CN115772108A - 一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法及其制品和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氧代‑β‑阿朴‑12’‑胡萝卜醛的制备方法及其制品和应用，制备方法包括以下步骤：S1、在惰性气体保护下，4‑氧代乙烯基‑β‑紫罗兰醇先溶于第一有机溶剂中与卤代剂制得4‑氧代C15卤代物；S2、向S1体系中加入三苯基膦，制得4‑氧代‑C15鏻盐；S3、在惰性气体保护下，向S2体系中，加入8,8‑二甲氧基‑2,7‑二甲基‑2,4,6‑辛三烯醛、碱液和第二有机溶剂，发生Wittig反应；调节体系至酸性，水解反应得到4‑氧代‑β‑阿朴‑12’‑胡萝卜醛。该方法原料易得，反应简单，产物全反式含量达95％以上。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法及其制品和应用。
背景技术
4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛是合成氧代类胡萝卜素的关键中间体，主要用于合成斑蝥黄、虾青素、海胆烯酮、金盏花红素等类胡萝卜素。角黄素属于含氧类类胡萝卜素，其猝灭活性氧的活性和清除自由基的能力是β-胡萝卜素的两倍，主要用于饲料工业。虾青素为含氧类胡萝卜素的最高产物，除优秀的着色性能外，虾青素还能保护细胞，可使脂质和膜脂蛋白免受氧化损失，主要用于医药保健、化妆品和水产养殖业。
4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛是合成氧代类胡萝卜素的关键中间体。目前，关于4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的化学合成方法较少，且合成反应复杂，条件难以控制，收率较低。1978年，专利US4209450A公开了以β-阿朴-12’-胡萝卜醛为原料和氯酸钠氧化制备4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的反应，反应时间约为三十小时，最终收率为66.35％。
1997年公开了一种4-氧代-C15溴鏻盐与C10二醛在1,2-环氧丁烷中反应后，再在乙醇-水体系下发生异构并进行冷冻析晶得到4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛晶体的合成方法，4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛对4-氧代-C15溴鏻盐的收率为50.48％，对C10二醛的收率为60.09％。该合成方法反应时间长，操作繁琐，需异构化，且收率较低，工业化价值不高。
有鉴于此，提供一种解决上述技术问题的技术方案。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的第一个目的在于提供一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，该制备方法的反应路线便捷，原料简单易得，产物纯净，无需异构化，适合大规模工业化生产。
本发明的第二个目的在于提供一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛，该4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛为反式构型。
本发明的第三个目的在于提供一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛制备方法制备得到的一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛在有机合成中的应用。
本发明的第一个目的采用如下技术方案实现：
一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，包括以下步骤：
S1、4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇与卤代试剂反应，制得4-氧代-C15卤代物；
S2、步骤S1得到的4-氧代-C15卤代物与三苯基膦反应，制得4-氧代-C15鏻盐；
S3、步骤S2得到的4-氧代-C15鏻盐与8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛发生加成反应后，经水解反应后制得4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛。
进一步地，所述步骤S1在第一有机溶剂中反应；所述步骤S3在第二有机溶剂中反应；第一有机溶剂和第二有机溶剂各自独立为二氯甲烷、乙醇、甲醇中的一种或两种以上的组合物。
进一步地，步骤S1中，所述卤代剂为盐酸、氢溴酸或二氯亚砜中的一种或两种以上的组合物。
进一步地，步骤S1中，所述卤代剂与4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇的摩尔比为(1.0～1.05):1；步骤S2中，所述三苯基膦加入摩尔量为步骤S1中所述4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇的摩尔量的(1.0～1.1)倍；步骤S3中，所述8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛加入摩尔量为步骤S1中所述4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇的摩尔量的(0.85～0.95)倍。
进一步地，步骤S1中的反应温度为0～10℃；步骤S2中的反应温度为20～30℃。
