CN115551503B - 使用替莫西林管理微生物失调 - Google Patents
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Abstract
本文提供了使用替莫西林控制微生物失调的方法，所述微生物失调在某些情况下是由肠杆菌科过度生长，诸如粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)的过度生长引起的。本文设想了使用替莫西林治疗由微生物失调引起的肠道病症和所述病症的症状以及其他病症的方法。
Description
相关申请
本申请要求于2019年12月23日提交的美国临时申请号62/952,874和于2020年1月9日提交的美国临时申请号62/958,979的优先权权益，其中的每一个的全部内容以引用方式并入本文。
背景技术
人类胃肠(GI)道携带具有超过100万亿个微生物的复杂且动态的群体。定植在胃肠道中的细菌、古细菌和真核生物的集合被称为肠道微生物群。肠道微生物群与宿主(即，人类载体)建立了错综复杂的互利关系，并通过诸如增强肠道完整性、塑造肠道上皮细胞、收集能量、抵御病原体和调节宿主免疫力等多种生理功能提供许多益处。随着现代技术的出现，肠道微生物群在各种肠道和肠外病状中的意义已变得显而易见。参见，例如，Schroeder等人,Nat.Med.22,1079–1089和Chang等人,BestPract.Res.Clin.Gastroenterol.30,3-15。
微生物失调(也称为菌群失调)是指代胃肠道中的正常微生物组含量的扰动或失衡的术语。这种失衡可能是由于具有对宿主有害功能的一种或多种微生物的获得或丧失，或具有对宿主有益功能的一种或多种微生物的丧失。无论哪种方式，如果不治疗，失调可导致从肠道病症(例如，肠易激综合征、克罗恩病、旅行者腹泻、结肠炎、溃疡性结肠炎和憩室炎)到神经发育障碍的多种疾病状态。参见例如，Guinane等人,2013,Therap AdvGastroenterol.6,295-308。
在因微生物失调引起的肠道病症患者中，观察到较高的变形菌门(proteobacteria)群体，诸如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)。参见例如，Zeng等人,Mucosal Immunol.2017年1月；10(1):18-26和Serino J Mol Biol.2018年3月2日；430(5):581-590。具体地，近期证据表明，微生物群落的扰动有利于粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)的出现，其可增加克罗恩病和溃疡性结肠炎背景下肠道炎症的发生率和严重程度(参见BioMed Research International,第2014卷,Article ID 567929,第16页)，并且在动物的结肠直肠癌和肠道疾病中发挥作用。参见例如，Rahmouni等人,Gut Pathogens 2018,10:23。两种AIEC种系型(B2和D)已被描述为在IBD患者中更为普遍(参见PLoS One,2019,14(4):e0216165和Gut,2007,56:669-675)。
AIEC影响诸如蛋白质合成、信号转导、细胞分裂、离子分泌、转录、细胞骨架功能和线粒体功能等宿主细胞过程。它们特别难以治疗并且能够通过与癌胚抗原相关细胞粘附分子6(CEACAM6)结合而粘附在肠粘膜上，通过使用宿主细胞肌动蛋白微丝和微管侵袭肠上皮细胞，在细胞内复制，穿过人类肠屏障易位，并移动到更深的组织中。AIEC还能够在巨噬细胞内存活，刺激TNF-α的产生，并促进肉芽肿性炎症反应。
由于其在微生物失调期间的过高丰度、其侵袭性和对各种抗生素治疗缺乏敏感性(参见Dogan等人,Inflamm Bowel Dis.2013年1月；19(1):141-50.)以及与肠道病症和其他病症相关的其下游影响，需要控制AIEC过度生长。
发明内容
现在已经发现，替莫西林(temocillin)是粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)过度生长的有效调节剂，并且在某些情况下，其表现优于目前护理标准环丙沙星(ciprofloxacin)。参见例如图1，其示出替莫西林有效降低鼠胃肠道中的AIEC负荷，并且参见表1，其提供的数据显示，在体外对于AIEC菌株，替莫西林的MIC值(MIC50＝4或8μg/mL)低于环丙沙星(MIC50>8μg/mL)。
