CN115721770B - 一种止血组合物及其作为液体绷带的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种止血组合物，按照质量份数计，包括聚乙烯吡咯烷酮20～45份、泊洛沙姆1～12份、抗氧化剂0.01～3份、聚乙二醇0.1～4.5份、白芨胶1～18份、无水乙醇30～60。所述的止血组合物可作为液体绷带用于皮肤创面的紧急处理，其具备安全环保、成膜速度快、机械性能好，粘附性好、易于清洁、使用方法简单方便、舒适性好的特点。

Description

一种止血组合物及其作为液体绷带的应用

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，尤其是涉及一种止血组合物及其作为液体绷带敷料的应用。

背景技术

传统绷带作为一种医用材料已有上百年历史，其主要功能是包扎伤口或止血。在临床应用中，传统绷带包扎伤口繁琐，虽然具有一定的透气性能和创面保护能力，但是由于其吸收渗液能力有限，且易与再生组织发生黏连，在伤愈清除时，很容易造成二次损伤。1962年，英国科学家乔治·温特(George Winter)提出了湿润愈合概念，自此湿法疗法逐渐成为了新型医用敷料设计的主要理论基础(员海超，蒲春晓，魏超等.组织工程细胞外基质材料研究进展，中国修复重建外科杂志，2012，26(10)：1251-1254)。根据湿法疗法理论发展而来的液体绷带逐渐受到了青睐。

理想的液体绷带应该可快速有效覆盖，并具有优异的力学性能、良好的生物相容性和抗菌抑菌的功能，从而促进伤口的。随着近年来生物技术的发展，将胶原蛋白、壳聚糖纤维、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙二醇等应用到止血领域的研究中，使快速止血绷带的研究获得了较大的发展。目前，现有技术表明，将具有抗菌抑菌、促进伤口愈合等功能的大分子通过各种方式组合在一起，制成水凝胶湿性敷料/液体绷带有很大的研究前景和市场前景。

例如，专利CN109731132B公开了一种含生姜提取物的缓解关节疼痛的液体绷带，添加了中药提取物和生姜提取物，能够在皮肤表面快速形成膜，延长作用时间。

CN102058900B公开了一种具有防水性的创面防护用液体绷带及其制备方法。所述液体绷带包括无水乙醇、乙酸乙酯、硝化纤维素、乙酰柠檬酸三丁酯、棕榈酸异丙酯和维生素E乙酸酯，具有物理防护、促进伤口愈合、安全环保，成膜速度快、舒适性好等特点。

专利CN110964420A公开了一种具有自修复性能的抗菌型多功能材料，可用作液体绷带，具有长效抗菌性能。

另外，现有技术中也有使用天然高分子化合物，如CN 104056301A公开了一种液体绷带，主要成份为白芨胶和泊洛沙姆740，通过两者的协同作用，赋予该液体绷带止血快、杀菌效果好、快速成膜的特性。

然而，现有技术公开的液体绷带虽然在功能上能满足要求，但仍不能达到战时急救的标准，鉴于战时急救的特殊性，其创伤处理时间大多在几分钟至几小时不等，传统的水凝胶敷料在使用方法上存在着一定的局限性，如取用麻烦、敷料与伤口不契合、不易清除等。理想的防护材料应同时具有快速止血、良好的粘附性、镇痛、消炎、抗菌、促进伤口愈合、易于清洗、取用方便，容易携带等特点。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种止血组合物及其其制备方法，所述的止血组合物用于液体绷带具有安全环保，成膜速度快、机械性能好，粘附性好，易于清洁、使用方法简单方便、舒适性好的优点，更进一步的，所述的液体绷带还具有快速止血、镇痛、消炎、促进伤口愈合等多重功能。

为解决现有技术存在的技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种止血组合物，按重量份数计，包括聚乙烯吡咯烷酮10～40份、泊洛沙姆0.2～10份、抗氧化剂0.01～5份、聚乙二醇0.01～5份、白芨胶1～30份和无水乙醇15～60份。

本发明的聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)简称PVP，极易溶于水及含卤代烃类溶剂、醇类、胺类、硝基烷烃及低分子脂肪酸等，不溶于丙酮、乙醚、松节油、脂肪烃和脂环烃等少数溶剂。能与多数无机酸盐、多种树脂相容。PVP是一种非离子型水溶性高分子化合物，由N-乙烯基吡咯烷酮(N-vinylpyrrolidone,NVP)在一定条件下聚合而成。在制药工业中，PVP与纤维素类衍生物、丙烯酸类化合物是目前国际上公认的最重要的三种合成药用辅料，其平均分子量一般用K值表示，常用的有K-15、K-30、K-60、K-90等，代表分子量约为1万、4万、16万、36万，通常K值越大，其粘度越大，粘接性越强。

