CN115667909A - 用于分析实验室样品的设备、用于液相色谱的料筒以及用于加热样品的方法 - Google Patents

Abstract

根据本发明，提供一种分析仪，所述分析仪包括：接口，所述接口用于接收包括一个或多个液相色谱柱(4、5)的料筒(3)并且将所述料筒连接到所述分析仪以执行分析任务；加热器(11)，所述加热器用于加热色谱柱(5、6)，所述料筒(3)包括：用于容纳所述液相色谱柱(4、5)的料筒外壳(6)；加热块(7)，所述加热块热连接到所述液相色谱柱(5)；以及热接口(8)，所述热接口用于将所述加热块(7)热连接到所述加热器(11)。

Description

用于分析实验室样品的设备、用于液相色谱的料筒以及用于 加热样品的方法

技术领域

本发明涉及在利用可更换的液相色谱料筒的分析仪中制备和分析实验室样品。更具体来说，本发明涉及加热液相色谱柱和其中的样品。

背景技术

液相色谱(LC)在化学分离、化合物纯化和化学分析领域是众所周知的。液相色谱系统的中心组件是色谱柱。所述柱包括试管，例如填充有可渗透固体材料的毛细管，所述固体材料本身是色谱固定相，或者另外包括或支持色谱固定相。使包括用于纯化或分离的感兴趣化合物作为色谱流动相的流体混合物在压力下从输入端流过柱到达输出端。

一个或多个液相色谱柱可以布置在可更换料筒中，当所述料筒的使用寿命结束或当需要改变柱的类型时，可以更换所述料筒。在US2017/0023536中描述了此类系统的一种类型。公开色谱料筒的另一文档是美国序列号13882116。

与液相色谱以及相关系统和分析仪有关的另外文档在说明书末尾的引文列表中列出的文档中公开。

发明内容

本发明由独立权利要求的特征限定。在从属权利要求中限定了一些特定实施例。

根据本发明的第一方面，提供一种分析仪，所述分析仪包括：接口，所述接口用于接收包括一个或多个液相色谱柱的料筒并且将料筒连接到分析仪以执行分析任务；加热器，所述加热器用于加热色谱柱，所述料筒包括：用于容纳液相色谱柱的料筒外壳；加热块，所述加热块热连接到液相色谱柱；以及热接口，所述热接口用于将加热块热连接到加热器。

根据本发明的第二方面，提供一种液相色谱料筒，所述液相色谱料筒包括用于容纳液相色谱柱的料筒外壳；加热块，所述加热块热连接到液相色谱柱；以及热接口，所述热接口用于将加热块热连接到加热器。

根据本发明的第三方面，提供一种分析仪，其中加热器包括用于测量温度的热敏电阻器，所述热敏电阻器可热连接到料筒的热接口。

根据本发明的第四方面，提供一种分析仪，其中加热器包括传热部分，所述传热部分可移动地安装到加热器，以便提供与料筒的热接口的对准。

根据本发明的第五方面，提供一种分析仪，其中加热器包括用于将传热部分压靠在热接口上的按压元件。

根据本发明的第六方面，提供一种分析仪，其中加热器包括用于测量温度的热敏电阻器和用于产生热量的电阻器，热敏电阻器和电阻器可热连接到料筒的热接口。

附图说明

图1说明根据本发明的至少一些实施例的分析仪；

图2在另一视图中说明图1的分析仪；

图3是图1和2的设备的特写；

图4说明能够支持本发明的至少一些实施例的实例设备；

图5是来自图1的截面，其说明能够支持本发明的至少一些实施例的实例设备；

图6说明图5的分析仪，其示出处于打开位置的加热器；

图7说明图5的分析仪的加热器区段，其示出处于打开位置且作为部分截面的加热器；

图8说明图5、6和7的分析仪的加热器区段的一些部分。

具体实施方式

定义

在本发明的上下文中，术语“液相色谱”是指当流体均匀地渗透通过细碎物质柱或通过毛细管通道时选择性保持流体溶液的一种或多种组分的过程。

一些LC方法对温度非常敏感。作为当前如何解决温度敏感性的实例，使用预热器套管在液体暴露于分析柱之前加热液体。柱内液体的温度对环境温度太敏感，并且必须控制环境气流以足够地稳定。通过经由与加热块的热连接加热分析柱，可以实现更稳定且更可控的加热和温度控制。示例性加热块具有与包含在分析仪仪器中的加热器组件的热接口。柱和加热块包含在料筒的外壳中。料筒是可更换的并且可以从分析仪安装和拆卸。加热器包含在分析仪中，并且加热器可以热连接到料筒以及从料筒断开连接。

