CN115484928A - 包含曲贝替定和氨基酸的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含曲贝替定的稳定的药物组合物。本发明还提供了包含曲贝替定和氨基酸的冻干制剂和静脉注射溶液。

Description

包含曲贝替定和氨基酸的组合物
技术领域
本发明涉及包含曲贝替定和氨基酸的组合物、冻干制剂和静脉注射剂。
背景技术
曲贝替定(海鞘素或ET-743)是一种四氢异喹啉生物碱，最初从加勒比海被囊动物红树海蛸(Ecteinascidia turbinata)中分离得到，具有抗肿瘤活性。
曲贝替定具有有限的水溶性和热稳定性，对开发用于医疗目的的制剂提出了挑战。曲贝替定在肉瘤和卵巢癌的治疗中特别有效。
WO 2000069441公开了曲贝替定在制备用于治疗人类癌症的药物组合物中的用途。药物组合物被配制成冻干产品，其含有作为填充剂的甘露醇和pH为4的磷酸盐缓冲液，以稳定曲贝替定。该制剂以静脉输注给药。
WO 2006046079公开了二糖稳定的海鞘素制剂。WO 2006046079描述了包含海鞘素(如ET-743)和二糖(如蔗糖)的组合物，其被冻干和重构以获得静脉输注液。
曲贝替定目前被配制为以小瓶提供的无菌冻干产品，该小瓶包含0.25mg曲贝替定、100mg蔗糖和2mg磷酸二氢钾形式的钾，以及用于pH调节的氢氧化钾和磷酸。
WO 2017133544 A1涉及稳定的曲贝替定制剂，其可包含作为第一赋形剂的葡萄糖，以及作为第二赋形剂的羟乙基淀粉、葡聚糖或羧甲基纤维素钠或羟丙基β环糊精。
IN 201741041173公开了稳定的曲贝替定药物组合物。举例说明了包含比例为1∶400的曲贝替定和L-精氨酸的制剂。如此高含量的氨基酸导致用于冻干的溶液体积较高，从而导致更长的干燥周期。此外，高含量的辅助添加剂可能导致对患者的负面影响。
鉴于曲贝替定作为化疗剂的重要性，仍然存在曲贝替定改良制剂的需要，其是生物相容的、稳定的且适用于医疗目的的曲贝替定改良制剂。
发明内容
本发明的目的是提供稳定且适用于医疗目的的曲贝替定制剂。
该目的由要求保护的且如本文所公开的主题解决。
本发明提供了包含曲贝替定和至少一种氨基酸的组合物，其中曲贝替定与氨基酸的重量比(w/w)为1∶10至1∶250。
根据一个实施方案，氨基酸选自由精氨酸、组氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和异亮氨酸、蛋氨酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸或其任意组合组成的组。
在一个实施方案中，氨基酸是L-精氨酸。
在一个实施方案中，曲贝替定与氨基酸的重量比(w/w)为1∶10至1∶250，或1∶50至1∶100，或约1∶70。
在一个方面，本文所述的组合物包含缓冲剂。缓冲剂可以选自由柠檬酸，磷酸，醋酸，碱性氨基酸和氢氧化钠，或其任意混合物，或柠檬酸、磷酸和任选的碱性氨基酸的混合物组成的组。
在一个方面，本文所述的组合物包含其它物质，选自包含络合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)；抗氧化剂如单硫代甘油；表面活性剂如聚山梨醇酯；甘露醇；和抗坏血酸的组。
在根据本发明的制剂中，pH控制的主要来源是缓冲剂。通常，缓冲剂分别以酸或碱及其共轭碱或酸的形式存在。在一个实施方案中，缓冲盐的范围是1-100mM，优选5-50mM，最优选约10mM(在固体制剂中，选择缓冲剂的量以在重构/稀释后产生该浓度)。缓冲液的浓度和溶液的pH值被有利地选择以提供溶解度和稳定性的最佳平衡。合适的缓冲剂的例子包括弱酸和弱酸共轭碱的碱金属盐(如钠、钾)的混合物，如柠檬酸钠和磷酸氢二钠。
在一个实施方案中，组合物为冻干制剂的形式。因此，本发明还提供了包含曲贝替定、至少一种氨基酸的冻干制剂，其中曲贝替定与氨基酸的重量比(w/w)为1∶10至1∶250。在更进一步的方面，氨基酸选自由精氨酸、组氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和异亮氨酸、蛋氨酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸或其任意组合组成的组。在具体的实施方案中，氨基酸是L-精氨酸。根据进一步的实施方案，冻干制剂包含重量比(w/w)为1∶50至1∶100的曲贝替定与氨基酸。在具体的实施方案中，曲贝替定与氨基酸的重量比(w/w)约为1∶70。
在进一步的实施方案中，冻干制剂包含缓冲剂。
在一方面，冻干制剂中的氨基酸是L-精氨酸，缓冲剂是柠檬酸或磷酸，或其混合物。
