CN115591009B

CN115591009B - 促进皮肤创面快速修复的敷料

Info

Publication number: CN115591009B
Application number: CN202211323602.1A
Authority: CN
Inventors: 陶国新
Original assignee: Jiangsu Yenssen Biotech Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Yenssen Biotech Co Ltd
Priority date: 2022-10-27
Filing date: 2022-10-27
Publication date: 2023-09-26
Anticipated expiration: 2042-10-27
Also published as: CN115591009A

Abstract

本发明涉及的促进皮肤创面快速修复的敷料，其特征在于含有比表面积在10‑300平方米每克的无机元素微颗粒，无机元素微颗粒选用100纳米‑100微米粒径的小颗粒与100微米粒径‑1000微米粒径的大颗粒的组合，对于急性创面小颗粒与大颗粒的质量比为80‑90:10‑20，对于慢性创面小颗粒与大颗粒的质量比为10‑20:80‑90。本发明促进皮肤创面快速修复的敷料，通过选择合适大小的无机元素硅和/或钙微颗粒，使得敷料能获得良好的吸附止血作用，疗效稳定可控，根据不同急性慢性创口选用不能配比的敷料，在固定的疗效周期内满足治疗效果，另外选用指定区间的敷料PH值，使得创口不易被细菌感染，保证安全。

Description

促进皮肤创面快速修复的敷料

技术领域

本发明涉及一种促进皮肤创面快速修复的敷料。

背景技术

人体表面皮肤的各种创伤是生活中难以避免的常见症状，常见为各种日常的切割伤，挫伤，烧伤，和化学性灼伤等。伤口的愈合拖延得越久，愈合后的疤痕也越不容易消失。对褥疮和糖尿病患者的各类皮肤表面溃疡等慢性大面积皮肤创面则更需表面上皮的快速生长修复。因此，对各类皮肤创伤的理想治疗指标是控制继发性细菌感染和促进伤口快速愈合。

申请号为03109623.9的专利公开了一种可促进上皮细胞增殖的新型敷料材料及其在皮肤创面治疗中的应用。该材料以能主动诱导人体皮肤上皮细胞增殖分化、抑制创面炎性渗出、促进皮肤创面快速愈合的硅和/或钙单一无机元素或其组合元素为生物活性物质，以散剂剂型、软膏剂型、和贴胶剂型，安全、经济、有效地用于因切割伤、挫伤、烧伤、烫伤、化学性灼伤、褥疮、和各类皮肤表面溃疡等慢性大面积皮肤创面治疗。

然后上述的技术方案任然存在以下缺陷：

1、未有研究材料颗粒物的比表面积的大小，因此颗粒物比表面积大小不统一，造成疗效不统一，未能总结出统一的疗效周期数据。

2、敷料涂敷完成后，对于一些慢性创口仍然有几率出现细菌感染。

因此寻求一种改进型的促进皮肤创面快速修复的敷料，解决上述缺陷显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足，提供一种促进皮肤创面快速修复的敷料。

本发明的目的是这样实现的：

促进皮肤创面快速修复的敷料，含有有效剂量的无机元素硅和/或钙微颗粒以及任选地医学上可接受的载体和/或赋形剂。

无机元素硅和/或钙微颗粒的百分比各为0.1％-100％,优选为硅或钙各为0.5％-90％。

无机元素硅和/或钙微颗粒，选用比表面积在10-300平方米每克。

无机元素硅和/或钙微颗粒，选用100纳米-100微米粒径的小颗粒与100微米粒径-1000微米粒径的大颗粒的组合，优选为对于急性创面小颗粒与大颗粒的质量比为80-90:10-20，对于慢性创面小颗粒与大颗粒的质量比为10-20:80-90。

促进皮肤创面快速修复的敷料为碱性PH值，PH值介于7.1-9.9之间。

促进皮肤创面快速修复的敷料具有粉剂形式、糊状形式和喷撒形式等几种，其中：

糊状形式的载体为凡士林、液体石蜡、甘油；糊状形式的有效成分与辅助成分的质量配比为10-50:50-90；

喷撒形式的载体为四氟乙烷、七氟丙烷、异戊烷，喷撒形式的有效成分与辅助成分的质量配比为2-10:90-98。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明促进皮肤创面快速修复的敷料，通过选择合适大小的无机元素硅和/或钙微颗粒，使得敷料能获得良好的吸附止血作用，疗效稳定可控，根据不同急性慢性创口选用不能配比的敷料，在固定的疗效周期内满足治疗效果，另外选用指定区间的敷料PH值，使得创口不会被细菌感染，保证安全。

附图说明

图1为本发明粉剂示意图。

图2为下表一实施例2使用效果对比图。

图3为下表一实施例3使用效果对比图。

图4为下表一实施例4使用效果对比图。

图5是典型病例1的使用效果前后对比图。

图6是典型病例1的使用效果前后对比图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

参见附图，本发明涉及的促进皮肤创面快速修复的敷料，其中含有有效剂量的无机元素硅和/或钙微颗粒以及任选地医学上可接受的载体和/或赋形剂。其中，无机元素硅和钙既可单独使用，又可组合使用。这样的敷料材料能主动地诱导上皮细胞增生，促进伤口快速愈合。

其中无机元素硅和/或钙微颗粒的百分比各为0.1％-100％,优选为硅或钙各为0.5％-90％。

在本发明的敷料材料中，所述无机元素硅可以是任何无机物质形式，包括例如SiO₂、NaAlSiO₂、KAlSiO₂等的形式，或者是这样的化合物的任意混合物形式，但不是玻璃形式。所述无机元素钙也可以是任何无机钙物质形式，包括例如CaO、CaSO₄、CaPO₄、CaCl₂等的形式，或者是这样的化合物的任意混合物形式。

