CN115666539A - 银屑病和皮肤炎性疾病的治疗 - Google Patents

银屑病和皮肤炎性疾病的治疗 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的脯氨酰羟化酶抑制剂的开发。具体地，本发明涉及用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的式(Ia)化合物的开发。本发明还涉及用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的包含式(Ia)化合物的药物组合物。

Description

银屑病和皮肤炎性疾病的治疗
发明领域
本发明涉及用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的治疗化合物的开发。本发明还提供了可用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的脯氨酰羟化酶抑制剂或其药学可接受的盐或合适的组合物。具体地，本发明涉及用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的式(Ia)化合物的开发。此外，本发明还涉及用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的式(Ia)化合物的药物组合物。
发明背景
银屑病是以表皮增生以及单核细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞和T淋巴细胞的浸润为特征的皮肤的慢性炎性病况。由于表皮和免疫系统之间导致角质细胞的过早成熟和真皮中的炎性细胞浸润及皮肤表皮层的异常过度增殖的异常内稳态导致银屑病与丘疹和鳞屑有关(Griffiths等人，2007)。银屑病的发病机制涉及Th1和Th17细胞。所涉及的炎性细胞因子是IFN-γ、IL-2、IL-18、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-26和TNF-α，它们在血清和皮肤中增加(Tesmer等人,2008)。目前对银屑病的治疗限于用抗炎剂如皮质类固醇、阿普斯特或抑制细胞因子作用的生物药剂治疗炎性发作(Turbeville等人,2017)。最常见的临床上明显的银屑病是慢性斑块或寻常型银屑病。银屑病与许多共病有关，其中银屑病关节炎是最常见的(Helliwell等人,Ann Rheum Dis 2005)。
已经对银屑病的许多药理学疗法进行了探索。这些包括局部治疗，如维生素D及其类似物、皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、地蒽酚和焦油，光治疗，以及涉及甲氨蝶呤、环孢菌素、维甲酸和富马酸盐的口服或可注射疗法。还开发了靶向肿瘤坏死因子α、白细胞介素12或白细胞介素23的生物药剂(Griffiths等人,Lancet 2007；370:263–71)。然而，银屑病的长期安全控制由于个体反应、共病和现有疗法的副作用的变化而受到限制。此外，可注射疗法(其包括生物药剂)的毒性和患者依从性仍然是长期治疗成功中的一个问题。
氧是调节急性和慢性炎症的重要因素。组织中的氧水平由低氧诱导因子(HIF：HIF-1和HIF-2)感知，并且HIF在炎性细胞如嗜中性粒细胞、淋巴细胞和其它TH17细胞中广泛表达(Dang等人,2011；McNamee等人,2013；Shi等人,2011；Walmsley等人,2005)。LPS诱导的炎症刺激HIF，并且TNF-α和NF-kB也诱导HIF表达(Albina等人,2001；Blouin等人,2004；Fitzpatrick等人,2011)。已报道HIF调节核因子-κB(NF-κB)和细胞外信号调节激酶(ERK)介导的炎性和纤维化途径(Scholz等人,2013)。缺氧诱导因子(HIF)是皮肤中免疫细胞存活和功能的主要调节物。脯氨酰羟化酶(PHD)引起HIF的羟基化，从而引导HIF降解。PHD的抑制可以稳定HIF，从而增加炎症部位处HIF的可用性。PHD还调节体内的纤维化过程(Robinson等人,2008；Tambuwala等人,2010)。最近，据报道HIF-PHD抑制预防角质细胞中的炎症和改善的过敏性接触性皮炎(Manresa等人,2019；Tashiro等人,2019)。使用PHD抑制剂可以稳定HIF，从而调节皮肤炎症。还报道了HIF调节Th1和Th17细胞中的炎症(Marks等人,2017)。式(Ia)化合物是目前处于3期临床试验中的PHD抑制剂。据报道，式(Ia)化合物的治疗稳定HIF，从而在贫血的动物模型中诱导红细胞生成(Jain等人,2019；Joharapurkar等人,2018)。在临床试验中，式(Ia)化合物还改善血红蛋白。
一些脯氨酰羟化酶抑制剂已经在EP661269、WO2007070359、WO2008076425、WO2011007856、WO2012106472和WO2013043621中公开。具体地，WO2004108681和WO2008002576分别涵盖称为罗沙司他和伐度司他的脯氨酰羟化酶抑制剂。
WO2014102818公开了以下通式的化合物
Figure BDA0003968722730000021
据报道这些化合物可用于治疗贫血。现已令人惊讶地发现如下给出的式(Ia)化合物：
Figure BDA0003968722730000031
