CN115572280B - Nir无重原子光敏剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种NIR无重原子光敏剂及其制备方法和应用，所述NIR无重原子光敏剂化合物，所述NIR无重原子光敏剂化合物的结构式如下式HD所示：HD。本发明提供的NIR无重原子光敏剂化合物，为具有最大发射波长超过1000nm的全新化合物，通过增加电子受体与供体间的扭转角度实现单线态氧量子效率的额提升；本发明还提供一种包含上述NIR无重原子光敏剂化合物的纳米颗粒和制剂，可用于近红外二区肺部成像及冠状病毒感染治疗。本发明还提供上述NIR无重原子光敏剂化合物的制备方法，其合成路线简单，反应效率高，收率高，具有较高的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明专利涉及生物医学荧光成像应用技术领域，尤其是指NIR无重原子光敏剂及其制备方法和应用。
背景技术
2019年以来，由于新型冠状病毒(SARS-CoV-2)疫情，世界陷入一片混乱，人们至今仍未摆脱疫情的困扰。由于病毒的发展周期较长，在病毒大流行初期往往缺少抗病毒药物和疫苗，再加上冠状病毒的突变性质，几乎每次冠状病毒的突然爆发都会造成巨大的经济损失和人员伤亡。因此，迫切需要一种广谱、高效的治疗方法来控制COVID-19或预防未知冠状病毒的大流行。冠状病毒作为包膜病毒的一员，其繁殖高度依赖于刺突蛋白、包膜蛋白和脂质包膜，而这些蛋白已被证明对ROS敏感。因此，具有低毒性、抗耐药性和基因突变的PDT可能是一种有前途的替代疗法。
光敏剂作为PDT中的重要元素，被光激发后通过系间窜越从单重激发态到达三重激发态从而生成具有细胞毒性的ROS。基于费米黄金法则和微扰理论，减小单重态-三重态能隙和增大自旋轨道耦合常数可以促进系间窜越。基于此规律，研究人员提出多种促进ISC的策略，其中重原子效应是最常用的策略之一。然而，重原子的毒性和三重态寿命的缩短极大地阻碍了其临床应用。
因此，许多具有正交几何结构基于电子供体-受体(D-A)的无重原子光敏剂包括苝(萘)酰亚胺衍生物、花菁类、氟化硼二吡咯类等被设计出来，以促进自旋轨道电子转移系间窜越。
然而由于HOMO和LUMO分布的分离促进了ISC过程，促进了ROS的产生，必然会导致共轭减少，发射蓝移同时荧光量子产率降低，所以大多数的无重原子光敏剂缺乏700nm以上的近红外光激发能力，存在严重的反射、散射和组织吸收等问题，使其难以在深层组织中应用PDT。然而，NIR-II发色团(1000-1700nm)中化学结构与三重态能级及自旋-电子耦合之间的关系较为模糊，近红外区无重原子光敏剂的的总体设计概念尚不明确。
因此，探究NIR-II发色团结构对ISC的影响及光动力抗病毒抗冠状病毒应用具有重大意义。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一，由此，在本发明的第一方面，本发明提供一种NIR无重原子光敏剂化合物，所述NIR无重原子光敏剂化合物的结构式如下式HD所示：
在本发明的一个或多个实施例中，所述NIR无重原子光敏剂化合物的荧光发射波长为920～1500nm。
在本发明的第二方面，本发明提供一种纳米颗粒，所述纳米颗粒包含本发明第一方面所述的NIR无重原子光敏剂化合物；
具体地，所述纳米颗粒由叠氮-聚乙二醇与所述NIR无重原子光敏剂化合物连接并自组装形成。
在本发明的一个或多个实施例中，所述纳米颗粒的直径为89.59～91.21nm。
在本发明的第三方面，本发明提供一种制剂，所述制剂由本发明第二方面所述的纳米颗粒装载于螺旋藻中得到；
具体地，所述制剂定向聚集于肺部。
在本发明的第四方面，本发明提供一种本发明第一方面所述的NIR无重原子光敏剂化合物和/或本发明第二方面所述的纳米颗粒和/或本发明第三方面所述的制剂在近红外二区1000～1600nm范围内的活体成像中的应用。
在本发明的第五方面，本发明提供一种本发明第一方面所述的NIR无重原子光敏剂化合物和/或本发明第二方面所述的纳米颗粒和/或本发明第三方面所述的制剂在制备用于生物体内成像的近红外二区荧光成像探针中的应用。
在本发明的第六方面，本发明提供一种本发明第一方面所述的NIR无重原子光敏剂化合物和/或本发明第二方面所述的纳米颗粒和/或本发明第三方面所述的制剂在制备抗肺部冠状病毒感染的药物中的应用。
在本发明的第七方面，本发明提供一种本发明第一方面所述的NIR无重原子光敏剂化合物的制备方法，所述NIR无重原子光敏剂由化合物2制备得到；