对于无机元素硅和/或钙微颗粒，选用比表面积在10-300平方米每克，可以更好的吸附皮肤渗出液，而大于300的比表面积颗粒易形成的纳米级的微粒,纳米级颗粒作用于人体后容易穿透细胞壁对人体造成损伤。

无机元素硅和/或钙微颗粒，选用100纳米-100微米粒径的小颗粒与100微米粒径-1000微米粒径的大颗粒的组合，用于急性创面与慢性创面采用不同的组合配比。

表一：针对无机元素硅和/或钙微颗粒的比表面积做出以下试验得出对比

分析：吸水率小于10％说明其吸水效能不好，而颗粒小于小于100纳米纳米级颗粒作用于人体后容易穿透细胞壁对人体造成损伤。故相应颗粒范围选择100纳米-1000微米，对应的比表面积为10-300(平方米每克)，能获得良好的吸附止血作用，同时颗粒又不能穿透细胞壁引起不必要的伤害。

对于急性创面小颗粒与大颗粒的质量比为80-90:10-20，对于慢性创面小颗粒与大颗粒的质量比为10-20:80-90。

表二：不同大小颗粒配比使用效果对比

促进皮肤创面快速修复的敷料为碱性PH值，PH值介于7.1-9.9之间碱性敷料与渗出液起到中和作用，酸性的渗出液利于病原微生物生长，碱性敷料将其中和不利于细菌增长。

表三：不同组成配比对应PH值产品使用效果对比

促进皮肤创面快速修复的敷料的膏体形式和喷雾形式两种，其中：

膏体形式的载体为凡士林、液体石蜡、甘油；膏体形式的有效成分与辅助成分的质量配比为10-50:50-90；

喷撒形式的载体为四氟乙烷、七氟丙烷、异戊烷，喷撒形式的有效成分与辅助成分的质量配比为2-10:90-98；

表四糊状形式的各个实施例：

凡士林、液体石蜡、甘油配比为：40-60％：20-40％：10-20％。

喷撒形式的各个实施例：

上述四氟乙烷、七氟丙烷、异戊烷配比为:20-40％：40-60％：10-20％。

以下再附几组临床试验报告以做补充说明：

临床试验报告A、上海市某医院

一、试验背景：

日而，糖尿病足在临床上缺乏有效治疗，国内外报道的有关正规治疗和综合治疗的治愈率均不超过50％，有效率不到60％，相当数量的病人不得不接受截肢治疗。皮肤创面无机诱导活性敷料粉剂是由江苏阳生生物工程有限公司生产的敷料类创面产品，评价其治疗糖尿病足溃疡的有效性及安全性。

二、临床资料和实验方法

1、病例入选标准：

a)年龄：30-70岁：

b)糖尿病相关的足部皮肤溃疡；

c)所选择的病人是在现有治疗方法均不能达到满意的治疗效果的前提下才纳入本新型外用敷料的临床试用。因此，同体对照及双IT方法不适用本临床试验。

2、病例排除标准：

a)本研究开始前4周内曾参加过其他临床试用；

b)与恶性肿瘤相关的皮肤溃疡；

c)精神异常、无行为自主能力；

d)过敏性体质患者；

e)孕妇或哺乳妇女。

3、脱落标准：

a)试验中发现的不符合入选标准和观察表记录不规范的病例；

b)非因不良反应而退出试验的病例。

所有脱落病例均应认真记录原因以备查。

4、试验材料试用方法和用量：

每个病人入组后均于溃疡局部外科清创，随即在创面应用敷料粉剂，产品用量：1克/75cm2。此后每天于溃疡局部表面撒布一次，并用常规消毒纱布包裹。每个疗程为二个星期，单一疗程不能治愈的患者可继续第二疗程的治疗。

5、知情同意书：

所在入选本试验的患者均按伦理学要求在参加试验前签署知情同意书。

6、试验内容和流程：

本试验主要观察试验产品在治疗糖尿病相关的烂足皮肤溃疡中的效能和安全性。其入选病例30例。试验时间约为3个月。

试验流程：

选择符合入选条件的患者：

签署知情同意书；

术前常规化验(血、尿常规，肝、肾功能)；

待溃疡局部外科清创后，局部应用敷料粉剂；

无符合排除标准者，在完成试用期应用后继续另－侧的治疗试用材料；

治疗而拍摄病人足部皮肤溃疡的局部彩色照片存档。第七天拍摄治疗后局部彩色照片。对于第七天尚未愈合的病人，则继续治疗一星期，并每隔7-10天拍摄患侧的局部彩色照片。

从治疗前一天和治疗中每天观察伤口愈合情况(住院患者)；

试验结束后再次重复常规化验(血、尿常规，肝、皆功能)进行安全性评价；

详细填写、记录临床试验观察表。

7、疗效观察指标：

主管医师为每一参加治疗的患者建立临床试验档案，详细记载治疗前、中、后的全身系统病史、溃疡创面面积、局部应用试验材料的量、有无局部红肿等副反应、拍摄每位患者的治疗前后的创而局部彩色照片。

疗效以表面溃疡消失和创面愈合的面积比为标准。

8、资料统计分析：

应用Spss11.0统计软件进行统计处理。定量资料用t检验，综合评价采用秩和检验。

9、不良事件观察和判定：

临床试用者须密切观测试验中可能出现的不良事件，如：过敏及其他组织和器官的不良事件等(实验室检查结果)，并及时判定这些不良事件与试验产品的相关性。注明处理及转归情况。

