CN115554304A - 齐墩果酸在制备预防重症中暑/中暑合并肝损伤的药物中的应用 - Google Patents
齐墩果酸在制备预防重症中暑/中暑合并肝损伤的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物应用领域，具体涉及一种齐墩果酸在制备预防重症中暑或中暑合并肝损伤的药物中的应用。本发明提供了齐墩果酸在制备预防重症中暑或中暑合并肝损伤的药物中的新应用，齐墩果酸作为主要活性成分之一或唯一活性成分用于制备预防重症中暑或中暑合并肝损伤的药物中。本发明经研究发现齐墩果酸能有效保护机体状态，增强机体对于高温的抵抗能力，并且维护机体体温调节机制的平衡，预防或减轻机体出现重症中暑现象，具有预防重症中暑的效果。同时齐墩果酸还能有效保护机体防止或减轻中暑合并的急性肝损伤，具有良好的预防中暑合并急性肝损伤的效果；因此能够应用于制备预防重症中暑或中暑合并急性肝损伤的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物应用领域，具体涉及一种齐墩果酸在制备预防重症中暑和/或中暑合并肝损伤的药物中的应用。
背景技术
近年研究表明，气候变化将成为21世纪全球最大的健康威胁。随着全球变暖，极端高温和热浪可能会更频繁、更强烈、持续时间更长。研究显示，高温热浪与死亡密切相关。
中暑是与高温相关的最严重的疾病。在中国的一项研究发现， 2009-2013年重庆大约90.2％的中暑病例出现在高温热浪期间，随着热浪强度的增加，中暑的超额风险明显增加，当温度超过40℃时，中暑的患者数量急剧增加，热浪强度越强，严重中暑病例的比例越高。中暑是指在温度或湿度较高、不透风的环境下，因体温调节中枢功能障碍或汗腺功能衰竭，以及水、电解质丢失过多，从而发生的以中枢神经和(或)心血管功能障碍为主要表现的急性疾病。中暑还可以分为先兆中暑，轻度中暑，重度中暑，先兆中暑和轻度中暑脱离高温环境后较易在短时间内恢复正常，而重度中暑常伴有多器官功能障碍综合征，极易导致器官损伤甚至死亡。近些年，我国职业性重症中暑病例也常有报道，均是在高温天气下进行户外作业或室内作业无良好降温设施引起的重度中暑。因此如何更好更有效的预防中暑尤其是重症中暑，是当前迫切需要解决的重大难题。
同时，重症中暑通常合并有多器官功能障碍综合征，病死率可达 40％～70％，即使接受ICU治疗，其病死率仍高达63％。其中，肝脏是中暑的主要靶器官。据报道，由于严重中暑引起的急性肝功能衰竭(ALF)导致的死亡率超过了70％。目前对于中暑合并急性肝损伤仍无有效的治疗措施，因此寻求有效的预防手段是亟待解决的问题，具有重要的公共卫生学意义。
齐墩果酸(Oleanolic acid，OA)是从龙胆科植物獐牙菜属的青叶胆全草或女贞子的果实中分离提取而得一种五环三萜类化合物，因抗炎、抗氧化、抗肿瘤等药理作用受到广泛关注。但现有技术中还未见有将齐墩果酸应用于预防重症中暑或中暑并发症急性肝损伤的相关技术启示或文献报道。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术问题的不足，提供一种齐墩果酸在制备预防重症中暑或中暑合并肝损伤的药物中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明的目的之一是提供一种齐墩果酸在制备预防重症中暑的药物中的应用。
优选的，所述齐墩果酸作为预防重症中暑的药物中的主要活性成分之一或唯一活性成分。
优选的，所述药物还包含药学上可接受的载体。更优选的，所述载体选自填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、溶剂中的至少一种。