进一步地，步骤S3中，所述加成反应在碱性条件进行；所述碱性条件为加入无机碱；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的至少一种；所述无机碱加入摩尔量为步骤S1中所述4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇的摩尔量的(1.0～1.1)倍。
进一步地，步骤S3中，所述8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛用第二有机溶剂进行溶解后，反应温度降低至0～5℃再加入无机碱；所述无机碱以碱液的形式添加，所述碱液的质量浓度为10％～15％。
进一步地，步骤S3中，先用1,2-环氧丁烷中和反应体系后再加入8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛；发生加成反应时，保持反应体系的pH值≤9.5，反应温度为10～20℃；发生水解反应时，调节反应体系pH值为2.0～3.0，反应温度为25～30℃。
本发明的第二个目的采用如下技术方案实现：
一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛，由一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛制备方法制备得到。
本发明的第三个目的采用如下技术方案实现：
一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛制备方法制备得到的一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛或一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛用于合成氧代类胡萝卜素。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1.本发明的4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，通过将4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇先与卤代剂反应制得4-氧代-C15卤代物，再通过与三苯基膦、碱以及8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛发生Wittig缩合反应制得4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛甲缩醛，然后水解缩醛得到目标产物。加成反应条件较温和，产物得率较好，并且该反应产物烯的双键位置就是羰基化合物中羰基所在的部位，可使得在生成物里基本无其它异构体，产物纯净，产物全反式结构高达95％。反应路线便捷，原料简单易得，工艺所需人力物力财力少，适合大规模工业化生产。
2.本发明所采用的反应原料，如卤代剂、三苯基膦、4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇、无机碱都是大宗工业产品，原料易得，成本低。
3.本发明在4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备过程中没有使用危险性高的原材料，产物中没有其它有害的副产物残留，生产过程中安全性高，产物符合使用标准。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
类胡萝卜素是一系列共轭双键和甲基支链基本结构的一类高度不饱和化合物的总称，是人体内维生素A的主要来源，具有抗氧化、免疫调节、抗癌、延缓衰老等功效。目前类胡萝卜素的获取途径主要有植物提取法、生物合成法和化学合成法，直接提取法由于自然界动植物或藻类来源广泛，绝大部分类胡萝卜素均可以用此法得到，但多数情况下纯度不高或原料含量低而导致效率低、成本高；生物合成法的菌种选育和驯化难度大，成功应用的较少，难形成工业化生产规模，无法满足市场需求；化学合成法是目前大部分类胡萝卜素大批量获取的主要途径，具有成本相对较低，纯度高，特别是一旦寻找到合适的合成路线或方法，则其高效率和低成本的优势就得以充分体现出来。
氧代类胡萝卜素是类胡萝卜素的一种含氧衍生物。其中，角黄素、虾青素等都是氧代类胡萝卜素，由两个紫罗酮环通过多烯链相连构成，多烯链不仅与助色团一起决定类胡萝卜素的光的吸收特性，还赋予其抗氧化的能力。角黄素的猝灭活性氧的活性和清除自由基的能力是β-胡萝卜素的两倍。虾青素具有更为出色的抗氧化能力，其抗氧化能力比玉米黄质、叶黄素、角黄素等类胡萝卜素强约10倍，比维生素C强约65倍，比α-生育酚强约100倍，可用于医药保健、化妆品和水产养殖业。
4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛是合成氧代类胡萝卜素的关键中间体。然而，目前已报道的关于4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的合成方法较少。在已公开的方法中，普遍存在反应条件复杂难控制，合成时间长、操作繁琐和收率较低的问题，因此，本发明提供一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法。
一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，包括以下步骤：
S1、4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇(简称4-氧代-C15醇)与卤代试剂反应，制得4-氧代-C15卤代物；
S2、步骤S1得到的4-氧代-C15卤代物与三苯基膦反应，制得4-氧代-C15鏻盐；反应式如式Ⅰ所示：
S3、步骤S2得到的4-氧代-C15鏻盐与8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛(简称C10单醛甲缩醛)发生加成反应后，经水解反应后制得4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛。