图1说明能够支持本发明的至少一些实施例的分析仪的一些部分。分析仪包含用于处置和处理分析物、试剂和样品、执行分析的设备以及其操作所需的其它元件。此类分析仪的一般解释性操作公开内容如下。具体来说，图1说明分析仪，所述分析仪包括用于接收包括一个或多个液相色谱柱的料筒的接口。

分析仪包括框架1，包含用于接收料筒3的接口2。接口可以包括电气、数据和流体连接以及用于将料筒可拆卸地耦合到分析仪的机械连接器。料筒包括外壳6。外壳6含有用于液相色谱的第一柱4和用于液相色谱的第二柱5。第二柱5部分地包围在加热块7内。加热块7由具有良好导热能力的材料制成，并且加热块与第二柱的表面接触以确保接触表面之间的良好传热和良好导热能力。加热块7具有伸出外壳6的表面。此表面形成用于将料筒连接到分析仪的加热器的热接口8。

图2说明处于打开位置的加热器。现在可以看到从料筒3的外壳6暴露的热接口8，并且在倒置的加热器11上可见加热器11的表面向外延伸以连接到热接口8。热接口8用热胶带14覆盖。

加热器11可旋转地安装在轮轴9上。加热器11可以由手柄10通过在轮轴上旋转而操作，使得加热器11从料筒提升以用于移除料筒并且压在料筒上以将加热器11连接到料筒3。另一加热器版本可以包括与电子组件外壳合并的手柄，并且加热器的旋转可以通过手柄实现。

在图3中描绘在设备的元件之间的从电阻器15到第二柱5的传热接口。第一接口在电阻器15与加热器11的传热部分13之间。电阻器15用于加热加热器11的传热部分13，并且可以永久性地且固定地安装在传热部分上以保证良好的传热。在图3的设备中，电阻器15通过螺钉安装在传热部分13上以实现电阻器15的更换。第二传热接口形成于传热部分13与热胶带14之间，并且第三传热接口形成于加热块7与热胶带14之间。在这些接口中，热胶带14用于确保良好的传热。第四接口在加热块7与第二柱5之间。所有其它接口被配置成在设备运行时固定，并且仅在需要维修或维护时拆卸。加热器11(加热块)、热胶带14和加热块7之间的接口中的一个被配置成可打开，以便实现料筒3的更换。

图6和7示出处于打开位置的加热器11。现在可以容易地更换料筒。还可以从图5和6看到，加热器的旋转转移将加热器11准确地且可靠地放置在料筒3上方。

图8示出没有封盖或盖子的加热器11。在此图中，可以看到用于将传热部分13压在热接口8上的弹簧12。电阻器15和热敏电阻器16也在传热部分13上可见。在加热块与传热部分之间还存在“热胶带”14。它使加热器元件连接(或传热接口)更加坚固，不受污垢、异物(例如，一小片纸会导致传热能力的较大损失)、加热器元件水平误差的影响，并且还可以防止金属间磨损。

热敏电阻器16用于测量温度并且热连接到料筒的热接口。此外，图8的加热器11包括传热部分，所述传热部分可移动地安装到加热器11，以便提供与料筒的热接口的对准。加热器11还包括用于将传热部分压靠在热接口上的按压元件。提供电阻器15以产生热量，热敏电阻器和电阻器可热连接到料筒的热接口。

例如，料筒可以包括快速连接料筒H(赛默飞世尔科技)。料筒的第二柱(或必要时第一柱)的温度通过称为柱加热器的加热器进行改变和控制。柱加热器和快速连接料筒H具有可以有效地将热量传递到液相色谱柱的部分，并且这些部分热连接。这些传热部分的准确连接对于正确的温度测量和传热至关重要。