优选的，所述药物的剂型为口服剂或注射剂，更优选为液剂、片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、膜剂、膏剂、冲剂等口服剂或注射剂。液剂可以包括溶液剂或混悬剂。
优选的，所述应用中，制备的预防重症中暑的药物的剂型为口服剂，更优选的齐墩果酸的用量为以小鼠终浓度计为15-30mg/kg，更优选为15 mg/kg。更优选地，口服剂中齐墩果酸的浓度为1-10mg/mL；更优选地，药物剂型为液剂，溶剂为玉米油、0.5％CMC-Na水溶液、5％DMSO水溶液、橄榄油、含有2％TWEEN 80的PBS的至少一种。
本发明的另一目的是提供一种齐墩果酸在制备预防中暑合并肝损伤的药物中的应用。
优选的，所述的中暑合并肝损伤为中暑合并急性肝损伤。
优选的，所述齐墩果酸作为预防中暑合并肝损伤的药物中的主要活性成分之一或唯一活性成分。
优选的，所述药物还包含药学上可接受的载体。更优选的，所述载体选自填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、溶剂中的至少一种。
优选的，所述药物的剂型为口服剂或注射剂，更优选为液剂、片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、膜剂、膏剂、冲剂等口服剂或注射剂。液剂可以包括溶液剂或混悬剂。
优选的，所述应用中，制备的预防中暑合并肝损伤的药物的剂型为口服剂，更优选的齐墩果酸的用量为以小鼠终浓度计为15-30mg/kg，更优选为15mg/kg。更优选地，口服剂中齐墩果酸的浓度为1-10mg/mL；更优选地，药物剂型为液剂，溶剂为玉米油、0.5％CMC-Na水溶液、5％DMSO 水溶液、橄榄油、含有2％TWEEN 80的PBS的至少一种。
本发明与现有技术相比，其有益效果主要体现在：
本发明提供了一种齐墩果酸的新应用，首次提出一种齐墩果酸在制备预防重症中暑/中暑合并肝损伤的药物领域中的新应用。本发明内容明确显示，齐墩果酸能有效保护机体状态，增强机体对于高温的抵抗能力，并且维护机体体温调节机制的平衡，预防或减轻机体出现重症中暑现象，具有优秀的预防重症中暑的效果，能够用于制备预防重症中暑的药物，维护机体在高温环境下的正常运转，保护机体减少高温造成的损害，提高机体对高温环境的抵抗力。同时齐墩果酸还能有效保护机体防止或减轻中暑合并的急性肝损伤，具有良好的预防中暑合并急性肝损伤的效果，能够应用于制备预防中暑合并急性肝损伤的药物，具有广阔的应用前景。本发明提供的技术内容对于当前的重症中暑/中暑合并肝损伤的预防及治疗领域而言是重大的新突破，对于重症中暑/中暑合并肝损伤的研究领域及其相应的药物领域具有重要意义。
附图说明
图1为小鼠高温暴露时间结果图；
图2为本发明齐墩果酸对小鼠核心体温变化的影响图；
图3为本发明齐墩果酸对小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)的影响图；
图4为本发明齐墩果酸对小鼠血清谷草转氨酶(AST)的影响图；
图5为本发明齐墩果酸对小鼠肝脏长链脂酰辅酶A合成酶4(Acsl4) 的影响图；
图6为本发明齐墩果酸对小鼠肝脏线粒体凋亡诱导因子2(Aifm2)的影响图；
图7为本发明齐墩果酸对小鼠肝脏二氢乳清酸脱氢酶(Dhodh)的影响图；
图8为本发明动物模型中60mg/kg和90mg/kg剂量齐墩果酸对小鼠血清ALT和AST的影响。
具体实施方式
下面通过具体实施例，并结合附图对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
实施例1齐墩果酸用于预防重症中暑的动物药效学实验
1)材料准备
实验动物：9-10周龄健康雄性C57BL/6N小鼠，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，公司许可证编号：SCXK(浙)2019-0001，饲养于浙江中医药大学实验动物中心，饲养环境：在22±1℃，12/12小时的昼/夜周期下饲养，并给予自由饮食及饮水。
