CN115702014A - 生物材料组合物及在颅颌面外科手术中的使用方法 - Google Patents

生物材料组合物及在颅颌面外科手术中的使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供了生物材料组合物及在颅颌面外科中的使用方法。一种示例性方法包括：进入限定在患者头部中的相邻骨结构之间的空间；将氧化镁、磷酸二氢钾和磷酸钙与水溶液混合以形成活化的骨融合浆料(ABFS)；将有效量的ABFS施加到相邻骨结构之间的空间；允许ABFS凝固形成结合的骨结构；并允许骨生长到结合的骨结构中，以提供两个相邻骨结构的融合，其中ABFS促进两个相邻骨结构的融合，而不需要额外的物理固定装置。

Description

生物材料组合物及在颅颌面外科手术中的使用方法
相关申请
本申请要求2020年6月1日提交的序列号为63/032,843、标题为“生物材料组合物及在颅颌面外科手术中的使用方法”的美国临时申请的优先权，其内容通过引用整体结合于此。
技术领域
本发明涉及生物材料组合物及在颅颌面外科手术中的使用方法。
背景技术
除非本文另有说明，否则本部分中描述的材料不认为构成本申请权利要求的现有技术。
随着越来越多的运动、年龄和创伤相关损伤(如骨折、关节磨损和韧带撕裂)，对能够治疗骨科损伤的生物材料的需求也越来越高。作为应对，多个公司已经开发了将各种物体附着在骨上的骨水泥，以及能够治疗骨折和其他骨缺损的骨填充剂。还需要一种能够刺激骨形成和生长的生物材料，特别是在颅颌面外科领域。大多数现有的生物材料由显著促进新骨形成的磷酸钙或相对惰性的硬化聚合物(如聚甲基丙烯酸甲酯(“PMMA”)制成，它们的生物相容性差，并且在不使用额外固定装置的情况下无法促进新骨形成。
授予Ramp等人的美国专利5,968,999描述了一种用于整形外科手术的基于PMMA的骨水泥组合物。不幸的是，基于PMMA的生物材料在固化过程中向周围骨骼释放大量的热量，导致细胞死亡。所得的材料在凝固过程中会收缩，抗断裂性能较差。由于有毒单体会释放到血流中，因此PMMA生物材料的生物吸收速率较慢且生物相容性较差。几乎没有证据表明基于PMMA的材料促进任何明显的新骨形成。
近年来，已开发了许多基于磷酸钙的组合物作为生物材料。例如，授予Lee等人的美国专利6,331,312公开了一种用作骨填充剂和骨水泥的可注射磷酸钙基复合材料。所公开的材料是生物可再吸收的，并且被设计用于骨组织的修复和生长促进以及螺钉、板和其它固定装置的附接。Lee公开的组合物在凝固时不会膨胀，也不会促进明显的新骨形成。许多现有的磷酸钙基填充剂和水泥的钙磷摩尔比很高，使得它们的再吸收性很差。
一般来说，目前的磷酸钙骨水泥缺乏能够在颅颌面外科手术中提供融合的成功化合物的特征。因此，需要一种改进的生物材料组合物和在颅颌面外科手术中的使用方法。
发明内容
本发明包括生物材料组合物和在颅颌面外科手术中的使用方法，其中形成的一个或多个实施方案是骨引导的和骨诱导的，从而使得患者体内新骨能够沿着骨-植入物界面生长以及在骨-植入物界面内生长。
在第一方面，本公开提供了用于在颅颌面外科手术中融合骨的方法。所述方法包括：进入限定在患者头部中的相邻骨结构之间的空间；将氧化镁、磷酸二氢钾和磷酸钙与水溶液混合以形成活化的骨融合浆料(ABFS)；将有效量的ABFS施加到相邻骨结构之间的空间；允许ABFS凝固形成结合的骨结构；并允许骨生长到结合的骨结构中，以提供两个相邻骨结构的融合，其中ABFS促进两个相邻骨结构的融合，而不需要额外的物理固定装置。
在第二方面，本公开提供了用于在颅颌面外科手术中融合骨的另一种方法。所述方法包括：提供包含氧化镁、磷酸二氢钾和磷酸三钙的干燥含镁混合物，其中磷酸二氢钾与氧化镁的重量百分比为约3:1至1:1；将干燥的含镁混合物与水溶液混合，形成活化的骨融合浆料(ABFS)；将有效量的ABFS施加到患者头部中的相邻骨结构之间的部位；允许ABFS凝固，形成结合的骨结构；并允许骨生长到结合的骨结构中，以提供相邻骨结构的融合，其中ABFS促进两个相邻骨结构的融合，而不需要额外的物理固定装置。