在另一方面，冻干制剂以小瓶提供。在示例性实施方案中，小瓶含有0.1至1mg曲贝替定、10至60mg L-精氨酸、0.5至8mg柠檬酸、5至40mg磷酸。在具体的实施方案中，小瓶含有0.25mg曲贝替定、17.4mg L-精氨酸、1.9mg柠檬酸和10至15mg磷酸。
冻干制剂适于通过在水性介质中重构来制备静脉输注溶液。因此，本发明进一步提供了包含曲贝替定、氨基酸、缓冲剂和注射用水的静脉输注溶液。
在一方面，静脉输注溶液用于治疗癌症。待治疗的癌症可以是肉瘤，选自平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、间皮瘤、肾癌、子宫内膜癌和肺癌，或其任意组合的组。
在进一步的实施方案中，本文所述的静脉输注液用于治疗患有晚期软组织肉瘤的成年患者。
在一个实施方案中，静脉输注溶液用于治疗患有复发的铂敏感性卵巢癌的患者。该治疗可以与聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)联合
附图说明
图1：在5℃(上图)和22℃(下图)下储存至多29小时的短时稳定性样品的纯度。
图2：冻干物在2-8℃下的稳定性：通过RP-HPLC测定的曲贝替定的含量(A285 nm)，以参照物(0.25mg/mL)的％表示。
图3：冻干物在2-8℃下的稳定性：通过RP-HPLC分析(A285 nm)以曲贝替丁峰的相对峰面积表示的样品纯度。
具体实施方式
本发明涉及包含曲贝替定和至少一种氨基酸的组合物。该制剂包含作为活性物质的曲贝替定，并且可以被配制成冻干制剂，其可以被重构以获得静脉输注液。
在本发明的上下文中，曲贝替丁可以是天然的、半合成的或合成的来源，包括来源的组合。
曲贝替定的已知制剂使用糖类(例如，WO 2017133544 A1)来获得稳定的制剂。然而，当用于药物制剂时，糖类可能表现出一些不利的性质。首先，如果不考虑额外的碳水化合物摄入，就不能给糖尿病患者给药葡萄糖和蔗糖。糖尿病患者需要控制他们对产生葡萄糖的碳水化合物和他们的降糖药物的摄入，以将他们的血糖水平保持在一定的界限内。因此，含有葡萄糖或蔗糖的药物制剂对于该特定的患者群体不是最佳的。
此外，糖类也是将要形成的曲贝替定的特定降解产物的来源。所有能在溶液中形成半缩醛结构的糖类(即所有“还原性”糖)都能与羟基反应形成稳定的缩醛和水(JerryMarch，高等有机化学，第3版。第789-790页；John Wiley&Sons)。反应产物缩醛和水与药物化合物，例如曲贝替定及其羟基保持平衡。在除去水的情况下(例如，冷冻干燥后)，平衡向缩醛侧移动，从而形成相关量的该反应产物。
曲贝替定，其结构显示出这样的羟基，因此在冷冻干燥期间易于与还原糖，例如葡萄糖或乳糖形成缩醛。
在含有葡萄糖的曲贝替定冻干制剂中观察到这种特定的降解途径。当冷冻干燥该制剂时，观察到曲贝替定-葡萄糖缩醛的形成。尽管该缩醛在冻干物重构时水解，其仍在重构的溶液中存在数小时(例如，6小时后相对水平为约0.5％)。可以通过HPLC检测。所用的HPLC方法与制剂筛选部分所述的方法相同。降解最终导致具有相当低但仍可检测到的缩醛杂质水平的平衡。将含有未知毒理学特性的降解产物的药品应用于患者，从毒理学的角度以及从剂量准确性的角度来看都可能是有问题的，因为部分曲贝替定剂量在缩醛中损失，不能用于治疗。
含有还原糖(例如，葡萄糖或乳糖)的曲贝替定制剂的这种副作用可通过在输注溶液制备后简单地等待，直到大部分缩醛在开始输注之前已经水解来克服。然而，在医院实践中，这是耗时且不太理想的过程，应该避免。因此，不显示出这种降解产物的制剂是有利的。
此外，在IN 201741041173中公开的制剂主要使用单糖与糖醇的组合来制备稳定的曲贝替定药物组合物。或者，氨基酸也可以用作赋形剂。举例说明了包含比例为1∶400的曲贝替定和L-精氨酸的制剂。
发明人惊奇地发现，即使少量的氨基酸也能稳定曲贝替定组合物，而不会产生曲贝替定降解产物。在本文中，术语“稳定性”应理解为由制药工艺工程工作组(APV)制定的定义，根据该定义，“稳定性”是指在制造商规定的期限结束前所规定的药品的质量。药物的质量由活性物质的含量和纯度、可感知的理化和微生物特性决定，因此在期限结束时活性物质的含量不应低于声称值的90％。
根据本发明生产的制剂在2至8℃的温度下具有至少3个月，优选至少6个月，更优选至少12个月，甚至更优选至少24个月，最优选至少36个月的稳定性(或者换句话说，保质期或运行时间)，由此在期限结束时曲贝替定含量不低于最初使用的曲贝替定的90％，优选95％。
