CN115605227A

CN115605227A - 用于治疗癌症的联合疗法和生物标志物

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Publication number: CN115605227A
Application number: CN202180019819.0A
Authority: CN
Inventors: 李想; 蒋春; 陈一友
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2020-02-07
Filing date: 2021-02-05
Publication date: 2023-01-13
Also published as: WO2021158947A1; EP4100061A1; JP2023513536A; WO2021155580A1; US20230104800A1; EP4100061A4

Abstract

提供了使用抗癌剂的与细胞周期相关的细胞杀死活性来将它鉴定为用于治疗MYC相关癌症的与YM155单溴化物的有效组合的方法，和有关的试剂盒，组合物，筛选方法，以及用于在有此需要的受试者中治疗癌症的方法。

Description

用于治疗癌症的联合疗法和生物标志物

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年2月7日提交的PCT/CN2020/074515的优先权，其通过引用整体并入。

背景

技术领域

本公开内容的实施方案涉及使用抗癌剂的与细胞周期相关的细胞杀死活性来将它鉴定为用于治疗MYC相关癌症的与YM155单溴化物的有效组合的方法，和有关的试剂盒，组合物，筛选方法，以及用于在有此需要的受试者中治疗MYC相关癌症的方法。

背景技术

YM155单溴化物是诱导存活素的下调并表现出有效的抗肿瘤活性的小分子存活素抑制剂(参见，例如，Minematsu等人,Drug Metabolism and Disposition,37:619-628,2008)。YM-155在各种体内癌症模型(包括前列腺癌、胰腺癌和肺癌)中发挥抗肿瘤作用(参见，例如，Nakahara等人,Cancer Research 67:8014-8021,2007；和Na等人,PLoS One 7(6),2012)。

但是，本领域中需要鉴定用于与YM155单溴化物一起使用的有效抗癌联合疗法，并且也鉴定将从使用这样的联合疗法的治疗获益最大的癌症患者。

发明内容

本公开内容的实施方案包括用于在有此需要的受试者中治疗MYC相关癌症的方法，其包含

与第二抗癌剂联合地给所述受试者施用YM155单溴化物[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑鎓溴化物]、或其类似物或衍生物，其中所述第二抗癌剂的癌细胞杀死活性主要发生在细胞周期的M期或G1期，

由此在有此需要的受试者中治疗MYC相关癌症。

某些实施方案包含

(a)在来自受试者的癌组织的样品中确定MYC表达水平、MYC基因拷贝数或MYC基因染色体位置位点；和

(b)如果所述癌组织中的MYC表达水平或MYC基因拷贝数与MYC表达水平参考或MYC基因拷贝数参考的值相比增加，或如果所述癌组织中的MYC基因染色体位置位点与MYC基因染色体位置位点参考的值相比易位，则与第二抗癌剂联合地给所述受试者施用YM155单溴化物[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑鎓溴化物]、或其类似物或衍生物。

某些实施方案包含，如果所述癌组织中的MYC表达水平或MYC基因拷贝数与MYC表达水平参考或MYC基因拷贝数参考的值相比没有实质增加，或如果所述癌组织中的MYC基因染色体位置位点与MYC基因染色体位置位点参考的值相比没有易位，则给所述受试者施用不包括YM155单溴化物(或除其之外)的化学治疗剂。

在某些实施方案中，所述第二抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的M期中，任选地其中所述第二抗癌剂选自长春花生物碱和紫杉烷中的一种或多种，或任选地选自CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、艾立布林、雌莫司汀和伊沙匹隆中的一种或多种。在某些实施方案中，所述第二抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的G1期中，任选地其中所述第二抗癌剂选自丝裂霉素、天门冬酰胺酶和培门冬酶中的一种或多种。

在某些实施方案中，所述癌组织中的MYC表达水平或MYC基因拷贝数与MYC表达水平参考或MYC基因拷贝数参考的值相比增加了约或至少约1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍。

某些实施方案包含通过蛋白质印迹、原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、阵列对比基因组杂交(aCGH)、单核苷酸多态性(SNP)阵列、拷贝数变异(CNV)测序或多路连接依赖性探针扩增(MLPA)来确定所述癌组织中的MYC表达水平或MYC基因拷贝数。某些实施方案包含通过原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)、下一代测序(NGS)或对比基因组杂交(CGH)来确定所述癌组织中的MYC基因染色体位置位点。某些实施方案包含从数据库获得MYC表达水平或MYC基因拷贝数参考，或从来自对照的非癌性组织确定MYC表达水平或MYC基因拷贝数参考，任选地通过蛋白质印迹、ISH、FISH、ELISA、aCGH、SNP阵列、CNV序列或MLPA。某些实施方案包含从数据库获得MYC基因染色体位置位点参考，或从来自对照的非癌性组织确定MYC基因染色体位置位点参考，任选地通过ISH、FISH、NGS或CGH。

某些实施方案包含获得来自受试者的癌组织的样品。在某些实施方案中，所述癌组织的样品是得自受试者的外科手术样品、活组织检查样品、胸腔积液样品或腹水样品，任选地选自肺、血液、乳房、胃肠(胃、结肠、直肠)、卵巢、胰腺、肝、膀胱、宫颈、神经元、子宫、唾液腺、肾、前列腺、甲状腺或肌肉组织中的一种或多种。在某些实施方案中，所述受试者是人受试者。

在某些实施方案中，所述癌症选自以下中的一种或多种：神经母细胞瘤、癌、肉瘤诸如横纹肌肉瘤例如小泡型横纹肌肉瘤(包括起源于骨、肌腱、软骨、肌肉、脂肪、纤维、血管、脂肪和/或结缔组织的肉瘤)、辐射诱导的血管肉瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤诸如弥漫性大B-细胞淋巴瘤)、腺鳞状癌、癌肉瘤、混合的中胚层肿瘤、畸胎癌)、肺癌(包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌和肺鳞状癌)、乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、胃肠癌、胃癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌、胶质母细胞瘤、子宫癌、唾液腺癌、肾或肾癌(例如，威尔曼瘤)、前列腺癌、甲状腺癌和头颈癌。

在某些实施方案中，所述MYC基因选自MYCN和MYCC。在某些实施方案中，所述MYC基因是MYCN，且所述癌症选自神经母细胞瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、小泡型横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤和乳腺癌。在某些实施方案中，所述MYC基因是MYCC，且所述癌症选自肺癌，任选地非小细胞肺癌，血癌，任选地白血病和淋巴瘤诸如弥漫性大B-细胞淋巴瘤，和肉瘤，任选地辐射诱导的血管肉瘤。在某些实施方案中，分开或依次施用YM155和第二抗癌剂。在某些实施方案中，同时一起施用YM155和第二抗癌剂。

还包括筛选用于与YM155单溴化物[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑鎓溴化物]联合使用以治疗受试者中的MYC相关癌症的抗癌剂的方法，其包含

(a)使癌细胞群体(任选地在体外)与抗癌剂接触，其中所述癌细胞中MYC表达水平或MYC基因拷贝数与MYC表达水平参考或MYC基因拷贝数参考的值相比增加，或者其中所述癌细胞中MYC基因染色体位置位点与MYC基因染色体位置位点参考的值相比易位；

(b)测量处于细胞周期的M期、G1期和/或S/G2期中的活:死癌细胞的量；

(c)如果所述抗癌剂的癌细胞杀死活性主要发生在细胞周期的M期或G1期，则将所述抗癌剂表征或鉴定或选择为对于与YM155单溴化物联合使用而言有效，并且如果所述抗癌剂的癌细胞杀死活性主要发生在细胞周期的S/G2期，则将抗癌剂表征为对于与YM155单溴化物联合使用而言无效。

在某些实施方案中，所述第二抗癌剂选自以下中的一种或多种：化学治疗剂、癌症免疫疗法试剂、激素治疗剂和激酶抑制剂，包括前述的组合。在某些实施方案中，所述化学治疗剂选自以下中的一种或多种：烷基化剂、抗代谢物、细胞毒性的抗生素、拓扑异构酶抑制剂(1型或II型)和抗微管剂。在某些实施方案中，所述烷基化剂选自以下中的一种或多种：氮芥(任选地二氯乙基甲基胺、环磷酰胺、甲基二氯乙基胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和白消安)、亚硝基脲(任选地N-亚硝基-N-甲基脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNU)、福莫司汀和链脲霉素)、四嗪(任选地达卡巴嗪、米托唑胺和替莫唑胺)、氮杂环丙烷(任选地塞替派、自力霉素和地吖醌(AZQ))、顺铂及其衍生物(任选地卡铂和奥沙利铂)和非经典的烷基化剂(任选地丙卡巴肼和六甲基三聚氰胺)；

所述抗代谢物选自以下中的一种或多种：抗叶酸剂(任选地甲氨蝶呤和培美曲塞)、氟嘧啶(任选地5-氟尿嘧啶和卡培他滨)、脱氧核苷类似物(任选地安西他滨、依诺他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、阿扎胞苷、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨和喷司他丁)和硫嘌呤(任选地硫鸟嘌呤和巯基嘌呤)；

所述细胞毒性的抗生素选自以下中的一种或多种：蒽环类抗生素(任选地多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、吡柔比星、阿柔比星和米托蒽醌)、博来霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌和放线菌素；

所述拓扑异构酶抑制剂选自以下中的一种或多种：喜树碱、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、多柔比星、米托蒽醌、替尼泊苷、新生霉素、美巴龙和阿柔比星；和/或

所述抗微管剂选自以下中的一种或多种：紫杉烷(任选地紫杉醇和多西他赛)和长春花生物碱(任选地长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)。

在某些实施方案中，所述癌症免疫疗法试剂是抑制性免疫检验点分子的拮抗剂，其选自以下中的一种或多种：程序性死亡配体1(PD-L1)、程序性死亡1(PD-1)、程序性死亡配体2(PD-L2)、细胞毒性的T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)、T-细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)、T细胞活化的V-结构域Ig抑制剂(VISTA)、B和T淋巴细胞减弱剂(BTLA)、CD160、疱疹病毒进入介质(HVEM)、以及具有Ig和ITIM结构域的T-细胞免疫受体(TIGIT)；任选地其中所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的PD-L1和/或PD-L2拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子、阿特朱单抗(MPDL3280A)、阿维鲁单抗(MSB0010718C)和度伐单抗(MEDI4736)；任选地其中所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的PD-1拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子、纳武单抗、派姆单抗、MK-3475、AMP-224、AMP-514PDR001和皮地利珠单抗；任选地其中所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的CTLA-4拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子、伊匹木单抗和曲美木单抗。