在第三方面，本公开提供了用于在颅颌面外科手术中融合骨的另一种方法。所述方法包括：提供包含氧化镁、磷酸钾和磷酸三钙的干燥含镁混合物，其中磷酸钾与氧化镁的重量百分比为约3:1至1:1；将干燥的含镁混合物与水溶液混合，形成活化的骨融合浆料(ABFS)；将ABFS应用于模具；允许ABFS在模具中以形成刚性结构；固定所述刚性结构以跨越患者头部中相邻骨结构之间限定的空间；并允许骨生长到刚性结构中，从而提供相邻骨结构的融合，其中刚性结构促进两个相邻骨结构的融合，而不需要额外的物理固定装置。
对于本领域普通技术人员而言，通过阅读以下详细描述，并在适当的情况下参考附图，这些以及其他方面、优点和替代方案将变得显而易见。
具体实施方式
本文描述了示例性设备和系统。应当理解，本文使用的词语“示例性”是指“作为示例、实例或说明”。本文描述为“示例性”的任何实施方案或特征不一定被解释为优于其他实施方案或特征或比其他实施方案或特征更有利。本文描述的示例性实施方案并不意味着是限制性的。
如本文所用，就测量而言，“约”是指+/-5％。
如本文所用，“骨引导的”是材料作为活性骨生长和愈合的支架的能力。
如本文所用，“骨诱导的”是指刺激或诱导骨生长的能力。
如本文所用，“生物相容性”是指在受体中不引起显著的不良反应的材料。
如本文所用，“生物可再吸收的”定义为材料通过机体过程在体内被再吸收的能力。再吸收的物质可以用于受体体内，也可以排出体外。
如本文所用，“颅颌面外科手术”被定义为在头部、颅骨、面部、颈部、颌骨和相关结构中的任何外科手术。
I.制备/供应干燥混合物
本发明的一个显著方面是干燥混合物。本发明的干燥混合物通常包含：氧化镁、磷酸二氢钾和磷酸三钙，其中磷酸二氢钾与氧化镁的重量百分比为约3:1至1:1。在一个或多个优选的实施方案中，干燥混合物还包含糖和/或磷酸二氢钠。优选提前制备干燥混合物。制备后，应将其储存在无菌环境中，更优选储存在无菌密封容器或包装中。
可以使用各种方法将混合物的干燥组分混合，包括手工混合或机器混合。混合、确定尺寸和均化各种粉末的一种方法是通过振动研磨。另一种均化方法是利用带式混合器，其中颗粒被研磨成精细尺寸。在加入活化水溶液之前，最好在现场再次混合干燥组分。
所述组合物的氧化镁任选经过煅烧和热分解过程。MgO的煅烧是一个处理过程，在没有或只有有限的空气或氧气供应的情况下，对矿石和其他固体材料进行煅烧，以实现热分解。热分解，或称热解，是由热引起的化学分解。物质的分解温度是该物质化学分解的温度。该反应通常是吸热的，因为需要热量来破坏正在分解的化合物中的化学键。换句话说，这个过程让MgO分解并变成水合物，从而被身体重新吸收。
煅烧时间和温度根据经验确定，取决于最终特性和所需的凝固时间。在一些实施方案中，使用最高约1300℃的煅烧温度达数小时，尽管煅烧的程度可以不同。制备类似骨成分领域的普通技术人员可以常规地确定合适的煅烧条件以获得期望的性质。
除了水溶性形式之外，本发明的组合物可以是包含干燥混合物的凝胶。
通常，可使用药物级化合物(如有)。用于制备和施加浆料的组分、器皿、溶液等的灭菌可以使用本领域已知的合适的灭菌技术来灭菌，包括但不限于化学灭菌技术，例如用环氧乙烷充气，以及通过高能辐射灭菌，通常是γ辐射或β辐射。
虽然下文第IV节所述的配方和重量百分比是优选的比例，但也可使用一定范围的干燥组分。例如，生物磷酸钾(即MKP)的合适范围通常为约20-70重量％，优选约40-65重量％。在一些情况和/或实施方案中，优选使用约40-50重量％的磷酸钾。
氧化镁(即MgO)的合适范围通常为约10-60重量％，优选10-50重量％，甚至更优选30-50重量％。在一些情况和/或实施方案中，可以使用约35至50重量％范围的氧化镁。
磷酸三钙(优选三钙磷灰石)和其它磷酸钙可以以各种重量百分比加入。含钙化合物的添加量优选为约1-15重量％，更优选为约1-10重量％。在某些情况下，可以使用更高的百分比。
糖(和/或其它含碳水化合物的物质)通常以干燥组合物的0.5-20重量％，优选约0.5-10重量％的重量百分比存在。合适的糖包括糖衍生物(即糖醇、天然和人工甜味剂(即安赛蜜-k、阿力甜、阿斯巴甜、甜蜜素、新橙皮苷、糖精、三氯蔗糖和奇异果甜蛋白))、糖酸、氨基糖、糖聚合物糖胺聚糖、甘醇酯、糖聚合物、包括糖替代品如三氯蔗糖(即
Figure BDA0003971950260000041
McNeil Nutritionals LLC,Ft.华盛顿州，宾夕法尼亚州)的糖替代品、玉米糖浆、蜂蜜、淀粉和各种含碳水化合物的物质。