-柱加热器具有经由传热部分加热料筒的柱的电阻器

-柱加热器具有测量温度的热敏电阻器并且所述热敏电阻器连接到传热部分

-传热部分具有一定的运动自由度，以确保传热部分锁定在一起时的正确定位

-传热部分具有弹簧12以确保传热部分之间有一定的力

用户可以容易地将柱加热器从快速连接料筒H移除，以便用户更换料筒。通过传感器测量柱加热器的位置。移动传热部分之间的热胶带降低不充分传热连接的风险。

加热器11不在料筒壳体内，而是分析仪的一部分。料筒的问题在于料筒是耗材，甚至多达每周可能更换一次，因此成本高于外部加热器，包含加热器在内的料筒的回收更加困难，而且控制大量组装的质量也更加困难。在根据本发明的至少一些实施例的料筒中，仅最简单的机械部分放置在料筒内，并且电子组件和移动机械部分放置在外部加热器上。加热器的元件和部件可以容易地(方便用户)移除，并且通过料筒重新附接到柱，以实现安全(应对用户操作失误的设计特征)和精确(应对机构磨损和破损的设计特征)传热。本发明的至少一些实施例解决如何机械地制造外部可移除加热器的问题，所述外部可移除加热器能够经由传热部分进行足够好的接触。

在上文所描述的柱加热器机构中，柱位于料筒外壳(在作为申请号PCT/US11/58229提交的US20170023536A1以及其原申请美国序列号13/882，116中描述)中且将热量传递到柱表面上，并且经由接触的传热部分且不经由空气从柱表面测量温度。当插入料筒(夹钳加热器-概念)时或当将柱加热器外壳(包含传热部分、温度测量传感器、产热组件)移动到其锁定位置时，这些机械部分会接触。主要移动方向不是滑动或侧向，而是旋转或笔直，以直接将彼此齐平的两个相对的平坦表面对准。而且，存在以下任一元素；

-将加热器外壳(含有加热和传感组件)移动成与固定柱部分接触，或

-柱部分在用户安装料筒期间与固定加热和传感组件接触。

-可以使用锁定手柄来确保料筒位置或加热/传感部分位置。

一些已知的解决方案具有将热量传递到柱并且还经由空气测量温度的问题。这使得温度传递缓慢，并且测量容易取决于环境影响(如外部温度和空气漂移)，因此不准确。在传热之间建立良好的机械接触至关重要，从而实现快速传热以及快速且准确的温度测量。这些问题可以通过本发明的至少一些实施例解决。

而且，在一些己知解决方案中，存在交叉污染的风险，因为没有描述在柱更换期间以及在旋转移动期间柱隔室被清洁，并且如果柱端部没有在不使用柱时用其自身的密封部分单独地密封，则存在污染。上文公开的料筒(内部具有柱)容易地更换并且在不用时具有其自己的密封盖。

图4说明能够支持本发明的至少一些实施例的设备的实例。

加热器11的传热部分13在四个角上装有弹簧，以相对于料筒3中的加热器块具有相等的调平和热接触压力。此功能用于针对制造公差和可能的使用损耗的稳定性。加热器11的传热部分13与加热块7之间的热胶带14增加热接触的稳定性。此功能用于制造公差以及加热器元件之间的可能的小颗粒。

可以精确地控制柱温度(即使±2℃)。加热器元件放置在快速连接料筒外部，但它紧密地连接到围绕柱本身的加热器块。这使得快速连接料筒易于更换，同时允许加热器控制分析所需的在柱处的所需温度。

加热器块的移动可以通过多种方式或机制完成。所描述的实例提供正确功能(传热和温度测量)。重要的是，在进行连接时始终将柱与加热器块、加热器块与传热部分，以及传热部分与热敏电阻器紧密地连接，并且也始终具有相同的传热横截面，但也应精确地测量柱附近的温度，并且每次连接料筒以控制所提供的热量时也如此。

在下文中，描述与液相色谱相关的样品处理和分析方法的一些特征。

分析仪可以为临床患者样品的分析提供全自动随机存取工作流程。WO2012058632公开一种用于样品制备和分析的自动化系统，所述自动化系统尤其适合于结合本发明的至少一些实施例使用。所述系统在线具有以下特征：样品制备、TurboFlow技术和高效液相色谱(HPLC)技术、多路复用技术以及选定反应监测(SRM)模式下的串联质谱检测。多路复用技术是组合两个LC通道的配置，所述LC通道可以同时运行到单个质谱仪，从而最大化样品吞吐量。SRM是一种用于使用串联质谱检测特定分析物的高选择性技术。

通过将样品管或样品杯放置在样品架中并且将样品架插入分析仪中，将患者样品引入分析仪。类似地，通过将试剂放置到试剂架中并且将试剂架插入分析仪中，将试剂引入分析仪。支架中的样品和试剂从其条形码自动地识别。如果不使用条形码，则可以使用分析仪软件手动地识别样品。样品经由LIS或使用分析仪软件在本地定义。分析仪接受最常见类型的样品管和条形码。例如，样品材料可以是全血、血浆或血清。