具体地，所述化合物2制备所述NIR无重原子光敏剂化合物的反应式如下所示：
具体地，化合物2制备所述NIR无重原子光敏剂化合物包括如下步骤：将米氏酮和化合物2，用乙酸酐溶解，在惰性气体氛围下加热至50～90℃，反应1～5小时，然后将反应液从乙醚中沉淀析出，柱层析，即得到所述NIR无重原子光敏剂化合物；
更具体地，所述化合物2与米氏(Michler's)酮的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.5。
在本发明的一个或多个实施例中，所述化合物2由化合物1制备得到；
具体地，所述化合物1制备化合物2的反应式如下所示：
具体地，所述化合物1制备化合物2包括如下步骤：
将环戊酮和四氢吡啶溶于有机溶剂中，加热至80～110℃，搅拌1～6h，冷却至15～35℃后除去有机溶剂，加入化合物1和二氧六环，加热回流1～8h，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水冲洗有机层，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤浓缩，真空除去溶剂，硅胶柱层析纯化，将纯化后得到的物质溶于乙醚，加入硫代乙酸和三氟化硼乙醚搅拌，回流加热1～10h，冷却至15～35℃后，用水淬灭反应，加入醚，在15～35℃下搅拌，析出固体，即为化合物2；
更具体地，化合物1与环戊酮的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.5。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供一种可在1000nm以上荧光发射的NIR无重原子光敏剂化合物，其为具有最大发射波长超过1000nm的全新化合物，通过增加电子受体与供体间的扭转角度实现单线态氧量子效率的额提升，无毒，生物相容性好，易被生物体吸收和代谢，可用于近红外二区肺部成像及冠状病毒感染治疗；
2、本发明提供一种包含上述NIR无重原子光敏剂化合物的纳米颗粒，可用于近红外二区肺部成像及冠状病毒感染治疗。
3、本发明提供一种包含上述NIR无重原子光敏剂化合物的制剂，可用于近红外二区肺部成像及冠状病毒感染治疗。
4、本发明提供一种上述NIR无重原子光敏剂化合物和/或包含上述NIR无重原子光敏剂化合物的纳米颗粒和/或制剂在近红外二区1000～1600nm范围内的生物活体成像中的应用、在制备用于生物体内成像的近红外二区荧光成像探针中的应用和在制备抗冠状病毒药物中的应用。上述探针在生物成像的实验中，可实现很好的时间和空间分辨率，具有很好的应用前景。
5、本发明还提供上述NIR无重原子光敏剂化合物的制备方法，其合成路线简单，反应效率高，收率高，具有较高的工业应用前景。
附图说明
图1为本发明提供的NIR无重原子光敏剂化合物的核磁氢谱表征；
图2为本发明提供的NIR无重原子光敏剂化合物的核磁碳谱表征；
图3为本发明提供的NIR无重原子光敏剂化合物的吸收发射光谱；
图4为本发明提供的NIR无重原子光敏剂化合物纳米颗粒与ICG在二氯甲烷中的光稳定性比较结果图；
图5为本发明提供的NIR无重原子光敏剂化合物纳米颗粒的透射电镜和动态光散射结果；
图6为本发明提供的NIR无重原子光敏剂化合物的单线态氧量子效率；
图7为本发明提供的HD-PEG2K dots对MRC-5细胞系以及冠状病毒HCoV-OC43和HCoV-229E的体外抑制活性；
图8为本发明提供的HD-PEG2K NPs(HD-PEG2K dots)，螺旋藻，和SP@HD-PEG2K的透射电镜图；
图9为本发明提供的HD-PEG2K dots(HD-PEG2K)与SP@HD-PEG2K尾静脉给药后活体成像图；
图10为实验步骤模式图以及治疗后空白对照组(N.C)、病毒感染组(V.C)，单独激光组(Virus+L)，单独给药组(SP@HD-PEG2K)，给药加激光处理组(SP@HD-PEG2K+L)小鼠肺部HCoV-OC43表达量；
图11为治疗后空白对照组(Negtive Control)、病毒感染组(Virus Control)，单独激光组(Virus+Laser)，单独给药组(SP@HD-PEG2K)，给药加激光处理组(SP@HD-PEG2K+Laser)小鼠肺部组织病理切片染色；
图12为HD-PEG2K dots(HD-PEG2K)与SP@HD-PEG2K给药后相较于对照组的体重变化曲线；