因不良事件退出本试验者，不参加疗效分析，计入不良反应病例数。退出病例应补做。

出现严重不良事件除进行及其有效治疗外，应填写严重不良反应报告表并在24小时内报告申办单位。

三、结果：

血液化验结果：对治疗前所有病例的血常规、肾功能、肝功能中的上要指标，足部溃疡面积及病史均进行了描述性统计及治疗前后的配对t检验，结果见表一。可见，白细胞总数、白蛋白、球蛋白、白球比、尿素氮、血肌汗等主要生化指标在治疗前后无明显差异。

溃疡面积变化：溃疡面积在治疗丽均值为35.8±8.21cm2在治疗后面积为10.0±5.11cm2面积缩小率平均达61.7％，总有效率达71.7％，无一例发生不良反应，无一例退出。在本试验的临床观测期间，未见创面愈合后形成明显疤痕。

统计学验证；Spearman's非参数相关分析表明：治疗前后面积比与各生化指标前后治疗的比值及病史进行相关分析，各项指标治疗前后的变化都与溃疡的愈合无关，年龄及病史长短也与之不相关。

表格一：

HGB1：治疗前血红蛋白浓度，HGB2：治疗后血红蛋白浓度。WBC1：治疗前白细胞总数，WBC2：治疗后白细胞总数。白蛋白1：治疗前白蛋白水平，白蛋白2：治疗后白蛋白水平。球蛋白1：治疗前球蛋白水平，球蛋白2：治疗后球蛋白水平。白/球1：治疗前白/球比例，白/球2：治疗后白/球比例。BUN1：治疗前尿素氮，BUN2：治疗后尿素氮。SCR1：治疗前血肌酐水平，SCR2治疗后血肌酐水平。*：治疗前后溃疡面积比较P＜0.01，差异有显著意义。

四：结论

作为一种新的无机组合材料的皮肤创面无机诱导活性敷料在本实验中其涂布于糖尿病足皮肤溃疡的病人创面上，观察其疗效和安全性。实验结果表明:该敷料能在2-4周的较短时间内有效缩小患者足部溃疡面积(平均缩小71.7％，P<0.005)。该敷料经临床疗效评估，证实其对糖尿病足溃疡愈合有明显促进作用，并且使用方便安全，无明显副作用。

临床试验报告B、上海市某医院

一、背景：

目前烧伤使用的创面局部用药和敷料主要包括抗菌制剂和非抗菌制剂如生长因子系列和保护创面微环境的水凝胶、水胶体敷料类产品，这些创面局部用药或敷料具有明显特点，如抗菌药物制剂主要防止创面感染，一般没有促进创面愈合作用，而非抗菌类制剂往往通过为创而提供合适的修复环境，促进上皮细胞增生等作用，抗菌作用较弱，能够降低创面感染风险和促进创面愈合的创面敷料或用药成为创面敷料研制方向。江苏阳生生物工程有限公司构建了“德莫林”敷料的基础动物研究，并在实验室研究工作的基础上，进行了中试放大和临床前的各项研究，结果：其成品和半成品经中检所定检定符合质量标准；毒理学研究表明“德莫林”具有安全性；创面应用的药效学试验证实“德莫林”具有促进创面修复和再生的作用。

临床试验目的：为通过对烧伤浅II度、深II度和供皮区创面应用江苏阳生生物工程有限公司生产的“德莫林”敷料，评价其对烧伤创面的临床应用效果和安全性。

“德莫林”是江苏阳生生物工程有限公司研制敷料类创面产品，为评价“德莫林”治疗创伤、烧伤创面的安全性及有效性，经江苏省药物监督管理局批准现进行临床研究。

二、研究目的：

1、评价“德莫林”的临床疗效；

2、进一步评价“德莫林”的临床安全性。

三、试验设计：

采用双盲、随机、同体对照。

3.1临床资料和方法

3.1.1入选病例：

其临床研究共观察烧伤患者30例，患者年龄18-55岁，男女性别不限，烧伤面积515％TBSA，烧伤后24小时内入院。伤前无严重心、肺、肾、血液和神经系统并发症，伤前两周无不明原因发热或其他感染性疾病，无药物过敏史。

3.1.2治疗创面：

其中浅II度、深II度和供皮区创面各10例，治疗创面10X20cm，采用同体对照。

3.1.3研究治疗和对照

在供皮区创面治疗区取皮后立刻在一侧使用“德莫林”，然后覆盖凡士林纱布，其对侧对照区使用凡士林油纱布，供皮区创面在覆盖后，如果创面异常渗出增多、异味或患者体温异常增高等供皮区感染征象时，可以不更换覆盖创面的凡士林油纱布直到创面愈合，凡士林油纱脱落。浅II度烧伤创面伤后8小时内一侧使用“德莫林”，上面覆盖凡士林油纱布，对侧单纯使用凡士林汕纱布，视创面渗出和创I(II何否感染，以及创血愈合状况每2-3天更换一次，直到创面愈合。深II度创面于伤后8小时内开始治疗，治疗侧采用“德莫林”和凡士林油纱布覆盖，对照侧采用1％SD-Ag冷霜纱布覆盖，创面根据渗出、有否感染，以及创面愈合状况每2-3天更换一次，直到创面愈合。