优选的，本发明所述的组合物中包括聚乙烯吡咯烷酮20～35份；更优选的，包括聚乙烯吡咯烷酮25～30份。特别优选的，本发明所述聚乙烯吡咯烷酮为聚乙烯吡咯烷酮K60。本发明选用特定相对分子量的聚乙烯吡咯烷酮K60，能够很好的改善液体绷带的成膜效果。

本发明的泊洛沙姆(poloxamer)是聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)三嵌段共聚物，其商品名为普朗尼克(Pluronic)，包括30种以上不同的非离子表面活性剂。常见的泊洛沙姆型号为泊洛沙姆118和泊洛沙姆407，二者在结构上聚氧乙烯的比例不同，亲水性不同。

优选的，本发明所述的组合物包括泊洛沙姆0.5～8份。更优选的，本发明所述的组合物包括泊洛沙姆1～4份。特别优选的，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407。本发明选用泊洛沙姆407，其为白色球状颗粒，无味，可自由流动，易溶于水、乙醇、酸、碱，对金属离子稳定。泊洛沙姆407具有特殊的反向热胶凝作用，即低温时(4℃～5℃)为液体，体温下成为凝胶，泊洛沙姆407作为一种无毒、无刺激性的药用辅料已收载于中国药典和美国药典。对于P407的安全性，通过研究发现，P407的用量在400mg·kg^-1以下时，不会发生毒副反应。

本发明所述抗氧化剂选自：丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、茶多酚、植酸、植酸钠、特丁基对苯二酚、甘草抗氧化物、磷脂、硫代二丙酸二月桂酯、4-己基间苯二酚、迷迭香提取物、抗坏血酸、维生素E、竹叶抗氧化物中的任意一种或至少两种的组合。优选的，本发明所述组合物包括抗氧化剂0.01～3份；更优选的，本发明所述组合物包括抗氧化剂0.01～2份。特别优选的，所述抗氧化剂为二丁基羟基甲苯。本发明的二丁基羟基甲苯(BHT)，为白色晶体，不溶于水，可与甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁酮、丙酮、石油醚、苯以及多种有机溶剂混溶。现有技术中，BHT的添加量为：0.01％-2％。其在乙醇中溶解度为100mg/ml。在现有国家规定的BHT添加水平上，BHT不仅没有致癌风险，反而在一定的水平上具有抗癌作用。

本发明所述的聚乙二醇兼有很多优良的性质：水溶性、不挥发性、生理惰性、温和性、润滑性和使皮肤润湿、柔软、有愉快用后感等。相对分子质量低的聚乙二醇(Mr<2000)适于用作润湿剂和稠度调节剂，用于膏霜、乳液、牙膏和剃须膏等，也适用于不清洗的护发制品，赋予头发有丝状光泽。相对分子质量高的聚乙二醇(Mr>2000)适用于唇膏、除臭棒、香皂、剃须皂、粉底和美容化妆品等。在清洗剂中，聚乙二醇也用作悬浮剂和增稠剂。优选的，本发明所述组合物包括聚乙二醇0.05～3份；更优选的，本发明所述组合物包括聚乙二醇0.1～1份。特别优选的，所述聚乙二醇为聚乙二醇6000。本发明选用聚乙二醇6000，能够更好的提升液体绷带的物理性能。

本发明的白芨胶既作为天然成膜材料，同时又发挥收敛止血、消肿止痛的作用。白芨Bletilla striata(Thunb)Reichb.f.，又名连及草、甘根、羊角七，因其根白色，连及而生，故名白芨。白芨味苦、甘、涩、性微寒，药用价值高，是我国药典收载的常用中药，主治咯血、吐血、外伤出血等症。白芨药用历史悠久，《本草纲目》中对白芨的描述为“白芨性涩而收，生肌治疮也”，《本草汇言》则记载“白芨敛气、渗痰、止血、消痈之药也”。《中华人民共和国药典》中白芨的功能与主治描述为“收敛止血，消肿生肌。用于咯血，吐血，外伤出血，疮疡肿毒，皮肤皲裂”。白芨主要化学成分为白芨多糖和挥发油。白芨多糖易溶于热水，微溶于冷水，在酸性溶液中较稳定。白芨多糖是多个单糖(α-甘露糖、β-甘露糖和β-葡萄糖)以糖苷键连接而成的聚合物，其中，甘露糖与葡萄糖的相对摩尔比约为2.4∶1，两种糖基的比例大约为4∶1，白芨多糖分子量跨度大，从几万到几十万不等。现代研究表明白芨多糖为其主要活性成分之一，具有收敛止血、消肿生肌、抗皮肤皲裂、抗溃疡、抗肿瘤、抗菌、促进伤口愈合和预防肠粘连等良好的药理活性，同时白芨具有良好的生物可降解性、生物相容性以及结构可修饰性可用于伤口的感染防治。优选的，本发明所述组合物包括白芨胶2～20份；更优选的，本发明所述组合物包括白芨胶5～12份。

