CN115531533A - 一种铋纳米颗粒的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种铋纳米颗粒的应用，属于生物医药技术领域，解决了现有技术中放疗增敏剂增敏能力不强、毒性高、生物相容性差的问题。本发明的铋纳米颗粒的应用，用于肿瘤放疗增敏剂、在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用或在制备治疗肿瘤药物中的应用。实现了在放疗中对X射线的出色增敏效果，并且实现了放疗与光热治疗的协同。

Description

一种铋纳米颗粒的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种铋纳米颗粒的应用。
背景技术
癌症的治疗已经成为全人类面临的难题。在过去的十几年中，放射治疗迅速发展并被广泛应用于不同类型肿瘤的治疗。高能射线(如X射线和γ射线)辐照时产生的电离效应会直接导致DNA、蛋白质等生物大分子丧失生理功能；同时生物体内的氧分子和水分子在辐照后发生电离，生成活性氧自由基，进攻具有生物功能的各种大分子，导致细胞发生氧化应激，间接促进细胞死亡。由于软组织对高能射线的吸收程度低和肿瘤的异质性及辐射抗性等特征，临床上不得不增加辐照计量以提高疗效，这局限了放疗在肿瘤治疗中的效果。此外，对肿瘤组织的定位诊断不够精准，以至于在放疗中不能有效区别肿瘤组织及周围的正常组织，因放疗计量过大导肿瘤周围正常组织会收到损伤，引起相关并发症，亦或计量不足，对肿瘤杀伤效果不能达到预期，使得肿瘤的抑制效果欠佳甚至复发。
为了解决上述问题，技术人员提出了通过放疗增敏剂来放大放射治疗的效果。放疗增敏是指利用某种能与肿瘤细胞特异性结合的物质，使放射线对肿瘤细胞的放射损伤效应增大，或通过抑制肿瘤细胞的修复途径，使得X射线对肿瘤细胞产生的杀伤效应增强，同时对周围正常组织的放射损伤得以降低。目前，被证实具有成为放疗增敏剂潜力的材料很多，然而，由于临床治疗的不确定性及复杂性，实验结果与临床治疗效果往往存在着很大的差异，各类放疗增敏剂在临床的应用都存在着或多或少的问题。例如，顺铂、紫杉醇、五氟尿嘧啶等化疗药物，虽然具有一定的放疗增敏效果，但是体内毒性较高；高压氧的临床治疗效果有限，并且增加了正常组织和器官的放疗损伤；表皮生长因子受体阻断药物仅对少数的肿瘤表皮生长因子阳性的患者有一定的放疗增敏效果；纳米金、纳米钛等无机重金属纳米材料体内无法降解，存在长期生物安全性的隐患。目前，国内批准上市的放疗增敏药物只有马蔺子素、甘氨双唑钠等极少数药物，研发一种具有低毒性、良好生物相容性、优秀放疗增敏作用及影像学成像效果的新型放疗增敏剂具有重要意义。
发明内容
鉴于上述的分析，本发明旨在提供一种铋纳米颗粒的应用，用以解决现有技术的放疗增敏剂增敏能力不强、毒性高、生物相容性差的问题。
本发明提供一种铋纳米颗粒的应用，用于肿瘤放疗增敏剂、在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用或在制备治疗肿瘤药物中的应用。
进一步地，铋纳米颗粒的粒径为2nm到50nm。
进一步地，所述肿瘤包括各种实体肿瘤。
进一步地，所述铋纳米颗粒能够有效衰减X射线，增强X射线剂量的沉积。
进一步地，铋纳米颗粒的应用，包括：
步骤1.利用瘤内注射的方式注入铋纳米颗粒分散液；
步骤2.对肿瘤部位进行X射线和/或近红外光照射。