术语“氨基酸”是指天然氨基酸，包括蛋白原性和非蛋白原性氨基酸、合成氨基酸和氨基酸类似物，如果其结构允许立体异构体形式，则其都是D和L立体异构体。氨基酸包括非极性、极性、碱性和酸性氨基酸。非极性蛋白原性氨基酸是甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、色氨酸(Trp)、苯丙氨酸(Phe)和蛋氨酸(Met)。极性蛋白原性氨基酸包括丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)和半胱氨酸(Cys)。碱性蛋白原性氨基酸包括精氨酸(Arg)、组氨酸(His)和赖氨酸(Lys)。酸性蛋白原性氨基酸包括天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)。合成氨基酸包括乙酰半胱氨酸。非蛋白原性氨基酸包括瓜氨酸。
在本发明的上下文中，氨基酸可为非极性、极性、碱性或酸性氨基酸，或其任意组合。根据一个实施方案，氨基酸选自非极性蛋白原性氨基酸的组，特别是L-苯丙氨酸或L-异亮氨酸，或其任意组合。
在进一步的实施方案中，氨基酸选自碱性氨基酸的组，例如L-精氨酸、L-赖氨酸或L-组氨酸。具体地，氨基酸是L-精氨酸。在一个方面，L-精氨酸可以与一种或多种其它氨基酸组合，例如L-苯丙氨酸或L-异亮氨酸。
在另一个实施方案中，氨基酸是瓜氨酸。在另一个实施方案中，氨基酸是乙酰半胱氨酸。
在本文所述的实施方案中，曲贝替定与氨基酸的比例根据氨基酸的溶解度来确定，并且当制剂被冷冻干燥时，还根据氨基酸的冷冻干燥能力来确定。曲贝替定与氨基酸(w/w)的重量比(w/w)可以是约1∶5、1∶10、1∶20、1∶30、1∶40、1∶50、1∶60、1∶70、1∶80、1∶90、1∶100、1∶150、1∶200或1∶250。在某些实施例中，重量比在1∶10至1∶250的范围内，或者在1∶50至1∶100的范围内。在具体实施例中，重量比为约1∶70。
本文使用的术语“约”是指在所述值的+/-10％范围内的值。
在具体的方面，本文所述的组合物还包含缓冲剂。缓冲剂允许将系统的pH值保持在有利于曲贝替定稳定性的范围内。典型地，pH将在pH 2至pH 5的范围内。合适的缓冲液是例如柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液、抗坏血酸盐缓冲液、酒石酸/柠檬酸盐缓冲液、碳酸氢盐/盐酸缓冲液、醋酸盐或醋酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、甘氨酸/盐酸缓冲液。在某些实施方案中，可以使用基于氨基酸的缓冲液，例如基于组合物中已经存在的氨基酸的缓冲液。也可以使用所述缓冲剂的混合物。
根据一个实施方案，缓冲剂选自由柠檬酸、磷酸、醋酸、碱性氨基酸和氢氧化钠或其任意混合物组成的组。在进一步的实施方案中，缓冲剂是柠檬酸和磷酸的混合物(柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液)。具体地，柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液可以进一步包含碱性氨基酸作为缓冲剂，例如L-精氨酸。此外，氢氧化钠可用于pH调节。
组合物中可包含其它成分，例如络合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；抗氧化剂，如单硫代甘油；表面活性剂；甘露醇；和抗坏血酸。表面活性剂的实例包括聚山梨醇酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯或聚氧乙烯硬脂酸酯、磷脂(如卵磷脂)；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如Pluronic表面活性剂；12-羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯，例如Solutol表面活性剂；胆固醇的乙氧基化物，例如二酰基甘油、二烷基甘油；胆汁盐，如胆酸钠、脱氧胆酸钠；蔗糖酯，如蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；或者聚乙烯醇(PVA)。
本文所述的组合物可为冻干制剂的形式。本文使用的术语“冻干制剂”是指包含药学有效量的曲贝替定的混合物通过冻干(冷冻干燥)而制备的制剂。发明人惊奇地发现，在冻干过程中使用一种或多种氨基酸作为填充剂改善了储存条件，并允许冻干制剂在包括冷藏条件和室温下的宽温度范围内长期储存。
因此，本发明提供了冻干制剂，其包含曲贝替定、至少一种氨基酸、缓冲剂和任选的填充剂如甘露醇。氨基酸可以作为填充剂。
本文使用的术语“填充剂”是指给冻干(冷冻干燥)混合物增加质量并有助于冻干块的物理结构的化合物(例如，促进保持开孔结构的基本均匀的冻干块的生产)。除了提供药学上优良的块状物之外，填充剂还可以在改变崩解温度、提供冻融保护和增强长期储存的稳定性方面赋予有用的品质。示例性的填充剂包括甘露醇、甘氨酸、乳糖、蔗糖、葡萄糖和羟乙基淀粉。填充剂可以是结晶的(如甘氨酸或甘露醇)或无定形的(如葡聚糖或羟乙基淀粉)。