图13为空白对照组(PBS)、给药组(SP@HD-PEG2K)中ICR小鼠主要器官(心、肝、脾、肺、肾)的H&E染色。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，使用的方法如无特别说明，均为本领域公知的常规方法，使用的耗材和试剂如无特别说明，均为市场购得。除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。实施例或图中，HD-PEG2K dots、HD-PEG2K NPs、HD-PEG2K均代表NIR无重原子光敏剂纳米颗粒。
本发明提供一种NIR无重原子光敏剂化合物，所述NIR无重原子光敏剂结构式如式HD所示：
以下实施例1～2具体说明上述NIR无重原子光敏剂化合物的合成方法：
实施例1：中间体化合物2的合成
制备化合物2的反应式如下所示：
化合物2的制备方法包括如下步骤：
将环戊酮(1.2g,14.3mmol)和四氢吡啶(1.02g,14.3mmol)溶于苯(12mL)中，加热至100℃，搅拌4h。冷却至15～35℃后除去苯。然后在混合液中加入化合物1(2.5g,9.53mmol)和超干二氧六环，加热回流6h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。然后用饱和食盐水冲洗有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤浓缩。然后真空除去溶剂，用硅胶柱层析纯化，将纯化后得到的物质溶于乙醚(10mL)，加入硫代乙酸(0.659g,8.66mmol)和三氟化硼乙醚(2.46g,17.32mmol)搅拌10min，然后回流加热8h。冷却至15～35℃后，用水淬灭反应，在反应液中加入过量的醚。然后在15～35℃下搅拌，析出淡黄色固体，即为化合物2。
实施例2：化合物HD的合成
化合物HD的反应式如下所示：
化合物HD的制备方法包括如下步骤：
取50mL圆底烧瓶，加入米氏(Michler's)酮(430mg,1.6mmol)和实施例1制备得到的化合物2(460mg,1.06mmol)，用乙酸酐(30mL)溶解。将反应液在氩气氛围下加热至70℃，反应2小时。反应完成后，将粗产物从乙醚中沉淀析出，经柱层析(硅胶)纯化得到深绿色固体，即为化合物HD。
图1与图2分别为表征HD化学结构的氢谱与碳谱；
图3为HD在二氯甲烷(DCM)中的吸收/发射光谱图；测得其最大发射波长为～1000nm，并拖尾至1600nm，吸收波长为580～1100nm，证明了HD具有二区发射特性，可以用于近红外二区的成像研究。
图4为NIR无重原子光敏剂化合物与ICG(吲哚菁绿)在DCM中的光稳定性比较结果图；
808nm激光持续照射不同介质中的HD及ICG一小时，激光功率密度为0.1W/cm2，ICG在
DCM中的荧光信号发生明显的衰减，而HD的荧光信号保持良好。上述结果表明所制备的
HD较ICG具有优越的光稳定性。
实施例3：NIR无重原子光敏剂纳米颗粒(HD-PEG2K dots)的制备
用实施例2制备得到的化合物HD制备NIR无重原子光敏剂纳米颗粒(HD-PEG2Kdots)，具体步骤如下所示：
取10mL圆底烧瓶，依次分别加入HD(20mg,0.029mmol)、N3-PEG2K-OCH3(88mg,0.044mmol)中、BTA、五水硫酸铜和抗坏血酸钠，用5mL无水DMF溶解，在15～35℃下搅拌5小时。采用高效液相色谱法(HPLC)监测反应。反应完成后用15mL蒸馏水稀释，用HPLC进一步纯化得到HD-PEG2K dots(44.9mg，收率57％)，并用基质辅助激光解析串联飞行时间质谱仪(MALDI-TOF-MS)对其进行表征。高效液相分析(MeCN/H2O(含0.1％的TFA))，5～95％，20min；95％，10分钟)，保留时间：17.280分钟。MALDI-TOF-MS：预估分子量为2593.26([M-BF4]+)，测得分子量为2501.23。
将5mg HD-PEG2K dots溶解于5mL四氢呋喃中，超声震荡下在2分钟内缓慢滴入10mL去离子水中。使用截留分子量为30kDa的超滤离心管在4000rpm下进行超滤离心，进一步去除有机溶剂，之后保存在4℃以备后续使用。
图5为NIR无重原子光敏剂纳米颗粒的透射电镜和动态光散射结果；由结果可知，NIR无重原子光敏剂纳米颗粒的平均粒径为159.96±36.89nm，平均水合粒径为90.40±0.81nm。