典型地，抗生素、抗菌剂或抗病毒剂以小于干燥组合物的约20重量％的重量百分比加入，优选约0.5-10重量％，更优选约1-5重量％。可使用关节置换和修复手术中常用的任何抗生素。
水(或另一种水溶液)可以以大范围的重量百分比加入，通常为约15-40重量％，优选约20-35重量％，甚至更优选约28-32重量％。发现可以使用盐水溶液。示例性的盐水溶液是0.9％盐水溶液。
II.形成活化的骨浆料
干燥混合物优选在现场活化。活化包括将干燥组合物与水溶液混合(例如在无菌混合容器中)以形成活化的骨融合浆料(ABFS)。水(例如，无菌水(或其它无菌水溶液，例如，微盐溶液))通常添加至干重的约40％，尽管可调节水量以形成不同粘度的生物材料。在一个实施方案中，混合容器和任何器具在使用前都要消毒。可以使用各种混合容器，包括但不限于无菌药物杯、碗、碟、盆或其他无菌容器。
可通过本领域使用的各种技术来进行混合，包括手工和电动/自动混合。一种优选的方法是用无菌刮铲或其他混合器具手工混合。ABFS通常手工混合约1-10分钟，但混合时间可根据条件和混合方式进行调整。
可以使用手动混合器混合ABFS，如Stryker(Kalamzoo，密歇根州)的Mixevac III，或Exactech(Gainesville，佛罗里达州)的Cemex自动混合器。
ABFS可以制成注射剂、糊剂、胶冻状(puddy)的形式和其他形式。因为浆料是在使用者现场制备的，所以可以通过改变添加到干燥混合物中的含水量来控制材料的稠度。增加含水量通常会增加流动性，而降低含水量会使浆料增稠。
通过改变生物材料成分的温度，可以增加或减少工作时间。温度较高的组分比温度较低的组分反应和凝固更快。因此，调节水(或其他反应物)的温度可以是调节工作时间的有效方法。
使用磷酸溶液代替水可以提高材料的结合强度。只要浆料的最终pH值对患者无害或不影响愈合，磷酸的摩尔浓度可以变化。
III.将ABFS应用于部位
一旦形成ABFS，就将其应用于(并且可选地也应用于周围)期望的软骨生长部位。浆料可以以多种方式施加到部位，包括但不限于使用无菌刮铲、压舌板、刀或其它用于铺展糊状或胶冻状材料的无菌器具将一定量的材料铺展到部位。在某些情况下，当施用活化的浆料时，可能优选使用相对较厚的稠度，如糊状物或胶冻状物，因为这种稠度相对于比较薄的稠度而言更容易粘在骨骼上和其他表面上。如果需要可注射的形式，可使用注射器或其他类似装置进行施用。
IV.干燥混合物的示例性配方
干燥混合物的示例性配方包括以下成分：
配方I*
Figure BDA0003971950260000051
*所有值均为重量百分比
将血液或骨髓衍生产品(包括但不限于全血、(PRP)富血小板血浆、(BMA)骨髓抽吸物、(BMC)骨髓浓缩物)或改良溶液(包括但不限于无菌水和氯化钠或无菌水和氯化钠/磷酸钠的混合物)以干制剂的约40重量％，优选约20-35重量％加入。
配方II*
Figure BDA0003971950260000061
*所有值均为重量百分比
将血液或骨髓衍生产品(包括但不限于全血、(PRP)富血小板血浆、(BMA)骨髓抽吸物、(BMC)骨髓浓缩物)或改良溶液(包括但不限于无菌水和氯化钠或无菌水和氯化钠/磷酸钠的混合物)以干制剂的约40重量％，优选约20-35重量％加入。
配方III*
Figure BDA0003971950260000062
*所有值均为重量百分比
将血液或骨髓衍生产品(包括但不限于全血、(PRP)富血小板血浆、(BMA)骨髓抽吸物、(BMC)骨髓浓缩物)或改良溶液(包括但不限于无菌水和氯化钠或无菌水和氯化钠/磷酸钠的混合物)以干制剂的约40重量％，优选约20-35重量％加入。
配方IV*
Figure BDA0003971950260000071
*所有值均为重量百分比
将血液或骨髓衍生产品(包括但不限于全血、(PRP)富血小板血浆、(BMA)骨髓抽吸物、(BMC)骨髓浓缩物)或改良溶液(包括但不限于无菌水和氯化钠或无菌水和氯化钠/磷酸钠的混合物)以干制剂的约40重量％，优选约20-35重量％，更优选约28-32重量％加入。
配方V*
Figure BDA0003971950260000072
*所有值均为重量百分比
将血液或骨髓衍生产品(包括但不限于全血、(PRP)富血小板血浆、(BMA)骨髓抽吸物、(BMC)骨髓浓缩物)或改良溶液(包括但不限于无菌水和氯化钠或无菌水和氯化钠/磷酸钠的混合物)以干制剂的约40重量％，优选约20-35重量％加入。