在具体的实施方案中，本文所述的冻干制剂中的氨基酸是非极性、极性、碱性或酸性氨基酸，或其任意组合。氨基酸可以是非极性氨基酸，例如L-苯丙氨酸或L-异亮氨酸；或碱性氨基酸，例如L-精氨酸、L-赖氨酸或L-组氨酸；或其任意组合。具体地，氨基酸是L-精氨酸。在一个方面，L-精氨酸可以与一种或多种其它的氨基酸如L-苯丙氨酸或L-异亮氨酸组合。在另一个实施方案中，氨基酸是瓜氨酸。在另一个实施方案中，氨基酸是乙酰半胱氨酸。
在一个实施方案中，所述冻干制剂中的氨基酸是L-精氨酸，缓冲剂是柠檬酸和磷酸的混合物(柠檬酸盐/磷酸盐缓冲剂)。氨基酸还可以与碱一起作为缓冲剂。
根据本发明的冻干制剂可通过冷冻干燥本文所述的预冻干溶液形式的组合物来制备。本文描述了制备冻干制剂的方法，包含将预冻干溶液形式的组合物冷冻干燥，其中预冻干溶液包含浓度为0.1至1mg/mL的曲贝替定、浓度为10至30mg/mL的L-精氨酸、浓度为0.5至4mg/mL的柠檬酸和浓度为5至20mg/mL的磷酸。预冻干溶液的pH在pH 2至pH 5的范围内，具体地在pH 4和pH 5之间的范围内，更具体地pH为4.8。制备冻干制剂的方法可进一步包括调节pH至所述期望值，例如通过加入磷酸和/或氢氧化钠。
一方面，冻干制剂在小瓶中提供。根据一个实施例，小瓶是模制的玻璃瓶或管状玻璃瓶。然而，本发明不受特定容器形式或设计的限制，只要容器对于其预期用途和标准是可接受的。
冻干制剂通常装在小瓶中，其中含有特定量的曲贝替定。例如，小瓶中的曲贝替定的量是0.25mg或1mg。为了提供含有冻干制剂的小瓶，将预冻干溶液加入小瓶并冷冻干燥。加入到小瓶中的预冻干物的体积在1mL至5mL，或1至4mL的范围内。
在一个实施方案中，小瓶含有0.1至1mg曲贝替定，例如0.25mg曲贝替定，以及10至30mg L-精氨酸，例如17.4mg L-精氨酸，和0.5至4mg柠檬酸，例如1.9mg柠檬酸，和5至20mg磷酸，或10至15mg磷酸。
在小瓶中提供冻干制剂允许简单的运输和处理，以及直接重构为可容易地给药至有需要的患者的制剂。
冻干制剂可被重构和稀释，以得到易于静脉注射的溶液形式的组合物。
本文所用术语“重构(reconstitute)”或“重构(reconstitution)”是指通过添加药学上可接受的水性重构溶液，例如注射用水、氯化钠溶液或葡萄糖溶液，并与之混合，将冻干制剂转化为液体形式的过程。
本文所述的发明提供了静脉输注液，其包括曲贝替定、氨基酸、缓冲剂和注射用水。本发明进一步提供了制备静脉输注液的方法，包括提供冻干制剂，在水性系统中重构所述冻干制剂，并用水性输注介质将所述重构的制剂稀释至适于静脉输注的浓度。
重构溶液的实际量不是本发明实施方案的限制性特征。通过举例说明，但不作为限制，根据本发明的冻干制剂的实施方案用一定体积的水重构。大多数这样的体积不超过约20mL，优选的体积在约1mL至约15mL的范围内，或在约1mL至约10mL的范围内，或约5mL。在这样的实施方案中，重构的溶液含有浓度为约0.05mg/mL、约0.1mg/mL或约0.15mg/mL的曲贝替定。
如果需要，可进一步稀释重构溶液。该进一步稀释可以用通常为0.9％氯化钠或5％葡萄糖的水性输注介质来进行。重构溶液将根据重构溶液中的浓度和稀释溶液中的希望浓度进行稀释。
一方面，静脉输注液用于治疗癌症。一方面，癌症是肉瘤，选自平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤的组；卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、间皮瘤、肾癌、子宫内膜癌和肺癌或其任意组合，以及具有多种这种形式的癌症的病症。应当理解，本文中的“治疗”是指导致癌症状况改善的行为。根据本发明的制剂的实施方案也可以用于治疗对其他治疗没有良好反应的难治性癌症病症。在一个实施方案中，静脉输注液用于治疗患有晚期软组织肉瘤的成年患者。
曲贝替定可与另一种药物联合使用。例如，其可以与另一种抗肿瘤药物一起给药。这些其他药物的实例包括阿霉素、顺铂、紫杉醇、卡铂、聚乙二醇脂质体阿霉素、多西他赛、卡培他滨和吉西他滨。可以使用具有其他作用模式的药物，包括地塞米松。其他药物的给药可以在曲贝替定给药之前、期间或之后进行。
在另一个实施方案中，本文所述的静脉输注用于治疗患有复发的铂敏感性卵巢癌的患者，其中该治疗与聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)组合。
具体地，本文所述的静脉输注液在周期基础上进行静脉给药，例如，1至20个周期。该周期包括输注曲贝替定输注液的阶段，通常还包括不输注曲贝替定的阶段。典型地，该周期以周为单位进行，因此该周期通常包括一周或多周的曲贝替定输注阶段，以及一周或多周来完成该周期。3周的周期是优选的，但是可选地也可以是1至6周。输注阶段本身可以是每个周期中的单次给药，例如1至72h，更通常地约1、3或24h；或者在周期的输注阶段每天输注1至5h，特别是1或3h；或者在周期的输注阶段每周输注1至3h，特别是2或3h。优选在每个周期开始时单次给药。具体地，输注时间约为1、3或24h。