在某些实施方案中，所述癌症免疫疗法试剂是刺激性免疫检验点分子的激动剂，其选自以下中的一种或多种：OX40、CD40、糖皮质激素诱导的TNFR家族相关基因(GITR)、CD137(4-1BB)、CD27、CD28、CD226和疱疹病毒进入介质(HVEM)。在某些实施方案中，所述癌症免疫疗法试剂是选自以下一种或多种的细胞因子：干扰素(IFN)-α、IL-2、IL-12、IL-7、IL-21和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。

在某些实施方案中，所述激素治疗剂是激素激动剂或激素拮抗剂，任选地其中所述激素激动剂选自以下中的一种或多种：孕激素(妊娠素)、皮质类固醇(任选地泼尼松龙、甲泼尼龙或地塞米松)、胰岛素样生长因子、VEGF衍生的血管生成和淋巴管生成因子(任选地VEGF-A、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、PIGF-2)、成纤维细胞生长因子(FGF)、半乳糖凝集素、肝细胞生长因子(HGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)-β、雄激素、雌激素和生长抑素类似物，任选地其中所述激素拮抗剂选自以下中的一种或多种：激素合成抑制剂，任选地芳香酶抑制剂或促性腺素释放激素(GnRH)或其类似物，和激素受体拮抗剂，任选地选择性雌激素受体调节剂(SERM)或抗雄激素，或针对激素受体的抗体，任选地西妥木单抗、dalotuzumab、芬妥木单抗、加尼妥单抗、艾司妥单抗、罗妥木单抗、培戈-阿拉赛珠单抗、贝伐珠单抗、艾芦库单抗、雷莫芦单抗、夫苏木单抗、美替木单抗、那昔妥单抗、西妥昔单抗、depatuxizumab mafodotin、伏妥昔单抗、伊马曲单抗、恩星-拉妥昔单抗、马妥珠单抗、扎妥昔单抗、奈昔木单抗、尼妥珠单抗、帕木单抗、托木妥昔单抗、扎芦木单抗、伊汀-阿普卢妥单抗、贝玛妥珠单抗、奥拉单抗或托维妥单抗。

在某些实施方案中，所述激酶抑制剂选自以下中的一种或多种：adavosertib、afanitib、阿柏西普、阿昔替尼、贝伐珠单抗、波舒替尼、卡博替尼、西妥昔单抗、考比替尼、克唑替尼、达沙替尼、恩曲替尼、厄达替尼、厄洛替尼、fostamitinib、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、木利替尼、尼洛替尼、帕木单抗、帕唑帕尼、培加尼布、普纳替尼、雷珠单抗、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、托法替尼、曲妥珠单抗、凡他尼布和威罗菲尼，任选地其中所述激酶抑制剂是选自以下一种或多种的PI3激酶抑制剂：阿培利司、buparlisib、库潘尼西、CUDC-907、dactolisib、达维利西、GNE-477、idelasib、IPI-549、LY294002、ME-401、哌立福新、PI-103、皮克立西、PWT33597、RP6503、他塞利西、厄布利塞、伏他利塞、渥曼青霉素和XL147。

某些实施方案包含，如果所述抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的M期中，则将所述抗癌剂表征或鉴定或选择为对于与YM155单溴化物联合使用而言有效。

某些实施方案包含，如果所述抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的G1期中，则将所述抗癌剂表征或鉴定或选择为对于与YM155单溴化物联合使用而言有效。

某些实施方案包含

(d)使癌细胞群体(任选地在体外)接触与来自(c)的鉴定的或选择的抗癌剂组合的YM155，其中所述癌细胞中MYC表达水平或MYC基因拷贝数与MYC表达水平参考或MYC基因拷贝数参考的值相比增加，或者其中所述癌细胞中MYC基因染色体位置位点与MYC基因染色体位置位点参考的值相比易位；

(e)测量癌细胞群体中的肿瘤细胞增殖和/或肿瘤细胞凋亡；和

(f)如果抗癌剂和YM155的组合癌细胞杀死活性与单独YM155和抗癌剂的值相比显著地(任选地协同地)增加，则将所述抗癌剂表征或鉴定或选择为对于与YM155单溴化物联合使用而言最佳。

在某些实施方案中，所述癌细胞群体选自以下中的一种或多种：神经母细胞瘤、癌、肉瘤诸如横纹肌肉瘤例如小泡型横纹肌肉瘤(包括起源于骨、肌腱、软骨、肌肉、脂肪、纤维、血管、脂肪和/或结缔组织的肉瘤)、辐射诱导的血管肉瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤诸如弥漫性大B-细胞淋巴瘤)、腺鳞状癌、癌肉瘤、混合的中胚层肿瘤、畸胎癌)、肺癌(包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌和肺鳞状癌)、乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、胃肠癌、胃癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌、胶质母细胞瘤、子宫癌、唾液腺癌、肾或肾癌(例如，威尔曼瘤)、前列腺癌、甲状腺癌和头颈癌。

在某些实施方案中，所述MYC基因选自MYCN和MYCC。在某些实施方案中，所述MYC基因是MYCN，且癌细胞群体选自神经母细胞瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、小泡型横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤和乳腺癌。在某些实施方案中，所述MYC基因是MYCC，且癌细胞群体选自肺癌，任选地非小细胞肺癌、血癌，任选地白血病和淋巴瘤诸如弥漫性大B-细胞淋巴瘤和肉瘤，任选地辐射诱导的血管肉瘤。

还包括患者护理试剂盒，其包含：

(a)用于在来自受试者的组织(包括癌组织和非癌性组织)的样品中测量MYC表达水平、MYC基因拷贝数或MYC基因染色体位置位点的工具；

(b)YM155单溴化物[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑鎓溴化物]、或其类似物或衍生物；和

(c)第二抗癌剂，其中所述第二抗癌剂的癌细胞杀死活性主要发生在细胞周期的M期和/或G1期。

在某些实施方案中，用于测量MYC表达水平或MYC基因拷贝数的所述工具包含用于进行诊断测定的试剂，所述诊断测定选自以下中的一种或多种：对人MYC基因的蛋白质印迹、原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、阵列对比基因组杂交(aCGH)、单核苷酸多态性(SNP)阵列、拷贝数变异(CNV)测序和多路连接依赖性探针扩增(MLPA)。

在某些实施方案中，用于测量MYC基因染色体位置位点的所述工具包含用于进行诊断测定的试剂，所述诊断测定选自以下中的一种或多种：对人MYC基因的原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)、下一代测序(NGS)和对比基因组杂交(CGH)。

某些试剂盒包含从数据库获得、或从来自对照的非癌性组织确定的MYC表达水平参考或MYC基因拷贝数参考的值。某些试剂盒包含从数据库获得、或从来自对照的非癌性组织确定的MYC基因染色体位置位点参考。

在某些实施方案中，所述MYC基因选自MYCC和MYCN。在某些实施方案中，所述第二抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的M期中，任选地其中所述第二抗癌剂选自长春花生物碱和紫杉烷中的一种或多种，或任选地选自CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、艾立布林、雌莫司汀和伊沙匹隆中的一种或多种。在某些实施方案中，所述第二抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的G1期中，任选地其中所述第二抗癌剂选自丝裂霉素、天门冬酰胺酶和培门冬酶中的一种或多种。

附图说明

图1显示了YM155单溴化物(CAS 781661-94-7)的化学结构。

图2和图3提供了人MYC基因的基因组信息(参见uswest.ensembl.org/Homo_sapiens/Location/View？db＝core；g＝ENSG00000136997；r＝8:127735434-127742951)。

图4显示了在位置24.3处在染色体2的短(p)臂上的MYCN基因的位置。

图5解释了在YM155(PC-002)处理后神经母细胞瘤细胞的细胞周期相关命运。

图6A-6C显示了单独的YM155(PC002)、单独的CHOP、以及YM155/CHOP的组合的细胞周期相关的神经母细胞瘤杀死活性。如指示的，显示了在处理后处于G1期(6A)、S/G2期(6B)和M期(6C)中的死和活神经母细胞瘤细胞的相对百分比。

具体实施方式

本公开内容涉及以下意外发现：YM155的癌细胞杀死活性主要发生在细胞周期的S/G2期中。它进一步涉及以下发现：人恶性肿瘤中MYC基因的扩增和/或易位与化学治疗剂YM155单溴化物的抗癌效力增加有关，并且因此可以用作生物标志物来优化用该试剂盒其它试剂进行的癌症疗法(参见，例如，PCT/US2019/046124，通过引用整体并入)。因而，如在实施例部分中解释的，这些发现证实，通过使用至少一种具有癌细胞杀死活性的试剂可以实现在YM155联合疗法中的最佳协同作用，所述癌细胞杀死活性主要发生在细胞周期的其它期，诸如M(有丝分裂)期和/或G1期。这样的基于YM155的联合疗法和筛选有效组合的方法可以在癌症、特别是MYC相关癌症的治疗中提供重要应用。

除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法、材料、组合物、试剂、细胞可以用于实践或试验本公开内容的主题，但是描述了优选的方法和材料。所有出版物和参考文献，包括、但不限于在本说明书中引用的专利和专利申请，通过引用整体并入本文，如同明确地且单独地指出每篇单独的出版物或参考文献通过引用并入本文进行完整阐述。本申请对其要求优先权的任何专利申请也以上面关于出版物和参考文献描述的方式通过引用整体并入本文。

为了本公开内容的目的，在下面定义了以下术语。

冠词“一个”和“一种”在本文中用于表示一个/种或超过一个/种(即，至少一个/种)该冠词的语法对象。作为例子，“一个元件”是指一个元件或超过一个元件。

“拮抗剂”或“抑制剂”表示干扰或以其它方式降低另一种分子(诸如蛋白(例如，存活素))的生理作用的生物结构或化学试剂。在某些情况下，拮抗剂或抑制剂特异性地结合其它分子和/或其它分子的功能配体。在某些情况下，拮抗剂或抑制剂下调其它分子(例如，存活素)的表达。包括完全和部分拮抗剂。

“激动剂”或“活化剂”表示增加或增强另一种试剂或分子的生理作用的生物结构或化学试剂。在某些情况下，激动剂特异性地结合其它试剂或分子。包括完全和部分激动剂。

“约”是指与参考数量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度相比变化多达30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的数量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度。

贯穿本公开内容，除非上下文另外要求，否则词语“包含”、“包括”和“含有”应理解为暗示包括所述的步骤或元件、或者步骤或元件的集合，但是不排除任意其它步骤或元件、或者步骤或元件的集合。

“由……组成”是指包括且限于在短语“由(……组成)”后面的对象。因而，短语“由……组成”指示，列出的要素是必需的或强制性的，并且不可存在其它要素。“基本上由……组成”是指，包括在该短语后面列出的任意要素，且限于不干扰或有助于在本公开内容中关于列出的要素详细说明的活性或作用的其它要素。因而，短语“基本上由……组成”指示，列出的要素是必需的或强制性的，但是其它要素是任选的，且可能存在或不存在，取决于它们是否实质上影响列出的要素的活性或作用。