本发明所述白芨胶的多糖含量为至少为60％；更优选的，所述白芨胶的多糖含量至少为70％；更优选的，所述白芨胶的多糖含量至少为95％。在本发明的具体实施方式中，所述白芨胶的多糖含量为99％。

本发明选用无水乙醇作为作为溶剂和促膜剂，改善液体绷带物理性能的同时，还能起到一定程度的杀菌、消毒的作用。优选的，本发明所述组合物包括无水乙醇20～50份；更优选的，本发明所述组合物无水乙醇30～40份。

优选的，本发明所述组合物按照质量份数计还包括延胡索提取物1～20份和/或三七提取物的1～20份。

本发明的延胡索提取物，具有良好的镇痛效果。延胡索又被称为元胡、玄胡，为罂粟科(Papaveraceae)紫堇属多年生长的草本植物。药用部位为生长在地下部分的块茎，以浙江茅山所产为最佳。最早被记载于唐代陈藏器编著的《本草拾遗》一书中，其性温，味苦，入心、脾、肝、肺经，有活血化瘀、行气止痛等功效，其中止痛功效被后世名家尤为称赞。李时珍在其著作《本草纲目》中将延胡索的功效归纳为“活血、行气、止痛、通小便”四种，并总结出延胡索辛散、苦泄、温通，既入血分，又入气分，既能行血中之气，又能行气中之血，气畅血行，通则不痛。《中华人民共和国药典》中延胡索的功能与主治描述为“活血，行气，止痛。用于胸胁、脘腹疼痛，胸痹心痛，经闭痛经，产后瘀阻，跌扑肿痛”。延胡索能治一身上下之各部位气滞血瘀所致的疼痛。延胡索主要药效物质为延胡索总碱，延胡索总碱中的延胡索乙素是主要有效成分，具有镇痛、镇静、催眠和安定、抗焦虑和局部麻醉、对冠脉有解痉的作用、抗心律失常、抗心肌缺血等作用。延胡索的止痛用法有很多，可以单用，也可以加入复方，其中单用可以煎熬成液、研粉内服或外用，无论使用哪种用法，延胡索皆能发挥奇效。延胡索镇痛应用历史悠久，现代药理研究表明，延胡索有调节中枢神经、抗炎、抑酸、扩张血管、解痉等多个镇痛靶点，其所含的多种化学成分能缓解诸多疾病所引起的疼痛，并且不同化学成分之间具有协同作用，在止痛的同时也可兼顾治疗其他系统的疾病，止痛效果对比非甾体类、激素类、阿片类等止痛药具有不良反应少、无成瘾、镇痛持久等优点。优选的，本发明所述组合物包括延胡索提取物5～12份。

本发明的三七，具有良好的抗炎、止血的功效。其在《中华人民共和国药典》中记载，具有“散瘀止血，消肿定痛。用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌扑肿痛”。三七含有三七总皂苷、三七素、黄酮、挥发油、氨基酸、糖类及各种微量元素等。其主要活性成分为皂苷，近年药理研究表明，三七总皂苷具有扩张血管、改善微循环障碍、降低心肌耗氧量、抑制血小板凝集、延长凝血时间、降血脂、清除自由基、抗炎、抗氧化等作用。优选的，本发明所述组合物包括三七提取物的1～10份。