例如，在WO 2006046079中描述了静脉内曲贝替定制剂的示例性给药方案。这种给药方案包括：
a)约1.5mg/m2体表面积，以周期之间三周的间隔在24小时内以静脉输注方式给药；
b)约1.3mg/m2体表面积，以周期之间三周的间隔在3小时内以静脉输注方式给药；
c)约0.580mg/m2体表面积，在3周和1周休息期间每周静脉输注3小时。
实施例
以下实施例旨在帮助理解本发明，并不旨在也不应解释为以任何方式限制本发明的范围。实施例不包括常规方法的详细描述，例如通过高压液相色谱(HPLC)的定量。这些方法是本领域普通技术人员所熟知的。
实施例1-制剂变体
提供了如表1所示的曲贝替定的制剂变体。使用不同的填充剂。例如，“0.1M精氨酸”是指浓度为0.1mol/L的L-精氨酸。
表1：制剂变体
# 填充剂 缓冲液 pH调节 pH
1 0.1M精氨酸，0.1M苯丙氨酸 10mM柠檬酸 H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 4.8
2 0.1M精氨酸，0.1M异亮氨酸 10mM柠檬酸 H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 4.8
3 0.1M精氨酸 10mM柠檬酸 L-天冬氨酸 4.8
4 0.1M精氨酸 10mM柠檬酸 H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 4.8
5 0.1M精氨酸 10mM柠檬酸 H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 3.8
6 0.1M精氨酸 10mM柠檬酸 H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 3.4
7 0.1M精氨酸 10mM柠檬酸 H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 3.0
8 0.1M精氨酸，0.1M苯丙氨酸 10mM柠檬酸 NaOH 3.0
9 0.1M精氨酸，0.1M苯丙氨酸 10mM柠檬酸 NaOH 3.8
实施例2-预冻干溶液的短期稳定性
总共制备了9种预冻干溶液。通过在50mL玻璃容器中预称量约10mg曲贝替定，并加入计算量的溶剂以获得目标浓度为0.25mg/mL的曲贝替定，来配制制剂变体。将预冻干溶液在室温(22℃)下在滚筒混合器上混合约30分钟。使用0.2μm注射器过滤器(Millipore，
Figure BDA0003889442060000082
II膜)过滤溶液，并将其填充(每瓶1mL)在清洁的和除热原的10R玻璃瓶中。
在2-8℃和25℃下的短期(0小时和24小时)稳定性实验中，测试了曲贝替定液体制剂(0.25mg/mL)的稳定性。通过RP-HPLC分析(参数见表4)观察到在不同制剂变体之间曲贝替定含量的一些差异，然而受应力(2-8℃或25℃，24小时)和未受应力(0小时)样品之间的差异是微小的(见表2)。表2示出了曲贝替定稳定性分析的结果。通过RP-HPLC(在285nm处检测)测定的曲贝替定的含量以参照值的％给出。纯度分析为相对峰面积。测定表2中所列杂质的量。量以相对峰面积％确定。大多数杂质仅检测到微量(表2)。可以观察到曲贝替定稳定性的温度依赖性。与高pH值的变体相比，低pH值的变体似乎更加稳定。
表2：稳定性试验的结果：由HPLC测定的曲贝替定和杂质的含量
Figure BDA0003889442060000081
Figure BDA0003889442060000091
Figure BDA0003889442060000101
实施例3-冻干
在冻干位置将填充的小瓶加塞，装载在不锈钢托盘中，并包装在
Figure BDA0003889442060000103
袋中(具有蒸汽渗透PTFE膜的袋子，以防止冷冻干燥机污染)。使用了两个试验冷冻干燥机(HofSonderanlagenbau，Lohra，德国)(GT2，0.36m2储存面积和GF3，0.25m2储存面积)。由于在一次冻干运行中冷冻干燥了几种不同的制剂变体(运行1：制剂变体#1-#4，运行2：制剂变体#8-#9)，选取了一般的保守冻干参数(表3)。
表3:可行性冻干参数
Figure BDA0003889442060000102
*在没有操作员参与的情况下，整夜进行初步干燥。记录的干燥时间范围为14至16小时。注意，为了工艺开发的目的，初级干燥的时间比较短可能就足够了。