“半数最大抑制浓度”(或“IC₅₀”)是抑制特定生物或生化功能的试剂的效能的量度。该定量量度指示需要多少特定试剂(抑制剂)来抑制给定生物学过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)的一半。所述值通常表示为摩尔浓度。浓度通常用作药理学研究中拮抗剂药物效能的量度。在某些情况下，IC₅₀代表在体外50％抑制所需的试剂的浓度。通过构建剂量-响应曲线并检查不同浓度的试剂对期望活性的影响，例如，肿瘤细胞增殖的抑制、肿瘤细胞杀伤，可以确定试剂的IC₅₀。

“增加”或“增强”的量通常是“统计上显著的”量，且可能包括与参考或对照值相比为约或至少约1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、30、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500或1000倍、或约或至少约5％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％的增加(包括在之间的所有整数和范围)。“减少”或“降低”的量通常是“统计上显著的”量，且可能包括与参考或对照值相比为约或至少约1.2、1.4、1.6、1.8、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、1000倍、或约或至少约5％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％的减少(包括在之间的所有整数和范围)。

术语“多核苷酸”和“核酸”包括mRNA、RNA、cRNA、cDNA和DNA，包括基因组DNA。该术语通常表示至少10个碱基长度的核苷酸的聚合形式，核糖核苷酸或脱氧核苷酸或者任一类型的核苷酸的经修饰形式。该术语包括单链和双链形式的DNA。

“基因”表示由DNA序列组成的遗传单元，其占据染色体上的特定位置并编码功能分子或蛋白。基因的结构由许多元素组成，其中实际蛋白编码序列通常仅是小部分。这些元素包括未转录的DNA区域以及RNA的非翻译区。另外，基因可以具有位于编码序列上游或下游数千碱基的改变表达的调节区。基因中的信息也可以由RNA或编码的蛋白的序列表示(或在其中发现)。

“受试者”或“有此需要的受试者”包括哺乳动物受试者诸如人受试者。

“统计上显著的”是指，结果不可能随机发生。通过本领域已知的任意方法可以确定统计显著性。常用的显著性度量包括p值，它是在零假设为真的情况下发生观察到的事件的频率或概率。如果获得的p值小于显著性水平，则拒绝零假设。在简单的情况下，显著性水平定义为0.05或更小的p值。

“实质上”或“基本上”是指几乎完全地或完全地，例如，某个给定量的95％或更大。

“治疗应答”表示基于治疗应答的施用的症状改善(无论是否持续)。

本文中使用的术语“治疗有效量”、“治疗剂量”、“预防有效量”或“诊断有效量”是在施用后引起期望的生物应答所需的试剂的量。

本文中使用的受试者(例如哺乳动物，诸如人)或细胞的“治疗”是任何类型的干预，其用于尝试改变受试者或细胞的天然过程。治疗包括、但不限于施用药物组合物，且可以预防性地实施，或在病理性事件开始或与病原体接触之后实施。还包括“预防性”治疗，其可以旨在降低被治疗的疾病或病症的进展速率，延迟该疾病或病症的发作，或降低其发作的严重程度。“治疗”或“预防”不一定指示完全根除、治愈或预防疾病或病症或其相关症状。

术语“野生型”表示这样的基因或基因产物(例如，多肽)：其在群体中最频繁地观察到，并且因此任意地设计基因的“正常”或“野生型”形式。

在本说明书中的每个实施方案将应用于每个其它实施方案，除非明确地另外说明。

本公开内容的实施方案包括用于在有此需要的受试者中治疗MYC相关癌症的方法，其包含与第二抗癌剂联合地给所述受试者施用YM155单溴化物[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑鎓溴化物]、或其类似物或衍生物，其中所述第二抗癌剂的癌细胞杀死活性主要发生在细胞周期的M期或G1期，由此治疗MYC相关癌症。

特征“MYC相关癌症”表示其中癌症中的MYC基因拷贝数与MYC基因拷贝数参考的值相比增加的癌症(例如，细胞或组织)，和/或其中癌症中的MYC基因染色体位置位点与MYC基因染色体位置位点参考的值相比易位的癌症，如本文中所述。

“第二抗癌剂”基本上表示除了YM155以外的任何其它抗癌剂，其主要杀死处于细胞周期的M期和/或G1期中的癌细胞。抗癌剂的一般例子包括化学治疗剂、癌症免疫疗法试剂、激素治疗剂和/或激酶抑制剂，包括超过一种抗癌剂的组合。特征“主要”表示约50％或更多，例如，其中所述第二抗癌剂的至少50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％癌细胞杀死活性发生在细胞周期的M期和/或G1期中。

在某些实施方案中，所述第二抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的M期中。这样的药剂的一般例子包括有丝分裂试剂诸如长春花生物碱和紫杉烷。特定例子包括长春碱、长春新碱、长春瑞滨、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、艾立布林、雌莫司汀和伊沙匹隆。还包括联合疗法CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松；如例如在以下文献中所述：van Agthoven等人,Hematol J.4(6):399-409,2003)和其它。因而，某些实施方案包含与前述抗癌剂中的一种或多种诸如CHOP联合施用YM155。

在某些实施方案中，所述第二抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的G1期中。特定例子包括丝裂霉素、天门冬酰胺酶和培门冬酶。因而，某些实施方案包含与这样的试剂中的一种或多种联合施用YM155。

某些实施方案包含以下步骤：(a)在来自受试者的癌组织的样品中确定MYC表达水平、MYC基因拷贝数或MYC基因染色体位置位点；和(b)如果所述癌组织中的MYC表达水平或MYC基因拷贝数与MYC表达水平参考或MYC基因拷贝数参考的值相比增加，或如果所述癌组织中的MYC基因染色体位置位点与MYC基因染色体位置位点参考的值相比易位，则给所述受试者施用YM155单溴化物[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑鎓溴化物]，由此在有此需要的受试者中治疗癌症。某些实施方案包括，如果所述癌组织中的MYC表达水平或MYC基因拷贝数与MYC表达水平参考或MYC基因拷贝数参考的值相比没有实质增加(例如，相同或小于约1.1倍增加)，或如果所述癌组织中的MYC基因染色体位置位点与MYC基因染色体位置位点参考的值相比没有易位，则给所述受试者施用不包括YM155单溴化物(或除其之外)的化学治疗剂。

“MYC基因”或“MYC癌基因”表示编码转录因子的原癌基因的家族，其例子包括c-Myc(也称作MYCC)和N-myc(也称作MYCN)。

MYCC基因编码在细胞周期进程、细胞凋亡和细胞转化中起作用的核磷蛋白。编码的蛋白与有关的转录因子MAX形成异源二聚体。该复合物结合E框DNA共有序列并且调节特定靶基因的转录。有证据显示，翻译从上游、框架内非AUG(CUG)和下游AUG起始位点两者开始，导致具有不同N末端的两种异形体的产生。在人基因组中，MYCC基因位于染色体8:127、735、434-127、741、434、正向链(参见，例如，图2和图3；和基因:MYC ENSG00000136997)。

MYCN基因编码具有基本螺旋-环-螺旋(bHLH)结构域的蛋白。它定位于细胞核中并与另一个bHLH蛋白二聚化以结合DNA。MYCN在许多不同类型的癌症中过表达，包括，例如，神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、威尔曼瘤和小细胞肺癌(参见，例如，Beltran,Mol Cancer Res.12:815-822,2014)。实际上，MYCN扩增是神经母细胞瘤的不利预后因素。扩增子(与MYCN一起共扩增的物质)在受试者之间变化，且在某些情况下包括，例如，DDX1基因。在某些情况下，MYCN扩增与1p36缺失和染色体17q的获得相关。在人基因组中，MYCN基因位于在位置24.3处的染色体2的短(p)臂上(在2p24.3的细胞遗传位置；在染色体2上的碱基对15,940,438至15,947,007处的分子位置；也参见图4)。

因而，在某些实施方案中，所述MYC基因选自MYCC和MYCN。

“YM155单溴化物”表示小分子[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑鎓溴化物]，其具有分子式C₂₀H₁₉N₄O₃·Br和CASNumber 781661-94-7，并包括其药学上可接受的盐和酸。还包括YM155单溴化物的生物活性的或等同的类似物和/或衍生物。

如上面所指出的，在某些情况下，所述癌组织中的MYC表达水平或MYC基因拷贝数与MYC基因拷贝数参考的值相比增加。在特定实施方案中，所述癌组织中的MYC表达水平或MYC基因拷贝数与MYC表达水平参考或MYC基因拷贝数参考的值相比增加了统计上显著的量。在某些实施方案中，所述癌组织中的MYC表达水平或MYC基因拷贝数与MYC表达水平参考或MYC基因拷贝数参考的值相比增加了约或至少约1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10倍(或更多)。

通过任何种类的方法可以确定所述癌组织中的MYC表达水平或MYC基因拷贝数。例如，在某些实施方案中，通过蛋白质印迹、原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)、酶联免疫吸附测定(ELISA)或其它用于评价表达水平的方法来确定MYC表达水平。在某些实施方案中，通过阵列对比基因组杂交(aCGH)、单核苷酸多态性(SNP)阵列、拷贝数变异(CNV)测序或多路连接依赖性探针扩增(MLPA)来确定MYC基因拷贝数。某些实施方案因而包括以下步骤：在来自有此需要的受试者的癌组织样品中确定或检测MYC基因的拷贝数。还包括与MYC基因拷贝数参考的值相比对比癌组织样品中MYC基因的拷贝数的步骤。

通过任何种类的方法可以确定所述癌组织中的MYC基因染色体位置位点。例如，在某些实施方案中，通过原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)、下一代测序(NGS)或对比基因组杂交(CGH)来确定所述癌组织中的MYC基因染色体位置位点。某些实施方案因而包括以下步骤：在来自有此需要的受试者的癌组织样品中确定或检测MYC基因染色体位置位点。还包括与MYC基因染色体位点参考的值相比对比所述癌组织中的MYC基因染色体位置位点的步骤。