在另一方面，发现替莫西林对正常的胃肠道菌群几乎没有影响或没有影响，例如，它被确定为对至少厚壁菌门(firmicute)、放线菌门(actinobacteria)和拟杆菌门(bacteroidete)有微生物组保护作用。这与环丙沙星、利福昔明(rifaximin)和甲硝唑形成对比，它们中的每一种都对厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门具有广泛的强效抗菌活性。参见例如，表2。这是替莫西林治疗的另一个附加益处，因为很少担心缺乏正常健康菌群的恢复。
在另一方面，发现替莫西林在降低治疗后AIEC过度生长复发的可能性方面更有效。参见例如图1，其中在使用替莫西林治疗后至少7天AIEC细菌生长保持低位。然而，环丙沙星表现出反弹效应。参见例如图1。
因此，本文提供了替莫西林或其药学上可接受的盐用于治疗微生物失调的用途。
本文还提供了替莫西林或其药学上可接受的盐用于治疗正在经历微生物失调的受试者的肠道病症的用途。
还提供了调节正在经历微生物失调或肠道病症或两者的受试者的肠细菌过度生长(例如，AIEC过度生长)的方法。
本文还提供了治疗与微生物失调相关的一种或多种症状的方法。
本文进一步提供了治疗由微生物失调引起的病症的一种或多种症状的方法。
在一个方面，上述微生物失调是由肠细菌过度生长(例如，AIEC过度生长)引起的。下文详细描述了替莫西林的其他用途和其他方面。
附图说明
图1示出从替莫西林和环丙沙星的胃肠道AIEC去定植鼠模型研究中获得的log10粪便细菌负荷相对于天数。
图2A示出从小鼠替莫西林和环丙沙星治疗后微生物组健康测量获得的OTU的数量(丰富度的指示)。
图2B示出从小鼠替莫西林和环丙沙星治疗后微生物组健康测量获得的香农熵指数(多样性的指示)。
具体实施方式
A.定义
如本文所用，替莫西林是指具有下式的化合物：
除非另外指明，否则替莫西林包括上述立体异构体以及所有其他可能的立体异构体和立体异构体的混合物。然而，在一个方面，本文所述的用途是指所描绘的2S,5R,6S立体异构体，其立体化学富集度(stereochemical enrichment)或摩尔过量为至少60％、至少65％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％，或至少99％。
肠杆菌科包括但不限于大肠杆菌(E.coli)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)和鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)。
如本文所用，AIEC是指粘附侵袭性大肠杆菌。在一个方面，AIEC可以粘附并侵袭所培养的肠上皮细胞，在巨噬细胞内存活并繁殖，而不表达与致泻性大肠杆菌致病型和尿道致病性大肠杆菌(UPEC)相关的毒力因子或基因。在一个方面，AIEC的特征包括但不限于(i)粘附并侵袭肠上皮细胞的能力，(ii)在巨噬细胞内存活并广泛复制而不触发宿主细胞死亡的能力，(iii)引起TNF-α和细胞因子的表达显著升高，(iv)缺乏传统的毒力/侵袭相关的III型机制，已知的侵袭决定因素。参见例如，J Crohns Colitis.2015年5月；9(5):410-20；Lab Invest.2012年3月；92(3):411-9；以及Lab Invest.2012年3月；92(3):411-9。AIEC的表征可以按照本领域普通技术人员已知的常规程序或Rehmouni等人,Gut Pathogens,2018,10:23中描述的程序(例如，粘附测定、侵袭测定和毒力基因分型测定)完成。
“肠道病症”是指在肠道中发生或影响肠道的病状或疾病。肠道病症包括但不限于肠易激综合征(IBS)(例如，腹泻相关的肠易激综合征(d-IBS)、便秘型肠易激综合征(c-IBS)、便秘和腹泻交替型肠易激综合征)、克罗恩病、旅行者腹泻、结肠炎、溃疡性结肠炎和憩室炎。
术语“受试者”和“患者”可互换使用，并且是指需要治疗的哺乳动物，例如伴侣动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。通常，受试者是需要治疗的人。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指获得期望的药理学和/或生理学作用。所述作用可以是治疗性的，其包括部分或基本上实现以下结果中一个或多个：部分或完全降低疾病、病症或综合征的程度；缓解或改善与所述病症相关的临床症状或指征；或者延迟、抑制或减少疾病、病症或综合征进展的可能性。在一个方面，治疗也可在症状消退之后继续进行，例如，以延迟其复发。“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”还指抑制和/或延迟感染或感染症状的反弹。
如本文所用，术语“调节”意指减少、抑制、控制或改善或维持。