进一步地，S3反应式如式Ⅱ所示：
所述步骤S3中的加成反应为Wittig反应。Wittig反应(维蒂希反应)是醛或酮与鏻叶立德(Wittig试剂)发生亲核加成生成烯烃反应，可用于合成双键位置确定的烯烃。Wittig反应的反应物一般是醛/酮和单取代的鏻鎓内盐。鏻叶立德根据与α-碳连接的取代基的性质能够分为不同稳定性的叶立德，由三苯基膦衍生的叶立德，当其α-碳连接的取代基为羰基，酯，腈，砜或其他这样的共轭基团时，称为稳定的叶立德。并且由三苯基膦衍生的叶立德，可以根据其α-碳上取代基赋予内鎓盐的阴离子稳定化程度来决定终产物对E构型或Z构型的选择性。
本发明中，先通过4-氧代-C15醇与卤代剂制成的4-氧代C15卤代物，再用三苯基膦与所述4-氧代-C15卤代物进行反应生成4-氧代-C15鏻盐。所述4-氧代-C15鏻盐是一种稳定型膦叶立德。稳定型的叶立德只与醛而不是酮发生反应，且反应通常生成E构型产物。而Wittig试剂与不饱和醛反应时，不发生1,4-加成，双键位置固定。对于本发明的4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛而言，E构型与反式构型是相同的。
在已实现工业化制备合成β-阿朴-12’-胡萝卜醛的工艺中，由于存在一部分的顺式异构体，导致产物不能以固体的形式析出；另一方面从结晶母液中萃取后为顺式异构体占比较高的粘稠膏状物，也难以过滤提纯，不利于直接用于后续反应，影响最终产品的质量和收率。另外，由于本制备方法制得的是E构型(反式构型)的4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛，在后续的产物分子构型中，每个双键的分支基团都不存在竞争空间位置，为全-E构型，从而合成具有稳定性质的氧代类胡萝卜素。4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛用于有机合成的路线类似β-阿朴-12’-胡萝卜醛。其中包括通过C25+C5制备4-氧代-β-阿朴-8’-胡萝卜酸乙酯的Wittig-Horner法路线或者醛缩合法路线。
进一步地，所述步骤S1在第一有机溶剂反应中反应；所述步骤S3在第二有机溶剂中反应；所述第一有机溶剂和第二有机溶剂各自独立为二氯甲烷、乙醇、甲醇中的一种或两种以上的组合物。其中，二氯甲烷是甲烷氯化物中毒性最小的一种。
进一步地，所述步骤S1和步骤S3中在惰性气体保护下进行反应，所述惰性气体为氮气。由于膦叶立德对水和氧气敏感，所述有机溶剂和氮气协同用于保护反应形成的膦叶立德。
进一步地，步骤S1中卤代剂为盐酸、氢溴酸或二氯亚砜中的一种或两种以上的组合物。所述盐酸和氢溴酸作为卤代剂反应后需要进行萃取和干燥。
进一步地，步骤S1中，所述卤代剂与4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇的摩尔比为(1.0～1.05):1；步骤S2中，所述三苯基膦加入摩尔量为步骤S1中所述4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇的摩尔量的(1.0～1.1)倍；步骤S3中，所述8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛加入摩尔量为步骤S1中所述4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇的摩尔量的(0.85～0.95)倍。
进一步地，步骤S1中的反应温度为0～10℃；步骤S2的反应温度为20～30℃。
进一步地，所述步骤S1中，卤代剂以滴加的形式添加，滴加时间为15-20min，滴加完卤代剂后继续进行反应，反应时间为30min。
进一步地，步骤S2中的反应时间为2h。
由于本申请制备的是稳定的膦叶立德，能够对其进行进一步的分离和纯化，因此进一步地，所述S2中，还包括以下步骤：
S21、所述三苯基膦与4-氧代-C15醇反应完毕后加入50mL水，搅拌分散均匀得4-氧代-C15鏻盐和水混合物；
S22、将4-氧代-C15鏻盐和水混合物转移至分液漏斗，分出有机相；
S23、水相用二氯甲烷进行2次萃取，萃取产物合并有机相水洗1次；
S24、经水洗的有机相用元明粉进行干燥，减压浓缩，得到4-氧代-C15鏻盐浓缩物，直接进行下一步反应。
进一步地，所述S2反应体系用1,2-环氧丁烷调节为中性。
进一步地，步骤S3中，所述加成反应在碱性条件进行；所述碱性条件为加入无机碱；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的至少一种；所述无机碱加入摩尔量为步骤S1中所述4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇的摩尔量的(1.0～1.1)倍。
进一步地，步骤S3中，所述8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛用第二有机溶剂进行溶解后，反应温度降低至0～5℃再加入无机碱；所述无机碱以碱液的形式添加，所述碱液的质量浓度为10％～15％。
进一步地，所述碱液以滴加方式加入体系发生Wittig反应；所述体系pH在滴加前期波动较大，当体系pH值保持稳定时，停止添加碱液，继续在10～20℃下反应2.0h，完成加成反应。
进一步地，步骤S3中所述第二有机溶剂为乙醇或甲醇。这是基于本发明步骤S2中形成的稳定的鏻叶立德(4-氧代-C15鏻盐)和共轭羰基化合物(8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛)在醇溶剂中反应能更好的得到反式构型的4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛。