CGH表示一种分子细胞遗传学方法，其用于分析与参考样品相比，相对于试验样品的DNA中的倍性水平的拷贝数变异(CNV)，而无需培养细胞。这种技术允许源自最常密切相关的两个来源的两个基因组DNA样品之间的快速且高效对比，因为怀疑它们含有就整个染色体或亚染色体区域(整个染色体的一部分)的获得或丧失而言的差异。所述技术最初被开发用于评价实体瘤和正常组织的染色体互补体之间的差异(参见，例如，Kallioniemi等人,Science.258(5083):818–821,1992)。与CGH技术结合的DNA微阵列的使用已导致更特殊形式的阵列CGH(aCGH)的开发，从而允许CNV的逐个基因座测量，伴随低至100千碱基的分辨率增加(参见，例如，Pinkel,Annu Rev Genom Hum Genet.6:331–354,2005)。CNV是关键遗传变异的普遍形式，其导致细胞中的大基因组区域的异常拷贝数，并且高分辨率序列数据可以通过下一代测序(NGS)进行分析来鉴定它们(参见，例如，Zhao等人,BMCBioinformatics.14增刊11:S1,2013)。MLPA表示多重聚合酶链式反应的变体，其允许仅用单个引物对扩增多个靶标(参见，例如，Schouten等人,Nucleic Acids Res.30(12):e57,2002)。原位杂交(ISH)和荧光原位杂交(FISH)表示这样的一类杂交：其使用标记的互补DNA、RNA或修饰的核酸链(即，探针)以定位组织的一部分或切片(原位)中的特定DNA或RNA序列(参见，例如，Parra和Windle,Nature Genetics.5:17-21,1993；以及Gall和Pardue,PNAS USA.63:378–383,1969)。因而，在某些情况下，本文所述的方法和试剂盒采用前述技术中的任何一种或多种，和/或包含用于执行它们的试剂。

“参考”(例如，MYC表达水平“参考”、MYC基因拷贝数“参考”、MYC基因染色体位点“参考”)的例子包括从数据库得到的值或量或位置，例如，“野生型”MYC表达水平参考或基因拷贝数的值或量，或“野生型”MYC基因染色体位置位点(参见，例如，关于人MYCC基因染色体位点参考的图2和图3；和关于人MYCN基因染色体位点参考的图4)。“参考”也包括从来自一个或多个对照(例如，一个或多个健康或非癌性对照受试者(例如，健康或非癌性对照受试者的群体))的非癌性组织或来自被试验的受试者的一个或多个对应的非癌性对照组织得到的值或量或位置。通常，“对应的”非癌性对照组织得自与被试验的癌组织相同类似的组织。与癌组织一样，通过任何种类的方法，包括，例如，通过aCGH、SNP阵列、CNV序列和/或MLPA(出处同上)，可以确定相对于非癌性对照的MYC基因拷贝数参考。类似地，通过任何种类的方法，包括，例如，ISH、FISH、NGS和/或CGH(出处同上)，可以确定相对于非癌性对照的MYC基因染色体位置位点参考。

在某些实施方案中，癌组织(或非癌性对照组织)的样品是来自受试者的外科手术样品、活组织检查样品、胸腔积液样品或腹水样品。癌组织(或非癌性对照组织)的样品的特定例子包括肺、血液、乳房、胃肠(胃、结肠、直肠)、卵巢、胰腺、肝、膀胱、宫颈、神经元、子宫、唾液腺、肾、前列腺、甲状腺或肌肉组织。某些实施方案包括以下步骤：从受试者获得癌组织(或非癌性对照组织)的样品，例如，在确定MYC基因拷贝水平或MYC基因染色体位置位点之前。

在某些实施方案中，所述受试者是人受试者。

如上面所指出的，某些实施方案包括，如果受试者被表征为对YM155单溴化物疗法无应答，例如，如果所述癌组织中的MYC表达水平或MYC基因拷贝数与MYC基因拷贝数参考的值相比没有实质增加，或如果所述癌组织中的MYC基因染色体位置位点与MYC基因染色体位置位点参考的值相比没有易位，则给所述受试者施用不包括YM155单溴化物(或除其之外)的抗癌剂。用于施用给被表征为对YM155单溴化物疗法无应答的受试者的示例性抗癌剂(除YM155单溴化物以外)包括小分子诸如细胞毒性、化疗和抗血管生成剂，例如，已经被认为可用于治疗各种癌症的那些。抗癌剂的一般类别包括、而不限于烷基化剂、抗代谢药、蒽环类抗生素、抗肿瘤抗生素、铂、I型拓扑异构酶抑制剂、II型拓扑异构酶抑制剂、长春花生物碱和紫杉烷。

用于施用给被表征为对YM155单溴化物疗法无应答的受试者的抗癌剂的具体例子包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、西仑吉肽、洛莫司汀(CCNU)、美法仑、丙卡巴肼、塞替派、卡莫司汀(BCNU)、恩扎妥林、白消安、柔红霉素、多柔比星、吉非替尼、厄洛替尼伊达比星、替莫唑胺、表柔比星、米托蒽醌、博来霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、坦罗莫司、依维莫司、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、CT52923和紫杉醇、以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。抗癌剂的其它例子包括伊马替尼、克唑替尼、达沙替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、伐拉尼布、吉非替尼、厄洛替尼、AEE-788、二氯乙酸盐、他莫昔芬、法舒地尔、SB-681323和司马尼布(SU5416)(参见Chico等人,Nat Rev Drug Discov.8:829-909,2009)。

用于施用给被表征为对YM155单溴化物疗法无应答的受试者的抗癌剂的其它例子包括烷基化剂诸如塞替派、环磷酰胺(CYTOXAN^TM)；磺酸烷基酯诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类诸如苯佐替派、卡波醌、美妥替派和乌瑞替派；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲基三聚氰胺、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；氮芥诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯乙基甲基胺、二氯乙基甲基胺氧化物盐酸盐、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；硝基脲类诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素诸如阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡利奇霉素、carabicin、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物诸如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、5-FU；雄激素类诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸盐、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类诸如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦；叶酸补充剂诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌；elformithine；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；尼曲吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK；雷佐生；西佐喃；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；尿烷(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，例如紫杉醇(

Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)和多西他赛(

Rhne-Poulenc Rorer，Antony，法国)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物诸如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺肖林；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸衍生物诸如Targretin^TM(贝沙罗汀)、Panretin^TM(阿利维A酸)；ONTAK^TM(地尼白介素)；埃斯波霉素；卡培他滨；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

用于施用给被表征为对YM155单溴化物疗法无应答的受试者的抗癌剂的其它例子包括起作用以调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素类，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(法乐通)；和抗雄激素类诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

用于施用给被表征为对YM155单溴化物疗法无应答的受试者的抗癌剂的其它例子包括抗癌抗体诸如3F8、8H9、阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿托珠单抗、阿仑珠单抗、阿拉赛珠单抗(pegol)、阿麦妥单抗、阿泊珠单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝利木单抗、贝伐珠单抗、比伐珠单抗(美登素)、本妥昔单抗、美坎珠单抗(美登素)、美坎珠单抗(ravtansine)、卡罗单抗(喷地肽)、卡妥索单抗、西妥昔单抗、citatuzumab(bogatox)、西妥木单抗、克利妥珠单抗(tetraxetan)、可那木单抗、达西珠单抗、dalotuzumab、地莫单抗、曲齐妥单抗、依美昔单抗、依屈洛单抗、依洛珠单抗、enavatuzumab、恩妥昔单抗、依帕珠单抗、厄马索单抗、埃达珠单抗、法利珠单抗、FBTA05、芬妥木单抗、法兰妥单抗、加利昔单抗、吉妥珠单抗、加尼妥单抗、吉妥珠单抗(奥佐米星)、吉瑞昔单抗、glembatumumab(vedotin)、替伊莫单抗、艾芦库单抗、伊戈伏单抗、indatuximab ravtansine、英妥木单抗、奥英妥珠单抗、伊匹木单抗(MDX-101)、伊妥木单抗、拉贝珠单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、洛沃妥珠单抗(美登素)、鲁卡木单抗、鲁昔单抗、马帕木单抗、马妥珠单抗、米拉珠单抗、米妥莫单抗、莫加珠单抗、moxetumomab(pasudotox)、nacolomab(tafenatox)、那普妥莫单抗(estafenatox)、那呐妥单抗、奈昔木单抗、尼妥珠单抗、纳武单抗、

(有或没有放射性碘)、NR-LU-10、奥法木单抗、奥拉单抗、奥那妥组单抗、oportuzumab(monatox)、奥戈伏单抗、帕木单抗、帕曲妥单抗、pemtumomab、培妥珠单抗、普立木单抗、雷妥莫单抗、雷曲妥单抗、雷莫芦单抗、利妥木单抗、利妥昔单抗、罗妥木单抗、samalizumab、西罗珠单抗、司妥昔单抗、他贝芦单抗、他利妥莫单抗(paptox)、替妥莫单抗、替妥木单抗、TGN1412、替西木单抗、曲美木单抗、替加珠单抗、TNX-650、托西莫单抗、TRBS07、曲妥珠单抗、tucotuzumab(西莫白介素)、乌妥昔单抗、乌瑞鲁单抗、维妥珠单抗、伏洛昔单抗、伏妥莫单抗和扎芦木单抗。还包括这些抗体的片段、变体和衍生物。

本文所述的方法可以用于治疗和/或诊断任何种类的癌症或肿瘤。在某些实施方案中，所述癌症是原发癌，即，在肿瘤进展开始并产生癌性块的解剖学部位处生长的癌症。在某些实施方案中，所述癌症是继发性或转移性癌症，即，已经从原发部位或起源组织扩展至一个或多个不同部位或组织的癌症。在某些情况下，所述癌症选自以下中的一种或多种：癌、肉瘤诸如横纹肌肉瘤，例如，小泡型横纹肌肉瘤(包括起源于骨、肌腱、软骨、肌肉、脂肪、纤维、血管、脂肪和/或结缔组织的肉瘤)、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、腺鳞状癌、癌肉瘤、混合的中胚层肿瘤、畸胎癌、肺癌(包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌和肺鳞状癌)、乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、胃肠癌、胃癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌、胶质母细胞瘤、子宫癌、唾液腺癌、肾或肾癌(例如，威尔曼瘤)、前列腺癌、甲状腺癌和头颈癌。

在具体实施方案中，所述MYC基因是MYCC，且所述癌症选自肺癌和血癌，任选地白血病和淋巴瘤。在具体实施方案中，所述MYC基因是MYCN，且所述癌症选自神经母细胞瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、小泡型横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤和乳腺癌。

在某些实施方案中，如上面所指出的，所述癌症或肿瘤是转移性癌症。除了以上癌症以外，示例性的转移性癌症包括、而不限于：膀胱癌，其已经转移至骨、肝和/或肺；乳腺癌，其已经转移至骨、脑、肝和/或肺；结肠直肠癌，其已经转移至肝、肺和/或腹膜；肾癌，其已经转移至肾上腺、骨、脑、肝和/或肺；肺癌，其已经转移至肾上腺、骨、脑、肝和/或其它肺部位；黑素瘤，其已经转移至骨、脑、肝、肺和/或皮肤/肌肉；卵巢癌，其已经转移至肝、肺和/或腹膜；胰腺癌，其已经转移至肝、肺和/或腹膜；前列腺癌，其已经转移至肾上腺、骨、肝和/或肺；胃癌，其已经转移至肝、肺和/或腹膜；甲状腺癌，其已经转移至骨、肝和/或肺；和子宫癌，其已经转移至骨、肝、肺、腹膜和/或阴道；等。