进一步地，所述步骤1中，铋纳米颗粒分散液由铋纳米颗粒分散在生理溶液中制备得到。
进一步地，所述步骤1中，生理溶液包括生理盐水、PBS缓冲液、林格氏液、乳酸钠林格液、醋酸林格液、复方醋酸钠林格液和碳酸氢钠林格液。如，生理溶液为生理盐水、PBS缓冲液、林格氏液、乳酸钠林格液、醋酸林格液、复方醋酸钠林格液和碳酸氢钠林格液中的一种或多种。
进一步地，所述步骤1中，铋纳米颗粒分散液浓度为1～10mg/mL。
进一步地，所述步骤1中，注射铋纳米颗粒分散液的体积为5～100μL。
进一步地，所述步骤2中，X射线的剂量为0.5～10Gy，能量为100keV～20MeV。
进一步地，所述步骤2中，对肿瘤部位进行X射线和/或近红外光照射前等待1.5～2.5小时。
与现有技术相比，本发明至少可实现如下有益效果之一：
1、本发明的铋纳米颗粒用于放疗增敏剂，只含高原子序数铋，通过电离作用和激发作用有效衰减X射线，并产生大量的活性氧自由基和二次产物(包括二次电子和特征X射线等)，增强X射线剂量的沉积，在较低放射剂量下实现对肿瘤的有效抑制，同时减轻对肿瘤周围正常组织的损伤。相比现有的放疗增敏剂，铋纳米颗粒放疗增敏效果明显提高。
2、本发明的铋纳米颗粒用于放疗增敏剂，或在制备肿瘤放疗增敏药物中应用，或在制备治疗肿瘤药物中应用，具有放疗增敏作用，同时具有良好的光热转换性能，在近红外光照射下可以产热并传递给肿瘤组织，一方面加快肿瘤组织内血液的流动，缓解肿瘤乏氧微环境；另一方面，产生的热可以直接作用于肿瘤组织，特别是肿瘤中心区域的乏氧细胞，进而与放疗增敏过程协同作用，实现放疗与光热治疗的协同治疗肿瘤，同时调控肿瘤微环境。
3、本发明的铋纳米颗粒用于放疗增敏剂，还具有CT造影功能，可实现成像引导的一体化诊疗，在纳米医药、疾病诊断和肿瘤治疗等领域中的应用前景广阔。
本发明中，上述各技术方案之间还可以相互组合，以实现更多的优选组合方案。本发明的其他特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分优点可从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过说明书以及附图中所特别指出的内容中来实现和获得。
附图说明
附图仅用于示出具体实施例的目的，而并不认为是对本发明的限制，在整个附图中，相同的参考符号表示相同的部件。
图1为铋纳米颗粒的X射线衰减系数与其他放疗增敏剂的比较；
图2为铋纳米颗粒的克隆形成实验结果；
图3为铋纳米颗粒的体外生物安全性评价；
图4为铋纳米颗粒的CT成像结果；
图5为实施例一至三、对比例一至三，肿瘤随时间的生长情况；
图6为实施例一至三、对比例一至三，解剖得到的肿瘤及其重量；
图7为实施例一至三、对比例一至三，小鼠体重随时间的变化情况。
具体实施方式
本发明提供一种铋纳米颗粒的应用，用于肿瘤放疗增敏剂、在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用或在制备治疗肿瘤药物中的应用。
需要说明的是，本发明提供的铋纳米颗粒除了可以单独用于肿瘤放疗增敏剂，也可以作为增敏添加剂，添加入肿瘤放疗增敏药物中。
具体的，铋纳米颗粒的粒径为2nm到50nm。
铋纳米颗粒的粒径太小容易在生物应用的过程中极容易被组织代谢，导致其在目标生物组织部位的停留时间过短，影响其应用效果。然而，其粒径太大不利于在应用过程中均匀扩散，影响铋纳米颗粒在生物组织内部的均匀分布，降低应用效果。