配方VI*
Figure BDA0003971950260000081
*所有值均为重量百分比
将血液或骨髓衍生产品(包括但不限于全血、(PRP)富血小板血浆、(BMA)骨髓抽吸物、(BMC)骨髓浓缩物)或改良溶液(包括但不限于无菌水和氯化钠或无菌水和氯化钠/磷酸钠的混合物)以干制剂的约40重量％，优选约20-35重量％加入。
配方VII*
Figure BDA0003971950260000082
*所有值均为重量百分比
将血液或骨髓衍生产品(包括但不限于全血、(PRP)富血小板血浆、(BMA)骨髓抽吸物、(BMC)骨髓浓缩物)或改良溶液(包括但不限于无菌水和氯化钠或无菌水和氯化钠/磷酸钠的混合物)以干制剂的约40重量％，优选20-35重量％加入。
配方VIII*
Figure BDA0003971950260000091
*所有值均为重量百分比
将血液或骨髓衍生产品(包括但不限于全血、(PRP)富血小板血浆、(BMA)骨髓抽吸物、(BMC)骨髓浓缩物)或改良溶液(包括但不限于无菌水和氯化钠或无菌水和氯化钠/磷酸钠的混合物)以干制剂的约40重量％，优选20-35重量％加入。
配方IX*
Figure BDA0003971950260000092
*所有值均为重量百分比
将血液或骨髓衍生产品(包括但不限于全血、(PRP)富血小板血浆、(BMA)骨髓抽吸物、(BMC)骨髓浓缩物)或改良溶液(包括但不限于无菌水和氯化钠或无菌水和氯化钠/磷酸钠的混合物)以干制剂的约40重量％，优选20-35重量％加入。
配方X*
KH2PO4 45％
MgO(煅烧) 45％
Ca10(PO4)6(OH)2 10％
将血液或骨髓衍生产品(包括但不限于全血、(PRP)富血小板血浆、(BMA)骨髓抽吸物、(BMC)骨髓浓缩物)或改良溶液(包括但不限于无菌水和氯化钠或无菌水和氯化钠/磷酸钠的混合物)以干制剂的约40重量％，优选20-35重量％加入。
对于一些实施方案(即，配方III)，已经发现以约37重量％的重量百分比添加水产生易于使用的乳脂状质地粗糙的材料，其具有优异的粘合性能并且易于通过注射器注射。
所述范围可随各种填充剂、等同物和其他组分的加入或出于其他原因而变化。
就重量百分比而言，MKP(MKP当量、组合和/或替代物)和金属氧化物(即氧化镁)之间的比例可以在约4:1和0.5:1之间，或者在约3:1和1:1之间。在窄范围内，我们推测未反应的镁至少是生物粘合剂体内膨胀特性的部分原因。
具体而言，金属氧化物(即氧化镁)与水和血清以及活组织内部和周围发生反应，生成Mg(OH)2和镁盐。已经发现，在潮湿固化期间，材料的一些实施方案通常膨胀至体积的0.15％至0.20％。材料的膨胀被认为提高了材料的粘合特性。
使用磷酸二氢钾(MKP)时，也可向基质中添加磷酸钠，以控制潜在危险离子的释放，从而使基质更具生物相容性。当用于此目的时，可以以足以捕获所需量的离子(即钾离子)的量添加磷酸钠。磷酸钠(即磷酸二氢钠)的添加量通常高达约20重量％、高达约10重量％或高达约5重量％。在这方面，其他钠化合物也可能有所帮助。
V.磷酸三钙
磷酸三钙可用于本发明的组合物中，因为它增加生物材料的生物相容性和生物吸收。合适的磷酸三钙包括α-Ca3(PO4)2、β-Ca3(PO4)2和Ca10(PO4)6(OH)2。优选的磷酸三钙是由Astaris(密苏里州圣路易斯市)生产的药物级或食品级磷酸三钙。
除了磷酸三钙之外，还可以添加其他含钙化合物。通常，合适的含钙化合物包括但不限于磷酸三钙、双相磷酸钙、磷酸四钙、无定形磷酸钙(“ACP”)、CaSiO3、氧基磷灰石(“OXA”)、低结晶磷灰石(“PCA”)、磷酸八钙、磷酸二钙、磷酸二钙二水合物、偏磷酸钙、偏磷酸七钙、焦磷酸钙及其组合。其他含钙化合物包括：ACP、磷酸二钙、CaSiO3、磷酸二钙二水合物及其组合。
含钙化合物可增加生物粘合剂的生物相容性和生物吸收。然而，含钙化合物的生物吸收程度和生物相容性各不相同。甚至各种磷酸三钙化合物的某些特性也各不相同。
将各种含钙化合物结合使用以控制材料的生物相容性和生物吸收特性可能是有利的。例如，Ca10(PO4)6(OH)2(HA″)在生理条件下较稳定，吸收较差，而β-Ca3(PO4)2更容易被吸收。两者可以结合(双相磷酸钙)以形成具有HA和β-Ca3(PO4)2之间特性的混合物。