所有的制剂变体均适用于冻干。大多数变体在冻干过程中显示杂质有所增加(尤其是RRT1.32(A285 nm))，表明曲贝替定的敏感性。
为了进一步区分制剂变体，在加速稳定性研究中评估了所有制剂变体#1-4和#8-9的冻干样品的稳定性。
实施例4-冻干样品的短期稳定性研究
将可行性冻干中获得的样品在三个温度下进行稳定性测试：2-8℃、25℃和40℃。在冻干后(T0)、一个月(T1)、两个月(T2)、三个月(T3)和六个月(T6)储存期后立即分析样品的视觉外观、重构速度、RP-HPLC降解曲线和使用通用Karl Fischer烘箱法的残留水分含量(仅T0)。
储存并分析每种制剂变体的样品。所有的制剂变体都形成了固体块，其在测试期间保持视觉稳定。对于所有时间点的所有变体，在1mL注射用水中的重构在10秒内是快速和自发的。
冻干物的含量和纯度
通过RP-HPLC(参数见表4)分析重构的冻干物，以确定曲贝替定含量和杂质概况。图2和图3总结了在2-8℃下储存的结果。
表4：HPLC测量的参数
Figure BDA0003889442060000111
具有L-精氨酸、柠檬酸(包含H3PO4以将pH调节至pH 4.8)的制剂(制剂#4，参见表1和表5)，即使在40℃的储存温度下，显示出非常好的稳定性结果。
表5：制剂#4的组成(100mM L-精氨酸)
Figure BDA0003889442060000112
Figure BDA0003889442060000121
实施例5-3个月的稳定性研究
制备和冻干了3种不同的制剂变体(精氨酸-磷酸盐pH 3.0、pH 3.4和pH 3.8，见表1和表5)，分析随时间推移的试验和纯度概况。
实验细节
在稳定性研究中，将曲贝替定制剂变体的冻干样品储存在2-8℃、25℃和30℃。不含曲贝替定的安慰剂溶液储存在25℃，用作HPLC分析的参照样品。分析时间点为1个月后、3个月后(见表6和表7)。
表6：在2-8℃储存3个月后在285nm处检测到的杂质
杂质 #7(精氨酸pH 3.0) #6(精氨酸pH 3.4) #5(精氨酸pH 3.8)
RRT 0.12[％] 0.16 0.29 0.36
RRT 1.16[％] 0.23 0.46 0.49
RRT 1.28[％] 0.10 0.15 0.16
RRT 0.73[％] 0.11 0.12 0.15
表7：在25℃储存3个月后在285nm处检测到的杂质
杂质 #7(精氨酸pH 3.0) #6(精氨酸pH 3.4) #5(精氨酸pH 3.8)
RRT 0.12[％] 0.42 0.52 0.60
RRT 1.16[％] 0.22 0.42 0.47
RRT 1.28[％] 0.12 0.19 0.20
RRT 0.73[％] 0.64 0.44 0.48
示例6-6个月的稳定性研究
冻干溶液的配制
制备和冻干了12种不同的制剂变体(见表8)，分析随时间推移的曲贝替定含量和纯度概况。每种制剂在冻干前含有0.25mg/mL曲贝替定。
表8:制剂变体
Figure BDA0003889442060000122
Figure BDA0003889442060000131
通过在50mL玻璃小瓶中预称量约12.5mg曲贝替定，并加入计算量的溶剂以获得目标浓度为0.25mg/mL的曲贝替定，来配制选定的制剂变体。
12种制剂变体(无API缓冲液)中的每一种都是通过以下方法制备：分别称量相应的物质到烧杯中，溶解在90％的指定体积的纯水中，对于变体#7，用氢氧化钠溶液(30％)或盐酸溶液(25％)调节pH，对于其它变体，用正磷酸(85％)调节pH，随后加入纯水至最终体积。然后将计算量的溶剂(缓冲液)加入到50mL玻璃瓶中的预称量的曲贝替定中，以获得目标浓度为0.25mg/mL的曲贝替定。用于稀释的缓冲液体积已适应于每种变体0.25mg/mL的实际称量质量。将溶液在室温(22℃)下在磁力搅拌器上搅拌大约30分钟，直到完全溶解。使用0.2μm注射器过滤器(Millipore，
Figure BDA0003889442060000132
II膜)过滤冻干溶液，并将其填充(每瓶1mL)在清洁的和除热原的10R玻璃瓶中。
冻干
在冻干位置将填充的小瓶部分加塞，装载在不锈钢托盘中，包装并密封在
Figure BDA0003889442060000133
袋中(具有蒸汽渗透PTFE膜的袋子，以防止冷冻干燥机污染)。将小瓶装入冷冻干燥机并冻干。
冻干后，用氮气将小瓶通风至750mbar，并将小瓶封闭。卸载后，将小瓶压盖密封并用70％异丙醇/水净化。
储存
将冻干样品在25℃下储存至多六个月，并在冻干后(T0)、一个月(T1m)、三个月(T3m)和六个月(T6m)储存期后立即分析：
■视觉外观，
■重构行为；
■溶液的透明度(比浊法浊度)；
■重构后的pH值测量；
■通过RP-HPlC分析降解概况；和