具体的，铋纳米颗粒用于各种实体肿瘤放疗增敏剂，例如4T1、BEL-7402、A549、HeLa等实体肿瘤。
具体的，铋纳米颗粒有效衰减X射线，增强X射线剂量的沉积。
具体的，铋纳米颗粒的应用，包括：
步骤1.利用瘤内注射的方式注入铋纳米颗粒分散液；
步骤2.对肿瘤部位进行X射线和/或近红外光照射。
本发明将铋纳米颗粒应用于放疗和近红外光热治疗，首先将铋纳米颗粒应用于放疗增敏剂只含高原子序数铋，通过电离作用和激发作用有效衰减X射线，并产生大量的活性氧自由基和二次产物(包括二次电子和特征X射线等)，增强X射线剂量的沉积，在较低放射剂量下实现对肿瘤的有效抑制，同时减轻对肿瘤周围正常组织的损伤。
同时试验表明，铋纳米颗粒具有良好的光热转换性能，在近红外光照射下可以产热并传递给肿瘤组织，一方面加快肿瘤组织内血液的流动，缓解肿瘤乏氧微环境；另一方面，产生的热可以直接作用于肿瘤组织，特别是肿瘤中心区域的乏氧细胞，进而与放疗增敏过程协同作用，实现放疗与光热治疗的协同治疗肿瘤，同时调控肿瘤微环境。
具体的，铋纳米颗粒的应用的步骤1中，铋纳米颗粒分散液由铋纳米颗粒分散在生理溶液中制备得到。
具体的，铋纳米颗粒的应用的步骤1中，生理溶液包括生理盐水、PBS缓冲液、林格氏液、乳酸钠林格液、醋酸林格液、复方醋酸钠林格液和碳酸氢钠林格液。
具体的，铋纳米颗粒的应用的步骤1中，铋纳米颗粒分散液浓度为1～10mg/mL。
需要说明的是，若铋纳米颗粒分散液浓度低于1mg/mL，由于浓度太低，导致后续注射的体积太大，容易冲破肿瘤，导致药物外流。若铋纳米颗粒分散液浓度高于10mg/mL，由于浓度太高，导致铋纳米颗粒不能有效分散，影响其在肿瘤内部的扩散。
具体的，铋纳米颗粒的应用的步骤1中，注射铋纳米颗粒分散液的体积为5～100μL。
注射铋纳米颗粒分散液的体积视肿瘤的大小而定，在一种可能的实施方式中，注射铋纳米颗粒分散液的体积范围为5～100μL。需要说明的是，注射铋纳米颗粒分散液的体积太小，导致其在肿瘤内部的浓度较低，使得增敏效果差；然而，注射铋纳米颗粒分散液的体积太大，容易冲破肿瘤，导致药物外流。
具体的，铋纳米颗粒的应用的步骤2中，X射线的剂量为0.5～10Gy，能量为100keV～20MeV。
具体的，铋纳米颗粒的应用的步骤2中，近红外光的波长为800～1100nm，其功率密度为0.2～2W/cm2。
具体的，铋纳米颗粒的应用的步骤2中，对肿瘤部位进行X射线和/或近红外光照射前等待1.5～2.5小时。也就是说，注射铋纳米颗粒分散液后1.5～2.5小时，进行X射线和/或近红外光照射。
具体的，铋纳米颗粒的应用，还包括在步骤1前，先确定肿瘤的位置和大小。
根据XMuDat方法，对不同辐射能量下，软组织、铋纳米颗粒和现有的增敏剂进行X射线衰减系数计算对比，如图1和表1所示。
表1铋纳米颗粒与现有增敏剂的X射线衰减系数对比
能量(keV) 软组织 铋纳米颗粒 金颗粒 铂颗粒 硫化铋颗粒 硒化铋颗粒 硫铋铜颗粒
100 0.027 5.719 5.153 5.02 4.671 3.887 2.620
160 0.030 1.775 1.594 1.535 1.465 1.223 0.852
200 0.030 1.038 0.9293 0.8975 0.8655 0.7271 0.5215