及其药学可接受的盐或药物组合物在银屑病和皮肤炎性疾病的治疗中也是有效的。
本发明的实施方案
在一个实施方案中，本发明提供了适于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的脯氨酰羟化酶抑制剂
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的合适组合物，其包含脯氨酰羟化酶抑制剂和合适的药学可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了适于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的式(Ia)化合物及其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的合适组合物，其包含式(Ia)化合物和合适的药学可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了将式(Ia)化合物及其药学可接受的盐作为治疗剂单独施用或将式(Ia)化合物及其药学可接受的盐与其它合适的药剂作为治疗剂组合施用，用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病。
发明内容
本发明提供了适于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的脯氨酰羟化酶抑制剂。更具体地，本发明提供了用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的式(Ia)化合物及其药学可接受的盐。此外，本发明还提供了可用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的包含式(Ia)化合物及其药学可接受的盐和合适的药学可接受的赋形剂的合适组合物。
附图说明
图1：局部应用式(Ia)化合物对小鼠中IMQ诱导的银屑病样皮肤病变的影响。
图2：局部应用式(Ia)化合物对小鼠中IMQ诱导的银屑病的耳朵厚度和皮褶厚度的影响。
图3：局部应用式(Ia)化合物对小鼠中甘露聚糖诱导的银屑病的耳朵厚度的影响。
发明描述
本文所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或病况意指预防或延迟在哺乳动物中发展的状态、病症或病况的临床症状的出现。
术语“预防”是指首先阻止对象获得病症或疾病。
术语“药学可接受的”使用包括人和兽医使用。
本发明描述了适于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的脯氨酰羟化酶抑制剂。
其中脯氨酰羟化酶抑制剂选自罗沙司他、莫利司他、德度司他(Desidustat)(式(Ia)化合物)和达普司他。
在一个实施方案中，提供了用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的合适的药物组合物，其包含化合物罗沙司他、莫利司他和达普司他或其药学可接受的盐以及下文定义的合适赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有银屑病和皮肤炎性疾病的对象的方法，其包括用罗沙司他、莫利司他和达普司他或其药学可接受的盐或者含有它们的合适的药物组合物治疗需要这种治疗的患者。
在另一个实施方案中，本发明提供了罗沙司他、莫利司他和达普司他或其药学可接受的盐或者它们的合适的药物组合物用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的用途。
罗沙司他、莫利司他和达普司他的有效量选自1mg至500mg，优选1mg至250mg，更优选4mg至50mg。
在一个实施方案中，本发明公开了罗沙司他、莫利司他和达普司他或其药学可接受的盐或者合适的药物组合物也可用于治疗其它皮肤炎性疾病，例如皮肤真菌病、硬皮病、大疱性表皮松解症、湿疹和影响皮肤的系统性红斑狼疮。它还可以用于治疗荨麻疹、痤疮样疹、自身炎性疾病(Blau综合征、Majeed综合征、Muckle-Wells综合征)、慢性疱病、皮肤粘液疾病、皮肤附件炎症、色素沉着改变的疾病、药物诱导的皮肤疾病、嗜酸性皮肤病况、细菌或病毒或真菌或寄生虫皮肤感染、扁平苔藓、淋巴相关皮肤病况、单核细胞-和巨噬细胞-相关皮肤炎症、反应性嗜中性皮肤病况、荨麻疹(utricaria)和其它未知来源的皮肤炎症。
在一个实施方案中，本发明提供了罗沙司他、莫利司他和达普司他或其药学可接受的盐在需要治疗的对象中经口、静脉内、肠胃外或局部施用。
在另一个实施方案中，本发明提供了将罗沙司他、莫利司他和达普司他以及它们的药学可接受的盐单独施用或罗沙司他、莫利司他和达普司他以及它们的药学可接受的盐与其它合适的药剂组合施用作为治疗剂，用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病。
在一个实施方案中，所用的另外治疗剂选自PDE4抑制剂，甲氨蝶呤或其衍生物，环孢菌素或其衍生物，维生素D、E和A或其衍生物，糖皮质激素或其衍生物，抗炎剂，免疫抑制剂，抗组胺剂，单克隆抗体和融合蛋白，细胞因子和介导因子，抗生素或其衍生物，抗真菌剂或其衍生物，激素，过氧化物酶体增殖物激活受体γ活化剂或其衍生物，抗病毒剂或其衍生物，植物和/或动物提取物，植物化学物质或其衍生物，吡啶硫酮锌和/或其它必需矿物质，光疗和细胞过度增殖调节剂。
