CN115737589B - 一种粘附性药物微球及其制备方法和在膀胱灌注治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种粘附性药物微球及其制备方法和在膀胱灌注治疗中的应用。所述粘附性药物微球包括外层、中间层和内层;所述外层为带正电荷的亲水性高分子材料组成的粘附层,中间层和内层分别为水溶性蛋白或水溶性聚合物组成的交联壳层及多孔内层,多孔内部填充有气体,并用于负载药物;所述粘附性药物微球粒径小于1mm。本发明的粘附性药物微球密度低于尿液,且结构稳定,可长期漂浮于尿液上,尿液排空后能够粘附在内膜组织,不随排尿过程排出膀胱,尿液充盈后又可重新漂浮,同时能够控释药物,能使药物长时间维持在有效药物浓度范围,此外,该粘附性微球还具有影像可视化的功能,是一种高效的影像可视化的膀胱灌注载体。
Description
技术领域
本发明涉及医药生物材料技术领域,更具体地,涉及一种粘附性药物微球及其制备方法和在制备膀胱灌注治疗药物中的应用。
背景技术
膀胱灌注治疗是指将治疗药物经尿道滴注进膀胱内,使药物直接作用于膀胱的病灶部位以提高治疗效果。膀胱灌注治疗被广泛应用于膀胱疾病的治疗,如膀胱癌和膀胱炎。膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤,约70%的膀胱癌病例病理分型为非肌层浸润性膀胱癌。目前,临床上治疗此类病理分型膀胱癌的方式为手术切除,在术后进行膀胱灌注治疗。例如,在非肌层浸润性膀胱癌术后进行卡介苗膀胱灌注治疗,将卡介苗滴注入膀胱内,诱导膀胱黏膜发生非特异性感染,引起Th1细胞介导的免疫应答和抗肿瘤活性,破坏肿瘤的正常生长环境。然而,注入膀胱的药物会因排尿而排出膀胱,导致药物浓度迅速降低,作用时间短,无法有效降低膀胱癌进展和复发风险,导致膀胱癌预后不理想。
为了克服膀胱灌注治疗技术领域存在的药物于膀胱内作用时间短的问题,随着材料科学的迅速发展,研究人员采用温度敏感凝胶贴附于膀胱壁上作为药物储存器用于膀胱灌注给药,由于凝胶的粘性,使其可以贴附在膀胱壁上避免随着排尿而被排出体外,使得所载的药物在膀胱内的滞留时间得到延长。然而,凝胶的高粘度会引起严重的膀胱黏膜、上皮损伤,限制了其作为膀胱灌注药物载体的临床应用。基于此,现有技术中开发了基于漂浮材料的膀胱灌注治疗给药系统,以延长在膀胱灌注治疗中的药物有效浓度时间。如中国专利CN104288095A公开了一种用于膀胱内递送药理活性物质的漂浮凝胶,漂浮凝胶载药体系由泊洛沙姆407与NH4HCO3组成,在较低温度下该体系为流动的溶液状态,而在37℃左右的体温下则迅速转变为不流动的凝胶状态,同时凝胶内的NH4HCO3在37℃时分解为二氧化碳、氨气及水,凝胶内的气体使凝胶内充满气泡,凝胶的密度降低,凝胶因此能够漂浮于膀胱内的尿液中;然而漂浮凝胶形状不规则,结构不稳定,容易漏气,因此漂浮时间短,容易沉下来并引起尿道阻塞。因此,亟需开发一种结构稳定,具有长时间漂浮性能,可延长药物在膀胱内的滞留时间,使药物能长时间维持在有效浓度范围,最终提高膀胱灌注治疗效果的载药微球。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的温敏型、漂浮型凝胶结构不稳定,易漏气,漂浮给药时间短,容易引起膀胱黏膜损伤、尿道阻塞等缺陷和不足,提供一种粘附性药物微球。
本发明的第二个目的在于提供所述粘附性药物微球的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供所述粘附性药物微球在制备膀胱灌注治疗药物中的应用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的:
一种粘附性药物微球,具有多层结构,包括外层、中间层和内层;所述外层为带正电荷的亲水性高分子材料组成的粘附层,中间层和内层为水溶性蛋白或水溶性聚合物组成的交联壳层及多孔内层,多孔内部填充有气体,并用于负载药物;所述粘附性药物微球粒径小于1mm。
本发明的粘附性药物微球为水溶性蛋白或水溶性聚合物交联形成的微球,微球内部具有多孔结构,微球表面修饰有带正电荷的亲水性高分子材料作为粘附层。所述粘附性药物微球具有稳定结构,不会像现有温敏型凝胶会因为温度发生结构形变,药物微球内层的多孔结构中填充有气体,使得药物微球密度小于尿液的密度,具有漂浮性,由于药物微球形貌结构稳定,不容易漏气,因此可以长期漂浮;中间交联壳层能够缓释内层多孔中负载的药物;外层修饰的带正电荷的亲水性高分子材料可与带负电的内膜组织静电吸附,从而使微球趋向膀胱壁面,当膀胱内液体排空,药物微球可轻轻粘附在膀胱壁上,而一旦膀胱内液体增加,药物微球又会重新浮起来,不会引起膀胱黏膜、上皮损伤。同时适当的粒径大小保证粘附性药物微球可经尿道滴注进入膀胱内,且不会有堵塞尿道的风险。
优选地,所述带正电荷的亲水性高分子材料包括但不限于壳聚糖或其衍生物、聚(L-赖氨酸)、聚(L-苯丙氨酸-共-1-半胱氨酸)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、羧甲基纤维素或树枝状大分子中的一种或多种。
优选地,所述水溶性蛋白或水溶性聚合物包括但不限于牛血清白蛋白、聚乙烯醇或明胶。
理论在常温常压下,大部分的气体密度均小于水,均可以用于填充本发明的粘附性药物微球,优选地,所述气体包括但不限于空气、氧气、氮气、氩气或六氟化硫。
本发明还提供上述任一所述粘附性药物微球的制备方法,包括如下步骤:
S1.将水溶性蛋白或水溶性聚合物水溶液制备成粒径小于1mm的液滴;
S2.向步骤S1的液滴中加入交联剂,交联得到具有交联壳的多孔微球;
S3.向步骤S2的多孔微球中加入带正电荷的亲水性高分子材料,通过物理吸附,偶联或交联法在多孔微球修饰带正电荷的亲水性高分子材料,从而得到粘附性药物微球。
优选地,步骤S1制备液滴可以采用本领域常规的微液滴制备方法,包括但不限于搅拌、喷雾法或微液滴法。
优选地,步骤S1具体为将水溶性蛋白或水溶性聚合物水溶液与含表面活性剂的有机溶剂混匀,制备成粒径小于1mm的液滴;
进一步优选地,所述水溶性蛋白或水溶性聚合物水溶液浓度为1%~30%,含表面活性剂的有机溶剂浓度为4%~20%。
进一步优选地,所述表面活性剂包括但不限于司班80。
进一步优选地,所述有机溶剂包括但不限于正辛烷或甲苯。
优选地,所述的交联剂为可以与氨基反应的交联剂,包括但不限于戊二醛、对苯二甲酰氯。
优选地,还包括利用扩散原理,将步骤S3得到的粘附性药物微球于密封的容器中抽真空,然后根据需要填充除空气之外的其它气体。
本发明的粘附性药物微球在负载药物后可经尿道滴注进入膀胱内,微球能长期稳定漂浮于尿液中,不随排尿过程排出膀胱,同时能够控释药物,能使药物长时间维持在有效药物浓度范围,由此通过漂浮及控释药物特性,解决临床膀胱灌注治疗中药物效率低的问题。因此本发明还提供上述任一所述粘附性药物微球在制备膀胱灌注治疗药物/药物制剂中的应用。
本发明还提供一种膀胱灌注治疗微球制剂,所述制剂包括上述任一所述粘附性药物微球,微球中负载有治疗膀胱疾病的药物。