进一步地，步骤S3中，先用1,2-环氧丁烷中和体系后加入8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛；滴加碱液进行Wittig反应时，滴加前期保持反应体系的pH值≤9.5；加成反应的温度为10～20℃；发生水解反应时，调节体系至酸性的pH值范围为2.0～3.0；水解反应的温度为25～30℃。
进一步地，步骤S3中所述调节反应体系至酸性时，用20％硫酸水溶液调节体系pH；所述水解反应时间为15～20min。
进一步地，所述S3中还包括以下步骤：
S31、水解反应结束后，降温至0～10℃，析晶30min后进行抽滤，得到产物滤饼；
S32、产物滤饼用纯水淋洗1次，于50℃真空下烘干，得到红色固体，完成4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备。
由上述方法制备的一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛，全反式达95％。所述一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛制备方法得到的产品能用于氧代类胡萝卜素的合成。
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述；
实施例1
一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，包括以下步骤：
S1、4-氧代-C15卤代物的制备：
在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入0.10mol 4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇和100mL二氯甲烷，机械搅拌下降温至0℃，滴加0.10mol二氯亚砜，滴加过程控制内温≤10℃，20min滴加完毕，滴加完毕继续在5℃左右反应30min，反应完毕直接进行下一步反应。
S2、4-氧代-C15鏻盐制备：
往S1的反应体系中加入0.102mol三苯基膦，进行搅拌，在25℃左右反应2.0h。
反应完毕加入50mL水，分散均匀后转移至分液漏斗，分出有机相，水相用二氯甲烷萃2次，合并有机相水洗1次，有机相用元明粉干燥，减压浓缩抽干得到4-氧代-C15鏻盐浓缩物，再进行下一步反应。
S3、4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜缩醛的制备：
先将S2得到的4-氧代-C15鏻盐浓缩物用1,2-环氧丁烷调节为中性，再加入0.085mol C10单醛甲缩醛和100mL乙醇，搅拌溶解分散完毕后，降温至0℃，缓慢滴加0.110mol氢氧化钠配制成质量浓度为10％的氢氧化钠乙醇溶液，滴加过程中控制内温≤15℃，同时控制前期体系pH值不超过9.5，滴加前期体系pH波动较大，后期趋于稳定，滴加至体系pH基本不变时停止滴碱，继续在15℃左右反应2.0h，反应完毕。
S4、4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备：
往S3的反应体系中滴加20％硫酸水溶液至体系pH值为3.0，在25℃左右水解15min，降温至5℃析晶30min，抽滤，滤饼用75％乙醇水洗1次，抽干于50℃真空烘干，得到红色固体38.07g。用HPLC对红色固体进行检测，其中4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛含量为80.65％，对4-氧代-C15醇的收率为84.23％，对C10单醛甲缩醛的收率为99.09％。
实施例2
一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，包括以下步骤：
S1、4-氧代-C15卤代物的制备：
在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入0.10mol 4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇和100mL二氯甲烷，机械搅拌下降温至0℃，滴加0.102mol二氯亚砜，滴加过程控制内温≤10℃，15min滴加完毕，滴加完毕继续在0～10℃之间反应30min，反应完毕直接进行下一步反应。
S2、4-氧代-C15鏻盐制备：
往S1的反应体系中加入0.105mol三苯基膦，进行搅拌，在25℃左右反应2.0h。
反应完毕加入50mL水，分散均匀后转移至分液漏斗，分出有机相，水相用二氯甲烷萃2次，合并有机相水洗1次，有机相用元明粉干燥，减压浓缩抽干得到4-氧代-C15鏻盐浓缩物，直接进行下一步反应。
S3、4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜缩醛的制备：
先将S2得到的4-氧代-C15鏻盐浓缩物用1,2-环氧丁烷调节为中性，再加入0.090mol C10单醛甲缩醛和100mL甲醇，搅拌溶解分散完毕后，降温至0℃，缓慢滴加0.10mol氢氧化钠配制成质量浓度为12％的氢氧化钠甲醇溶液，滴加过程中控制内温≤10℃，同时控制前期体系pH值不超过9.5，滴加前期体系pH波动较大，后期趋于稳定，滴加至体系pH基本不变时停止滴碱，继续在10℃左右反应2.0h，反应完毕。
S4、4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备：
往S3的反应体系中滴加20％硫酸水溶液至体系pH值为3.0，在25℃左右水解15min，降温至5℃，析晶30min，抽滤，滤饼用70％甲醇水洗1次，抽干于50℃真空烘干，得到红色固体37.82g，用HPLC对红色固体进行检测，其中4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛含量为85.24％，对4-氧代-C15醇的收率为88.44％，对C10单醛甲缩醛的收率为98.27％。