在优选的实施方案中，本发明提供了适于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的式(Ia)化合物。
Figure BDA0003968722730000061
在一个实施方案中，提供了用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的合适的药物组合物，其包含式(Ia)化合物或其药学可接受的盐以及下文定义的合适赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有银屑病和皮肤炎性疾病的对象的方法，其包括用式(Ia)化合物或其药学可接受的盐或者含有式(Ia)化合物或其药学可接受的盐的合适的药物组合物治疗需要这种治疗的患者。
式(Ia)化合物的药学可接受的盐是无机金属盐或有机胺盐。
其中无机金属盐选自钙、钠、钾、锂、钡、锶、镁、铯、铜、钴、铁、锰、铅、铝、镉、银、锌、铵等；
其中有机胺盐选自甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、异丙胺、二异丙胺、N-甲基异丙胺、正丁胺、叔丁胺、2-丁胺(2-butamine)、1,2-乙二胺、N-甲基葡糖胺、N,N,N-三甲基乙醇胺氢氧化物(胆碱)、氨丁三醇、环己胺、N-甲基环己胺、胍、N-(4-氨基丁基)胍、二环己胺、苯-甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三-(羟甲基)甲胺、羟胺、甲铵(methanaminium)、苄胺、N-甲基苄胺、N-乙基苄胺、4-甲氧基苄胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、2-氨基嘧啶、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2-噻吩乙胺、(2S)-3,3-二甲基-2-丁胺、环戊胺、环庚胺、葡甲胺、苯乙苄胺、二苄胺、二苯胺、α-萘胺、邻苯二胺、1,3-二氨基丙烷、(S)-α-萘乙胺、(S)-3-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-氯苯基乙胺、(S)-4-甲基苯基乙胺、辛可宁、辛可尼丁、(-)-奎宁、三乙醇胺、咪唑、乙二胺、依泊胺(epolamine)、吗啉4-(2-羟基乙基)、N-N-二乙基乙醇胺、地阿诺、海巴明、甜菜碱、金刚烷胺、L-金刚烷甲胺、三苯甲基胺、葡糖胺、N-甲基吡咯烷、脲、普鲁卡因、二甲双胍、己烷1-6-二胺、2-(2-氨基乙氧基)乙胺、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉。
在一个实施方案中，所述式(Ia)化合物的有效量选自25mg至250mg，优选50mg至150mg。
在其它优选的实施方案中，药物组合物中包含的式(Ia)化合物的有效量范围为1％至10％w/w。
在一个实施方案中，式(Ia)化合物或其药学可接受的盐或者合适的药物组合物也可用于治疗其它皮肤炎性疾病，例如皮肤真菌病、硬皮病、大疱性表皮松解症、湿疹和影响皮肤的系统性红斑狼疮。它还可以用于治疗荨麻疹、痤疮样疹、自身炎性疾病(Blau综合征、Majeed综合征、Muckle-Wells综合征)、慢性疱病、皮肤粘液疾病、皮肤附件炎症、色素沉着改变的疾病、药物诱导的皮肤疾病、嗜酸性皮肤病况、细菌或病毒或真菌或寄生虫皮肤感染、扁平苔藓、淋巴相关皮肤病况、单核细胞-和巨噬细胞-相关皮肤炎症、反应性嗜中性皮肤病况、荨麻疹和其它未知来源的皮肤炎症。
在一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)化合物或其药学可接受的盐在需要治疗的对象中经口、静脉内、肠胃外或局部施用。在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(Ia)化合物或其药学可接受的盐，其将经口或局部施用。
在另一个实施方案中，本发明提供了将式(Ia)化合物及其药学可接受的盐单独施用或将式(Ia)化合物及其药学可接受的盐与其它合适的药剂组合施用作为治疗剂，用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病。
在一个实施方案中，所用的另外的治疗剂选自PDE4抑制剂，甲氨蝶呤或其衍生物，环孢菌素或其衍生物，维生素D、E和A或其衍生物，糖皮质激素或其衍生物，抗炎剂，免疫抑制剂，抗组胺剂，单克隆抗体和融合蛋白，细胞因子和介导因子，抗生素或其衍生物，抗真菌剂或其衍生物，激素，过氧化物酶体增殖物激活受体γ活化剂或其衍生物，抗病毒剂或其衍生物，植物和/或动物提取物，植物化学物质或其衍生物，吡啶硫酮锌和/或其它必需矿物质，光疗和细胞过度增殖调节剂。
在一个实施方案中，本发明还提供了式(Ia)化合物或其药学可接受的盐的合适的药物组合物。本发明的药物组合物基本上包含：
-式(Ia)的药学活性物质，或其药学可接受的盐；
-任选地一种或多种药学可接受的赋形剂。
药学可接受的赋形剂选自以下的至少一种：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣再混合剂(coating redimix)、胶凝剂、湿润剂、螯合剂、渗透增强剂、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂、酸化剂/碱化剂、软化剂、乳化剂等。