由以上结果可知，所制备的NIR无重原子光敏剂纳米颗粒具有近红外二区发射波长，且光学性质稳定，可用于进一步成像实验。
实施例4
以下实验为NIR无重原子光敏剂化合物单线态氧量子效率实验。
具体步骤如下：
以1,3-二苯异苯并呋喃(DPBF)为指示剂检测HD和ICG(吲哚菁绿)的活性氧产生能力。分取HD和ICG(吲哚菁绿)，用乙醇配置成相同浓度的溶液(5μM)，置于离心管中，分别加入浓度为75μM的1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)。然后用808nm激光(0.33W·cm-2或1.0W·cm-2)照射，在分光光度计上每3分钟记录其在415nm处的紫外-可见光谱和吸收强度，重复5个循环。所得结果如图6所示，图6中，图6左为ICG(吲哚菁绿)的单线态氧量子效率结果，图6右为HD的单线态氧量子效率结果，图中，自上而下依次为0、5、10、15、20、25h的紫外-可见光谱和吸收强度曲线，证明HD有优异的单线态氧量子效率与光动力性能，优于ICG。
实施例5
以下实验为实施例3得到的NIR无重原子光敏剂纳米颗粒对MRC-5细胞的毒性以及对HCoV-OC43和HCoV-229E的体外抑制活性。
具体步骤如下：
用CCK-8(Cell Counting Kit-8)试剂盒测定细胞毒性，以每孔7×103的细胞密度将MRC-5细胞接种在96孔黑色孔板上培养过夜。在达到70-80％的密度后，用含有不同浓度HD-PEG2K dots(0、0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、20、50、100、200μM)的100μL新鲜培养基代替原培养基，激光组给予激光光照1min，其余组不给予激光照射。孵育24h后，每孔加入含有10％CCK-8试剂的培养基溶液100μL，孵育2.5h。使用Spectra-Max M2酶标仪(MolecularDevices)在450nm波长下测量吸光度。细胞活力(％)计算为：(样品OD450/对照OD450)×100％。
将活病毒(HCoV-OC43、HCoV-229E)分别与1、5、10、20、50、100和200nM的HD-PEG2Kdots共孵育。
为测定其ROS杀病毒效果，与HD-PEG2K dots混合后，每孔病毒在808nm近红外激光(0.33W·cm-2)下照射1分钟，另两个细胞板置于黑暗中作为对照。
根据说明书使用TRIzol试剂(Thermo Fisher Scientific)从器官或细胞的组织匀浆中提取RNA。使用1.5％的琼脂糖凝胶、NANO DROP2000(Thermo)和Agilent 2100检测RNA的完整性和纯度。按照标准方案进行cDNA合成。简单地说，使用通用引物(Oligo(dT)15Primer)和M-MLV逆转录酶(Promega)与核糖核酸酶抑制剂(Takara)逆转录1μg RNA。首先，在RNA中加入1μL通用引物(Oligo(dT)15Primer，10μM)，70℃变性5min，然后与逆转录反应混合物混合均匀。逆转录反应混合物中包括：0.5μL M-MLV逆转录酶(Promega)，4μL 5×反应缓冲液，2μL dNTP(10mM)，1μL核糖核酸酶抑制剂(Takara)，加水定容到终体积20μL。然后在42℃下孵育60分钟进行逆转录反应，在70℃下孵育15分钟使酶失活。
每个qPCR反应混合物包含：5μL从RT-PCR得到的cDNA，0.25μL SYBR green染料(Invitrogen)，12.5μL预混料Taq聚合酶(Promega)，每个引物0.5μL(25μM)，加入6.25μLDEPC水至终体积为25μL。使用CFX96TM qPCR仪(BIO-RAD)进行扩增反应。具体步骤为：在95℃下进行10min的变性循环，然后在94℃下30s，58℃下30s，72℃下20s进行40个循环扩增反应。选择GAPDH作为内参基因，对基因表达水平进行归一化处理，用ΔΔCt法对结果进行分析。每个样品进行三个独立重复实验。所有试验都采用三个独立的生物重复进行。使用Rotor-Gene 4.6进行数据分析。
图7为HD-PEG2k dots对MRC-5细胞的细胞毒性以及在相同激光照射条件下对冠状病毒(HCoV-OC43、HCoV-229E)的灭活效率，其中，图7左为对HCoV-OC43灭活效率，图7右为对HCoV-229E灭活效率，证明该纳米颗粒能够在高效抑制冠状病毒的同时减少对细胞的毒副作用。