本发明还提供所述膀胱灌注治疗微球制剂的制备方法,是将治疗膀胱疾病的药物溶液加入上述任一所述粘附性药物微球悬浮液中,孵育,离心,除去残留的未负载药物,洗涤,冷冻干燥,即可获得膀胱灌注治疗微球制剂。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明提供了一种粘附性药物微球作为药物载体,结构稳定,不易漏气,能够长时间漂浮并滞留在膀胱内,不随排尿过程排出膀胱,克服现有膀胱灌注药物短期随尿液被排出的问题;同时所述药物微球具有高载药量并能够缓释药物,能使活性药物在膀胱内能长期维持在有效浓度范围内,从而解决临床膀胱灌注治疗中药物效率低的问题;另外所述药物微球具有影像可视化功能,是一种具有诊疗一体化的载体,可显著提高膀胱灌注的治疗效果。
附图说明
图1为实施例1所述的粘附性药物微球电镜图。
图2为实施例1所述的粘附性药物微球的粒径分布图。
图3为实施例4粘附性药物微球漂浮在液面图。
图4为实施例5粘附性药物微球滞留在膀胱假体的图。
图5为实施例6中阿霉素在膀胱尿液中的浓度图。
图6为实施例7粘附性药物微球的超声造影成像图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明,以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1
将5wt%牛血清白蛋白溶液加入到10%(v/v)司班80正辛烷溶液中,牛血清白蛋白溶液和含司班80的正辛烷溶液的体积比为1:20,于搅拌器中搅拌,搅拌速度为500rpm,搅拌时间为3min,然后加入戊二醛溶液进行交联,交联剂浓度为0.1%,交联5min,在1000rpm的条件下离心2min,丙酮洗涤,烘干,即可获得多孔微球。然后将0.5wt%壳聚糖溶液加入多孔微球的水溶液,室温搅拌30min,在1000rpm的条件下离心2min,纯水洗涤,即可获得自然填充空气的粘附性药物微球。图1为粘附性药物微球的扫描电镜图,可见所述粘附性药物微球具有完整的壳层,壳内部为多孔结构。图2为粘附性药物微球的粒径分布图,可见所述粘附性微球粒径分布均匀。
实施例2
将1wt%聚乙烯醇水溶液作为内水相,将含有8%(v/v)司班80的甲苯溶液作为外相,通过两个单通道的注射泵引入内相和外相,内相流速为10μL/min,外相流速为1000μL/min,将收集到的液滴置于含有8%(v/v)司班80的对苯二甲酰氯饱和的甲苯溶液中交联2h,乙醇洗涤,烘干,即可获得多孔微球。将该多孔微球分散在水中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺,聚(L-赖氨酸)室温搅拌4h,纯水洗涤,干燥,即可获得粘附性的药物微球。将该粘附性药物微球装入西林瓶中,抽真空,然后填充六氟化硫,即可获得内部含有六氟化硫气体的微球。
实施例3
将2wt%明胶水溶液置于雾化器中,启动仪器,将明胶小雾收集到含有0.1%戊二醛的正辛烷溶液中,室温搅拌并交联2h,在1000rpm的条件下离心2min,丙酮洗涤,烘干,最即可获得多孔微球。将该多孔微球分散在水中,加入聚甲基丙烯酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺,室温搅拌4h,纯水洗涤,干燥,即可获得粘附性的药物微球。将该粘附性药物微球装入西林瓶中,抽真空,然后填充氧气,即可获得内部含有氧气的微球。
实施例4
将实施例1所制备的粘附性微球分散在人工尿液,通过相机等仪器观察第0天和第5天该球在溶液中漂浮性能。结果如图3所述,微球在人工尿液中孵育5天后,微球依然能够稳定地漂浮在液面上方,表明本发明的粘附性微球在人工尿液中具有高稳定性且能长时间漂浮在人工尿液液面。
实施例5