用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合，以及治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。然而，在一个方面，本发明方法中描述的替莫西林以“有效量”或“治疗有效量”施用。这是指将引发受试者的生物学或医学反应的替莫西林量，例如介于0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量。
在某些方面，本发明方法中描述的替莫西林可口服、局部、直肠、经鼻、经颊或通过植入式贮存器施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，本发明方法中描述的替莫西林口服或直肠施用。在一个方面，本发明方法中描述的替莫西林口服施用。
本发明方法中描述的替莫西林可以被配制成在通过使用本领域已知的程序施用给患者之后提供替莫西林的快速、持续或延迟释放。在一个方面，本发明方法中描述的替莫西林被配制成口服延迟释放组合物。
本文所述的替莫西林的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。合适的药学上可接受的酸加成盐包括例如无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。合适的药学上可接受的碱式盐包括例如铵盐、碱金属盐(诸如钠盐和钾盐)以及碱土金属盐(诸如镁盐和钙盐)。在一个方面，药学上可接受的盐是钠盐。
术语“过度生长”是指一种或多种细菌的丰度增加超过了在食用典型西方饮食的其他健康人类中所预期的。
B.用途
在第一实施方案中，本文提供了一种调节(例如，减少)有需要的受试者的微生物失调的方法，包括向受试者施用有效量的替莫西林或其药学上可接受的盐。在一个方面，第一实施方案的微生物失调是由肠细菌过度生长(例如，AIEC过度生长)引起的。
在第二实施方案中，本文提供了一种治疗正在经历微生物失调的受试者的肠道病症的方法，包括向受试者施用有效量的替莫西林或其药学上可接受的盐。在一个方面，第二实施方案的微生物失调是由肠细菌过度生长(例如，AIEC过度生长)引起的。
在第三实施方案中，本文提供了一种减轻正在经历微生物失调的受试者的炎症、腹泻、发热、疲劳、腹部疼痛和绞痛、体重减轻和贫血中的一种或多种的方法，包括向受试者施用有效量的替莫西林或其药学上可接受的盐。在一个方面，第三实施方案的微生物失调是由肠细菌过度生长(例如，AIEC过度生长)引起的。
在第四实施方案中，本文提供了一种减轻患有肠道病症同时正在经历微生物失调的受试者的炎症、腹泻、发热、疲劳、腹部疼痛和绞痛、体重减轻和贫血中的一种或多种的方法，包括向受试者施用有效量的替莫西林或其药学上可接受的盐。在一个方面，第四实施方案的微生物失调是由肠细菌过度生长(例如，AIEC过度生长)引起的。
在第五实施方案中，本文提供了一种治疗正在经历肠道的粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)过度生长的受试者的肠道病症的方法，包括向受试者施用有效量的替莫西林或其药学上可接受的盐。在一个方面，第五实施方案的肠道病症选自肠易激综合征(IBS)(例如，腹泻相关的肠易激综合征(d-IBS)、便秘型肠易激综合征(c-IBS)、便秘和腹泻交替型肠易激综合征)、克罗恩病、旅行者腹泻、结肠炎、溃疡性结肠炎和憩室炎。在一个方面，第五实施方案的肠道病症是克罗恩病。
在第六实施方案中，本文提供了一种调节(例如，减少)有需要的受试者的粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)过度生长的方法，包括向受试者施用有效量的替莫西林或其药学上可接受的盐的步骤。在一个方面，第六实施方案中的AIEC过度生长是在受试者的肠道中。在一个方面，第六实施方案的受试者患有肠道病症。在一个方面，第六实施方案的受试者患有肠道病症并且具有肠道AIEC过度生长。在一个方面，第六实施方案的受试者患有选自以下的肠道病症：肠易激综合征(IBS)(例如，腹泻相关的肠易激综合征(d-IBS)、便秘型肠易激综合征(c-IBS)、便秘和腹泻交替型肠易激综合征)、克罗恩病、旅行者腹泻、结肠炎、溃疡性结肠炎和憩室炎。在一个方面，第六实施方案的受试者患有选自以下的肠道病症：肠易激综合征(IBS)(例如，腹泻相关的肠易激综合征(d-IBS)、便秘型肠易激综合征(c-IBS)、便秘和腹泻交替型肠易激综合征)、克罗恩病、旅行者腹泻、结肠炎、溃疡性结肠炎和憩室炎，并且具有肠道AIEC过度生长。在一个方面，第六实施方案的受试者患有克罗恩病。在一个方面，第六实施方案的受试者患有克罗恩病并且具有肠道AIEC过度生长。在一个方面，第六实施方案的受试者患有选自以下的肠道病症：肠易激综合征(IBS)(例如，腹泻相关的肠易激综合征(d-IBS)、便秘型肠易激综合征(c-IBS)、便秘和腹泻交替型肠易激综合征)、克罗恩病、旅行者腹泻、结肠炎、溃疡性结肠炎、结肠袋炎和憩室炎。在一个方面，第六实施方案的受试者患有选自以下的肠道病症：肠易激综合征(IBS)(例如，腹泻相关的肠易激综合征(d-IBS)、便秘型肠易激综合征(c-IBS)、便秘和腹泻交替型肠易激综合征)、克罗恩病、旅行者腹泻、结肠炎、溃疡性结肠炎、结肠袋炎和憩室炎，并且具有肠道AIEC过度生长。