试剂：齐墩果酸(Sigma)，玉米油(阿拉丁)，谷丙转氨酶ALT(美康生物)，谷草转氨酶AST(美康生物)。
2)药物制备
齐墩果酸灌胃液的剂量(玉米油作为口服剂溶剂，齐墩果酸在口服剂中浓度为1-10mg/kg)：以齐墩果酸计，小鼠终浓度为15-30mg/kg小鼠体重；即每只小鼠每天给齐墩果酸15-30mg/kg。此处需要注意的是，本发明中对应的小鼠模型所适宜的齐墩果酸终浓度为15-30mg/kg，但实际上，不同小鼠模型所适宜的齐墩果酸的用量也可能具有不同，甚至超出上述范围，因此具体的齐墩果酸的用量可以依据具体的实验对象进行优化选择，而不局限于上述范围。在优化齐墩果酸的用量过程中，凡是可以起到本发明所述技术效果的，均属于本发明所述的技术方案，落入本发明保护范围内。
更优选的，本发明中涉及到的齐墩果酸在口服剂(玉米油作为溶剂) 中的浓度(即药物浓度)与小鼠终浓度的对应关系优选如下：
终浓度15mg/kg小鼠体重，药物浓度为1.6mg/mL；
终浓度30mg/kg小鼠体重，药物浓度为3.2mg/mL；
终浓度60mg/kg小鼠体重，药物浓度为6.4mg/mL；
终浓度90mg/kg小鼠体重，药物浓度为9.6mg/mL。
3)研究方案
动物模型：
C57BL/6小鼠于SPF级别动物实验室进行适应性喂养后，随机分为4 组，每组10只，分别为对照组(Control)，模型组(Heat)，模型+齐墩果酸A组(15mg/kg OA)，模型+齐墩果酸B组(30mg/kg OA)。
将对照组小鼠置于22±1℃的环境中，模型+齐墩果酸组小鼠在暴露前连续接受齐墩果酸灌胃7天，第7天于灌胃后一小时，将模型组和模型+ 齐墩果酸组小鼠暴露于39.5±0.5℃高温环境中。在高温暴露期间小鼠禁水禁食，使用小鼠肛温计监测小鼠核心体温，观察高温暴露组(即模型组) 小鼠核心体温达到最大值或热衰竭状态时，停止暴露，将小鼠转移至 22±1℃温度下恢复9小时，并给予水和饲料，恢复期间继续监测小鼠核心体温。
4)实验结果：
图1为小鼠高温暴露时间结果图，结果表明模型组(Heat)，模型+齐墩果酸A组(15mg/kg OA)和模型+齐墩果酸B组(30mg/kg OA)小鼠在高温中暴露的时间基本没有差异(Heat组：170.6±21.01min；Heat+15 mg/kg OA：185.3±7.41min；Heat+30mg/kg OA：195.6±20.39min)。
图2为本发明齐墩果酸对小鼠核心体温变化的影响，结果表明：在相同时间内，模型组小鼠已经达到重症中暑状态(即核心体温达到最大值)，而给予OA的模型+齐墩果酸A组和模型+齐墩果酸B组，小鼠核心体温并未过度升高，未达到重症中暑状态，可知OA可以防止核心体温在热暴露下过度升高的现象，如果核心体温过高，会导致小鼠出现热衰竭甚至死亡现象；当脱离高温环境时，高温暴露小鼠核心体温开始下降，模型组小鼠均出现急速下降现象，且短时间内下降幅度较大，并降低至30℃以下，出现体温失调现象，当体温过低时，小鼠会出现意识不清、行动迟缓，甚至休克昏迷及死亡现象；而模型+齐墩果酸组(A组和B组)均可以发现小鼠核心体温降低水平显著低于模型组小鼠，降至最低温度时仍处于机体正常调节温度范围内，并未出现严重体温失调现象，同时未出现重症中暑的相关症状，并且在恢复期核心体温能够快速恢复至正常水平，进一步说明小鼠体温调节能力可以迅速恢复正常，而模型组需要更长时间恢复体温。