本发明通过延胡索提取物、三七提取物、白芨胶三种天然药物中多种活性成分的协同作用，使得本发明的组合物具有更好的止血止痛、抗菌消炎消肿的效果。

本发明所述的延胡索提取物、三七提取物和白芨胶可以采用现有技术中天然植物常规的提取方法。例如，延胡索中主要成分是生物碱，此外还有挥发油、树脂、多糖和甾醇等多种成分。由于成分多样性，提取方法也具有多样性。常用的提取方法有乙醇回流提取法、超声提取法、大孔吸附树脂提取法、微波提取法和超临界流体提取法等。三七主要成分包括皂苷、黄酮、挥发油、氨基酸、多糖、淀粉、蛋白质等，提取方法主要包括溶剂法(水提、醇提、水提醇沉、醇提水沉)、超声提取法、微博辅助萃取法、酶法提取、加速溶剂提取法、超临界流体萃取法、中药水提取技术、减压内部沸腾法。白芨胶的提取方法主要分为传统水提法、超声波法、碱水提法、纤维素酶解法等。

在具体实施的方案中，本发明所述组合物按照质量份数计，包括聚乙烯吡咯烷酮20～45份、泊洛沙姆1～12份、抗氧化剂0.01～3份、聚乙二醇0.1～4.5份、白芨胶1～18份、无水乙醇30～60份、延胡索提取物4～18份和三七提取物的1～15份。

特别优选的，本发明所述组合物按照质量份数计，包括聚乙烯吡咯烷酮25份、泊洛沙姆5份、二丁基羟基甲苯0.2份、聚乙二醇2份、白芨胶12份、延胡索提取物8份、三七提取物的12份和无水乙醇35.8份。

本发明的技术方案还包括本发明所述组合物在制备液体绷带中的应用。所述的应用可以是治疗目的，也可以是非治疗目的的。

本发明所述的液体绷带的制备方法：

步骤一：按上述质量份数配比称取聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、抗氧化剂和聚乙二醇，用无水乙醇于20～42℃水浴溶解，搅拌混匀，室温静置6～18小时，得到凝胶基质(a)；

步骤二：依次按顺序将白芨胶、延胡索提取物、三七提取物与凝胶基质(a)搅拌混匀，室温静置24～72h得到凝胶(b)，分装，即得。

本发明所述液体绷带在≤0.1Mpa条件下成膜时间不高于50秒；和/或，所述液体绷带在在-20℃～30℃条件下成膜时间不高于50秒。

所述液体绷带具有如下至少一种作用：止血、镇痛、消炎、抗菌、促进肌肉组织、骨膜组织和骨组织愈合或者细胞再生修复。

与现有技术相比，本发明的组合物或液体绷带具有快速止血、镇痛消炎的作用，并且通过与创面直接接触，具有良好的粘附性和机械性能，可保护伤口。

具体实施方式

除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。

本发明中，术语“白芨胶”又称白芨多糖，是中药白芨的黏性成分，主要由β-1,4-甘露糖、α-1,6-葡萄糖、β-1,4-葡萄糖以糖苷键聚合而成。具有止血、促进创伤愈合、抑菌等药理作用，同时，白芨胶还是一种天然无毒、无刺激的高分子材料，具有良好的水溶性、自身降解性、生物相容性和生物黏附性，既可作为制剂的主要药物，又可以作为药用辅料，具有“药辅合一”的特性。

本发明中，术语“聚乙烯吡咯烷酮”作为一种合成水溶性高分子化合物，具有水溶性高分子化合物的一般性质，胶体保护作用、成膜性、粘结性、吸湿性、增溶或凝聚作用，但其最具特色的是其优异的溶解性能及生理相容性。

本发明中，术语“成膜时间”是指，本发明的液体绷带在创面上形成保护膜的时间。

本发明中，术语“愈合”解释如下，一般说来，伤口愈合分三类，一期愈合，二期愈合及三期愈合。一期愈合的概念是伤口边缘接近关闭而没有空腔或伤口内不留死腔。例如外科切口无组织缺损、清洁的撕裂伤；二期愈合的概念是伤口开放，见于组织遭破坏或者组织丢失；三期愈合是被延迟的初期闭合，例如某些伤口，特别见于无组织丢失而感染的伤口，在治疗感染时而开放伤口及后期以外科闭合的伤口。

本发明中，术语“动力黏度”是指使用单位距离的单位面积液层，产生单位流速所需之力。在单位制中，动力黏度单位是pa.s。计算公式：μ＝τ/(du/dy)，τ为液流单位面积上的内摩擦阻力，du/dy为速度梯度。动力黏度是评定润滑油粘度的两项指标。动力黏度越小，低温流动性越好；反之，低温流动性越差。