在某些实施方案中，本文所述的方法足以导致肿瘤消退，如通过存活肿瘤的量的统计上显著的减少所指示，例如肿瘤块的至少10％、20％、30％、40％、50％或更大的减少，或通过改变的(例如，以统计显著性减少的)扫描尺寸所指示。在某些实施方案中，所述方法足以导致稳定的疾病。在某些实施方案中，本文所述的方法足以导致有经验的临床医师已知的特定疾病适应症的症状的临床有关减轻。

用于治疗癌症的方法可以与其它治疗模式组合。例如，本文所述的联合疗法可以在其它治疗干预之前、期间或之后施用给受试者，所述其它治疗干预包括对症护理、放射疗法、外科手术、移植、激素疗法、光动力学疗法、抗生素疗法或它们的任意组合。对症护理包括施用皮质类固醇以减轻脑水肿、头痛、认知功能障碍和呕吐，以及施用抗惊厥药以减轻癫痫发作。放射疗法包括全脑辐照、分割放射疗法和放射外科手术诸如立体定位放射外科手术，其还可以与传统外科手术组合。

用于鉴定患有本文所述的一种或多种疾病或病症的受试者的方法是本领域已知的。

对于体内使用，例如，用于治疗人疾病或试验，本文所述的试剂通常在施用之前掺入一种或多种治疗组合物或药物组合物内。

为了制备治疗组合物或药物组合物，通常将有效量或期望量的一种或多种试剂与任何药物载体或赋形剂混合，所述任何药物载体或赋形剂是本领域技术人员已知适合于特定试剂和/或施用模式的。药物载体可以是液体、半液体或固体。用于胃肠外、真皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可以包括例如，无菌稀释剂(诸如水)、盐水溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水；PBS)、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗微生物剂(诸如苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯)；抗氧化剂(诸如抗坏血酸和亚硫酸氢钠)和螯合剂(诸如乙二胺四乙酸(EDTA))；缓冲剂(诸如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐)。如果静脉内施用(例如，通过静脉内输注)，合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)以及含有增稠剂和增溶剂(诸如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物)的溶液。

以纯形式或者适当的治疗组合物或药物组合物形式的本文所述试剂的施用，可以通过用于服务类似用途的任何被接受的药剂施用模式来进行。治疗组合物或药物组合物可以通过将含试剂的组合物与适当的生理上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合来制备，并且可以配制成固体、半固体、液体或气态形式的制剂，诸如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气雾剂。另外，在组合物内可以但不必存在其它药学活性成分(包括如本文别处所述的其它小分子)和/或合适的赋形剂诸如盐、缓冲剂和稳定剂。

可以通过多种不同途径来实现施用，所述途径包括口服、胃肠外、鼻、静脉内、真皮内、肌肉内、皮下或局部。优选的施用模式取决于待治疗或预防的病症的性质。特定实施方案包括通过静脉输注的施用。

载体可以包括例如药学上或生理学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，其在所采用的剂量和浓度对暴露于它的细胞或哺乳动物无毒。生理学上可接受的载体经常是水性pH缓冲溶液。生理上可接受的载体的例子包括：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖类、二糖类和其它碳水化合物类，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂诸如EDTA；糖醇诸如甘露醇或山梨醇；成盐抗衡离子诸如钠；和/或非离子型表面活性剂诸如聚山梨酯20(TWEEN^TM)聚乙二醇(PEG)和泊洛沙姆(PLURONICS^TM)等。

在某些实施方案中，可以将一种或多种试剂包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(分别例如，羟基甲基纤维素或明胶-微米囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微米囊)中，胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米囊)中，或大乳剂中。这样的技术公开在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版,Oslo,A.,编,(1980)。颗粒或脂质体可以进一步包含其它治疗剂或诊断剂。

精确的剂量和治疗持续时间是所治疗疾病的函数，并且可以使用已知的试验方案凭经验确定，或者通过在本领域已知的模型系统中试验组合物并从中推断来确定。也可以进行受控的临床试验。剂量也可以随着待缓解的病症的严重程度而变化。通常配制和施用药物组合物以发挥治疗上有用的效果，同时使不希望的副作用最小化。所述组合物可以一次性施用，或者可以分成许多较小的剂量以每隔一段时间施用。对于任何特定受试者，可以根据个体需要随时间调整特定剂量方案。

因此，施用这些和有关的治疗组合物或药物组合物的典型途径包括、但不限于口服、局部、透皮、吸入、胃肠外、舌下、含服、直肠、阴道和鼻内。本文中使用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。配制根据本公开内容的某些实施方案的治疗组合物或药物组合物，以便允许在将组合物施用给受试者或患者后，其中所含的活性成分是可生物利用的。将施用给受试者或患者的组合物可以采取一个或多个剂量单位的形式，其中例如，片剂可以是单次剂量单位，并且呈气雾剂形式的本文所述试剂的容器可以容纳多个剂量单位。制备这样的剂型的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的或者是显而易见的；例如，参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。待施用的组合物通常将含有治疗有效量的本文所述试剂，用于治疗目标疾病或病症。

治疗组合物或药物组合物可以呈固体或液体的形式。在一个实施方案中，载体是微粒，使得组合物呈例如片剂或粉末形式。载体可以是液体，而组合物是例如口服油、可注射液体或气雾剂，其可用于例如吸入施用。当意图用于口服施用时，药物组合物优选地呈固体或液体形式，其中将半固体、半液体、混悬液和凝胶形式包括于在本文中视作固体或液体的形式中。某些实施方案包括无菌的、可注射的溶液。

作为用于口服施用的固体组合物，可以将药物组合物配制成粉末、颗粒、压缩片剂、丸剂、胶囊、口香糖、糯米纸囊剂等。这样的固体组合物通常将含有一种或多种惰性稀释剂或可食用的载体。此外，以下一种或多种可能存在：粘合剂诸如羧甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂诸如淀粉、乳糖或糊精，崩解剂诸如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂诸如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；矫味剂诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂；和着色剂。当药物组合物呈胶囊形式(例如，明胶胶囊剂)时，除了上述类型的材料外，它还可以含有液体载体诸如聚乙二醇或油。

治疗组合物或药物组合物可以呈液体的形式，例如，酏剂、糖浆剂、溶液、乳剂或混悬液。作为两个实例，液体可以用于口服施用或用于通过注射递送。当意图用于口服施用时，除了本发明化合物以外，优选的组合物还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增味剂中的一种或多种。在意图通过注射施用的组合物中，可以包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。

液体治疗组合物或药物组合物(无论它们是溶液、混悬液还是其它类似形式)可以包括下述佐剂中的一种或多种：无菌稀释剂，诸如注射用水，盐水溶液，优选生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠、不挥发性油诸如合成的甘油单酯或甘油二酯(其可以充当溶剂或悬浮介质)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗细菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张度的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。可以将胃肠外制剂包封在由玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多次剂量瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射的药物组合物优选地是无菌的。

意图用于胃肠外或口服施用的液体治疗组合物或药物组合物应当含有一定量的试剂，使得将获得合适的剂量。通常，这个量是在组合物中至少0.01％的目标试剂。当意图用于口服施用时，这个量可以在组合物重量的0.1％至约70％之间变化。某些口服治疗组合物或药物组合物含有约4％至约75％的目标试剂。在某些实施方案中，以使得在稀释之前胃肠外剂量单位含有0.01至10重量％的目标试剂的方式制备根据本发明的治疗组合物或药物组合物和制剂。

治疗组合物或药物组合物可以包括各种材料，其修饰固体或液体剂量单位的物理形式。例如，所述组合物可以包括在活性成分周围形成包衣壳的材料。形成包衣壳的材料通常是惰性的，并且可以选自例如糖、紫胶和其它肠溶包衣试剂。可替换地，可以将活性成分包裹在明胶胶囊剂中。呈固体或液体形式的治疗组合物或药物组合物可以包括这样的组分：其与试剂结合并且从而有助于化合物的递送。可以以这种能力起作用的合适组分包括单克隆抗体或多克隆抗体、一种或多种蛋白或脂质体。

本文所述的组合物可以用载体制备，所述载体保护试剂免于从体内快速消除，诸如限时释放制剂或包衣剂。这样的载体包括控释制剂，诸如，但不限于植入物和微囊化的递送系统以及可生物降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸以及本领域普通技术人员已知的其它物质。

可以通过药学领域众所周知的方法来制备治疗组合物或药物组合物。例如，意图通过注射施用的治疗组合物或药物组合物可以包含盐、缓冲剂和/或稳定剂中的一种或多种，具有无菌的蒸馏水以便形成溶液。可以加入表面活性剂以促进均匀溶液或悬浮液的形成。表面活性剂是这样的化合物：其与试剂非共价相互作用，从而促进试剂在水性递送系统中的溶解或均匀悬浮。

某些实施方案包括诊断试剂盒用于确定或预测具有癌症的受试者中对YM155单溴化物[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑鎓溴化物]疗法的治疗应答(或应答性)的用途，其包含用于在来自受试者的组织(包括癌组织和非癌性组织)的样品中测量MYC表达水平、MYC基因拷贝数或MYC基因染色体位置位点的工具。还包括患者护理试剂盒，其包含：(a)用于在来自受试者的组织(包括癌组织和非癌性组织)的样品中测量MYC表达水平、MYC基因拷贝数或MYC基因染色体位置位点的工具；(b)YM155单溴化物[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑鎓溴化物]；和(c)第二抗癌剂，其中所述第二抗癌剂的癌细胞杀死活性主要发生在细胞周期的M期和/或G1期，如本文中所述。

在某些实施方案中，用于测量MYC表达水平或MYC基因拷贝数的所述工具包含用于进行诊断测定的试剂，所述诊断测定选自以下中的一种或多种：对人MYC基因的蛋白质印迹、原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、阵列对比基因组杂交(aCGH)、单核苷酸多态性(SNP)阵列、拷贝数变异(CNV)测序和多路连接依赖性探针扩增(MLPA)。在某些实施方案中，用于测量MYC基因染色体位置位点的所述工具包含用于进行诊断测定的试剂，所述诊断测定选自以下中的一种或多种：对人MYC基因的原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)、下一代测序(NGS)和对比基因组杂交(CGH)。