VI.糖、糖替代品、甜味剂、碳水化合物及等效物
发明人已经发现一些含糖生物材料具有显著的骨增殖特性以及增强的粘合能力。据信，可使用蔗糖等糖，或用其他糖和糖相关化合物替代或补充。
合适的糖或糖相关化合物包括但不限于含糖材料，例如：糖、糖衍生物(即糖醇、天然和人工甜味剂(即安赛蜜-k、阿力甜、阿斯巴甜、甜蜜素、新橙皮苷、糖精、三氯蔗糖和奇异果甜蛋白))、糖酸、氨基糖、糖聚合物糖胺聚糖、糖酯、糖聚合物、包括糖替代品如三氯蔗糖(即
Figure BDA0003971950260000111
McNeil Nutritionals LLC,Ft.华盛顿州，宾夕法尼亚州)的糖替代品、玉米糖浆、蜂蜜、淀粉和各种含碳水化合物的物质。
示例性糖包括但不限于：蔗糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、右旋糖、甘露糖、阿拉伯糖、戊糖、己糖。糖添加剂可以是多糖或二糖，如蔗糖。在一个实施方案中，糖与助流剂如淀粉结合。示例性的添加剂是约97重量％的蔗糖和约3重量％的淀粉。
与其它组分一样，糖化合物可以是多种形式，包括但不限于干燥形式(即颗粒、粉末等)、水溶性形式、糊剂和凝胶。优选使用粉末形式。
发明人已经表明，本发明的含糖生物材料具有令人惊讶的优良粘合性。据信，糖可以改善骨水泥与物体的物理(可能还有化学)结合。据信，其他生物材料的骨增殖特性可能会因添加某些糖(如本文所公开的)而增强。在现有技术和未来的生物材料如PMMA和/或基于磷酸盐的材料中添加糖化合物可以增强它们的骨刺激特性。
令人惊讶和出乎意料的是，我们发现本公开的组合物和方法促进了两个相邻骨结构的融合，而不需要额外的物理固定装置。此外，我们发现本公开的组合物和方法提供了改善的重吸收、改善的孔隙率和改善的粘合力。鉴于最近的研究表明磷酸钙骨水泥不能被再吸收，这一结果尤其令人惊讶。组合物中的磷酸盐成分可增加孔隙率。增加的孔隙率允许支架为细胞或生长因子的加入提供合适的微环境，以再生受损组织和骨向内生长。支架通常是高度多孔的，具有互连的孔网络，以促进营养和氧气扩散以及废物去除。这种支架也有助于吸收。组合物的糖组分具有粘合性能。由于本产品放置在一定尺寸的骨空隙中，因此需要粘合性能。粘合性将使产品能够将其自身附着在两侧，并形成一个支架，使细胞能够再生骨。
VII.骨移植材料
在一个实施方案中，本发明的组合物提供骨替代物和用于骨形成的平台。这种物质的一个优点是它会逐渐被身体吸收，而不会对接触的结构产生排斥或反应。本发明组合物的另一个优点是其显著的骨增殖性质。事实上，我们已经进行了研究，证明本发明的组合物增强骨形成达到令人惊讶的程度，以至于似乎该组合物也是骨诱导性的，这对于不使用生长因子的多用途生物材料而言是完全出乎意料和前所未有的。生物材料也被认为具有微孔和大孔。出乎意料的是，初始测试已经显示本文所述的生物材料组合物能够融合两个相邻的骨结构而不需要额外的物理固定装置。
本公开的实施方案还显示出具有独特的特性，其适于在模制板或其它结构中使用以融合相邻的骨结构，而不需要额外的物理固定装置。
VIII.附加实施方案
本文所公开的制剂可以加入另外的填充剂、添加剂和补充材料。根据预期的用途，补充材料可以以不同的量和多种物理形式添加到生物材料中。补充材料可用于以各种方式改变生物材料。
补充材料、添加剂和填充剂优选是生物相容的和/或可生物再吸收的。在某些情况下，可能希望材料同时具有骨引导和/或骨诱导作用。合适的生物相容性补充材料包括但不限于：生物活性玻璃组合物、硫酸钙、珊瑚素、多聚聚合物(polyatic polymers)、肽、脂肪酸、胶原、糖原、几丁质、纤维素、淀粉、角蛋白、核酸、葡糖胺、软骨素和变性和/或脱矿质骨基质，以及其它材料、试剂和移植物(自体移植物、同种异体移植物、异种移植物)。其他合适的补充材料在授予Lee的美国专利6,331,312T授予Constanz的美国专利6,719,992中公开，其全部内容通过引用结合于此。
在本发明的另一个实施方案中，生物材料包含允许对材料进行体内成像的射线照相材料。合适的射线照相材料包括但不限于氧化钡和钛。
在另一个实施方案中，本发明的生物材料包含缓凝剂或促进剂以调节组合物的凝固时间。凝固调节剂具有更好的生物相容性。合适的缓凝剂包括但不限于氯化钠、氟硅酸钠、聚磷酸钠、硼酸盐、硼酸、硼酸酯及其组合。