实施例6
以下实验为将实施例3得到的NIR无重原子光敏剂纳米颗粒(HD-PEG2K dots)封装进螺旋藻的实验。具体步骤如下：
载药过程前，先用共沉淀法制备HD-PEG2K dots，出于生物安全性考虑，螺旋藻经超声预处理使尺寸变小。为了制作NIR无重原子光敏剂螺旋藻纳米制剂(SP@HD-PEG2K)，将1mL系列浓度的HD-PEG2K dots(1000，500，250，125，62.5和31.25μg/mL)与10mL的螺旋藻悬液共孵育12小时。离心后收集合成的SP@HD-PEG2K，评价上清液的吸光度，计算不同药物和载体配比下的包封率(EE％)。为了确定HD-PEG2K dots的成功包载，进行了透射电镜(TEM)、zeta电位分析和NIR-II成像分析。
图8依次为HD-PEG2K dots(HD-PEG2K NPs)，螺旋藻(S.platensis)，和SP@HD-PEG2K的透射电镜图，证明HD-PEG2K dots成功负载至螺旋藻上。
实施例7
以下实验为实施例3得到的NIR无重原子光敏剂纳米颗粒与实施例6得到的NIR无重原子光敏剂螺旋藻纳米制剂(SP@HD-PEG2K)的体内分布实验。具体步骤如下：
NIR-II荧光成像使用二维InGaAs阵列相机(中科院苏州纳米所)通过1000nm长通滤光片过滤采集，并由激光密度为6W·cm-2的808nm半导体激光器激发。所有图像的曝光时间为300毫秒。HCoV-OC43感染小鼠在静脉注射HD-PEG2K dots和SP@HD-PEG2K(100mg/kg)后立即成像。使用ImageJ软件进行剖面范围内荧光强度变化的测定。
图9为所采集的近红外二区活体成像图，证明SP@HD-PEG2K能够成功于肺部富集，而HD-PEG2K dots大量聚集于肝脏。
实施例8
以下实验为实施例6得到的NIR无重原子光敏剂螺旋藻纳米制剂(SP@HD-PEG2K)活体抗冠状病毒感染实验。具体步骤如下：
取四组(病毒感染组、单独激光处理组、单独给药组、给药加激光处理组)雌性C57BL/6小鼠(4周，n＝3)以105TCID50的HCoV-OC43病毒悬液(50μL)通过滴鼻感染。平行设置空白对照组，不做病毒感染处理。3天后，单独激光处理组小鼠用808nm激光(0.33W·cm-2)在肺两侧分别照射30秒，每隔半小时照射一次，共三次；单独给药组小鼠静脉注射200μLSP@HD-PEG2K(100mg/kg)；给药加激光处理组小鼠静脉注射200μL SP@HD-PEG2K(100mg/kg)，立即用808nm激光(0.33W·cm-2)在肺两侧分别照射30秒，每隔半小时照射一次，共三次。病毒感染组不做处理。20天后处死小鼠，取各组小鼠肺组织切片、苏木素伊红联合染色(H&E)染色进行组织学检查。
图10为实验步骤模式图以及治疗后空白对照组(N.C)、病毒感染组(V.C)，单独激光组(Virus+L)，单独给药组(SP@HD-PEG2K)，给药加激光处理组(SP@HD-PEG2K+L)鼠肺部HCoV-OC43表达量，证明SP@HD-PEG2K能够在体内高效灭活冠状病毒。
图11为治疗后空白对照组(Negtive Control)、病毒感染组(Virus Control)，单独激光组(Virus+Laser)，单独给药组(SP@HD-PEG2K)，给药加激光处理组(SP@HD-PEG2K+Laser)小鼠肺部组织病理切片染色，给药加激光处理组与空白对照组的正常肺部组织无显著性差异。而单纯激光组和单纯给药组的肺部组织中可以观察到肺泡萎缩、炎症、浸润等，与病毒感染组情况相似。说明治疗组光动力治疗可以的有效的抑制有HCoV-OC43感染引起的肺部损伤和炎症。
实施例9
以下实验为实施例6得到的NIR无重原子光敏剂螺旋藻纳米制剂(SP@HD-PEG2K)给药后活体组织切片及生化指标分析。具体步骤如下：
取9只ICR雌性小白鼠随机分为5组，分别尾静脉注射200μL实施例6得到的SP@HD-PEG2K、PBS、实施例3得到的HD-PEG2K dots，浓度以HD计为200μM72小时后，通过眼眶取外周血，静置30min，离心取上层血清，用于生化指标(ALT、AST、ALP、T-Bill、Creatinine、BUN)的分析，同时每只小鼠进行离体取心、肝、脾、肺、肾、肿瘤，并用组织固定液固定，用于组织切片及免疫组化分析。
图12为空白对照鼠、SP@HD-PEG2K，HD-PEG2K dots分别给药后小鼠体重变化趋势；