实施例3
一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，包括以下步骤：
S1、4-氧代C15卤代物的制备：
在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入0.10mol 4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇和120mL二氯甲烷，机械搅拌下降温至0℃，滴加0.105mol二氯亚砜，滴加过程控制内温≤10℃，20min滴加完毕，滴加完毕继续在10℃左右反应30min，反应完毕直接进行下一步反应。
S2、4-氧代C15鏻盐制备：
往S1的反应体系中加入0.11mol三苯基膦，进行搅拌，在25℃左右反应2.0h。
反应完毕加入50mL水，分散均匀后转移至分液漏斗，分出有机相，水相用二氯甲烷萃2次，合并有机相水洗1次，有机相用元明粉干燥，减压浓缩抽干得到4-氧代-C15鏻盐浓缩物，直接进行下一步反应。
S3、4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜缩醛的制备：
先将S2得到的4-氧代-C15鏻盐浓缩物用1,2-环氧丁烷调节为中性，再加入0.095molC10单醛甲缩醛和120mL乙醇，搅拌溶解分散完毕后，降温至0℃，缓慢滴加0.105mol氢氧化钾配制成质量浓度为15％的氢氧化钾乙醇溶液，滴加过程中控制内温≤20℃，同时控制前期体系pH值不超过9.5，滴加前期体系pH波动较大，后期趋于稳定，滴加至体系pH基本不变时停止滴碱，继续在20℃左右反应2.0h，反应完毕。
S4、4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备：
往S3的反应体系中滴加20％硫酸水溶液至体系pH值为3.0，在30℃左右水解15min，水解后降温至5℃，析晶30min，抽滤，滤饼用80％乙醇水洗1次，抽干于50℃真空烘干，得到红色固体38.42g，用HPLC对红色固体进行检测，其中4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛含量为88.65％，对4-氧代-C15醇的收率为93.44％，对C10单醛甲缩醛的收率为98.35％。
实施例4
一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，包括以下步骤：
S1、4-氧代-C15卤代物的制备：
在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入0.10mol 4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇和120mL二氯甲烷，机械搅拌下降温至0℃，滴加0.105mol氢溴酸，滴加过程控制内温≤10℃，20min滴加完毕，滴加完毕继续在10℃左右反应30min，反应完毕转移至分液漏斗，分出有机相，水相用二氯甲烷萃2次，合并有机相水洗1次，有机相用元明粉干燥，干燥后有机相直接进行下一步反应。
S2、4-氧代C15鏻盐制备：
往S1干燥后的有机相中加入0.11mol三苯基膦，进行搅拌，在25℃左右反应2.0h，反应完毕进行减压浓缩抽干得到4-氧代-C15鏻盐浓缩物，直接进行下一步反应。
S3、4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜缩醛的制备：
先将S2得到的4-氧代-C15鏻盐浓缩物用1,2-环氧丁烷调节为中性，再加入0.095mol C10单醛甲缩醛和120mL乙醇，搅拌溶解分散完毕后，降温至5℃，缓慢滴加0.1mol氢氧化钾配制为质量浓度为15％的氢氧化钾乙醇溶液，滴加过程中控制内温≤20℃，同时控制前期体系pH值不超过9.5，滴加前期体系pH波动较大，后期趋于稳定，滴加至体系pH基本不变时停止滴碱，继续在20℃左右反应2.0h，反应完毕。
S4、4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备：
往S3的反应体系中滴加20％硫酸水溶液至体系pH值在3.0，在30℃左右水解15min，水解后降温至5℃，析晶30min，抽滤，滤饼用80％乙醇水洗1次，抽干于50℃真空烘干，得到红色固体38.24g，用HPLC对红色固体进行检测，其中4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛含量为86.45％，对4-氧代C15醇的收率为90.68％，对C10单醛甲缩醛的收率为95.46％。
实施例5
一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，包括以下步骤：
S1、4-氧代-C15卤代物的制备：
在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入0.10mol 4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇和120mL二氯甲烷，机械搅拌下降温至0℃，滴加0.105mol盐酸，滴加过程控制内温≤10℃，20min滴加完毕，滴加完毕继续在10℃左右反应30min，反应完毕转移至分液漏斗，分出有机相，水相用二氯甲烷萃2次，合并有机相水洗1次，有机相用元明粉干燥，干燥后有机相直接进行下一步反应。
S2、4-氧代C15鏻盐制备：
往S1干燥后的有机相中加入0.11mol三苯基膦，进行搅拌，在25℃左右反应2.0h，反应完毕进行减压浓缩抽干得到4-氧代-C15鏻盐浓缩物，直接进行下一步反应。
S3、4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜缩醛的制备：