稀释剂包括但不限于淀粉及其加工和共加工的衍生物、糖、二糖、蔗糖、乳糖、多糖、纤维素、纤维素醚、乙酸纤维素、羟丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、微晶纤维素、碳酸镁或碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二钙、可压缩糖类、磷酸氢钙二水合物、甘露糖醇、无水乳糖、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、普鲁兰多糖、海藻酸钠、碳酸氢钠、硅酸钙、硫酸钙、细胞和磷酸三钙或它们的合适组合以及本领域普通技术人员已知的其它此类材料。
粘合剂包括但不限于选自羟丙甲纤维素3Cps，选自卡波普的卡波姆类，吉兰糖，阿拉伯树胶，氢化植物油，选自Eudragit的聚甲基丙烯酸酯类，黄原胶，乳糖和玉米朊(Zein)，它们的组合以及本领域普通技术人员已知的其它此类材料。
崩解剂包括玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预胶化淀粉、琼脂、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、壳聚糖、多库酯钠、羟丙基纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖、甲基纤维素、波拉克林钾和海藻酸或它们的合适组合以及本领域普通技术人员已知的其它此类材料。
助流剂包括但不限于胶态二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、硅水凝胶、玉米淀粉、滑石、它们的组合以及本领域普通技术人员已知的其它此类材料。
润滑剂包括但不限于硬脂酸镁，硬脂酸，二氧化硅，脂肪，硬脂酸锌或蔗糖硬脂酸酯或硬脂酸钠或硬脂酸钙，蓖麻油，氢化蓖麻油，聚乙二醇及其衍生物，硬脂酰富马酸钠，滑石，或包括月桂酸、油酸、甘油二十二烷酸酯、单硬脂酸甘油酯和C1-C10脂肪酸的脂肪酸，或它们的合适组合以及本领域普通技术人员已知的其它此类材料。
包衣再混合剂选自Opadry Pink，所有此类材料都是本领域普通技术人员已知的。
在说明书中的任何地方使用的增溶剂/共溶剂可以选自丙二酸二甲酯、琥珀酸二乙酯、戊二酸二乙酯、己二酸二乙酯、己二酸二丙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二异丙酯、庚二酸二乙酯、辛二酸二乙酯、壬二酸二乙酯、己二酸二丁酯、癸二酸二丁酯、甲基乙基琥珀酸酯、二乙基乙基-异丙基丙二酸酯、甲基丙二酸二乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、环糊精、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、丁二醇、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、二甲醚、二乙醚、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、糖原质、异丙醇、三醋精、三乙醇胺、己二醇、二甲基亚砜(DMSO)和/或二甲基异山梨醇、丙二醇、甘油、二乙二醇单乙醚、二甲基乙酰胺、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、60&20、纯净水、乙醇以及它们的合适混合物。
在说明书中的任何地方使用的渗透增强剂可以选自聚乙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、丁二醇、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、二甘醇单乙醚(例如，
Figure BDA0003968722730000091
)、月桂酸、油酸、戊酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯和油酸乙酯、脲、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺2-吡咯烷酮、乙醇胺、甲基-2-吡咯烷酮、二乙醇胺、三乙醇胺、萜烯类、烷酮类、水杨酸、柠檬酸、琥珀酸以及它们的合适混合物。
在说明书中的任何地方使用的湿润剂可以选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇溶液、1,2,6-己三醇以及它们的合适混合物。
在说明书中的任何地方使用的抗氧化剂可以选自抗坏血酸(维生素C)、谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、胡萝卜素、α-生育酚(维生素E)、泛醇、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、苯甲酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯(PG，E310)和叔丁基氢醌、艾地苯醌、番茄红素以及它们的合适混合物。
在说明书中的任何地方使用的防腐剂可以选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、咪唑烷基脲、山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、乙酸苯汞、氯丁醇、苯氧基乙醇、苄醇、氯甲酚、间甲酚、西曲氯铵、苄索氯铵、乙二胺四乙酸钠、硼酸、苯酚以及它们的合适混合物。