所公开的生物材料也可以制备成具有不同程度的孔隙率。可以通过多种方式来控制孔隙率，包括：控制干燥反应物的粒度，以及化学和物理蚀刻和浸出。优选的实施方案通过添加1-20重量％的重吸收剂，优选约1-5重量％，来增加生物材料的孔隙率。合适的发泡剂包括但不限于：碳酸盐和碳酸氢盐，例如：碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钙、小苏打、发酵粉及其组合。
通过将生物活性化合物加入生物材料(即抗生素、生长因子、细胞等)，生物材料可以作为递送系统使用。多孔生物粘合剂增加了这种递送系统的有效性。
可向组合物中加入各种抗生素或其他抗菌和抗病毒的组合物和试剂。本发明的生物材料可以作为递送装置，或者可以添加抗生素以防止手术期间的细菌感染。
当将药物加入生物材料中时，阳离子抗生素，尤其是氨基糖苷类和某些肽抗生素可能是最理想的。合适的氨基糖苷类药物包括但不限于：阿米卡星、丁苷菌素、双脱氧卡那霉素、福替霉素、庆大霉素、卡那霉素、利维霉素、新霉素、奈替米星、核糖霉素、沙加霉素、昔尔杜霉素及其差向异构体、西索霉素、山梨醇菌素、大观霉素和妥布霉素。优选使用无机盐如硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐，最优选硫酸盐。有关在生物材料中使用抗生素和生长因子的更多信息，请参见授予Wenz的美国专利6,485,754，其全部内容通过引用结合于此。生长因子包括但不限于转化生长因子TGF-β等生长因子。也可使用万古霉素和类似抗生素。
所公开的生物材料组合物还可以接种各种活细胞或细胞系。可采用任何已知的获取细胞、维持细胞和制备细胞的方法。参见授予Constanz的美国专利6,719,993和授予Pugh的美国专利6,585,992和授予Lee的美国专利6,544,290。
我们已经表明，本发明的组合物作为硬组织生长以及可能的软组织生长的支架是极其有用的。此外，可向组合物中加入组织产生和组织降解细胞，包括但不限于：骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、软骨生成细胞和干细胞。分离和培养这些细胞的方法是本领域熟知的。
本发明的组合物可以加到骨科套件(包含干燥形式的所述材料(即MKP、金属氧化物、含钙化合物等)、活化剂溶液(水或其它水溶液)和任何医疗装置(即注射器、刀、混合材料、刮刀等)、植入物、或在使用本发明组合物的操作过程中需要的其它试剂中。材料和活化剂溶液优选以预定的、优化的比例存在。也可以设想这种骨科套件的其他实施方案。生物材料和其它套件组分优选通过本领域公知的技术灭菌。
IX.示例性方法
本文描述了一种用于在颅颌面外科手术中融合骨的方法。所述方法包括：(a)进入限定在患者头部中的相邻骨结构之间的空间，(b)将氧化镁、磷酸二氢钾和磷酸钙与水溶液混合以形成活化的骨融合浆料(ABFS)，(c)将有效量的ABFS施加到相邻骨结构之间的空间，(d)允许ABFS凝固形成结合的骨结构，和(e)允许骨生长到结合的骨结构中，以提供两个相邻骨结构的融合，其中ABFS促进两个相邻骨结构的融合，而不需要额外的物理固定装置。
在这样的方法中，ABFS转变为骨以在骨中提供改进的骨结构。相反，传统的钙基骨填充剂提供了骨可以在其上生长的支架，但是不像上述组合物那样转变成骨。因此，传统钙基骨填充剂中的骨细胞耗尽，骨填充剂变质并被重新吸收到体内。因此，随着时间的推移，施加的ABFS被吸收并被骨替代。ABFS最初提供结构强度，随着时间的推移被融合两个相邻骨结构的新骨生长所替代。这里描述的ABFS的优点在于它实际上变成了骨，从而提供了改善的骨结构。此外，由于ABFS中存在镁，本文所述的ABFS增加了骨中成骨细胞的活性。成骨细胞是骨的主要细胞成分。成骨细胞是间充质干细胞的特异性终末分化产物。它们合成致密的交联胶原蛋白和数量少得多的特异性蛋白，包括构成骨的有机基质的骨钙蛋白和骨桥蛋白。因此，上述方法包括用于在颅颌面外科手术中融合骨而不需要额外的物理固定装置的方法。
骨向内生长是非常可取的，在颅颌面外科手术中尤为重要。颅骨保护硬脑膜免受脑损伤。颅颌面外科手术完成后，需要使用不同类型的填充物和硬件(螺钉/钢板等)来填补手术的空隙。由磷酸钙骨水泥制成的骨替代物或替代物不存在或不完整，且缺乏颅颌面外科特定解剖结构所需的结合和粘附能力。磷酸钙骨水泥也非常易碎，难以处理和成型，可碎裂和破碎成多个裂缝，溶于液体中，并随后发生再吸收。相比之下，镁基材料具有结合和粘合性能，能够承受上述问题，同时在骨重塑和愈合窗口内提供骨诱导和替代。这在颅颌面外科手术恢复中非常有益，尤其是在使用硬件时，因为硬件材料不能使得手术部位周围的骨向内生长。