■使用通用Karl Fischer烘箱法测定残留水分含量(仅T0)。
重构
从小瓶中移除塞子，使用移液管用5.0mL纯水重构冻干物；监控重构速度和行为。
通过通用Karl Fischer烘箱法进行残留水分含量分析
使用配备有774烘箱样品处理器(Metrohm)的756Karl Fischer库仑计，通过KarlFischer滴定测定样品的残留水分。
对于每次测量，将每份样品的一份冻干物(≈20-50mg)转移到Karl Fischer小瓶中。记录准确的质量。用压盖密封小瓶，并将其转移到加热至110℃的Karl Fischer库仑计的烘箱中。用注射针穿透压盖的隔膜，产生的水蒸气通过干燥氮气直接转移到滴定室中。空玻璃瓶用作空白校正。一式两份进行样品分析。
pH测量
在重构(5mL纯净水)后，使用普通的pH计量仪直接在小瓶中测量样品的pH。
pH计量仪：带微型电极的Mettler Toledo，SevenMulti。
pH计量仪在使用前在pH 4.0、pH 7.0和pH 9.0下进行校准。
RP-HPLC分析含量和纯度
根据表4进行RP-HPLC。
在两种不同的检测器波长(285nm和255nm)下进行杂质检测，以覆盖所有可能的杂质。观察到某些杂质在其中一个波长处比在另一个波长处显示出更高的吸收。因此，在两种不同波长下的评估方法支持所有相关杂质的完全覆盖。
样品制备：
对于RP-HPLC分析，用1mL纯水重构冻干物。HPLC分析不需要进一步稀释样品。
冻干物的含量和纯度
通过RP-HPLC分析重构的冻干物，以确定曲贝替定的含量和纯度概况。结果总结在图13和图14中。图13示出了在T0、T1m、T3m和T6m时，通过RP-HPLC测量的曲贝替定的含量，以参照值的％表示。随着时间的推移，所有样品显示出稳定的曲贝替定含量。图14示出了通过RP-HPCL分析的以曲贝替定的相对峰面积表示的样品纯度。随着时间的推移，所有样品都显示出高纯度概况。
样品的杂质概况
将样品储存在25℃，并在1、3和6个月后测试。25℃被视为加速测试条件，其允许制剂稳定性的评估。长期储存条件最有可能是冷藏储存(2–8℃)。
分析样品的杂质，并将结果列于下表中。
表9-#1(0.1M精氨酸，10mM柠檬酸，H3PO4)的杂质概况
Figure BDA0003889442060000151
如果>0.1％，则报告两次注射液的平均值
表10-#2(0.1M精氨酸，35mg/ml甘露醇，10mM柠檬酸，H3PO4)的杂质概况
Figure BDA0003889442060000152
Figure BDA0003889442060000161
如果>0.1％，则报告两次注射液的平均值
表11-#3(0.1M精氨酸，10mM醋酸钠，H3PO4)的杂质概况
Figure BDA0003889442060000162
如果>0.1％，则报告两次注射液的平均值
表12-#4(0.1M L-乙酰半胱氨酸，10mM柠檬酸，NaOH)的杂质概况
Figure BDA0003889442060000163
Figure BDA0003889442060000171
如果>0.1％，则报告两次注射液的平均值
表13-#5(0.1M精氨酸，0.2％(w/V)L-抗坏血酸，10mM柠檬酸，NaOH)的杂质概况
Figure BDA0003889442060000172
如果>0.1％，则报告两次注射液的平均值
表14-#6(0.1M缬氨酸，10mM柠檬酸，H3PO4)的杂质概况
Figure BDA0003889442060000173
Figure BDA0003889442060000181
如果>0.1％，则报告两次注射液的平均值
表15-#7(0.1M L-天冬氨酸，赖氨酸)的杂质概况
Figure BDA0003889442060000182
Figure BDA0003889442060000191
如果>0.1％，则报告两次注射液的平均值
表16-#8(0.1M L-瓜氨酸、10mM柠檬酸、NaOH)的杂质概况
Figure BDA0003889442060000192
如果>0.1％，则报告两次注射液的平均值
表17-#9(0.1M精氨酸，10mM单硫代甘油，10mM柠檬酸，H3PO4)的杂质概况
Figure BDA0003889442060000193
如果>0.1％，则报告两次注射液的平均值
表18-#10(0.1M精氨酸，0.2％(w/V)L-蛋氨酸，10mM柠檬酸，H3PO4)的杂质概况
Figure BDA0003889442060000201
如果>0.1％，则报告两次注射液的平均值
表19-#11(0.1M精氨酸，0.2％(w/V)吐温20，10mM柠檬酸，H3PO4)的杂质概况
Figure BDA0003889442060000202
Figure BDA0003889442060000211