治疗创面和对照创面采用同体双盲随机选用原则，分成A、B创面，疗效判断者为非实验人员，并在实验结束后揭盲。

3.1.4病例入选标准：

1)年龄在18-65岁，男女不限；

2)新鲜烧伤创面、供皮区创面；

3)烧伤浅II度和深II°创面，伤后48小时内入院，烧伤面积小F30％者；

4)无疤痕性体质及癌变者；

5)无全身性感染者；

6)无严重的心、肝、肾及造血系统并发症者；

7)同意并签署知情同意书。

3.1.5病例排除标准：

1)孕妇、哺乳期妇女和未成年儿童；

2)伴有全身感染者：

3)有严重的心、肝、肾及造血系统并发症者；

4)对多类药物有过敏史或近期有过敏疾病患者；

5)4周内使用过已知对主要脏器有损害的药物者；

6)不配合治疗，无法完成研究内容者。

3.1.6病例剔除标准：

1)因种种原因不能按计划完成试验，观察资料登记不全者；但是有严重不良反应以至不能继续临床研究者，应纳入不良反应统计，但不计入疗效统计；

2)观察过程中病情变化，必须改变治疗者；

3)违背研究计划或者同时用其他相关药物治疗者；

4)撤回知情同意书，不愿继续观察者；

5)依从性差者。

四、敷料、治疗方法和途径：

4.1试验敷料：“德莫林”粉状制品(规格：5g/瓶；批号：031008)，由研制单位江苏阳生物工程有限公司免费供应。

4.2对照组：浅II度和供皮区创面采用凡士林油纱布，深II度创面采用1％SD-Ag冷霜。

4.3使用剂量及方法：

(1)使用剂量：lg/75cm²。

(2)使用方法：粉状制品(规格：5g/瓶)以lg/75cm²洒在创面上，新鲜创面治疗面积不小于100cm²，根据创面外敷料渗出情况每日或每两天一次。

4.4敷料由研制单位送到临床研究单位药房，由药房登记并负责保管，科室领取敷料时应登记领取数量。该敷料在常温下保存。

五、临床和实验室观察：

5.1全身情况：治疗前后观察T、P、R及治疗前后各测定一次血尿常规和肝肾功能。

5.2创面观察；浅、深II°烧伤创面、供皮区创面分别记录描述，并进行治疗前、愈合后的照相记录。

5.3创面愈合情况；观察创面动态愈合百分率。

浅、深11°和供皮区于治疗3、5、10、14天记录并计算愈合百分率，若创面提前愈合，以愈合天数为观察终点，若创面经15天治疗未痊愈，则继续治疗至第21天为治疗终点，记录并计算愈合百分率。在治疗期间，一旦创面愈合应及时判读愈合时间。

创面愈合百分率＝(治疗前面积一治疗后面积)/治疗前面积×100％。

5.4视创面情况酌情进行细菌培养。

5.5不良反应观察：试验过程中全程观察全身反应和局部皮肤刺激性及过敏反应，治疗前后进行血、尿常规、肝、肾功能化验，详细记录不良反应发生时间、反应程度、处理方法及结果。

六、疗效评定标准：

6.1创面愈合标准：肉眼观察创面愈合。均匀一致的创面若有单层纱布附着，以50％以上纱布脱落为愈合，创面由两名医师共同核定，对每例资料及试验组效果予以评议，观察结果由研究负责人审定签字。

6.2治疗组与对照组平行比较，经统计学处理判断疗效。

七、不良反应判定标准：

患者主诉的不良反应、实验室检查指标异常及皮肤反应按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及肯定无关五级评定标准评定。将肯定有关、很可能有关、可能有关三者合并计算不良反应发生率，不良反应的程度需具体描述。

八、受试者依从性措施：

为保证入组病人能较好地完成试验，必须重视受试者的依从性，并有适当措施保证。

1.必须向受试者说明该敷料带来的利益和风险；

2.必须获得知情同意书；

3.医务人员做好医疗护理工作外，对病人思想状况要全面了解，帮助解决困难；

4.对轻度不良反应要向病人说明耐受的必要性：

5.对要求退组的病人应同意退组并需向主管研究的上级医生报告。

九、揭盲：

试验期间没有遇到紧急情况或发生严重不良反应，故应急信件均未打开；结束后在有研究者廖镇江教授、申办者江苏阳生生物工程有限公司周来生共同在场时揭盲。

十、严重不良事件的报告；

严重不良事件是指在临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天性畸形等事件。

1.经治医师要及时诊断，积极治疗不良事件带来的病痛。

2.立即用电话或传真报告申办者和医院负责医生，伦理委员会和临床组长单位。

3.填写严重不良反应报告表。

4.申办者接到研究者提出的严重不良事件报告后，尽快派人赴有关医院，了解详细情况。

5.按规定向国家药品监督管理局报告。

6.随访严重不良反应的后果。

本期临床研究未发生严重不良事件。

十一、病例脱落处理：

未能按规定剂量、次数、疗程治疗或因其他原因未完成试验者为病例脱落。与敷料无关的脱落可在总结时排除(但不宜过多)，脱试率应小于10％；脱落病例数不计入疗效，有不良反应者需计入不良反应发生率。对终止治疗的病例必须记录其发生原因及理由，并在总结时加以说明。