由以上结果可知，齐墩果酸首先可以预防小鼠在高温暴露情况下体温过快的升高，降低重症中暑的可能性，延缓出现重症中暑症状的时间，进一步增强机体对于高温的抵抗能力；同时，齐墩果酸还可以显著改善高温暴露小鼠恢复期核心体温下降的水平，并在短时间内恢复小鼠核心体温，防止高温暴露小鼠出现严重体温失调现象。当小鼠核心体温低于正常水平，超出机体自身可以调节的范围，会影响机体代谢、中枢神经系统、循环系统和肝功能等方面，严重者会危及生命。因此，由实验结果可知，齐墩果酸可以预防小鼠重症中暑，增强小鼠对于高温的抵抗能力，降低小鼠重症中暑概率。因此，将齐墩果酸应用于制备预防重症中暑的药物时，会具有良好的预防重症中暑、并改善高温暴露后患者恢复期整体机能状态的效果。
实施例2齐墩果酸用于预防中暑合并急性肝损伤的动物药效学实验
1)材料准备和药物准备参考实施例1；
2)研究方案
2.1)动物模型血清ALT和AST检测：
在实施例1动物模型构建的基础上，高温暴露后恢复至9小时，用戊巴比妥钠腹腔注射进行麻醉，腹下腔静脉取血测定ALT和AST。对照组小鼠除高温暴露外均给予相同处理。
2.2)肝脏组织基因表达水平检测：
使用上述动物模型，使用RNAiso Plus试剂提取肝脏样本的总RNA，用cDNA逆转录试剂盒将RNA逆转录成cDNA，用SYBR Green对Acsl4， Aifm2和Dhodh的mRNA水平进行检测。
3)实验结果：
图3为本发明动物模型中齐墩果酸对小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)的影响，结果表明，与高温暴露组相比，15mg/kg和30mg/kg剂量的齐墩果酸均可以显著改善高温引起的血清ALT水平升高现象(Control：38.4±1.4 U/L；Heat：732.3±212.4U/L；Heat+15mg/kg OA：69.6±12.53U/L；Heat+30 mg/kg OA：180.3±39.8U/L)，其中15mg/kg剂量的齐墩果酸改善效果更佳。ALT主要存在于肝细胞浆内，在正常情况下在血清中的含量很低，当肝细胞受损后，细胞膜通透性增加，细胞内的ALT就会释放入血。ALT被世界卫生组织推荐为肝功能损害最敏感的检测指标。血清ALT水平较低意味着肝功能并未受较大损伤。
图4为本发明动物模型中齐墩果酸对小鼠血清谷草转氨酶(AST)的影响，结果表明，与高温暴露组相比，15mg/kg和30mg/kg剂量的齐墩果酸均可以显著改善高温引起的血清AST水平升高现象(Control：126.5±8.0 U/L；Heat：995.9±280.8U/L；Heat+15mg/kgOA：231.0±20.5U/L；Heat+30 mg/kg OA：321.0±35.6U/L)，其中15mg/kg剂量的齐墩果酸改善效果更佳。大部分的AST存在于肝脏线粒体内，在正常情况下在血清中的含量很低，当出现严重肝损伤时，通常伴有线粒体膜损伤，AST就会释放入血。 AST反映肝细胞受损的严重程度，已经波及到肝细胞内的细胞器。血清AST 水平较低意味着肝功能并未受较大损伤。
图5为本发明动物模型中齐墩果酸对小鼠肝脏长链脂酰辅酶A合成酶 4(Acsl4)的影响图，结果表明，与高温暴露组相比，15mg/kg和30mg/kg 剂量的齐墩果酸均可以显著抑制高温引起的肝脏组织中Acsl4表达水平升高现象(Control：1.00±0.08；Heat：4.99±0.69；Heat+15mg/kg OA：2.14 ±0.23U/L；Heat+30mg/kg OA：2.81±0.61U/L)，其中15mg/kg剂量的齐墩果酸改善效果更佳。Acsl4是负责机体内脂肪代谢的关键酶，主要介导脂质过氧化。脂质过氧化作用能对细胞膜、脂蛋白以及其他含脂质结构产生严重的损害，例如使细胞膜的流动性以及渗透性发生改变、损伤DNA以及蛋白质，进而影响细胞正常功能。Acsl4在肝脏中很少表达，Acsl4表达升高提示肝细胞功能受损。肝脏组织中Acsl4表达较低意味着肝脏脂质过氧化水平较轻。