生物样品含有各种内源性基质化合物，例如蛋白质和脂质。这些低挥发性化合物可能会干扰质谱仪离子源中的细微离子形成过程，即引起离子抑制或增强。因此，在可以将生物来源的样品引入到LC/MS系统中之前，需要进行适当的预处理。在样品制备过程中，源于样品基质的干扰化合物的数量急剧减少，这又通过提高检测灵敏度和减少潜在的LC柱堵塞和MS污染来提高仪器性能。

虽然在样品制备期间，给定基质中存在的许多蛋白质可以从溶液中沉淀出来，但溶液中仍有许多组分可能会在分析期间造成干扰。这些使用TurboFlow技术去除，这是一种用于将分析物与干扰化合物分离的在线清理技术。通过TurboFlow技术，实现复杂样品基质和分析物的快速和有效分离。

在TurboFlow技术中，以高速溶剂流将样品引入TurboFlow柱。柱填充有与小分子相互作用的大柱颗粒，而蛋白质等大分子通过柱流向废料。分子的分离基于大分子与小分子之间不同的扩散特性以及扩散的小分子与柱颗粒的化学结合亲和力。

高效液相色谱(HPLC)是一种用于将溶液中的混合物分离成其各个组分的化学和物理分离。分析仪利用分配色谱，其中分离基于样品的组分在流动相与固定相之间的分配。流动相由不同比率的溶剂组成，并且固定相是快速连接料筒内部的分析柱的固体填充材料。

分配比有利于固定相的组分与柱填充材料的活性基团具有更多或更强的相互作用，因此需要更长的时间穿过LC通道。为了洗脱与固定相结合的分析物和其它化合物，必须改变流动相的溶剂组成，使得极性变化导致分析物从固定相分离到流动相。分析物行进通过分析柱所花费的时间称为保留时间。保留时间取决于分析物、与固定相的相互作用强度、所用溶剂的组成、温度和流动相的流速而变化。

在自动化样品制备过程中首先从样品基质中萃取分析物。然后使用TurboFlow技术纯化注入的样品萃取物(上清液)，并且使用HPLC将分析物与干扰化合物进行色谱分离。然后在质谱仪处检测和测量选定的分析物。对结果进行量化并且向用户显示分析物的浓度值。

用户将含有均质和完全混合样品的样品架和含有所需试剂的试剂架插入到分析仪中。在分配之前，将试管中的全血样品与混合尖端自动地混合。萃取容器被带到容器盘并且打开以进行分配。使用分析特定参数分配包含内标和样品的试剂。

有机溶剂中的内标溶液引发蛋白质沉淀。对于全血样品，试剂会导致样品中的红细胞破裂并释放分析物，随后进行蛋白质沉淀。萃取容器的内容物在振动筛中混合。摇晃促进蛋白质沉淀和全血裂解。将样品和试剂混合形成均质混合物/溶液。将上清液注入注射回路中。使注射器回路联机会将样品与LC溶剂流混合。样品流进入TurboFlow柱。分析物和内标物等小分子与蛋白质等大分子分离。大(干扰)分子被冲洗为废料，然后将分析物和内标从TurboFlow柱冲洗回分析柱。当进入分析柱时，分析物和内标聚焦成一个锐带。分析物和内标根据其极性和与固定相的亲和力与样品中的其它化合物分离。增加有机溶剂的进入比例会导致分析物和内标从分析柱释放并洗脱到质谱仪。

更换料筒的一个实例如下：

可以通过打开LC门来访问料筒3。可以通过打开快速连接夹具上的手柄10以释放快速连接料筒来释放料筒3。可以通过按下手柄10中的锁定按钮并且拉动手柄来打开柱加热器11。打开对话框，示出快速连接夹具已打开。可以从夹具中拉出旧的快速连接料筒3。使用过的料筒3可以被丢弃或存储以供稍后使用。现在通过将料筒3上的USB连接器引导到夹具上的USB端口中并且将料筒3按压到位，可以将新的料筒3插入夹具中。通过朝向分析仪按压手柄10，直到听到咔哒声来关闭柱加热器手柄10。快速连接夹具上的手柄和门关闭。

应理解，所公开的本发明的实施例不限于本文所公开的特定结构、工艺步骤或材料，而是延伸到相关领域的技术人员将认识到的其等效物。还应理解，在本文中使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而不旨在限制。