本期临床研究无脱落病例。

十二、研究资料的保存：

1.每例病人在入组后应建立病例报告表(CRF)。由经治医生填写，一式三份，分别由临床研究医院、申办者和临床研究组长单位保管。

2.所有病人的病理、细胞学资料，放射学和其他影像学资料均完整记录入病历内，并按规定供巡视人员查阅。

3.如申办者认为有必要，可建立受试者资料数据库。

十三、质量控制和质量保证：

1.参加临床试验的各医院和科室医务人员，均应按GCP标准进行工作，以保证计划的质量。

2.参加临床试验的各医院主要负责人在正式试验开始前，共同讨论制定临床研究计划，并对本单位参研医生进行GCP短期培训。

3.各医院按统一研究方案工作，尽可能同时期内结束。

4.医生计算敷料剂量、创面大小，由两人以上核实。

5.临床资料应及时观察和记录，并由上级医师核实，保证资料可靠。临床试验中所用的仪器、设备、试剂、标准品等，均应有严格的质量标准，确保良好的工作状态。

6.经治医生应完整、详细、准确地填写病例报告表(CRF)，全部试验完成后应及时将CRF表填写完整并交上级医师签字，集中保存在资料室。

7.负责临床试验的组长单位、申办者及委托的监察人员，有权对参加医院的临床试验病例的全过程进行监察，参加医院的负责人和医务人员要尽力配合。

十四、伦理学要求：

1.本试验方案及试验研究的实施应符合赫尔辛基宣言及GCP要求。

2.试验前应得到相应伦理机构同意。

3.任何受试者都应知情同意，说明他(她)们是自愿参加试验，并有权在任何时候退出试验。由受试者或受试者家属签署知情同意书，并由医生签名见证。

4.凡严重药物不良反应所造成病人的永久性损害甚至死亡者，由专门机构鉴定认可后，申办者应对受试者作出适当的经济补偿。

十五、结果：

15.1受试者基本资料

入选受试者30例(对)，其中供皮区、浅II度和深II度创面各10例，无脱落、退出及剔除病例(见表1、2)，受试者的年龄、性别、身高、体重及烧、烫伤部位均符合临床研究方案要求，各组间均无明显差异(见表3)。

15.2安全性评价

除2例受试者有轻度发热、5例受试者有局部轻度疼痛外(见表4)，其余均无明显不良反应(见表5)。

实验室检查各项指标治疗前后情况见表6、7、8，治疗前正常治疗后异常见表9。

15.3疗效

创面愈合所需平均天数：供皮区治疗创面组为7.27±1.71天；对照组为10.83±2.14天(见表10)，两组具有显著差异。浅II度创面治疗组为8.03±1.35天，对照组为10.68±1.32天，两组具有显著差异。深II度创面治疗组愈合时间为14.72±1.43天，对照组为17.58±2.30天，两组对照具有显著差异。

创面愈合率：浅II度治疗后5天治疗愈合率为89.78±6.52％，对照创面愈合率为72.94±6.74％；10天愈合率为100％，对照组为92.36±2,17％。深II度创面治疗组5天愈合率为46.25±6.96％，对照为28.37±5.39天，两组创面具有显著差异。治疗后10天组为87.83±7.38％，对照组为68.92±12.48％，具有显著差异。为科学评价愈合效果，考虑样本数量，将浅、深II度愈合合并统计，并有显著差异(见表11)。

治疗创面与对照创面对比并无明显瘢痕增生。

治疗前后生命体征的变化无显著差异(见表12、13)。

治疗前后创面情况的变化无显著差异(见表14、15)。

十六、讨论：

一些研究发现：一些无机分子的物质经过不同比例组合，参与组织损伤及修复的调控过程，促进毛细血管的增生，改善局部微循环，促进成纤维细胞、成肌细胞增缜，促进上皮细胞匍行，从而促进烧伤创面愈合。这种通过无机分子不同组合促进创面愈合的作用已经过实验验证。并提出它对中胚层和神经外胚层来源的多种细胞具有促分化作用，同样对多种软组织上皮细胞损伤具有快速修复作用；实验室证明其也有促进各种创伤、烧烫伤、溃疡等多种疾病愈合的作用。

在治疗早期一些患者可以出现发热和创面疼痛(见表4)，但可以看出这些表现和烧伤早期变化密切相关，一般烧伤患者烧伤都会出现发热，而且体温一般不超过38.5℃，且在烧伤后一周左右发热会停止，这种发热往往和烧伤创伤本身引起的全身变化有关，从本研究结果看发热并没有超过7天，和烧伤本身变化密切相关。另外在烧伤早期用药可以发生创面疼痛，属于正常创面刺激，但我们同时发现创面疼痛和创面存在密切相关，对照创面同样存在疼痛，且由于创面愈合延迟，疼痛天数更多，而治疗创面疼痛并没有超过对照创面。更体现实验用药通过促进创面愈合，减轻创面疼痛的优越性。

本研究结果表明，和传统治疗方法相比，应用“德莫林”可以缩短供皮区和深II度、浅II度创面愈合天数，并在深II度创面临床观察中发现：同一时相“徳莫林”能够显著提高创面愈合率，更证明其具有促进烧、烫伤创面愈合的作用。本研究屮部分病例的实验室检查在治疗前后有不同程度改变，主要由于烧伤疾病本身病理生理改变所引起。大部患者随着病程的演进其实验室检查逐步恢复。在临床研究过程中未见与药物作用相关的肝肾功能及血尿常规的明显异常。

根据本研究结果，可以在新鲜烧伤24小时内开始应用，可以将产品均匀分布于创面，但不要过于稠密，导致创面上过度积聚，影响引流。

十七、结论：

该“德莫林”敷料在用于总面积小于15％烧伤患者临床研究中，用于实验面积治疗局部烧、烫伤创面时是安全的，和传统敷料相比，能显著地促进创面愈合(P<0.05),具有明显的临床价值。

表1各中心病例分布

表2各中心数据收集情况

A组为供皮区组

B组为浅II度创面组

C组为深II度创面组

表3研究组基础数据的情况及比较

表4不良反应发生率的情况

项目	无不良反应	有不良反应	合计	不良反应发生率(％)
					治疗3天	21	7	30	23.33
治疗5天	25	5	30	16.67
					治疗10天	28	2	30	6.67
治疗15天	30	0	30	0.00