500 0.033 0.1649 0.1528 0.1489 0.1502 0.1347 0.1185
600 0.033 0.1276 0.1199 0.1172 0.1187 0.108 0.09855
如图1和表1所示，在X射线的能量为100keV时，铋纳米颗粒的衰减系数为5.719cm2/g，金颗粒的衰减系数为5.153cm2/g，铂颗粒的衰减系数为5.020cm2/g，硫化铋颗粒的衰减系数为4.671cm2/g，硒化铋颗粒的衰减系数为3.887cm2/g，硫铋铜颗粒的衰减系数为2.620cm2/g，然而未加入增敏剂的软组织的衰减系数仅为0.027cm2/g。由此可见，铋纳米颗粒的对X射线的衰减能力最强，因此其沉积的X射线能量就越多，增敏效果就越强。通过对比：铋纳米颗粒的增敏性能强于现有的贵金属金颗粒和铂颗粒，明显强于硫化铋颗粒、硒化铋颗粒、硫铋铜颗粒等。
图2为铋纳米颗粒的细胞克隆形成实验结果，结果表明铋纳米颗粒具有良好的增敏效果，进一步与近红外光热治疗结合，可以协同作用肿瘤细胞，达到更好的治疗效。图3为铋纳米颗粒的体外生物安全性评价，结果表明其具有良好的生物安全性。图4为铋纳米颗粒的CT成像结果，表明其具有CT造影性能。
下面结合附图来具体描述本发明的优选实施例，其中，附图构成本申请一部分，并与本发明的实施例一起用于阐释本发明的原理，并非用于限定本发明的范围。
实施例一
本发明的一个具体实施例，公开了一种铋纳米颗粒的制备方法，但不限于该制备方法。
步骤A：将浓度为0.1M的新癸酸铋(III)溶解到5mL的1-十八烯(1-octadecene)中，在常温下搅拌得到无色透明溶液，将该溶液加热至120℃，恒温2小时；
步骤B：待步骤A得到的溶液降温至80℃后，立刻加入0.25mL的1-十二烷基硫醇，并在80℃下继续搅拌5min，得到黄色溶液；
步骤C：待步骤C得到的溶液降温到40℃之后，加一定体积的三正辛基膦，并在40℃下反应30min；反应结束之后，迅速加入5mL丙酮和四氢呋喃的混合溶液(10:1,v/v)，离心收集沉淀，并用丙酮和四氢呋喃的混合溶液洗涤四次，得到疏水的铋纳米颗粒。
本实施例，还公开了一种铋纳米颗粒的应用。
本实施例将铋纳米颗粒用于4T1肿瘤的放疗增敏剂。
步骤一：确定荷瘤鼠动物的年龄为5-7周，体重为17-20g，4T1肿瘤的位置位于右后肢。
步骤二：将铋纳米颗粒分散在生理盐水中，得到浓度为2mg/mL的分散溶液。
步骤三：待4T1肿瘤体积达到80mm3时，利用瘤内注射的方式往肿瘤内部注入50μL的铋纳米颗粒分散液。2小时后，用剂量为4Gy、能量为160keV的X射线照射肿瘤部位。
随后继续饲养14天，每隔1天测量小鼠的体重和肿瘤大小，小鼠体重变化如图7所示，肿瘤大小变化如图5和表2所示。
解剖荷瘤鼠获取肿瘤，如图6和表3所示，称量其重量为44.91±5.11g/kg。
实施例二
本发明的一个具体实施例，公开了一种铋纳米颗粒的应用。
本实施例将铋纳米颗粒用于4T1型肿瘤的近红外光热治疗剂。
步骤一：选取与实施例一年龄相同、肿瘤位置、大小也相同的荷瘤鼠。
步骤二：将铋纳米颗粒分散在PBS缓冲液中，得到浓度为2mg/mL的分散溶液。
步骤三：待肿瘤体积达到80mm3时，利用瘤内注射的方式往肿瘤内部注入50μL的铋纳米颗粒分散液。2小时后，用功率密度为0.5W/cm2、波长为800-1100nm的近红外光照射肿瘤部位。
随后继续饲养14天，每隔1天测量小鼠的体重和肿瘤大小，小鼠体重变化如图7所示，肿瘤大小变化如图5和表2所示。