图6为本发明动物模型中齐墩果酸对小鼠肝脏线粒体凋亡诱导因子2 (Aifm2)的影响图。结果表明，与高温暴露组相比，15mg/kg和30mg/kg 剂量的齐墩果酸均可以显著改善高温引起的肝脏组织中Aifm2表达水平降低的现象(Control：1.00±0.10；Heat：0.69±0.09；Heat+15mg/kg OA：1.68 ±0.15U/L；Heat+30mg/kg OA：2.35±0.26U/L)，其中30mg/kg剂量的齐墩果酸改善效果更佳。Aifm2基因翻译的铁死亡抑制蛋白1主要功能是将细胞膜上的泛醌转化为其还原型泛醇，泛醇能抑制细胞膜上脂质过氧化反应，阻止细胞死亡。肝脏组织中Aifm2表达升高意味着肝脏内抗脂质过氧化能力增强，抑制脂质过氧化。
图7为本发明动物模型中齐墩果酸对小鼠肝脏二氢乳清酸脱氢酶(Dhodh)的影响图。结果表明，与高温暴露组相比，15mg/kg剂量和30 mg/kg剂量的齐墩果酸可以显著改善高温引起的肝脏组织中Dhodh表达水平降低的现象(Control：1.00±0.06；Heat：0.81±0.08；Heat+15mg/kg OA： 1.74±0.12U/L；Heat+30mg/kg OA：1.07±0.16U/L)。Dhodh是定位于线粒体内膜的黄素依赖酶，其主要功能是催化嘧啶核苷酸合成途径的第四步反应，即将二氢乳清酸氧化为乳清酸，与此同时将电子传递给线粒体内膜中的泛醌，使其被还原成为二氢泛醌，能抑制线粒体膜上脂质过氧化反应，阻止线粒体功能紊乱。肝脏组织中Dhodh表达升高意味着肝脏线粒体内抗脂质过氧化能力基本正常，并未受到抑制。
由上述实验结果可知，高温暴露组小鼠在高温暴露条件下，均表现出相应表征指标的显著变化，出现明显的中暑合并肝损伤的症状；而同时，与高温暴露组相比，在齐墩果酸的作用下，小鼠的肝功能相关的各项指标均明显优于高温暴露组的相应指标数据，并且与对照组的指标基本相近，由此可知在齐墩果酸的作用下能够有效预防小鼠出现中暑合并肝损伤的症状，因此可知齐墩果酸具有优秀的预防中暑合并肝损伤的作用，将齐墩果酸应用于制备预防中暑合并肝损伤尤其是急性肝损伤的药物中，会具有良好的预防效果，维护机体的正常技能。
实施例3
1)材料准备，药物准备，参考实施例2；
2)研究方案
在实施例2步骤2.1)的基础上，调整灌胃液的齐墩果酸剂的剂量为 60mg/kg小鼠体重和90mg/kg小鼠体重，其他与实施例2步骤2.1)一致，对动物模型中60mg/kg和90mg/kg小鼠体重剂量的齐墩果酸对小鼠血清 ALT和AST的影响进行检测；
3)实验结果
图8为本发明动物模型中较高浓度齐墩果酸对小鼠血清ALT和AST 的影响。可以发现，与高温暴露组(Heat组)相比，60mg/kg和90mg/kg 小鼠体重剂量的齐墩果酸对ALT和AST水平并未产生有益影响，ALT和 AST水平基本与高温暴露组数据一致或甚至超过高温暴露组(ALT [Control：38.4±1.4U/L；Heat：732.3±212.4U/L；Heat+60mg/kg OA：882.2 ±192.9U/L；Heat+90mg/kg OA：1181.0±624.4U/L]；AST[Control：126.5 ±8.0U/L；Heat：995.9±280.8U/L；Heat+60mg/kg OA：914.5±180.6U/L； Heat+90mg/kg OA：1765±669.7U/L])，且90mg/kg剂量齐墩果酸组的ALT 和AST水平有进一步升高趋势，以上结果显示在高温暴露模型中，较高浓度的齐墩果酸对机体并未体现预防肝损伤的作用，甚至出现增加肝损伤的表现可能，这意味着在该浓度下可能会存在肝毒性。但需要注意的是，不同的实验对象所对应的效果可能不同，或许在其他实验对象中，上述的齐墩果酸的用量会具有相应的保护作用或预防作用，从而起到本发明所述的技术效果。
实施例4齐墩果酸用于制备预防重症中暑/中暑合并肝损伤的药物