在说明书中的任何地方使用的螯合剂可以选自EDTA、EDTA二钠，EDTA三钠，EGTA、EGTA二钠，EGTA三钠，柠檬酸，磷酸，琥珀酸以及它们的合适混合物。
在说明书中的任何地方使用的酸化剂/碱化剂可以选自三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二环己胺、N,N'-二苄基乙二胺、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾以及它们的合适混合物。
在说明书中的任何地方使用的缓冲液可以选自柠檬酸盐/柠檬酸缓冲液、乙酸盐/乙酸缓冲液、磷酸盐/磷酸缓冲液、甲酸盐/甲酸缓冲液、丙酸盐/丙酸缓冲液、碳酸盐/碳酸缓冲液、铵/氨缓冲液以及它们的合适混合物。
在说明书中的任何地方使用的胶凝剂可以选自卡波姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、胶体二氧化硅、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、聚环氧乙烷、海藻酸、海藻酸钠、气相二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇以及它们的合适混合物。
在说明书中的任何地方使用的软化剂/硬化剂可以选自巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、含水羊毛脂、羊毛脂、羊毛脂醇、石蜡、凡士林、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂醇、白蜡、黄蜡、液体石蜡、液体凡士林、荷荷芭油、芝麻油、菜籽油、鸭子尾脂腺油(purcellin oil)、棕榈酸2-乙基己酯、硬脂酸2-辛基十二烷酯、芥酸2-辛基十二烷酯、异硬脂醇异硬脂酸酯、苯甲酸2-辛基十二烷酯、辛酸的/癸酸的甘油三酯、辛基十二烷醇、异十六烷、capmul MCM以及它们的合适混合物。
在说明书中的任何地方使用的乳化剂可以选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆、乳化蜡、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、十二烷基硫酸钠、丙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯以及它们的合适混合物。
在说明书中的任何地方使用的软膏基质可以选自油质基质，如凡士林、白/黄凡士林、液体石蜡、固体石蜡、白软膏；吸收基质，如羊毛脂、无水羊毛脂、冷霜等；水可去除的基质：亲水性软膏、雪花膏和水；水溶性碱，如聚乙二醇200、300、400、1500、3000、6000以及它们的合适混合物。
包含有效量的所述式(Ia)化合物的药物组合物选自25mg至250mg，优选50mg至150mg。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含的式(Ia)化合物的有效量范围为0.1％至25％w/w。
在一个实施方案中，药物组合物也可用于治疗治疗其它皮肤炎性疾病，如皮肤真菌病、硬皮病、大疱性表皮松解症、湿疹和影响皮肤的系统性红斑狼疮。它还可以用于治疗荨麻疹、痤疮样疹、自身炎性疾病(Blau综合征、Majeed综合征、Muckle-Wells综合征)、慢性疱病、皮肤粘液疾病、皮肤附件炎症、色素沉着改变的疾病、药物诱导的皮肤疾病、嗜酸性皮肤病况、细菌或病毒或真菌或寄生虫皮肤感染、扁平苔藓、淋巴相关皮肤病况、单核细胞-和巨噬细胞-相关皮肤炎症、反应性嗜中性皮肤病况、荨麻疹和其它未知来源的皮肤炎症。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(Ia)化合物或其药学可接受的盐的药物组合物，其在需要治疗的对象中经口、静脉内、肠胃外或局部施用。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了包含式(Ia)化合物或其药学可接受的盐的药物组合物，其将经口或局部施用。
在一个实施方案中，本发明提供了施用式(Ia)化合物的药物组合物用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病，所述药物组合物还包含另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，使用的另外治疗剂选自PDE4抑制剂，甲氨蝶呤或其衍生物，环孢菌素或其衍生物，维生素D、E和A或其衍生物，糖皮质激素或其衍生物，抗炎剂，免疫抑制剂，抗组胺剂，单克隆抗体和融合蛋白，细胞因子和介导因子，抗生素或其衍生物，抗真菌剂或其衍生物，激素，过氧化物酶体增殖物激活受体γ活化剂或其衍生物，抗病毒剂或其衍生物，植物和/或动物提取物，植物化学物质或其衍生物，吡啶硫酮锌和/或其它必需矿物质，光疗和细胞过度增殖调节剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了使用式(Ia)化合物或其药学可接受的盐治疗银屑病和皮肤炎性疾病的方法。