在第七实施方案中，本文提供了一种减轻有需要的受试者(例如，患有克罗恩病)的由粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)过度生长引起的肠道炎症的方法，包括向受试者施用有效量的替莫西林或其药学上可接受的盐的步骤。
在第八实施方案中，本文提供了一种减轻患有克罗恩病的受试者的腹泻、发热、疲劳、腹部疼痛和绞痛、体重减轻和贫血中的一种或多种的方法，包括向受试者口服施用有效量的替莫西林或其药学上可接受的盐。在一个方面，第八实施方案中的受试者正在经历肠道粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)过度生长。
在第九实施方案中，向本发明方法的受试者施用替莫西林的药学上可接受的盐。
在第十实施方案中，本发明方法中描述的替莫西林或其药学上可接受的盐是口服施用的。
在第十一实施方案中，本文所述的方法抑制肠杆菌科过度生长(例如，AIEC过度生长)，而不抑制来自厚壁菌门或放线菌门或两者的细菌的生长。
在第十二实施方案中，替莫西林的施用降低肠杆菌科过度生长(例如，AIEC过度生长)复发的可能性，持续的时间段为治疗后至少7天。
通过参考以下说明性实施例可以进一步理解本发明，这些说明性实施例旨在举例说明本发明的非限制性实施方案。
实施例
一般方法
替莫西林二钠盐购自BOC Sciences(45-16 Ramsey Road,Shirley,NY 11967,USA)和Bellen Chemistry(1 Caida,3rd Street MaoHua Garden,中国北京101300)，代表比率为(60，40)的2种非对映异构体(R，S)的混合物。盐酸环丙沙星购自USP-US(Rockville,MD,USA)。将用于所有体内和体外测试的替莫西林原液溶解在0.9％氯化钠中，并且水是溶解环丙沙星的溶剂。粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)菌株购自Thomas S.Whittam STEC Center(194 Food Safety and Toxicology,Michigan State University,MIC 48824)。
实施例1
替莫西林对AIEC的活性
针对AIEC测试替莫西林的抗菌活性，并与环丙沙星进行比较。简而言之，将替莫西林或环丙沙星原液稀释成两倍系列，并在96孔无菌聚苯乙烯微量滴定板中与适当的菌株一起在35℃下孵育。孵育16-18h后，通过肉眼读取板来确定最小抑制浓度(MIC)值。如表1所示，相对于至少50％的所测试的AIEC克罗恩病临床分离物，替莫西林在4-8μg/mL是有效的，并且相对于环丙沙星抗性分离物保持抗菌活性。
表1
实施例2
替莫西林和环丙沙星的去定植鼠模型研究
胃肠道AIEC去定植鼠模型研究使用先前公布的鼠模型作为基础进行，并在外部合同研究组织(external contract research organization)根据动物伦理准则进行。健康C57BL/6J小鼠首先通过管饲法施用链霉素。然后通过管饲法以每只小鼠大约1-5x106cfu施用AIEC菌株(种系型D)，并列举粪粒的AIEC负荷。稳定定植后(通常在AIEC施用后48h后)，将小鼠分选为三组，每组4只动物。通过管饲法，一组给予环丙沙星，同时另一组给予替莫西林(均为30mg/kg)。第三组为对照，通过管饲法给予等体积的无菌盐水。如图1的X轴所指示，在不同时间回收粪粒并且通过稀释和涂板对AIEC负荷进行定量。从每组的每只小鼠回收两个连续粪粒，以充分支持数据。
替莫西林有效降低鼠胃肠道中的AIEC负荷，并且表现得像目前护理标准抗生素环丙沙星一样好(图1)。特别重要的是，替莫西林在治疗停止后数天有效地维持低AIEC负荷，而环丙沙星治疗的小鼠在治疗停止后第7天就开始表现出反弹效应(图1)。这支持了替莫西林降低治疗后AIEC过度生长复发的可能性的能力。
实施例3
替莫西林的微生物组保护性质
在厌氧条件下进行的标准琼脂稀释抗菌测定中测试了属于3个主要门，即厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门的人类肠道厌氧共生菌的代表。这项工作是在微生物学合同研究组织外部进行的，结果提供于表2中。厚壁菌门和放线菌门是健康人类肠道的一部分并且它们的水平在克罗恩病患者中被削弱。如图所示，替莫西林对某些厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门几乎没有影响(MIC>256μg/mL)。