解剖荷瘤鼠获取肿瘤，如图6和表3所示，称量其重量为54.12±4.20g/kg。
实施例三
本发明的一个具体实施例，公开了一种铋纳米颗粒的应用。
本实施例将铋纳米颗粒用于4T1肿瘤的近红外光热治疗剂和放疗增敏。
步骤一：选取与实施例一年龄相同、肿瘤位置、大小也相同的荷瘤鼠。
步骤二：将铋纳米颗粒分散在PBS缓冲液中，得到浓度为2mg/mL的分散溶液。
步骤三：待肿瘤体积达到80mm3时，利用瘤内注射的方式往肿瘤内部注入50μL的铋纳米颗粒分散液。2小时后，用功率密度为0.5W/cm2、波长为800-1100nm的近红外光和剂量为4Gy、能量为160keV的X射线先后照射肿瘤部位。
随后继续饲养14天，每隔1天测量小鼠的体重和肿瘤大小，小鼠体重变化如图7所示，肿瘤大小变化如图5和表2所示。
解剖荷瘤鼠获取肿瘤，如图6和表3所示，称量其重量为22.46±4.48g/kg。
表2实施例一至实施例三处理后肿瘤的相对体积对比
时间(天) 0 2 4 6 8 10 12 14
实施例一 0.99±0.14 1.30±0.12 1.78±0.24 2.35±0.20 2.95±0.26 3.53±0.31 3.88±0.27 4.27±0.31
实施例二 1.03±0.24 1.30±0.35 1.83±0.55 2.43±0.44 3.33±0.58 3.92±0.42 4.32±0.50 4.52±0.71
实施例三 0.99±0.11 1.06±0.20 1.81±0.27 2.03±0.19 2.39±0.34 2.15±0.40 2.52±0.61 2.35±0.20
表3实施例一至实施例三处理后肿瘤的相对质量对比
实验分组 实施例一 实施例二 实施例三
肿瘤质量(g/kg) 44.91±5.11 54.12±4.20 22.46±4.48
对比例一
利用瘤内注射的方式往荷瘤鼠动物体内的4T1肿瘤内部注入50μL的生理盐水。
随后继续饲养14天，定期测量肿瘤大小，如图5和图6所示。
对比例二
将铋纳米颗粒分散在生理盐水中，得到浓度为2mg/mL的分散溶液。利用瘤内注射的方式往荷瘤鼠动物体内的4T1肿瘤内部注入50μL的铋纳米颗粒分散液。
随后继续饲养14天，定期测量肿瘤大小，如图5和图6所示。
对比例三
用剂量为4Gy、能量为160keV的X射线照射肿瘤部位。
随后继续饲养14天，定期测量肿瘤大小，如图5和图6所示。
通过图5、图6以及表2和表3的对比可知，铋纳米颗粒具有良好的放疗增敏效果。与此同时，铋纳米颗粒具有光热转换性能，使得在对肿瘤进行X射线照射+近红外照射时效果相比单独使用X射线照射或者单独使用近红外照射明显提高，肿瘤生长被更进一步的显著控制。从图7可知，实施例一至三及对比例一至三中，小鼠体重的变化没有显著性差异，表明其具有良好的生物安全性。
实施例四
本发明的一个具体实施例，公开了一种铋纳米颗粒的应用。用于A549肿瘤的放疗增敏。
步骤一：选取与实施例一年龄相同、肿瘤位置、大小也相同的荷瘤鼠。
步骤二：将铋纳米颗粒分散在生理盐水中，得到浓度为2mg/mL的分散溶液。
步骤三：待肿瘤体积达到80mm3时，利用瘤内注射的方式往肿瘤内部注入50μL的铋纳米颗粒分散液。2小时后，用剂量为4Gy、能量为160keV的X射线先后照射肿瘤部位。
实施例五
本发明的一个具体实施例，公开了一种铋纳米颗粒的应用。用于A549肿瘤的近红外光热治疗和放疗增敏。