式(Ia)化合物被称为德度司他。式(Ia)化合物、罗沙司他、伐度司他和达普司他可以通过本领域已知的任何方法制备，包括现有技术中公开的那些方法，如在本说明书别处提及的那些方法。
尽管已经根据一些具体方面描述了本发明，但是根据本发明的教导和公开内容，对于本领域技术人员而言显而易见的修改和及其等同物将被解释为包括在本发明的范围内。
实施例1
如下评价所述化合物在治疗银屑病中的功效：
咪喹莫特诱导的银屑病
研究设计与处理
8至10周龄的雄性C57小鼠(18-20g)在剃毛的背部和右耳接受每日局部剂量的市售咪喹莫特(IMQ)乳膏(5％，Imiquad；)持续连续5天，转换(translating)为3.125mg的活性化合物的日剂量，以建立IMQ诱导的银屑病模型。为了检查式(Ia)化合物的局部溶液的功效，将小鼠随机分成3组：IMQ诱导的模型组(IMQ)和IMQ+5％式(Ia)化合物的溶液及对照组。在局部应用IMQ后的第1天开始处理并持续至第5天。使用银屑病面积严重程度指数(PASI)的3个要素评估所有动物的银屑病样皮肤状况的严重程度，以针对参数红斑、鳞屑(scaling)和厚度中的每一个赋予0-4的评分(0，无；1，轻度；2，中度；3，严重；4，非常严重)。累积评分(红斑+鳞屑+厚度)用于指示炎症的严重程度(等级0-12)。使用测厚仪每天测量耳朵厚度。
结果
式(Ia)化合物处理减少了小鼠中IMQ诱导的皮肤炎症和耳朵厚度
在IMQ组中，银屑病样皮肤状况从第3天开始变得明显(图1)。红斑评分和皮肤厚度评分从第3天开始出现，而鳞屑评分从IMQ处理的第4天明显(图1A-C)。IMQ应用从应用当天开始增加PASI评分(图1D)。当与IMQ对照相比时，式(Ia)化合物的局部应用将红斑评分降低了46.2±7.7％，将红斑评分降低了63.6±11.5％，并且将皮肤厚度评分降低了26.3±10.4％(图1A-C)。当与IMQ对照相比时，式(Ia)化合物将PASI评分降低至41.9±7.6％(图1D)。IMQ组中的右耳厚度从0.21mm增加到0.40mm(图2A)。在式(Ia)化合物处理组中，与IMQ对照相比，耳朵增厚显著降低至30.8±2.6％(图2A)。IMQ对照中小鼠的背部皮褶厚度从0.75mm增加到1.26mm(图2B)。与IMQ相比，式(Ia)化合物的局部应用将皮褶厚度降低了15.5±4.0％(图2B)。
实施例2
小鼠中甘露聚糖诱导的银屑病
研究设计与处理
8至10周龄的雄性C57小鼠(18-20g)接受来自酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)的单剂量甘露聚糖(20mg/kg，腹膜内途径，溶解于盐水中)。为了检查德度司他的局部溶液的功效，将小鼠随机分成3组：常规对照、甘露聚糖对照-模型组(MAN对照)和甘露聚糖(MAN)+2.5％的式(Ia)化合物溶液。常规对照动物被给予生理盐水而不是甘露聚糖。在第0天开始处理，同时注射甘露聚糖并持续至第5天。使用测厚仪每天测量右耳厚度。
结果
式(Ia)化合物处理降低了小鼠中甘露聚糖诱导的耳朵厚度。
在MAN对照组中，右耳厚度似乎从第2天到第5天增加(图3)。当与MAN对照组相比时，用2.5％的式(Ia)化合物处理在第5天将右耳厚度降低了15.8±2.5％。
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Claims (23)

1.用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的脯氨酰羟化酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的脯氨酰羟化酶抑制剂，其中脯氨酰羟化酶抑制剂选自莫利司他、伐度司他和达普司他以及式(Ia)化合物。
3.用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的药物组合物，其包含脯氨酰羟化酶抑制剂或其药学可接受的盐和合适的药学可接受的赋形剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中脯氨酰羟化酶抑制剂选自莫利司他、伐度司他和达普司他以及式(Ia)化合物。
5.用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的药物组合物，其包含式(Ia)化合物或其药学可接受的盐和合适的药学可接受的赋形剂，其中式(Ia)化合物是
Figure FDA0003968722720000011
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中药学可接受的盐选自钙、钠、钾、锂、钡、锶、镁、铯、铜、钴、铁、锰、铅、铝、镉、银、锌、铵、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、异丙胺、二异丙胺、N-甲基异丙胺、正丁胺、叔丁胺、2-丁胺、1,2-乙二胺、N-甲基葡糖胺、N,N,N-三甲基乙醇胺氢氧化物(胆碱)、氨丁三醇、环己胺、N-甲基环己胺、胍、N-(4-氨基丁基)胍、二环己胺、苯-甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)甲胺、羟胺、甲铵、苄胺、N-甲基苄胺、N-乙基苄胺、4-甲氧基苄胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、2-氨基嘧啶、