如果>0.1％，则报告两次注射液的平均值
表20-#12(0.1M精氨酸，0.1％(w/V)EDTA，10mM柠檬酸，H3PO4)的杂质概况
Figure BDA0003889442060000212

Claims (22)

1.包含曲贝替定和氨基酸的组合物，其中曲贝替定与氨基酸的重量比(w/w)为1∶10至1∶250。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述氨基酸选自由精氨酸、组氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和异亮氨酸、蛋氨酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸或其任意组合组成的组。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述氨基酸是L-精氨酸。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中曲贝替定与氨基酸的重量比(w/w)为1∶50至1∶100。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中曲贝替定与氨基酸的重量比(w/w)为约1∶70。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含缓冲剂。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述缓冲剂选自由柠檬酸，磷酸，醋酸，碱性氨基酸和氢氧化钠，或其任意混合物，或柠檬酸、磷酸和任选的碱性氨基酸的混合物组成的组。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含其它物质，选自包含络合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)；抗氧化剂如单硫代甘油；表面活性剂如聚山梨醇酯；和抗坏血酸的组。
9.包含曲贝替定和氨基酸的冻干制剂，其中曲贝替定与氨基酸的重量比(w/w)为1∶10至1∶250。
10.根据权利要求9所述的冻干制剂，其中所述氨基酸选自由精氨酸、组氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和异亮氨酸、蛋氨酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸或其任意组合组成的组。
11.根据权利要求10所述的冻干制剂，其中所述氨基酸是L-精氨酸。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的冻干制剂，其中曲贝替定与氨基酸的重量比(w/w)为1∶50到1∶100。
13.根据权利要求12所述的冻干制剂，其中曲贝替定与氨基酸的重量比(w/w)为约1∶70。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的冻干制剂，其中所述组合物还包含缓冲剂。
15.根据权利要求14所述的冻干制剂，其中所述缓冲剂选自由柠檬酸，磷酸，醋酸，碱性氨基酸和氢氧化钠，或其任意混合物，或柠檬酸、磷酸和任选的碱性氨基酸的混合物组成的组。
16.根据权利要求9至15中任一项所述的冻干制剂，其中所述组合物包含其它物质，选自包含络合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)；抗氧化剂如单硫代甘油；表面活性剂如聚山梨醇酯；和抗坏血酸的组。
17.根据权利要求9和15所述的冻干制剂，其中所述氨基酸是L-精氨酸，所述缓冲剂是柠檬酸或磷酸或其混合物。
18.根据权利要求9至17中任一项所述的冻干制剂，其中所述制剂以小瓶提供。
19.根据权利要求18所述的冻干制剂，其中所述小瓶含有0.1至1mg曲贝替定、10至60mgL-精氨酸、0.5至8mg柠檬酸、5至40mg磷酸。
20.根据权利要求19所述的冻干制剂，其中所述小瓶含有0.25mg曲贝替定、17.4mg L-精氨酸、1.9mg柠檬酸和10至15mg磷酸。
21.用于静脉输注的溶液，其包含曲贝替定、氨基酸、缓冲剂和注射用水，其中曲贝替定与氨基酸的重量比(w/w)为1∶10至1∶250。
22.根据权利要求21所述的静脉输注溶液，其用于治疗癌症。
根据权利要求22所用的静脉输注溶液，其中所述癌症为肉瘤，选自平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、间皮瘤、肾癌、子宫内膜癌和肺癌或其任意组合的组。
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