本实施例提供以下药物作为齐墩果酸用于制备预防重症中暑/中暑合并肝损伤的药物的示例，但不局限于以下示例。
一种齐墩果酸的口服剂，包含以下成分：齐墩果酸0.375mg-0.75mg，其余为玉米油。所述口服剂中齐墩果酸浓度优选为1-10mg/mL，更优选为1.5-3.5mg/mL；齐墩果酸的给药剂量终浓度优选为15mg/kg-30mg/kg体重。
一种齐墩果酸的口服悬浮液，所述口服悬浮液中溶剂为0.5％CMC-Na 水溶液，主要成分为齐墩果酸。
一种齐墩果酸的注射剂，所述注射剂中以橄榄油作为皮下注射溶剂，主要成分为齐墩果酸。
一种齐墩果酸的口服剂，所述口服剂中以含有2％TWEEN 80的PBS 作为口服剂溶剂，主要成分为齐墩果酸。
以上所述的实施例只是本发明的较佳方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (10)
1.齐墩果酸在制备预防重症中暑的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述齐墩果酸在制备预防重症中暑的药物中的应用，其特征在于，所述齐墩果酸作为预防重症中暑的药物中的主要活性成分之一或唯一活性成分。
3.根据权利要求2所述齐墩果酸在制备预防重症中暑的药物中的应用，其特征在于，所述药物还包含药学上可接受的载体。
4.根据权利要求2所述齐墩果酸在制备预防重症中暑的药物中的应用，其特征在于，所述药物的剂型为口服剂或注射剂。
5.根据权利要求4所述齐墩果酸在制备预防重症中暑的药物中的应用，其特征在于，所述口服剂或注射剂为液剂，溶剂为玉米油、0.5％CMC-Na水溶液、5％DMSO水溶液、橄榄油、含有2％TWEEN 80的PBS的至少一种。
6.齐墩果酸在制备预防重症中暑合并肝损伤的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述齐墩果酸在制备预防重症中暑合并肝损伤的药物中的应用，其特征在于，所述的中暑合并肝损伤为中暑合并急性肝损伤。
8.根据权利要求6所述齐墩果酸在制备预防重症中暑合并肝损伤的药物中的应用，其特征在于，所述齐墩果酸作为预防中暑合并肝损伤的药物中的主要活性成分之一或唯一活性成分。
9.根据权利要求6所述齐墩果酸在制备预防重症中暑合并肝损伤的药物中的应用，其特征在于，所述药物的剂型为口服剂或注射剂。
10.根据权利要求9所述齐墩果酸在制备预防重症中暑合并肝损伤的药物中的应用，其特征在于，所述口服剂或注射剂为液剂，溶剂为玉米油、0.5％CMC-Na水溶液、5％DMSO水溶液、橄榄油、含有2％TWEEN 80的PBS的至少一种。
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| CN102578387A (zh) * | 2012-02-03 | 2012-07-18 | 北京大北农科技集团股份有限公司 | 一种用于畜禽饲料的缓释复合酸化剂及其制备方法与饲料 |
| CN103599108A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-02-26 | 中山大学 | 齐墩果酸在制备预防和治疗胆汁淤积症药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 邹慧等: "富硒女贞子对热应激乳腺上皮细胞增殖、凋亡及抗氧化功能的影响", 《畜牧兽医学报》, vol. 46, no. 6, pages 1047 - 1054 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115554304B (zh) | 2024-04-02 |
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