步骤一：选取与实施例一年龄相同、肿瘤位置、大小也相同的荷瘤鼠。
步骤二：将铋纳米颗粒分散在生理盐水中，得到浓度为2mg/mL的分散溶液。
步骤三：待肿瘤体积达到80mm3时，利用瘤内注射的方式往肿瘤内部注入50μL的铋纳米颗粒分散液。2小时后，用激光功率为0.5W/cm2、波长为800-1100nm的近红外光和剂量为4Gy、能量为160keV的X射线先后照射肿瘤部位。
实施例六
本发明的一个具体实施例，公开了一种铋纳米颗粒的应用。用于BEL-7402肿瘤的放疗增敏。
步骤一：选取与实施例一年龄相同、肿瘤位置、大小也相同的荷瘤鼠。
步骤二：将铋纳米颗粒分散在生理盐水中，得到浓度为2mg/mL的分散溶液。
步骤三：待肿瘤体积达到80mm3时，利用瘤内注射的方式往肿瘤内部注入50μL的铋纳米颗粒分散液。2小时后，用剂量为4Gy、能量为160keV的X射线先后照射肿瘤部位。
实施例七
本发明的一个具体实施例，公开了一种铋纳米颗粒的应用。用于BEL-7402肿瘤的近红外光热治疗和放疗增敏。
步骤一：选取与实施例一年龄相同、肿瘤位置、大小也相同的荷瘤鼠。
步骤二：将铋纳米颗粒分散在生理盐水中，得到浓度为2mg/mL的分散溶液。
步骤三：待肿瘤体积达到80mm3时，利用瘤内注射的方式往肿瘤内部注入50μL的铋纳米颗粒分散液。2小时后，用激光功率为0.5W/cm2、波长为800-1100nm的近红外光和剂量为4Gy、能量为160keV的X射线先后照射肿瘤部位。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种铋纳米颗粒的应用，其特征在于，用于肿瘤放疗增敏剂、在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用或在制备治疗肿瘤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述铋纳米颗粒的应用，其特征在于，所述肿瘤包括各种实体肿瘤。
3.根据权利要求1所述铋纳米颗粒的应用，其特征在于，所述铋纳米颗粒能够衰减X射线，增强X射线剂量的沉积。
4.根据权利要求1-3所述铋纳米颗粒的应用，其特征在于，包括：
步骤1.利用瘤内注射的方式注入铋纳米颗粒分散液；
步骤2.对肿瘤部位进行X射线和/或近红外光照射。
5.根据权利要求4所述铋纳米颗粒的应用，其特征在于，所述步骤1中，铋纳米颗粒分散液由铋纳米颗粒分散在生理溶液中制备得到。
6.根据权利要求5所述铋纳米颗粒的应用，其特征在于，所述步骤1中，生理溶液包括生理盐水、PBS缓冲液、林格氏液、乳酸钠林格液、醋酸林格液、复方醋酸钠林格液和碳酸氢钠林格液。
7.根据权利要求4所述铋纳米颗粒的应用，其特征在于，所述步骤1中，铋纳米颗粒分散液浓度为1～10mg/mL。
8.根据权利要求4所述铋纳米颗粒的应用，其特征在于，所述步骤1中，注射铋纳米颗粒分散液的体积为5～100μL。
9.根据权利要求4所述铋纳米颗粒的应用，其特征在于，所述步骤2中，X射线的剂量为0.5～10Gy，能量为100keV～20MeV。
10.根据权利要求4所述铋纳米颗粒的应用，其特征在于，所述步骤2中，对肿瘤部位进行X射线和/或近红外光照射前等待1.5～2.5小时。
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