表5不良反应病例的详细情况

表6治疗前后实验室检查结果

表7治疗前后实验室检查指标比较

组内治疗前后的比较计量正态资料用配对t检验，非正态资料采用符号秩和检验，统计量s。

表8治疗前后实验室检查指标正常异常情况

表9实验室检查指标治疗前正常而治疗后异常的病例

一周后复查恢复正常

表10两组创面愈合所需时间情况及比较

A组为供皮区治疗组A'组为供皮区对照组

B组为浅II度创面治疗组B'组为浅II度创面对照组

C组为深II度创面治疗组C'组为深II度创面对照组

两组比较采用Logrank检验方法计算。

表11治疗前后创面愈合率情况及比较

A组为浅II度和深II度创面治疗组总体率

A'组为浅II度和深II度创面对照组总体率

治疗前后的比较采用符号秩和检验，统计量S。

两组比较采用Wilcoxon秩和检验方法，统计量为z。

表12研究组治疗前后体格检查情况及比较

表13研究组治疗前后体格检查情况及比较

治疗前后的比较采用配对t检验，统计量t。

表14治疗前后创面情况

A组为供皮区、浅II度和深II度创面治疗组总体率

A'组为供皮区、浅II度和深II度创面对照组总体率

表15治疗前后创面情况比较

A组为供皮区、浅II度和深II度创面治疗组总体率

A'组为供皮区、浅II度和深II度创面对照组总体率

治疗前两组指标比较及治疗前后差值的两组比较采用Wilcoxon秩和检验方法，统计量为z。组内治疗前后的比较采用符号秩和检验，统计量S。

临床试验报告C、上海市某医院

目前烧伤使用的创面局部用药和敷料主要包括抗菌制剂和非抗菌制剂如生长因子系列和保护创面微环境的水凝胶、水胶体敷料类产品，这些创血局部用药或敷料具有明显特点，如抗菌药物制剂主要防止创面感染，一般没有促进创面愈合作用，而非抗菌类制剂往往通过为创面提供合适的修复环境，促进上皮细胞增生等作用，抗菌作用较弱，能够降低创面感染风险和促进创血愈合的创血敷料或用药成为创面敷料研制方向，皮肤创面无机诱导活性敷料糊剂(商品名“德莫林”)是江苏阳生生物工程有限公司研制的敷料类创面产品，为评价其治疗创伤、烧伤创血的安全性及有效性，我们构建了“德莫林”糊剂的基础动物研究，并在实验室研究工作的基础上，进行了中试放大和临床前的各项研究，结果其成品和半成品经中检所定检定符合质量标准：其毒理学研究表明“德莫林”糊剂具有安全性。

一、临床资料和方法

1、入选病例：

观察烧伤患者30例，患者年龄18-55岁，男女性别不限，烧伤面积5-15％TBSA,烧伤后24小时内入院。伤前无严重心、肺、肾、血液和神经系统并发症，伤前两周无不明原因发热或其他感染性疾病，无药物过敏史。

2、治疗创面：

浅II度、深II度和供皮区创面各10例，治疗创面10X20cm，采用双盲、随机、同体对照。

3、研究治疗和对照

在供皮区创面治疗区取皮后立刻在一侧使用“德莫林”糊剂，然后覆盖凡士林纱布，其对侧对照区使用凡士林油纱布，供皮区创面在覆盖后，如果创血异常渗出增多、异味或患者体温异常增高等供皮区感染征象时，可以不更换覆盖创面的凡士林油纱布直到创面愈合，凡士林油纱脱落。浅II度烧伤创面伤后8小时内－侧使用“德莫林”糊剂，上面覆盖凡士林油纱布，对侧单纯使用凡士林油纱布，视创血渗出和创面有否感染，以及创面愈合状况每2-3天更换一次，直到创面愈合。深II度创面于伤后8小时内开始治疗，治疗侧采用“德莫林”糊剂和凡士林油纱布覆盖，对照侧采用1％SD-Ag冷霜纱布覆盖，创面根据渗出、有否感染，以及创面愈合状况每2-3天更换一次，直到创面愈合。