先将S2得到的4-氧代-C15鏻盐浓缩物用1,2-环氧丁烷中和为中性，再加入0.095mol C10单醛甲缩醛和120mL甲醇，搅拌溶解分散完毕后，降温至5℃，缓慢滴加0.105mol氢氧化钠配制为质量浓度为12％的氢氧化钠甲醇溶液，滴加过程中控制内温≤10℃，同时控制前期体系pH值不超过9.5，滴加前期体系pH波动较大，后期趋于稳定，滴加至体系pH基本不变时停止滴碱，继续在20℃左右反应2.0h，反应完毕。
S4、4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备：
往S3的反应体系中滴加20％硫酸水溶液至体系pH值在2.5，在25℃左右水解15min，水解后降温至5℃，析晶30min，抽滤，滤饼用80％甲醇水洗1次，抽干于50℃真空烘干，得到红色固体38.42g，用HPLC对红色固态进行检测，其中4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛含量为87.14％，对4-氧代C15醇的收率为91.85％，对C10单醛甲缩醛的收率为96.68％。
本发明的一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，合成路线简洁，原料易得，反应条件温和且产物的收率高，构型专一，是理想的4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的工业化生产方法。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇与卤代试剂反应，制得4-氧代-C15卤代物；
S2、步骤S1得到的4-氧代-C15卤代物与三苯基膦反应，制得4-氧代-C15鏻盐；
S3、步骤S2得到的4-氧代-C15鏻盐与8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛发生加成反应后，经水解反应制得4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛。
2.根据权利要求1所述一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，其特征在于，步骤S1在第一有机溶剂中反应；步骤S3在第二有机溶剂中反应；所述第一有机溶剂和第二有机溶剂各自独立为二氯甲烷、乙醇、甲醇中的一种或两种以上的组合物。
3.根据权利要求1所述一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述卤代试剂为盐酸、氢溴酸或二氯亚砜中的一种或两种以上的组合物。
4.根据权利要求1所述一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述卤代试剂与4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇的摩尔比为(1.0～1.05):1；步骤S2中，所述三苯基膦的加入摩尔量为步骤S1中所述4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇摩尔量的(1.0～1.1)倍；步骤S3中，所述8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛的加入摩尔量为步骤S1中所述4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇摩尔量的(0.85～0.95)倍。
5.根据权利要求1所述一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，其特征在于，步骤S1中反应的温度为0～10℃；步骤S2中反应的温度为20～30℃。
6.根据权利要求2所述一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述加成反应在碱性条件进行；所述碱性条件为加入无机碱；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的至少一种；所述无机碱加入摩尔量为步骤S1中所述4-氧代乙烯基-β-紫罗兰醇的摩尔量的(1.0～1.1)倍。
7.根据权利要求6所述一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛和第二有机溶剂进行溶解后，反应温度降低至0～5℃再加入无机碱；所述无机碱以碱液的形式添加，所述碱液的质量浓度为10％～15％。
8.根据权利要求1所述一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备方法，其特征在于，步骤S3中，先用1,2-环氧丁烷中和反应体系后再加入8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛；发生加成反应时，保持反应体系的pH值≤9.5，反应温度为10～20℃；发生水解反应时，调节反应体系pH值为2.0～3.0，反应温度为25～30℃。
9.一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛，其特征在于，由权利要求1-8任一项所述的一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛制备方法制备得到。
10.权利要求1-8任一项所述的一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛制备方法制备得到的一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛或权利要求9所述一种4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛在有机合成中的应用。
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