表2
实施例4
小鼠替莫西林和环丙沙星治疗后微生物组健康测量
用30mg/kg(通过管饲法)替莫西林或环丙沙星对小鼠进行治疗。在AIEC稳定胃肠道定植后连续3天向小鼠给药，每天一次。将来自四只小鼠的粪粒(每只小鼠1-2颗)合并，并进行细菌DNA富集，使用Illumina MiSeq 2分析。使用16S rRNA基因测序数据对细菌丰度和多样性进行定量，分析并与幼稚小鼠相比较。使用替莫西林治疗的小鼠中的丰富度(图2A，OTU数量，p<0.05)和多样性(图2B，香农指数，p<0.05)与未治疗(幼稚)小鼠相当，并且高于环丙沙星。
本申请通篇所引用的所有文献(包括参考文献、发布的专利、公布的专利申请以及共同未决的专利申请)的内容特此以引用方式明确地整体并入本文。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与本领域普通技术人员通常已知的含义是一致的。
Claims (18)
1.有效量的替莫西林或其药学上可接受的盐在制备用于治疗正在经历肠道的粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)过度生长的受试者的肠道病症的药物中的用途，其中所述肠道病症选自肠易激综合征、旅行者腹泻、结肠炎和憩室炎。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述肠道病症为肠易激综合征，所述肠易激综合征选自腹泻相关的肠易激综合征、便秘型肠易激综合征、便秘和腹泻交替型肠易激综合征。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述肠道病症为结肠炎，所述结肠炎选自克罗恩病、结肠袋炎和溃疡性结肠炎。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述肠道病症是克罗恩病。
5.如权利要求1至4中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用替莫西林的药学上可接受的盐。
6.如权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述替莫西林或其药学上可接受的盐口服施用。
7.有效量的替莫西林或其药学上可接受的盐在制备用于减少有需要的受试者的粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)过度生长的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述AIEC过度生长是在所述受试者的肠道中。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述受试者患有肠道病症，所述肠道病症选自肠易激综合征、旅行者腹泻、结肠炎和憩室炎。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述肠道病症为肠易激综合征，所述肠易激综合征选自腹泻相关的肠易激综合征、便秘型肠易激综合征、便秘和腹泻交替型肠易激综合征。
11.如权利要求9所述的用途，其中所述肠道病症为结肠炎，所述结肠炎选自克罗恩病和溃疡性结肠炎。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述受试者患有克罗恩病。
13.如权利要求7至12中任一项所述的用途，其中所述替莫西林或其药学上可接受的盐口服施用。
14.有效量的替莫西林或其药学上可接受的盐在制备用于减轻有需要的受试者的由粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)过度生长引起的肠道炎症的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述受试者患有克罗恩病。
16.有效量的替莫西林或其药学上可接受的盐在制备用于减轻患有克罗恩病的受试者的腹泻、发热、疲劳、腹部疼痛和绞痛、体重减轻和贫血中的一种或多种的药物中的用途，其中所述受试者正在经历粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)过度生长。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)过度生长位于受试者的肠道中。
18.如权利要求14至17中任一项所述的用途，其中所述替莫西林或其药学上可接受的盐口服施用。
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