4、病例入选标准：

1)年龄在18-65岁，男女不限；

2)新鲜烧伤创面、供皮区创面；

3)烧伤浅II度和深II°创面，伤后48小时内入院，烧伤面积小于30％者；

4)无疤痕性体质及癌变者；

5)无全身性感染者；

6)无严重的心、肝、肾及造血系统并发症者；

7)同意并签署知情同意书。

5、病例排除标准：

1)孕妇、哺乳期妇女和未成年儿童；

2)伴有全身感染者；

3)有严重的心、肝、肾及造血系统并发症者；

4)对多类药物有过敏史或近期有过敏疾病患者；

5)4周内使用过已知对主要脏器有损害的药物者；

6)不配合治疗，无法完成研究内容者。

6、病例剔除标准：

1)因种种原因不能按计划完成试验，观察资料登记不全者；但是有严重不良反映以致不能继续临床研究者，应纳入不良反应统计，但不计入疗效统计；

2)观察过程中病情变化，必须改变治疗者；

3)违背研究计划或者同时用其他相关药物治疗者；

4)撤回知情同意书，不愿继续观察者；

5)依从性差者。

二、试验产品、使用方法和途径：

1、试验产品：“德莫林”糊剂，由研制单位江苏阳生生物工程有限公司免费供应。

2、对照产品：浅II度和供皮区创面采用凡士林油纱布，深II度创面采用1％SD-Ag冷霜。

3、使用剂量及方法：

1)使用剂量：2g/100cm²。

2)使用方法：以2g/100cm²均匀涂布于纱布外敷于创面上，新鲜创面治疗面积不小于100cm²，根据创面外敷料渗出情况每日或每两天更换一次。

4.产品由研制单位送到临床研究单位药房，由药房登记并负责保管，科室领取产品时应登记领取数量。该产品在常温下保存。

三、临床和实验室观察：

1、全身情况：治疗前后观察T、P、R及治疗前后各测定一次血尿常规和肝肾功能。

2、创面观察：浅、深II°烧伤创面、供皮区创面分别记录描述，并进行治疗前、愈合后的拍照记录。

3、创面愈合情况：观察创面动态愈合百分率。

浅、深II°和供皮区于治疗3、5、10、14天记录并计算愈合百分率，若创面提前愈合，以愈合天数为观察终点，若创面经15天治疗未痊愈，则继续治疗至第21天为治疗终点，记录并计算愈合百分率。在治疗期间，一旦创面愈合应及时判读愈合时间。

4、创面情况酌情进行细菌培养。

5、不良反应观察：试验过程中全程观察全身反应和局部皮肽刺激性及过敏反应，治疗前后进行血、尿常规、肝、肾功能化验，详细I记录不良反应发生时间、反应程度、处理方法及结果。

四、疗效评定标准：

1、创面愈合标准：肉眼观察创面愈合。均匀一致的创面若有单层纱布附着，以50％以上纱布脱落为愈合，创面由两名医师共同核定，对每例资料及试验产品效果予以评议，观察结果由研究负责人审定签字。

2、治疗组与对照组平行比较，经统计学处理判断疗效。

五、不良反应判定标准：

患者主诉的不良反应、实验室检查指标异常及皮联反应按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及肯定无关五级评定标准评定。将肯定有关、很可能有关、可能有关三者合并计算不良反应发生率，不良反应的程度需具体描述。

六、受试者依从性措施：

1、必须向受试者说明该产品带来的利益和风险；

2、必须获得知情同意书；

3、医务人员做好医疗护理工作外，对病人思想状况要全面了解，帮助解决困难；

4、对轻度不良反应要向病人说明耐受的必要性；

5、对要求退组的病人应同意退组并需向主管研究的上级医生报告。

七、揭盲：

试验结束后在有研究者廖镇江教授、申办者江苏阳生生物工程有限公司周来生、临床试验医师共同揭盲。

八、严重不良事件的报告：

1、经治医师要及时诊断，积极治疗不良事件带来的病痛。

2、立即用电话或传真报告申办者和医院负责医生，伦理委员会和临床组长单位。

3、填写严重不良反应报告表。

4、申办者接到研究者提出的严重不良事件报告后，尽快派人赴有关医院，了解详细情况。

5、按规定向国家药品监督管理局报告。

6、随访严重不良反应的后果。

九、病例脱落处理：

未能按规定剂量、次数、疗程治疗或因其他原因未完成试验者为病例脱落。与产品无关的脱落可在总结时排除(但不宜过多)，脱试率应小于10％；脱落病例数不计入疗效，有不良反应者需计入不良反应发生率。对终止治疗的病例必须记录其发生原因及理由，并在总结时加以说明。

十.研究资料的保存：

1、每例病人在入组后应建立病例报告表(CRF)。由经治医生填写，一式三份，分别由临床研究医院、申办者和临床研究组长单位保管。

2、所有病人的病理、细胞学资料，放射学和其他影像学资料均完整记录入病历内，并按规定供巡视人员查阅。

3、如申办者认为有必要，可建立受试者资料数据库。

十一、质量控制和质量保证：

1、参加临床试验的各医院和科室医务人员，均应按GCP床准进行工作，以保证计划的质量。

2、参加临床试验的各医院主要负责人在正式试验开始前，共同讨论制定临床研究计划，并对本单位参研医生进行GCP短期培训。

3、各医院按统一研究方案工作，尽可能同时期内结束。

4、医生计算产品剂量、创面大小，由两人以上核实。

5、临床资料应及时观察和记录，并由上级医师核实，保证资料可靠。临床试验中所用的仪器、设备、试剂、标准品等，均应有严格的质量标准，确保良好的工作状态。

6、经治医生应完整、详细、准确地填写病例报告表(CRF)，全部试验完成后应及时将CRF表填写完整并交上级医师签字，集中保存在资料室。

7、负责临床试验的组长单位、申办者及委托的监察人员，有权对参加医院的临床试验病例的全过程进行监察，参加医院的负责人和医务人员要尽力配合。

十二、医学统计学处理：

所有数据均经统计学处理，正态资料配对数据依照配对资料对比t检验其差异的显著性，非正态资料配对数据依照配对资料采用符号秩和s检验。

十三、伦理学要求：

1、本试验方案及试验研究的实施应符合赫尔辛基宣言及GCP要求。

2、试验前应得到相应伦理机构同意。

3、任何受试者都应知情同意，说明他(她)们是自愿参加试验，并有权在任何时候退出试验。由受试者或受试者家属签署知情同意书，并由医生签名见证。

4、凡严重药物不良反应所造成病人的永久性损害甚至死亡者，由专门机构鉴定认可后，申办者应对受试者作出适当的经济补偿。

十四、结果：

1、一般资料

入选受试者30例(对)，其中供皮区、浅II度和深II度创面各10例，无脱落、退出及剔除病例，男性19例(对)，女性11例(对)。受试者的年龄、性别、身高、体重及烧、烫伤部位均符合临床研究方案要求，各组间均无明显差异。