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2-噻吩乙胺、(2S)-3,3-二甲基-2-丁胺、环戊胺、环庚胺、葡甲胺、苯乙苄胺、二苄胺、二苯胺、α-萘胺、邻苯二胺、1,3-二氨基丙烷、(S)-α-萘乙胺、(S)-3-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-氯苯基乙胺、(S)-4-甲基苯基乙胺、辛可宁、辛可尼丁、(-)-奎宁、三乙醇胺、咪唑、乙二胺、依泊胺、吗啉4-(2-羟基乙基)、N-N-二乙基乙醇胺、地阿诺、海巴明、甜菜碱、金刚烷胺、L-金刚烷甲胺、三苯甲基胺、葡糖胺、N-甲基吡咯烷、脲、普鲁卡因、二甲双胍、己烷1-6-二胺、2-(2-氨基乙氧基)乙胺、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其中药学可接受的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣再混合剂、胶凝剂、湿润剂、螯合剂、渗透增强剂、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂、酸化剂/碱化剂、软化剂和乳化剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中稀释剂选自麦芽糖醇、乳糖醇、微晶纤维素、碳酸镁或碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二钙、可压缩糖类、磷酸氢钙二水合物、甘露糖醇、无水乳糖、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、普鲁兰多糖、海藻酸钠、碳酸氢钠、硅酸钙、硫酸钙、细胞和磷酸三钙或它们的合适组合。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中崩解剂选自玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预胶化淀粉、琼脂、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、壳聚糖、多库酯钠、羟丙基纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖、甲基纤维素、波拉克林钾和海藻酸或它们的合适组合。
10.如权利要求7所述的药物组合物，其中润滑剂选自包括以下的润滑剂：硬脂酸镁，硬脂酸，二氧化硅，脂肪，硬脂酸锌或蔗糖硬脂酸酯或硬脂酸钠或硬脂酸钙，蓖麻油，氢化蓖麻油，聚乙二醇及其衍生物，硬脂酰富马酸钠，滑石，或包括月桂酸、油酸、甘油二十二烷酸酯、单硬脂酸甘油酯和C1-C10脂肪酸的脂肪酸，或它们的合适组合。
11.如权利要求7所述的药物组合物，其中湿润剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇溶液、1,2,6-己三醇以及它们的合适混合物。
12.如权利要求7所述的药物组合物，其中胶凝剂选自卡波姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、胶体二氧化硅、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、聚环氧乙烷、海藻酸、海藻酸钠、气相二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇以及它们的合适混合物。
13.如权利要求7所述的药物组合物，其中软化剂选自巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、含水羊毛脂、羊毛脂、羊毛脂醇、石蜡、凡士林、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂醇、白蜡、黄蜡、液体石蜡、液体凡士林、荷荷芭油、芝麻油、菜籽油、鸭子尾脂腺油、棕榈酸2-乙基己酯、硬脂酸2-辛基十二烷酯、芥酸2-辛基十二烷酯、异硬脂醇异硬脂酸酯、苯甲酸2-辛基十二烷酯、辛酸的/癸酸的甘油三酯、辛基十二烷醇、异十六烷、capmulMCM以及它们的合适混合物。
14.如权利要求7所述的药物组合物，其中碱化剂选自三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二环己胺、N,N'-二苄基乙二胺、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾以及它们的合适混合物。
15.如权利要求7所述的药物组合物，其中粘合剂选自羟丙甲纤维素3Cps，选自卡波普的卡波姆类，吉兰糖，阿拉伯树胶，氢化植物油，选自Eudragit的聚甲基丙烯酸酯类，黄原胶，乳糖和玉米朊，它们的组合；助流剂选自胶态二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、硅水凝胶、玉米淀粉、滑石、它们的组合。