如本文所用，术语“颅颌面外科手术”被定义为在头部、颅骨、面部、颈部、颌骨和相关结构中的任何外科手术。特别地，这样的颅颌面外科手术可以包括面部的重建外科手术、面部创伤外科手术、口腔、头部和颈部、口和颌、面部美容外科手术、去除颌的肿瘤和囊肿、或其它正颌外科手术(也称为矫正颌外科手术或简单地颌外科手术)，以矫正颌和面部的与结构、生长、睡眠呼吸暂停、颞下颌关节紊乱、由于骨骼不协调引起的咬合不正问题、或其它不能容易地用矫正器治疗的正畸问题有关的病症。
因此，在一个示例中，相邻的骨结构包括患者的颅骨，包括但不限于顶骨、额枕骨、颞骨。在另一个示例中，相邻的骨结构包括患者的颌骨，包括但不限于上颌骨和下颌骨。在又一示例中，相邻的骨结构包括患者的颊骨，包括但不限于蝶骨和颧骨。本文所述方法的相邻骨结构也可包括患者头部中的其它骨结构。
本公开提供了用于在颅颌面外科手术中融合骨的另一种方法。所述方法包括：(a)提供包含氧化镁、磷酸二氢钾和磷酸三钙的干燥含镁混合物，其中磷酸二氢钾与氧化镁的重量百分比为约3:1至1:1，(b)将干燥的含镁混合物与水溶液混合，形成活化的骨融合浆料(ABFS)，(c)将有效量的ABFS施加到患者头部中的相邻骨结构之间的部位，(d)允许ABFS凝固，形成结合的骨结构，和(e)允许骨生长到结合的骨结构中，以提供相邻骨结构的融合，其中ABFS促进两个相邻骨结构的融合，而不需要额外的物理固定装置。
本公开提供了用于在颅颌面外科手术中融合骨的又一种方法。所述方法包括：(a)提供包含氧化镁、磷酸钾和磷酸三钙的干燥含镁混合物，其中磷酸钾与氧化镁的重量百分比为约3:1至1:1，(b)将干燥的含镁混合物与水溶液混合，形成活化的骨融合浆料(ABFS)，(c)将ABFS应用于模具，(d)允许ABFS在模具中以形成刚性结构，(e)固定所述刚性结构以跨越患者头部中相邻骨结构之间限定的空间，以及(f)并允许骨生长到刚性结构中，从而提供相邻骨结构的融合，其中刚性结构促进两个相邻骨结构的融合，而不需要额外的物理固定装置。
在一个示例中，ABFS仅部分地设置在模具中以形成半刚性结构。这种设置使得半刚性结构能够在完全设置和形成完全刚性结构之前被模制成患者的特定轮廓。
在一个实施方案中，刚性结构包括板。在传统的颅颌面外科手术中，采用钛或其他刚性钢板固定相邻骨结构。如上所述，随着时间的推移，刚性结构被吸收和被骨替代。刚性结构最初提供结构强度，随着时间的推移，被融合两个相邻骨结构的新骨生长所替代。这里描述的刚性结构的优点在于，它实际上变成了骨，从而提供了改善的骨结构。此外，由于混合物中存在镁，本文所述的刚性结构增加了骨中成骨细胞的活性。成骨细胞是骨的主要细胞成分。成骨细胞是间充质干细胞的特异性终末分化产物。它们合成致密的交联胶原蛋白和数量少得多的特异性蛋白，包括构成骨的有机基质的骨钙蛋白和骨桥蛋白。
在另一个实施方案中，刚性结构可以附加地或可选地包括被设置为固定到骨结构的螺钉。在这样的示例中，模具可以包括对应于板的第一凹槽、对应于第一螺钉的第二凹槽和对应于第二螺钉的第二凹槽。所述板可包括设置为接收第一螺钉的第一通孔，并且所述板还可包括设置为接收第二螺钉的第二凹槽。因此，所述板可以跨越患者头部中相邻骨结构之间限定的空间，并且板可以经由第一螺钉固定到第一骨结构，并且板还可以经由第二螺钉固定到相邻骨结构。板、第一螺钉和第二螺钉中的每一个可包括相同的材料(例如，氧化镁、磷酸钾和磷酸三钙，其中磷酸钾与氧化镁的重量百分比在约3:1与1:1之间，其与水溶液结合并在模具中凝固)。这样，板、第一螺钉和第二螺钉中的每一个可以被配置为随着时间被吸收和被骨替代(例如，变成骨)。
X.结论
已经描述了本发明的基本理念，对于本领域的技术人员而言，显而易见的是，前述详细公开内容仅旨在以示例的方式呈现，而不是限制性的。旨在提出各种改变、改善和改进，并且这些都在本发明的范围和精神范围内。此外，所列举的元素或顺序的次序，或数字、字母或其他名称的使用，并不意味着将所要保护的过程限制为任何顺序，除非在权利要求中指定。因此，本发明仅由以下权利要求及其等同物来限制。