2、安全性评价

本期临床研究未发生严重不良事件。

试验期间没有遇到紧急情况或发生严重不良反应，故应急信件均未打开。

除3例受试者有局部轻度疼痛、2例受试者有轻度发热外(均发生于治疗5天期间，但与本试验产品无关，见表I)，其余均无明显不良反应。

表1不良反应病例的详细情况

实验室检查各项指标治疗前后情况见表2。

表2治疗前后实验室检查结果

/>

P<0.05

治疗前及正常治疗后异常情况见表3。

表3治疗前后实验室检查指标正常异常情况

3、疗效

创面愈合所需平均天数：供皮区治疗创面组为7.42±1.93天；对照组为11.36±2.38天(表4)，两组具有显著差异；浅II度创面治疗组为8.11±1.07天，对照组为11.06±3.10天(表5)，两组具有显著差异；深II度创面治疗组愈合时间为13.98±2.18天，对照组为17.39±2.94天(表6)，两组对照具有显著差异。

创面愈合率：浅II度治疗后5天治疗愈合率为87.46±4.86％，对照创面愈合率为70.48±8.18％；10天愈合率为100％，对照组为91.53±4,05％(表5),具有显著差异。深II度创面治疗组5天愈合率为38.23±5.43％，对照为15.73±4.97％，两组创面具有显著差异；治疗后10天组为84.97±8.48％，对照组为63.26±14,17％(表6)，具有显著差异。为科学评价愈合效果，考虑样本数量，将浅、深II度愈合合并统计，并有显著差异(见表7)。

治疗创面与对照创面对比无明显瘢痕增生。

表4供皮区创面愈合时间比较

表5浅II创面愈合时间、愈合率情况比较

表6深II创面愈合时间、愈合率情况比较

表7治疗前后创面愈合率情况及比较

A组为供皮区、浅II度和深II度创面治疗组总体率A'组为供皮区、浅II度和深II度创面

对照组总体率

治疗前后的比较采用符号秩和检验，统计量S。两组比较采用Wilcoxon秩和检验方法，统计量为z。

表8治疗前后创面情况

A组为供皮区、浅II度和深II度创面治疗组总体情况A'组为供皮区、浅11度和深II度创而对照组总体情况

治疗前后创面情况的变化无显著差异(见表9)。

表9治疗前后创面情况比较

A组为供皮区、浅II度和深II度创面治疗组总体率A组为供皮区、浅II度和深II度创面对照组总体率

治疗前两组指标比较及治疗前后差值的两组比较采用Wilcoxon秩和检验方法，统计罩为z。组内治疗前后的比较采用符号秩和检验，统计量S。

十五、讨论；

一些研究发现：一些无机分子经过不同比例组合，参与组织损伤及修复的调控过程，促进毛细血管的增生，改善局部微循环，促进成纤维细胞、成肌细胞增帅，促进上皮细胞匍行，从而促进烧伤创面愈合。这种通过无机分子不同组合促进创而愈合的作用已经过实验验证，并提出它对中胚层和神经外胚层来源的多种细胞具有促分化作用，同样对多种软组织上皮细胞损伤具有快速修复作用；实验室证明其也有促进各种创伤、烧烫伤、溃疡等多种疾病愈合的作用。

本研究结果表明，和传统治疗方法相比，应用“德莫林”糊剂可以缩短供皮区、浅II度和深II度创面愈合天数，证明该产品对浅II度治疗是有效的。并在深II度创面临床观察中发现：同一时相“德莫林”糊剂能够显著提高创面愈合率，更证明其具有促进烧、烫伤创面愈合的作用，在实际临床治疗中需要注意保持创血湿润，在湿润环境下该产品的作用更加显著。在临床研究过程中未见与药物作用相关的肝肾功能及血尿常规的明显异常。

十六、结论：

“德莫林”糊剂敷料在用于总面积小于15％烧伤患者临床研究中，用于实验面积治疗局部烧、烫伤创面时是安全的，和传统敷料相比，更能效促进创面愈合，具有一定临床价值。同时没有发现该产品存在影响内脏功能等副作用，同时保持治疗创面湿润，可以较好发挥该产品的优势。

以上仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。

Claims

1.促进皮肤创面快速修复的敷料，其特征在于含有比表面积在10-300平方米每克的无机元素微颗粒，无机元素微颗粒选用100纳米-100微米粒径的小颗粒与100微米粒径-1000微米粒径的大颗粒的组合，对于急性创面小颗粒与大颗粒的质量比为80-90:10-20，对于慢性创面小颗粒与大颗粒的质量比为10-20:80-90，无机元素微颗粒选用钙、硅中的一种或两种的组合，另外有选择的添加或者不添加磷元素微颗粒，该敷料PH值介于7.1-9.9之间，该敷料包括粉剂形式和/或膏体形式和/或喷雾形式。

2.根据权利要求1所述的促进皮肤创面快速修复的敷料，其特征在于膏体形式的载体为凡士林或液体石蜡或甘油。

3.根据权利要求2所述的促进皮肤创面快速修复的敷料，其特征在于膏体形式的有效成分与辅助成分的质量配比为10-50:50-90。

4.根据权利要求1所述的促进皮肤创面快速修复的敷料，其特征在于喷雾形式的载体为四氟乙烷或七氟丙烷或异戊烷。

5.根据权利要求4所述的促进皮肤创面快速修复的敷料，其特征在于喷雾形式的有效成分与辅助成分的质量配比为2-10:90-98。