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1

本发明所述的组合物或液体绷带制备原料包括以下组分：聚乙烯吡咯烷酮K6025g、白芨胶(西安韵禾生物科技有限公司，多糖含量为99％)12g、泊洛沙姆4075g、延胡索提取物(扶风斯诺特生物科技有限公司，10：1)8g、三七提取物(扶风斯诺特生物科技有限公司，10：1)的12g、聚乙二醇60002g、二丁基羟基甲苯0.2g和无水乙醇35.8g。

本发明所述的液体绷带的制备方法：

步骤一：称取上述质量的聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、抗氧化剂和聚乙二醇，用无水乙醇于20～42℃水浴溶解，搅拌混匀，室温静置6～18小时，得到凝胶基质(a)；

步骤二：依次按顺序将上述质量的白芨胶、延胡索提取物、三七提取物与凝胶基质(a)搅拌混匀，室温静置24～72h得到凝胶(b)，分装，即得。

实施例2

实施例2-4的制备方法同实施例1，区别仅在于各组分的质量不同，具体如下表1所示：

表1实施例1的制备原料的质量数(单位：g)

实验例1液体绷带的理化性质检测

取实施例1所述的液体绷带为待测样品进行测试：

1、外观性状：棕褐色凝胶状物，色泽均匀，无粗糙感，易涂抹。

2、气味：乙醇气味。

3、成膜时间：将实施例1的液体绷带分为6组，涂布到干燥的基质上，测试其不同温度和压力条件下的成膜时间，观察并记录。

所述常温条件为：室温27.4℃，RH 49％。

注：待测样品在常温条件条件下均匀涂抹于人体左臂下侧外侧，其他特殊条件涂抹于塑料胶板的一侧测试。实验结果表2所示：

表2样品在不同温度和压力下的成膜时间

由表2可以看出，样品在常温下涂膜凝固时间小于60秒，在不同的气温(4℃、-20℃)、不同气压条件下有所不同，样品常温下平均成膜时间：42秒19；样品在4℃常压时平均成膜时间为36秒04；样品-20℃常压平均成膜时间为32秒19；样品常温低压<0.1MPa平均成膜为42秒22。由此可以看出，随着环境温度的降低，样品的成膜时间有一定程度的缩短；另外随着环境压力的降低，样品的成膜时间也具有一定程度的缩短。

4、样品pH的检测：取适量实施例1的样品采取本领域惯用的pH检测方法进行检测。测试结果pH为6.50±1.50。

5、闭口闪点：

检测结果：92±5℃

检测方法：取适量本发明实施例1的样品，参照采用本领域惯用的方法进行检测。

6、动力黏度：

检测结果：200.05±5Pa·s

检测方法：取适量本发明实施例1的样品，参照GB/T 10247-2008的方法进行检测。

7、耐寒性测试：

检测结果：本发明实施例1的样品在-20℃时不凝固、不分层；

检测方法：将两份相同的实施例1的样品放入两个同样规格的药用塑料瓶中，拧紧盖子，一瓶放入预先调节好温度的冰箱内，经48h之后取出，与另一瓶进行目测比较。

判定标准：恢复至室温后，观察样品有无明显的性状改变。

实验例2液体绷带的功效成分检测

取适量的实施例1的样品，按照行业通行方法测试，测试结果如下：

白芨胶含量：紫外分光光度法检测，按重量计算不小于10％(10±2)；

三七提取物含量：HPLC法检测，按重量计不小于8％(8±1.6)；

延胡索提取物含量：HPLC法检测，按重量计算不小于10％(10±2)；

无水乙醇含量：重量法检测，按重量计算不小于36％(36±2)。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (2)

1.一种止血组合物在制备液体绷带中的应用；

所述组合物由以下组分组成：聚乙烯吡咯烷酮K60 25质量份、白芨胶12质量份、泊洛沙姆407 5质量份、延胡索提取物8质量份、三七提取物12质量份、聚乙二醇6000 2质量份、二丁基羟基甲苯0.2质量份和无水乙醇35.8质量份；

所述液体绷带的制备方法为：

步骤一：称取上述质量份数的聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、二丁基羟基甲苯和聚乙二醇，用无水乙醇于20~42℃水浴溶解，搅拌混匀，室温静置6~18小时，得到凝胶基质a；

步骤二：依次按顺序将上述质量的白芨胶、延胡索提取物、三七提取物与凝胶基质a搅拌混匀，室温静置24~72h得到凝胶b，分装，即得；

所述液体绷带在≤0.1MPa和在-20℃~4℃条件下成膜时间不高于50秒。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述液体绷带具有如下至少一种作用：止血、镇痛、消炎、抗菌、促进肌肉组织、骨膜组织和骨组织愈合或者细胞再生修复。