将实施例1制备的粘附性微球悬浮液加入膀胱假体模型中,通过排空膀胱假体来模拟排尿行为;通过再次注入人工尿液进入膀胱假体模型来模拟尿液的形成。整个过程通过相机监测该粘附性药物微球在膀胱模型假体中的滞留情况。结果图4所示,该粘附性微球稳定地漂浮在人工尿液表面(图4左图),在排尿过程中会粘附在膀胱壁上(图4中间图),重新填充人工尿液后,微球可以再次分散并漂浮于人工尿液表面(图4右图);这些结果表明在排尿过程中,该粘附性药物微球不会随着尿液排出膀胱,可以稳定滞留于膀胱内。
实施例6
利用实施例1所制备的粘附性微球包载抗肿瘤药物阿霉素,具体方法是:将盐酸阿霉素溶液(2mg/mL)加入实施例1制备的粘附性微球悬浮液中,室温孵育2小时,然后离心(1000rmp,3min)除去残留的阿霉素,用纯水洗涤3次,最后冷冻干燥,即可获得载阿霉素的粘附性微球。根据公式:
计算得到粘附性药物微球的载药量为16.7%,具有高载药量。
将该粘附性药物微球悬浮液注入膀胱假体模型,通过注射泵将人工尿缓慢添加到膀胱假体模型中,每4小时排空一次膀胱假体模型,以模拟周期性排尿。在模拟的周期性排尿条件下,于不同时间点检测膀胱中阿霉素的浓度。结果如图5所示,由于粘附性药物微球的控释行为,人工尿中的阿霉素浓度保持在范围内,高于阿霉素对MB49膀胱癌细胞的半抑制浓度,表明该粘附性药物微球的控释行为可以使药物阿霉素在膀胱中保持有效浓度,显著延长药物的作用时间,提高膀胱灌注的治疗效果。
实施例7
将1%w/v的琼脂糖溶液倒入容器中,埋入硅胶管,待琼脂糖凝固后即可形成组织假体。向假体通道内注满实施例1的粘附性药物微球溶液,然后采用便携式超声造影仪进行造影。结果如图6所示,通道内具有强的超声信号,表明所述粘附性药物微球还具有影像可视化功能,是一种具有诊疗一体化的载体。
以上示例性实施方式所呈现的描述仅用以说明本发明的技术方案,并不想要成为毫无遗漏的,也不想要把本发明限制为所描述的精确形式。显然,本领域的普通技术人员根据上述教导做出很多改变和变化都是可能的。选择示例性实施方式并进行描述是为了解释本发明的特定原理及其实际应用,从而使得本领域的其它技术人员便于理解、实现并利用本发明的各种示例性实施方式及其各种选择形式和修改形式。本发明的保护范围意在由所附权利要求书及其等效形式所限定。
Claims (3)
1.一种粘附性药物微球,其特征在于,包括外层、中间层和内层;所述外层为带正电荷的亲水性高分子材料组成的粘附层,中间层和内层分别为水溶性蛋白或水溶性聚合物组成的交联壳层及多孔内层,多孔内部填充有气体,并用于负载药物;所述粘附性药物微球粒径小于1 mm;所述带正电荷的亲水性高分子材料为壳聚糖、聚(L-赖氨酸)或聚甲基丙烯酸中的一种或多种;所述水溶性蛋白为牛血清白蛋白,所述水溶性聚合物为聚乙烯醇或明胶;所述气体为空气、氧气、氮气、氩气或六氟化硫;
所述粘附性药物微球的制备方法,包括如下步骤:
S1.将水溶性蛋白或水溶性聚合物水溶液制备成粒径小于1 mm的液滴;
S2.向步骤S1的液滴中加入交联剂,交联得到具有交联壳的多孔微球;
S3.向步骤S2的多孔微球中加入带正电荷的亲水性高分子材料,得到粘附性药物微球;
步骤S1制备液滴采用搅拌、喷雾法或微液滴法;
步骤S2所述交联剂为戊二醛或对苯二甲酰氯。
2.根据权利要求1所述粘附性药物微球,其特征在于,还包括将步骤S3得到的粘附性药物微球于密封的容器中抽真空,然后填充除空气之外的其它气体。
3.一种膀胱灌注治疗微球制剂,其特征在于,包括权利要求1~2任一所述粘附性药物微球,微球中负载有治疗膀胱疾病的药物;为将治疗膀胱疾病的药物溶液加入权利要求1~2任一所述粘附性药物微球悬浮液中,孵育,离心,除去残留药物,洗涤,冷冻干燥,即可获得膀胱灌注治疗微球制剂。
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