贯穿本说明书对“一个实施例”或“实施例”的引用意味着结合实施例描述的特定特征、结构或特性包含在本发明的至少一个实施例中。因此，在本说明书中的各处出现的短语“在一个实施例中”或“在实施例中”未必都指相同的实施例。

如本文中所使用，为方便起见，多个项目、结构元件、组成元件和/或材料可以出现在公共的列表中。然而，这些列表应该被理解为就好像所述列表的每个构件都单独地被识别为单独且独特的构件。因此，此列表中的个别构件均不应仅仅基于它们在共同的组中的存在而被解释为事实上等同于同一列表的其它构件，除非有相反指示。此外，本文可以参考本发明的各种实施例和实例以及其各种组件的替换。应理解，此类实施例、实例和替换不应被解释为彼此的实际等同物，而是应被认为是本发明的单独和自主的表示。

此外，在一个或多个实施例中，所描述的特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合。在以下描述中，提供了许多特定细节，例如长度、宽度、形状等的实例，以提供对本发明实施例的透彻理解。然而，相关领域的技术人员将认识到，可以在没有一个或多个特定细节的情况下，或利用其它方法、组件、材料等来实践本发明。在其它情况下，没有详细示出或描述公知的结构、材料或操作，以避免使本发明的各方面模糊不清。

虽然上述实例在一个或多个特定应用中说明了本发明的原理，但是对于本领域的普通技术人员显而易见的是，在不运用创造性能力并且在不脱离本发明的原理和概念的情况下，可以对形式、使用和实现细节进行许多修改。因此，除了由下面提出的权利要求书之外，本发明并不受限制。

动词“包括”和“包含”在本文中用作开放式限制，既不排除也不要求存在未列举的特征。除非另有明确说明，否则从属权利要求中所述的特征可相互自由地组合。此外，应理解，贯穿本文中使用“一”或“一个”，即单数形式，并不排除多个。

工业实用性

本发明可以用于化学分析仪以及分析仪的制造。

首字母缩写词列表

HPLC 高效液相色谱

LC 液相色谱

附图标记列表

1 框架

2 接收料筒的接口

3 料筒

4 第一柱

5 第二柱

6 外壳

7 加热块

8 热接口

9 轮轴

10 手柄

11 加热器

12 弹簧

13 传热部分

14 热胶带

15 电阻器

16 热敏电阻器

引证列表

专利文献

US2017/0023536、US 13882116、US15284411、US2008017925A1、US 2009/0014373A1、WO 2012058632

Claims (9)

1.一种分析仪，所述分析仪包括

-料筒，所述料筒包括

ο液相色谱柱；

ο用于容纳所述液相色谱柱的料筒外壳；

ο加热块，所述加热块热连接到所述液相色谱柱；以及

ο热接口，所述热接口用于将所述加热块连接到加热器；

-接口，所述接口用于接收所述料筒并且将所述料筒连接到所述分析仪以执行分析任务，

-加热器，所述加热器用于加热所述色谱柱。

2.根据权利要求1所述的分析仪，其中所述加热器包括用于测量温度的热敏电阻器，所述热敏电阻器能热连接到所述料筒的所述热接口。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的分析仪，其中所述加热器包括传热部分，所述传热部分可移动地安装到所述加热器，以便提供与所述料筒的所述热接口的对准。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的分析仪，其中所述加热器包括用于将所述传热部分压靠在所述热接口上的按压元件。

5.一种液相色谱料筒，包括用于容纳液相色谱柱的料筒外壳、热连接到所述液相色谱柱的加热块，以及用于将所述加热块热连接到加热器的热接口。

6.根据权利要求5所述的液相色谱料筒，其中所述热接口用热胶带覆盖。

7.根据权利要求5至6中任一项所述的液相色谱料筒，其中所述加热块至少部分地包封所述液相色谱柱并且紧靠其表面设置。

8.一种用于加热放置于料筒外壳中的液相色谱柱中的样品的方法，所述方法包括：

-提供加热块，所述加热块在所述料筒外壳内部并与所述柱的所述表面接触，并且具有热接口；

-使所述加热块与加热器的传热元件接触，

-通过所述加热器加热所述加热块以将热能传导到所述柱。

9.根据权利要求8所述的方法，其包括：

-测量所述加热块的温度；以及

-通过所述加热器控制所述加热块的所述温度且由此控制所述柱中的所述样品的温度。

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