在本申请中引用的所有出版物和专利文件通过引用整体并入本文以用于所有目的，就如同每个单独的出版物或专利文件被如此单独地表述一样，但不同于本文的明确教导。

Claims (17)

1.一种用于在颅颌面外科手术中融合骨的方法，所述方法包括：
进入限定在患者头部中的相邻骨结构之间的空间；
将氧化镁、磷酸二氢钾和磷酸钙与水溶液混合以形成活化的骨融合浆料(ABFS)；
将有效量的ABFS施加到相邻骨结构之间的空间；
允许ABFS凝固形成结合的骨结构；和
允许骨生长到结合的骨结构中，以提供两个相邻骨结构的融合，其中ABFS促进两个相邻骨结构的融合，而不需要额外的物理固定装置。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述ABFS具有油灰状稠度。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述相邻骨结构包括患者的颅骨，包括但不限于顶骨、额枕骨、颞骨。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述相邻骨结构包括患者的颌骨，包括但不限于上颌骨和下颌骨。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述相邻骨结构包括患者的颊骨，包括但不限于蝶骨和颧骨。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所施加的ABFS随时间被吸收和被骨替代。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述ABFS最初提供结构强度，并且随着时间的推移被融合所述两个相邻骨结构的新骨生长所替代。
8.一种用于在颅颌面外科手术中融合骨的方法，所述方法包括：
提供包含氧化镁、磷酸二氢钾和磷酸三钙的干燥含镁混合物，其中磷酸二氢钾与氧化镁的重量百分比为约3:1至1:1；
将干燥的含镁混合物与水溶液混合，形成活化的骨融合浆料(ABFS)；
将有效量的ABFS施加到患者头部中的相邻骨结构之间的部位；
允许ABFS凝固，形成结合的骨结构；和
允许骨生长到结合的骨结构中，以提供相邻骨结构的融合，其中ABFS促进两个相邻骨结构的融合，而不需要额外的物理固定装置。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述ASFS最初提供结构强度，并且随着时间的推移被融合椎骨的新骨生长所替代。
10.一种用于在颅颌面外科手术中融合骨的方法，所述方法包括：
提供包含氧化镁、磷酸钾和磷酸三钙的干燥含镁混合物，其中磷酸钾与氧化镁的重量百分比为约3:1至1:1；
将干燥的含镁混合物与水溶液混合，形成活化的骨融合浆料(ABFS)；
将ABFS应用于模具；
允许ABFS在模具中以形成刚性结构；
固定所述刚性结构以跨越患者头部中相邻骨结构之间限定的空间；和
并允许骨生长到刚性结构中，从而提供相邻骨结构的融合，其中刚性结构促进两个相邻骨结构的融合，而不需要额外的物理固定装置。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述刚性结构包括板。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述干燥混合物还包含：糖化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述糖化合物选自：糖、糖衍生物、糖替代物及其组合。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述糖化合物选自：糖、糖醇、糖酸、氨基糖、糖聚合物、糖胺聚糖、糖酯、糖替代物及其组合。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述糖化合物包括蔗糖。
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述干燥混合物还包括：磷酸二氢钠。
17.根据权利要求10所述的方法，其中所述磷酸三钙是Ca10(PO4)6(OH)2。
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