16.如权利要求7所述的药物组合物，其中螯合剂选自EDTA、EDTA二钠，EDTA三钠，EGTA、EGTA二钠，EGTA三钠，柠檬酸，磷酸，琥珀酸以及它们的合适混合物；渗透增强剂选自聚乙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、丁二醇、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、二甘醇单乙醚、月桂酸、油酸、戊酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯和油酸乙酯、脲、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺2-吡咯烷酮、乙醇胺、甲基-2-吡咯烷酮、二乙醇胺、三乙醇胺、萜烯类、烷酮类、水杨酸、柠檬酸、琥珀酸以及它们的合适混合物；防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、咪唑烷基脲、山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、乙酸苯汞、氯丁醇、苯氧基乙醇、苄醇、氯甲酚、间甲酚、西曲氯铵、苄索氯铵、乙二胺四乙酸钠、硼酸、苯酚以及它们的合适混合物；抗氧化剂选自抗坏血酸、谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、胡萝卜素、α-生育酚、泛醇、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、苯甲酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯和叔丁基氢醌、艾地苯醌、番茄红素以及它们的合适混合物；以及增溶剂选自丙二酸二甲酯，琥珀酸二乙酯，戊二酸二乙酯，己二酸二乙酯，己二酸二丙酯，癸二酸二丁酯，癸二酸二异丙酯，庚二酸二乙酯，辛二酸二乙酯，壬二酸二乙酯，己二酸二丁酯，癸二酸二丁酯，甲基乙基琥珀酸酯，二乙基乙基-异丙基丙二酸酯，甲基丙二酸二乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，环糊精，单硬脂酸甘油酯，卵磷脂，丁二醇，邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，二甲醚，二乙醚，乙酸乙酯，乳酸乙酯，油酸乙酯，糖原质，异丙醇，三醋精，三乙醇胺，己二醇，二甲基亚砜(DMSO)和/或二甲基异山梨醇，丙二醇，甘油，二乙二醇单乙醚，二甲基乙酰胺，聚乙二醇，聚山梨醇酯80、60&20，纯净水，乙醇以及它们的合适混合物。
17.如权利要求3所述的药物组合物，其中式(Ia)化合物的有效量范围为1％至10％w/w。
18.如权利要求3所述的药物组合物，其经口、静脉内、肠胃外或局部施用。
19.如权利要求5所述的药物组合物，其还包含另外的治疗剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中另外的治疗剂选自以下类别：PDE4抑制剂，甲氨蝶呤或其衍生物，环孢菌素或其衍生物，维生素D、E和A或其衍生物，糖皮质激素或其衍生物，抗炎剂，免疫抑制剂，抗组胺剂，单克隆抗体和融合蛋白，细胞因子和介导因子，抗生素或其衍生物，抗真菌剂或其衍生物，激素，过氧化物酶体增殖物激活受体γ活化剂或其衍生物，抗病毒剂或其衍生物，植物和/或动物提取物，植物化学物质或其衍生物，吡啶硫酮锌和/或其它必需矿物质，光疗和细胞过度增殖调节剂。
21.用于治疗银屑病和皮肤炎性疾病的式(Ia)化合物或其药学可接受的盐，其中式(Ia)化合物是
Figure FDA0003968722720000051
22.如权利要求12所述的式(Ia)化合物或其药学可接受的盐，其中药学可接受的盐选自钙、钠、钾、锂、钡、锶、镁、铯、铜、钴、铁、锰、铅、铝、镉、银、锌、铵、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、异丙胺、二异丙胺、N-甲基异丙胺、正丁胺、叔丁胺、2-丁胺、1,2-乙二胺、N-甲基葡糖胺、N,N,N-三甲基乙醇胺氢氧化物(胆碱)、氨丁三醇、环己胺、N-甲基环己胺、胍、N-(4-氨基丁基)胍、二环己胺、苯-甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)甲胺、羟胺、甲铵、苄胺、N-甲基苄胺、N-乙基苄胺、4-甲氧基苄胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、2-氨基嘧啶、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2-噻吩乙胺、(2S)-3,3-二甲基-2-丁胺、环戊胺、环庚胺、葡甲胺、苯乙苄胺、二苄胺、二苯胺、α-萘胺、邻苯二胺、1,3-二氨基丙烷、(S)-α-萘乙胺、(S)-3-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-氯苯基乙胺、(S)-4-甲基苯基乙胺、辛可宁、辛可尼丁、(-)-奎宁、三乙醇胺、咪唑、乙二胺、依泊胺、吗啉4-(2-羟基乙基)、N-N-二乙基乙醇胺、地阿诺、海巴明、甜菜碱、金刚烷胺、L-金刚烷甲胺、三苯甲基胺、葡糖胺、N-甲基吡咯烷、脲、普鲁卡因、二甲双胍、己烷1-6-二胺、2-(2-氨基乙氧基)乙胺、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉。
23.使用式(Ia)化合物或其药学可接受的盐治疗银屑病和皮肤炎性疾病的方法，其中式(Ia)化合物是
Figure FDA0003968722720000061
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