某些诊断或患者护理试剂盒包括从数据库获得、或从来自对照的非癌性组织确定的MYC表达水平或MYC基因拷贝数参考的值。一些诊断或患者护理试剂盒包括从数据库获得、或从来自对照的非癌性组织确定的MYC表达水平或MYC基因染色体位置位点参考。所述试剂盒还可以包括书面说明，例如，关于如何在来自受试者和/或来自非癌性对照的癌组织的样品中确定MYC表达水平、MYC基因拷贝数和/或MYC基因染色体位置位点。

在某些实施方案中，诊断或患者护理试剂盒含有组合物和信息材料的分开容器、分配器或隔室。例如，组合物或试剂可以被包含在瓶子、管行瓶或注射器中，并且信息材料可以与容器结合地被包含。在某些实施方案中，试剂盒的分开元件被包含在单个未分隔的容器中。例如，组合物或试剂被包含在瓶子、管行瓶或注射器中，其具有以标签形式与其附着的信息材料。在某些实施方案中，试剂盒包括多个(例如，一包)单独容器，每个容器含有YM155单溴化物的一种或多种组合物、试剂和/或单位剂型。例如，试剂盒包括多个注射器、安瓿、箔包装或泡罩包装，每个含有试剂或YM155单溴化物的单个单位剂量。试剂盒的容器可以是气密的、防水的(例如，对水分或蒸发中的变化不透性的)和/或不透光的。

患者护理试剂盒任选地包括适合于施用试剂的装置，例如注射器、吸入器、滴管(例如，滴眼管)、拭子(例如，棉签或木制拭子)或任何这样的递送装置。在某些实施方案中，所述装置是分配计量剂量的试剂的可植入装置。还包括提供试剂盒的方法，例如，通过组合本文所述的组分。

在某些方面，在诊断实验室执行本文所述的诊断或治疗应答试验或方法，并然后将结果提供给受试者、或者在受试者的健康护理和癌症治疗中起作用的医师或其它健康护理提供者。因此，特定实施方案包括用于向有此需要的受试者、或者医师或其它健康护理提供者提供应答性试验的结果的方法。这些结果或数据可以呈硬拷贝或纸拷贝的形式，或者电子形式诸如计算机可读介质。

(a)使癌细胞群体与第二抗癌剂接触，其中所述癌细胞中MYC表达水平或MYC基因拷贝数与MYC基因拷贝数参考的值相比增加，或其中所述癌细胞中MYC基因染色体位置位点与MYC基因染色体位置位点参考的值相比易位；

(c)如果所述抗癌剂的癌细胞杀死活性主要发生在细胞周期的M期或G1期，则将抗癌剂表征或鉴定为对于与YM155单溴化物联合使用而言有效，并且如果所述抗癌剂的癌细胞杀死活性主要发生在细胞周期的S/G2期，则将抗癌剂表征为对于与YM155单溴化物联合使用而言无效。

在特定实施方案中，在体外执行所述方法，例如，在具有癌细胞系和/或原代癌细胞的组织培养物中。根据本领域中的常规技术，例如，流式细胞计量方法，其提供细胞群体的相对细胞周期分布并且其还可以鉴定经历细胞凋亡或坏死的细胞，和实施例部分，可以表征细胞死亡和细胞周期参数(参见，例如，Darzynkiewicz等人,38(2):179-93,2001)。

用于筛选方法中的抗癌剂的例子包括、而不限于化学治疗剂、癌症免疫疗法试剂、激素治疗剂和激酶抑制剂，包括前述的组合。

在某些实施方案中，所述至少一种化学治疗剂选自以下中的一种或多种：烷基化剂、抗代谢物、细胞毒性的抗生素、拓扑异构酶抑制剂(1型或II型)和抗微管剂。

在某些实施方案中，所述烷基化剂选自以下中的一种或多种：氮芥(任选地二氯乙基甲基胺、环磷酰胺、甲基二氯乙基胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和白消安)、亚硝基脲(任选地N-亚硝基-N-甲基脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNU)、福莫司汀和链脲霉素)、四嗪(任选地达卡巴嗪、米托唑胺和替莫唑胺)、氮杂环丙烷(任选地塞替派、自力霉素和地吖醌(AZQ))、顺铂及其衍生物(任选地卡铂和奥沙利铂)和非经典的烷基化剂(任选地丙卡巴肼和六甲基三聚氰胺)；

在某些实施方案中，所述癌症免疫疗法试剂选自以下中的一种或多种：免疫检验点调节剂和细胞因子。在某些实施方案中，所述免疫检验点调节剂是多肽，任选地抗体或其抗原结合片段或配体或小分子。在某些实施方案中，所述免疫检验点调节剂包含

(a)抑制性免疫检验点分子的拮抗剂；或

(b)刺激性免疫检验点分子的激动剂，例如，其中所述免疫检验点调节剂特异性地结合免疫检验点分子。

在某些实施方案中，所述抑制性免疫检验点分子选自以下中的一种或多种：程序性死亡配体1(PD-L1)、程序性死亡1(PD-1)、程序性死亡配体2(PD-L2)、细胞毒性的T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)、T-细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)、T细胞活化的V-结构域Ig抑制剂(VISTA)、B和T淋巴细胞减弱剂(BTLA)、CD160、疱疹病毒进入介质(HVEM)、以及具有Ig和ITIM结构域的T-细胞免疫受体(TIGIT)。

在某些实施方案中，所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的PD-L1和/或PD-L2拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子、阿特朱单抗(MPDL3280A)、阿维鲁单抗(MSB0010718C)和度伐单抗(MEDI4736)；

所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的PD-1拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子、纳武单抗、派姆单抗、MK-3475、AMP-224、AMP-514PDR001和皮地利珠单抗；

所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的CTLA-4拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子、伊匹木单抗、曲美木单抗；

所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的IDO拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子、多西莫特(NLG-8189)、1-甲基-色氨酸(1MT)、β-咔啉(去甲哈尔满；9H-吡啶并[3,4-b]吲哚)、迷迭香酸和艾卡哚司他；

所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的TDO拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子、680C91和LM10；

所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的TIM-3拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子；

所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的LAG-3拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子和BMS-986016；

所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的VISTA拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子；

所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的BTLA、CD160和/或HVEM拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子；

所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的TIGIT拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子。

在某些实施方案中，所述刺激性免疫检验点分子选自以下中的一种或多种：OX40、CD40、糖皮质激素诱导的TNFR家族相关基因(GITR)、CD137(4-1BB)、CD27、CD28、CD226和疱疹病毒进入介质(HVEM)。

在某些实施方案中，所述激动剂是任选地选自以下一种或多种的OX40激动剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子或配体、OX86、Fc-OX40L和GSK3174998；

所述激动剂是任选地选自以下一种或多种的CD40激动剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子或配体、CP-870、893、达西珠单抗、Chi Lob 7/4、ADC-1013和rhCD40L；

所述激动剂是任选地选自以下一种或多种的GITR激动剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子或配体、INCAGN01876、DTA-1和MEDI1873；

所述激动剂是任选地选自以下一种或多种的CD137激动剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子或配体、乌托鲁单抗和4-1BB配体；

所述激动剂是任选地选自以下一种或多种的CD27激动剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子或配体、伐立鲁单抗和CDX-1127(1F5)；

所述激动剂是任选地选自以下一种或多种的CD28激动剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子或配体和TAB08；和/或

所述激动剂是任选地选自以下一种或多种的HVEM激动剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子或配体。

在某些实施方案中，所述细胞因子选自以下中的一种或多种：干扰素(IFN)-α、IL-2、IL-12、IL-7、IL-21和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。

在某些实施方案中，所述至少一种激素治疗剂是激素激动剂或激素拮抗剂。在某些实施方案中，所述激素激动剂选自以下中的一种或多种：孕激素(妊娠素)、皮质类固醇(任选地泼尼松龙、甲泼尼龙或地塞米松)、胰岛素样生长因子、VEGF衍生的血管生成和淋巴管生成因子(任选地VEGF-A、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、PIGF-2)、成纤维细胞生长因子(FGF)、半乳糖凝集素、肝细胞生长因子(HGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)-β、雄激素、雌激素和生长抑素类似物。在某些实施方案中，所述激素拮抗剂选自以下中的一种或多种：激素合成抑制剂，任选地芳香酶抑制剂或促性腺素释放激素(GnRH)或其类似物，和激素受体拮抗剂，任选地选择性雌激素受体调节剂(SERM)或抗雄激素，或针对激素受体的抗体，任选地西妥木单抗、dalotuzumab、芬妥木单抗、加尼妥单抗、艾司妥单抗、罗妥木单抗、培戈-阿拉赛珠单抗、贝伐珠单抗、艾芦库单抗、雷莫芦单抗、夫苏木单抗、美替木单抗、那昔妥单抗、西妥昔单抗、depatuxizumab mafodotin、伏妥昔单抗、伊马曲单抗、恩星-拉妥昔单抗、马妥珠单抗、扎妥昔单抗、奈昔木单抗、尼妥珠单抗、帕木单抗、托木妥昔单抗、扎芦木单抗、伊汀-阿普卢妥单抗、贝玛妥珠单抗、奥拉单抗或托维妥单抗。

在某些实施方案中，所述激酶抑制剂选自以下中的一种或多种：adavosertib、afanitib、阿柏西普、阿昔替尼、贝伐珠单抗、波舒替尼、卡博替尼、西妥昔单抗、考比替尼、克唑替尼、达沙替尼、恩曲替尼、厄达替尼、厄洛替尼、fostamitinib、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、木利替尼、尼洛替尼、帕木单抗、帕唑帕尼、培加尼布、普纳替尼、雷珠单抗、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、托法替尼、曲妥珠单抗、凡他尼布和威罗菲尼。在某些实施方案中，所述激酶抑制剂是选自以下一种或多种的PI3激酶抑制剂：阿培利司、buparlisib、库潘尼西、CUDC-907、dactolisib、达维利西、GNE-477、idelasib、IPI-549、LY294002、ME-401、哌立福新、PI-103、皮克立西、PWT33597、RP6503、他塞利西、厄布利塞、伏他利塞、渥曼青霉素和XL147。

某些实施方案包含，如果所述抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的M期中，则将所述抗癌剂表征、鉴定和/或选择为对于与YM155单溴化物联合使用而言有效。某些实施方案包含，如果所述抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的G1期中，则将所述抗癌剂表征、鉴定和/或选择为对于与YM155单溴化物联合使用而言有效。

某些实施方案进一步包含：(d)使癌细胞群体(任选地在体外)接触与来自(c)的鉴定的或选择的抗癌剂组合的YM155，其中所述癌细胞中的MYC基因拷贝数与MYC基因拷贝数参考的值相比增加，或其中所述癌细胞中MYC基因染色体位置位点与MYC基因染色体位置位点参考的值相比易位；(e)测量癌细胞群体中的肿瘤细胞增殖和/或肿瘤细胞凋亡，任选地与细胞周期分析联合；和(f)如果抗癌剂和YM155的组合癌细胞杀死活性与单独YM155和抗癌剂的值相比显著地(任选地协同地)增加，则将所述抗癌剂表征或鉴定或选择为对于与YM155单溴化物联合使用而言最佳。术语“协同地”表示超过累加效应。