图13自左向右、自上向下依次为给药组(SP@HD-PEG2K)、空白对照组(PBS)ICR小鼠主要器官(心、肝、脾、肺、肾)的H&E染色；
表1为不同实验组小鼠血液生化指标(AST、ALT、ALP、T-Bill、BUN、Creatinine)。以上结果说明NIR无重原子光敏剂螺旋藻纳米制剂(SP@HD-PEG2K)具有良好的生物相容性，不会引起类似顺铂的肾损伤作用。
表1空白对照鼠、给SP@HD-PEG2K鼠，给HD-PEG2K dots(HD-PEG2K)鼠血液生化指标(AST、ALT、ALP、T-Bill、BUN、Creatinine)
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.一种NIR无重原子光敏剂化合物，其特征在于，所述NIR无重原子光敏剂化合物的结构式如下式HD所示：
2.根据权利要求1所述的NIR无重原子光敏剂化合物，其特征在于，所述NIR无重原子光敏剂化合物的荧光发射波长为920～1500nm。
3.一种纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒包含权利要求1或2所述的NIR无重原子光敏剂化合物。
4.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒由叠氮-聚乙二醇与所述NIR无重原子光敏剂化合物连接并自组装形成。
5.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒的直径为89.59～91.21nm。
6.一种制剂，其特征在于，所述制剂由权利要求3-5任一项所述的纳米颗粒装载于螺旋藻中得到。
7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂定向聚集于肺部。
8.一种权利要求1或2所述的NIR无重原子光敏剂化合物和/或权利要求3-5任一项所述的纳米颗粒和/或权利要求6或7所述的制剂在制备近红外二区1000～1600nm范围内的活体成像试剂中的应用。
9.一种权利要求1或2所述的NIR无重原子光敏剂化合物和/或权利要求3-5任一项所述的纳米颗粒和/或权利要求6或7所述的制剂在制备用于生物体内成像的近红外二区荧光成像探针中的应用。
10.一种权利要求1或2所述的NIR无重原子光敏剂化合物和/或权利要求3-5任一项所述的纳米颗粒和/或权利要求6或7所述的制剂在制备抗肺部冠状病毒感染的药物中的应用。
11.一种权利要求1或2所述的NIR无重原子光敏剂化合物的制备方法，其特征在于，所述NIR无重原子光敏剂由化合物2制备得到；
所述化合物2制备所述NIR无重原子光敏剂化合物的反应式如下所示：
具体地，化合物2制备所述NIR无重原子光敏剂化合物包括如下步骤：将米氏酮和化合物2，用乙酸酐溶解，在惰性气体氛围下加热至50～90℃，反应1～5小时，然后将反应液从乙醚中沉淀析出，柱层析，即得到所述NIR无重原子光敏剂化合物。
12.根据权利要求11所述的NIR无重原子光敏剂化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物2与米氏酮的摩尔比为1:1～2。
13.根据权利要求11所述的NIR无重原子光敏剂化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物2由化合物1制备得到；
所述化合物1制备化合物2的反应式如下所示：
具体地，所述化合物1制备化合物2包括如下步骤：
将环戊酮和四氢吡啶溶于有机溶剂中，加热至80～110℃，搅拌1～6h，冷却至15～35℃后除去有机溶剂，加入化合物1和二氧六环，加热回流1～8h，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水冲洗有机层，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤浓缩，真空除去溶剂，硅胶柱层析纯化，将纯化后得到的物质溶于乙醚，加入硫代乙酸和三氟化硼乙醚搅拌，回流加热1～10h，冷却至15～35℃后，用水淬灭反应，加入醚，在15～35℃下搅拌，析出固体，即为化合物2。
14.根据权利要求13所述的NIR无重原子光敏剂化合物的制备方法，其特征在于，化合物1与环戊酮的摩尔比为1:1～2。
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