通过任何种类的技术，包括通过对癌细胞增殖和/或癌细胞凋亡的影响，可以评价或测量癌细胞杀死活性。测量肿瘤细胞增殖和/或肿瘤细胞凋亡的方法是本领域已知的。例如，某些测量肿瘤细胞增殖的方法包括测量一种或多种细胞增殖标志物。示例性的细胞增殖标志物包括³H-胸苷、溴脱氧尿苷(BrdU)、5-乙炔基-2’-脱氧尿苷(Edu)、Ki-67和增殖细胞核抗原(PCNA)。因而，在某些实施方案中，测量肿瘤细胞增殖的步骤包含测量细胞增殖标志物，其任选地选自以下中的一种或多种：³H-胸苷、BrdU、Edu、Ki-67和PCNA，包括其组合。

同样地，本领域已知的任何种类的方法可以用于测量肿瘤细胞凋亡。“细胞凋亡”通常表示在多细胞生物体中发生的程序性细胞死亡的过程，包括导致特征性细胞变化(例如，形态学)和细胞死亡的生化事件。示例性的变化包括起泡、细胞皱缩、核碎裂、染色质凝聚、染色体DNA片段化、和总体mRNA衰变。某些测量肿瘤细胞凋亡的方法包括测量细胞的细胞凋亡标志物。示例性的细胞的细胞凋亡标志物包括荧光染料标记的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂(FLICA)、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化、聚腺苷酸DP核糖聚合酶(PARP)切割、DRAQ5、DRAQ7和末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)dUTP缺口末端标记(TUNEL)测定。因而，在某些实施方案中，所述测量肿瘤细胞凋亡的步骤包含测量细胞的细胞凋亡标志物，其任选地选自以下中的一种或多种：FLICA、PARP、DRAQ5、DRAQ7和TUNEL测定，包括其组合。

在某些实施方案中，所述癌细胞群体选自以下中的一种或多种：神经母细胞瘤、癌、肉瘤诸如横纹肌肉瘤例如小泡型横纹肌肉瘤(包括起源于骨、肌腱、软骨、肌肉、脂肪、纤维、血管、脂肪和/或结缔组织的肉瘤)、辐射诱导的血管肉瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤诸如弥漫性大B-细胞淋巴瘤)、腺鳞状癌、癌肉瘤、混合的中胚层肿瘤、畸胎癌)、肺癌(包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌和肺鳞状癌)、乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、胃肠癌、胃癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌、胶质母细胞瘤、子宫癌、唾液腺癌、肾或肾癌(例如，威尔曼瘤)、前列腺癌、甲状腺癌和头颈癌。在某些实施方案中，所述癌细胞群体是同质的，例如，作为癌细胞系。在某些实施方案中，所述癌细胞群体是原代癌细胞。

在某些实施方案中，所述MYC基因选自MYCN和MYCC。在特定实施方案中，所述MYC基因是MYCN，且癌细胞群体选自神经母细胞瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、小泡型横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤和乳腺癌细胞，包括前述的细胞系和原代细胞。在某些实施方案中，所述MYC基因是MYCC，且癌细胞群体选自肺癌，任选地非小细胞肺癌，血癌，任选地白血病和淋巴瘤诸如弥漫性大B-细胞淋巴瘤，和肉瘤，例如，辐射诱导的血管肉瘤细胞，包括前述的细胞系和原代细胞。

在本说明书中引用的所有出版物、专利申请和已授权专利通过引用并入本文，如同每篇单独的出版物、专利申请或授权专利被明确地且单独地指出通过引用并入。

尽管为了清楚理解的目的已经通过具体说明和实施例对前述发明进行了比较详细的描述，但是普通技术人员将容易明白，可以对其做出某些变化和修改，而不脱离说明书或所附权利要求的精神或范围。下述实施例仅仅作为具体说明而不是作为限制来提供。本领域技术人员会容易地认识到，可以改变或改进多种非关键参数以产生基本上类似的结果。

实施例

实施例1

YM155的细胞周期相关的细胞杀死活性

进行研究以与其它抗癌剂诸如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)的效力相比，评价YM155单溴化物在各种癌细胞系中的效力，并且也将其癌细胞杀死活性与细胞周期相关联。

材料和方法

细胞培养.将人神经母细胞瘤细胞系SHEP-MYCN-ER细胞在补充了10％胎牛血清(GEMINI，900-108)和200nM 4-OHT(4-羟基他莫昔芬，Sigma-Aldrich)的RPMI 1640(Hyclone^TM，SH30809.01B)中培养。4-OHT治疗诱导高MYCN表达。将培养物在5％CO₂中在37℃温育。

细胞转染.将SHEP-MYCN-ER细胞以2000个细胞/孔铺板在96-孔平板(Corning-Costar,3599)中并允许细胞附着4小时。通过颠倒来混合每种FUCCI Premo^TM试剂(Thermofisher,P36237)以确保均匀溶液。将混合的试剂加给在完全细胞培养基中的SHEP-MYCN-ER细胞并轻轻混合。将细胞返还至培养箱超过16小时。

高含量活细胞成像分析.转染以后，将SHEP-MYCN-ER细胞在含有指示浓度的不同药物(PC-002:10nM YM155，CHOP：2μM环磷酰胺；0.2μM多柔比星；8nM长春新碱)的完全细胞培养基中温育。使细胞在受控生长条件(CellInsight^TMCX5 High-Content Screening(HSC)Platform,Thermo Fisher；ArrayScan^TM Live Cell Module,Thermo Fisher)下在ArrayScan^TM Live Cell Module中生长72h，每20min拍摄图像。

荧光泛素化细胞周期指示剂(FUCCI)，一种基于荧光蛋白(FP)的传感器，其采用与细胞周期的不同调节剂(Cdt1和孪蛋白)融合的红色(RFP)和绿色(GFP)荧光蛋白。两种构建体被特异性泛素E3连接酶泛素化，所述连接酶将它们靶向至蛋白酶体进行降解。在细胞周期的G1期，孪蛋白被分解且仅用RFP标记的Cdt1可以被观察到，从而鉴定具有红色荧光细胞核的处于G1期的细胞。但是，在S、G2和M期，Cdt1被降解，且仅剩下用GFP标记的孪蛋白，从而鉴定具有绿色荧光细胞核的处于这些期中的细胞。在G1/S过渡阶段中，两种蛋白都存在于细胞中，从而允许GFP和RFP荧光被观察到—当绿色和红色图像重叠时，细胞显示为黄色(橙色)荧光细胞核。从红色至黄色、从黄色至绿色或从绿色至红色的动态颜色变化代表在细胞周期中的进展(活的)。没有颜色变化的细胞死亡代表对药物的敏感性(死亡)。图5解释了在YM155(PC-002)处理后神经母细胞瘤细胞的细胞周期相关命运。

结果显示在图6A-6C中。如在图6B中所示，YM155的癌细胞杀死活性主要发生在细胞周期的S/G2期，且在G1期或M期中不显著。相反，如在图6C中所示，CHOP的癌细胞杀死活性主要发生在M-期，且在S/G2期或G1期中不显著。

图6A-6B进一步解释了与CHOP联合的YM155的癌细胞杀死活性主要发生在S/G2期和M期，从而导致癌细胞死亡的显著总体增加。该后一种观察结果证实了通过给定抗癌剂的细胞周期相关活性可以鉴定用于与YM155一起使用的有效联合疗法，特别是如果抗癌剂的癌细胞杀死活性主要发生在细胞周期的M期或G1期(即，不主要在细胞周期的S/G2期)。

Claims

1.一种用于在有此需要的受试者中治疗MYC相关癌症的方法，其包含与第二抗癌剂联合地给所述受试者施用YM155单溴化物[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑鎓溴化物]、或其类似物或衍生物，其中所述第二抗癌剂的癌细胞杀死活性主要发生在细胞周期的M期或G1期，

由此在有此需要的受试者中治疗MYC相关癌症。

2.根据权利要求1所述的方法，其包含，

3.根据权利要求1或2所述的方法，其包含，如果所述癌组织中的MYC表达水平或MYC基因拷贝数与MYC表达水平参考或MYC基因拷贝数参考的值相比没有实质增加，或如果所述癌组织中的MYC基因染色体位置位点与MYC基因染色体位置位点参考的值相比没有易位，则给所述受试者施用不包括YM155单溴化物(或除其之外)的化学治疗剂。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第二抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的M期中，任选地其中所述第二抗癌剂选自长春花生物碱和紫杉烷中的一种或多种，或任选地选自CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、艾立布林、雌莫司汀和伊沙匹隆中的一种或多种。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第二抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的G1期中，任选地其中所述第二抗癌剂选自丝裂霉素、天门冬酰胺酶和培门冬酶中的一种或多种。

6.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中所述癌组织中的MYC表达水平或MYC基因拷贝数与MYC表达水平参考或MYC基因拷贝数参考的值相比增加了约或至少约1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍。

7.根据权利要求1-6中的任一项所述的方法，其包含通过蛋白质印迹、原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、阵列对比基因组杂交(aCGH)、单核苷酸多态性(SNP)阵列、拷贝数变异(CNV)测序或多路连接依赖性探针扩增(MLPA)来确定所述癌组织中的MYC表达水平或MYC基因拷贝数。

8.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其包含通过原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)、下一代测序(NGS)或对比基因组杂交(CGH)来确定所述癌组织中的MYC基因染色体位置位点。

9.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其包含从数据库获得MYC表达水平或MYC基因拷贝数参考，或从来自对照的非癌性组织确定MYC表达水平或MYC基因拷贝数参考，任选地通过蛋白质印迹、ISH、FISH、ELISA、aCGH、SNP阵列、CNV序列或MLPA。

10.根据权利要求1-9中的任一项所述的方法，其包含从数据库获得MYC基因染色体位置位点参考，或从来自对照的非癌性组织确定MYC基因染色体位置位点参考，任选地通过ISH、FISH、NGS或CGH。

11.根据权利要求1-10中的任一项所述的方法，其包含获得来自受试者的癌组织的样品。

12.根据权利要求1-11中的任一项所述的方法，其中所述癌组织的样品是得自受试者的外科手术样品、活组织检查样品、胸腔积液样品或腹水样品，任选地选自肺、血液、乳房、胃肠(胃、结肠、直肠)、卵巢、胰腺、肝、膀胱、宫颈、神经元、子宫、唾液腺、肾、前列腺、甲状腺或肌肉组织中的一种或多种。

13.根据权利要求1-12中的任一项所述的方法，其中所述受试者是人受试者。

14.根据权利要求1-13中的任一项所述的方法，其中所述癌症选自以下中的一种或多种：神经母细胞瘤、癌、肉瘤诸如横纹肌肉瘤例如小泡型横纹肌肉瘤(包括起源于骨、肌腱、软骨、肌肉、脂肪、纤维、血管、脂肪和/或结缔组织的肉瘤)、辐射诱导的血管肉瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤诸如弥漫性大B-细胞淋巴瘤)、腺鳞状癌、癌肉瘤、混合的中胚层肿瘤、畸胎癌)、肺癌(包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌和肺鳞状癌)、乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、胃肠癌、胃癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌、胶质母细胞瘤、子宫癌、唾液腺癌、肾或肾癌(例如，威尔曼瘤)、前列腺癌、甲状腺癌和头颈癌。

15.根据权利要求1-14中的任一项所述的方法，其中所述MYC基因选自MYCN和MYCC。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述MYC基因是MYCN，并且所述癌症选自神经母细胞瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、小泡型横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤和乳腺癌。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述MYC基因是MYCC，并且所述癌症选自肺癌，任选地非小细胞肺癌，血癌，任选地白血病和淋巴瘤诸如弥漫性大B-细胞淋巴瘤，和肉瘤，任选地辐射诱导的血管肉瘤。

18.根据权利要求1-2或4-17中的任一项所述的方法，其中分开或依次施用YM155和第二抗癌剂。

19.根据权利要求1-2或4-17中的任一项所述的方法，其中同时一起施用YM155和第二抗癌剂。

20.一种筛选用于与YM155单溴化物[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑鎓溴化物]联合使用以治疗受试者中的MYC相关癌症的抗癌剂的方法，其包含

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第二抗癌剂选自以下中的一种或多种：化学治疗剂、癌症免疫疗法试剂、激素治疗剂和激酶抑制剂，包括前述的组合。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述化学治疗剂选自以下中的一种或多种：烷基化剂、抗代谢物、细胞毒性的抗生素、拓扑异构酶抑制剂(1型或II型)和抗微管剂。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述烷基化剂选自以下中的一种或多种：氮芥(任选地二氯乙基甲基胺、环磷酰胺、甲基二氯乙基胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和白消安)、亚硝基脲(任选地N-亚硝基-N-甲基脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNU)、福莫司汀和链脲霉素)、四嗪(任选地达卡巴嗪、米托唑胺和替莫唑胺)、氮杂环丙烷(任选地塞替派、自力霉素和地吖醌(AZQ))、顺铂及其衍生物(任选地卡铂和奥沙利铂)和非经典的烷基化剂(任选地丙卡巴肼和六甲基三聚氰胺)；

24.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症免疫疗法试剂是选自以下中的一种或多种的抑制性免疫检验点分子的拮抗剂：程序性死亡配体1(PD-L1)、程序性死亡1(PD-1)、程序性死亡配体2(PD-L2)、细胞毒性的T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)、T-细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)、T细胞活化的V-结构域Ig抑制剂(VISTA)、B和T淋巴细胞减弱剂(BTLA)、CD160、疱疹病毒进入介质(HVEM)、以及具有Ig和ITIM结构域的T-细胞免疫受体(TIGIT)；任选地其中所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的PD-L1和/或PD-L2拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子、阿特朱单抗(MPDL3280A)、阿维鲁单抗(MSB0010718C)和度伐单抗(MEDI4736)；任选地其中所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的PD-1拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子、纳武单抗、派姆单抗、MK-3475、AMP-224、AMP-514PDR001和皮地利珠单抗；任选地其中所述拮抗剂是任选地选自以下一种或多种的CTLA-4拮抗剂：与其特异性地结合的抗体或抗原结合片段或小分子、伊匹木单抗和曲美木单抗。

25.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症免疫疗法试剂是选自以下中的一种或多种的刺激性免疫检验点分子的激动剂：OX40、CD40、糖皮质激素诱导的TNFR家族相关基因(GITR)、CD137(4-1BB)、CD27、CD28、CD226和疱疹病毒进入介质(HVEM)。

26.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症免疫疗法试剂是选自以下一种或多种的细胞因子：干扰素(IFN)-α、IL-2、IL-12、IL-7、IL-21和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。

27.根据权利要求21所述的方法，其中所述激素治疗剂是激素激动剂或激素拮抗剂，任选地其中所述激素激动剂选自以下中的一种或多种：孕激素(妊娠素)、皮质类固醇(任选地泼尼松龙、甲泼尼龙或地塞米松)、胰岛素样生长因子、VEGF衍生的血管生成和淋巴管生成因子(任选地VEGF-A、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-C、VEGF-D、PIGF-2)、成纤维细胞生长因子(FGF)、半乳糖凝集素、肝细胞生长因子(HGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)-β、雄激素、雌激素和生长抑素类似物，任选地其中所述激素拮抗剂选自以下中的一种或多种：激素合成抑制剂，任选地芳香酶抑制剂或促性腺素释放激素(GnRH)或其类似物，和激素受体拮抗剂，任选地选择性雌激素受体调节剂(SERM)或抗雄激素，或针对激素受体的抗体，任选地西妥木单抗、dalotuzumab、芬妥木单抗、加尼妥单抗、艾司妥单抗、罗妥木单抗、培戈-阿拉赛珠单抗、贝伐珠单抗、艾芦库单抗、雷莫芦单抗、夫苏木单抗、美替木单抗、那昔妥单抗、西妥昔单抗、depatuxizumab mafodotin、伏妥昔单抗、伊马曲单抗、恩星-拉妥昔单抗、马妥珠单抗、扎妥昔单抗、奈昔木单抗、尼妥珠单抗、帕木单抗、托木妥昔单抗、扎芦木单抗、伊汀-阿普卢妥单抗、贝玛妥珠单抗、奥拉单抗、或托维妥单抗。

28.根据权利要求21所述的方法，其中所述激酶抑制剂选自以下中的一种或多种：adavosertib、afanitib、阿柏西普、阿昔替尼、贝伐珠单抗、波舒替尼、卡博替尼、西妥昔单抗、考比替尼、克唑替尼、达沙替尼、恩曲替尼、厄达替尼、厄洛替尼、fostamitinib、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、木利替尼、尼洛替尼、帕木单抗、帕唑帕尼、培加尼布、普纳替尼、雷珠单抗、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、托法替尼、曲妥珠单抗、凡他尼布和威罗菲尼，任选地其中所述激酶抑制剂是选自以下一种或多种的PI3激酶抑制剂：阿培利司、buparlisib、库潘尼西、CUDC-907、dactolisib、达维利西、GNE-477、idelasib、IPI-549、LY294002、ME-401、哌立福新、PI-103、皮克立西、PWT33597、RP6503、他塞利西、厄布利塞、伏他利塞、渥曼青霉素和XL147。

29.根据权利要求20-28中的任一项所述的方法，其包含，如果所述抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的M期中，则将所述抗癌剂表征或鉴定或选择为对于与YM155单溴化物联合使用而言有效。

30.根据权利要求20-29中的任一项所述的方法，其包含，如果所述抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的G1期中，则将所述抗癌剂表征或鉴定或选择为对于与YM155单溴化物联合使用而言有效。

31.根据权利要求20-30中的任一项所述的方法，其进一步包含

(e)测量癌细胞群体中的肿瘤细胞增殖和/或肿瘤细胞凋亡；和

32.根据权利要求20-31中的任一项所述的方法，其中所述癌细胞群体选自以下中的一种或多种：神经母细胞瘤、癌、肉瘤诸如横纹肌肉瘤例如小泡型横纹肌肉瘤(包括起源于骨、肌腱、软骨、肌肉、脂肪、纤维、血管、脂肪和/或结缔组织的肉瘤)、辐射诱导的血管肉瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤诸如弥漫性大B-细胞淋巴瘤)、腺鳞状癌、癌肉瘤、混合的中胚层肿瘤、畸胎癌)、肺癌(包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌和肺鳞状癌)、乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、胃肠癌、胃癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌、胶质母细胞瘤、子宫癌、唾液腺癌、肾或肾癌(例如，威尔曼瘤)、前列腺癌、甲状腺癌和头颈癌。

33.根据权利要求20-32中的任一项所述的方法，其中所述MYC基因选自MYCN和MYCC。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述MYC基因是MYCN，并且癌细胞群体选自神经母细胞瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、小泡型横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤和乳腺癌。

35.根据权利要求33所述的方法，其中所述MYC基因是MYCC，并且癌细胞群体选自肺癌，任选地非小细胞肺癌，血癌，任选地白血病和淋巴瘤诸如弥漫性大B-细胞淋巴瘤，和肉瘤，任选地辐射诱导的血管肉瘤。

36.一种患者护理试剂盒，其包含：

37.根据权利要求36所述的患者护理试剂盒，其中用于测量MYC表达水平或MYC基因拷贝数的所述工具包含用于进行诊断测定的试剂，所述诊断测定选自以下中的一种或多种：对人MYC基因的蛋白质印迹、原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、阵列对比基因组杂交(aCGH)、单核苷酸多态性(SNP)阵列、拷贝数变异(CNV)测序和多路连接依赖性探针扩增(MLPA)。

38.根据权利要求36或37所述的患者护理试剂盒，其中用于测量MYC基因染色体位置位点的所述工具包含用于进行诊断测定的试剂，所述诊断测定选自以下中的一种或多种：对人MYC基因的原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)、下一代测序(NGS)和对比基因组杂交(CGH)。

39.根据权利要求36-38中的任一项所述的患者护理试剂盒，其包含从数据库获得、或从来自对照的非癌性组织确定的MYC表达水平参考或MYC基因拷贝数参考的值。

40.根据权利要求36-39中的任一项所述的患者护理试剂盒，其包含从数据库获得、或从来自对照的非癌性组织确定的MYC基因染色体位置位点参考。

41.根据权利要求36-40中的任一项所述的患者护理试剂盒，其中所述MYC基因选自MYCC和MYCN。

42.根据权利要求36-41中的任一项所述的患者护理试剂盒，其中所述第二抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的M期中，任选地其中所述第二抗癌剂选自长春花生物碱和紫杉烷中的一种或多种，或任选地选自CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、艾立布林、雌莫司汀和伊沙匹隆中的一种或多种。

43.根据权利要求36-42中的任一项所述的患者护理试剂盒，其中所述第二抗癌剂的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的癌细胞杀死活性发生在细胞周期的G1期中，任选地其中所述第二抗癌剂选自丝裂霉素、天门冬酰胺酶和培门冬酶中的一种或多种。