CN115478014A - 三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台 - Google Patents

三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台 Download PDF

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何淑娟
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Abstract

本发明公开一种三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台。于此阵列平台中，水胶‑细胞混合物注入区用以注入多种水胶‑细胞混合物。多个细胞观察区连接水胶‑细胞混合物注入区。该些细胞观察区的下方均设置有电极，并通过电极对该些细胞观察区内的该多种水胶‑细胞混合物进行自动的细胞定量及三维细胞共排列，以仿造体内组织的结构。药物注入区用以注入多种药物。多个药物组合产生器分别对应于该些细胞观察区且均连接药物注入区。该些药物组合产生器均具有微流道结构且是用以根据该多种药物产生多种药物组合。

Description

三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台
技术领域
本发明是与细胞培养有关，尤其是关于一种三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台。
背景技术
一般而言，细胞培养对于药物组合测试是非常重要的。然而，目前大部分的细胞培养技术均以将细胞培养于孔盘中为主，其虽具有易于控制与操作的优点，但却也面临不同种类的细胞之间的相互影响、细胞排列散乱而难以模仿其组织学组成等问题。因此，目前仍无法有效模拟细胞生长的环境，导致细胞培养的仿生性仍有待提升。
此外，目前生物医学上多以动物实验及人体实验做为药物测试平台，其试验时间往往较长。再加上传统的药物测试平台每次仅专注地进行单种药物的测试，而忽略了复方药物可能达成的功效或胜过单种药物的疗效，导致传统上在生医晶片内部无法进行多种类的药物混合，而无法大量测试不同药物组合所带来的影响性，因此，药物筛选效率及范围的大幅提升亦为刻不容缓的议题。
关于生物晶片中的细胞数的定量，目前大多仍以人工计数为主，容易造成数量不均且难以控制，并且在将细胞注入晶片的过程中易有分散不均或由于细胞数量不足造成不易观察等问题，导致细胞定量的稳定性和密度不佳，亟待改善。
如图1及图2所示。以现有技术而言，若需要在同一腔室内光固化不同种水胶-细胞混合物，其所需步骤较为繁复，且需要光罩及多个水胶出入口。
举例而言，若有三种不同的水胶-细胞混合物，则传统的光固化方法需执行下列步骤：(S10)打入第一种水胶-细胞混合物至培养腔室内；(S11)调整光罩位置以光固化A区域的水胶；(S12)冲洗掉未光固化的B、C区域的多余水胶；(S13)打入第二种水胶-细胞混合物至培养腔室内；(S14)调整光罩位置以光固化B区域的水胶；(S15)冲洗掉未光固化的C区域的多余水胶；(S16)打入第三种水胶-细胞混合物至培养腔室内；以及(S17)调整光罩位置以光固化C区域。
由于微结构技术不一定能稳定地区隔不同种混合物，使其既足够接近而能让混合物之间有效传递细胞因子，又不可让不同种混合物之间彼此混合而导致观察不易。此外，若有多种细胞需进行光固化程序，最后进行光固化的该种细胞可能会因为等待时间过长而产生损耗，因此其时间性与操作性均仍有提升的空间。
发明内容
有鉴于此，本发明提出一种三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台，以有效解决现有技术所遭遇到的上述问题。
本发明的一范畴在于提出一种体外细胞自动共排列系统，其目的为提供运用于三维细胞自动共排列的观测平台，并利用液体介电泳及介电泳技术完成自动组合药物及细胞自动排列与定量，结合微流体技术以降低成本并解决体外细胞仿生及药物筛选等相关问题。
本发明的一范畴在于提出一种细胞自动排列与定量的三维药物筛选平台，其可同时整合细胞共培养、动态灌流、三维水胶环境、细胞自动定量与排列、药物筛选的技术等多项功能进行整合设计，用于简化操作步骤及晶片工艺；其可利用水胶仿细胞外基质建构细胞支架，以实现更有利于细胞生长的环境；并可使用介电泳技术操纵水胶定量所需的细胞数，用于模拟癌症第一期至第四期的患者状态，达成个人化医疗的功效；其亦可使用介电泳技术进行多种细胞共排列来仿造体内组织的结构，用于提升后续药物筛选平台的仿生性，使其测试得出的结果能更贴近于患者所需；其还可利用药物筛选平台建构不同的药物组合，用于测试出患者所需的最适药物组合，故能有效协助医院端进行药物组合的初步筛选。
本发明的三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台包含上层微流道端以及下层电极端，微流道端实现不同药物组合的产生，电极端则进行多种细胞定量与三维自动排列。细胞混合上层水胶注入端由中心向外辐射至细胞观察区，细胞观察区部分以电极控制不同量的不同种细胞并进行后续共排列，并利用三维水胶光固化，外围则为药物注入端以及缓冲液注入端，将药物注入并以微流道结构产生不同的药物组合。
依据本发明的一具体实施例为一种三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台。于此实施例中，三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台包括水胶-细胞混合物注入区、多个细胞观察区、药物注入区及多个药物组合产生器。水胶-细胞混合物注入区用以注入多种水胶-细胞混合物。该多个细胞观察区与水胶-细胞混合物注入区连接。该多个细胞观察区的下方均设置有电极，并通过电极对该多个细胞观察区内的该多种水胶-细胞混合物进行自动的细胞定量及三维细胞共排列，以仿造体内组织的结构。药物注入区用以注入多种药物。该多个药物组合产生器分别对应于该多个细胞观察区且均与药物注入区连接。该多个药物组合产生器均具有微流道结构且用以根据该多种药物产生多种药物组合。
于一实施例中，三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台还包括培养液注入区及培养液回收区。从培养液注入区流出的培养液通过微流道流经该多个细胞观察区以冲洗掉多余的水胶及细胞后流至培养液回收区。
于一实施例中，微流道的形状及绕经该多个细胞观察区的顺序及绕法均为可变的。
于一实施例中，三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台还包括微柱，用以阻止水胶在动态灌流时被冲走。
于一实施例中，三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台还包括缓冲液注入区，是与药物组合产生器连接且用以注入缓冲液。
于一实施例中，当电极已采用液体介电泳技术将该多种水胶-细胞混合物排列于特定位置时，无需光罩即可直接大面积光固化该多种水胶-细胞混合物，以仿造体内组织的结构。
于一实施例中，电极产生的电场大小与响应频率可用以仿照不同进程的癌症肿瘤组成并自动共排列该多种水胶-细胞混合物中的多种细胞，用于模拟该多种细胞于生长过程中相互影响的特性，以改善培养单一种细胞的缺点。
于一实施例中，电极图案的大小用以区分关于该体内组织的病症进程。
于一实施例中，该多个细胞观察区的排列对称于水胶-细胞混合物注入区且水胶-细胞混合物注入区向外辐射地连接至该多个细胞观察区。
于一实施例中，药物组合产生器所产生的该多种药物组合是通过仿造出的体内组织的结构进行药物测试，以使药物测试的结果能贴近于患者所需并从该多种药物组合中筛选出患者所需的最适药物组合。
于一实施例中，在对于该多个细胞观察区中的半圆形水胶进行光固化后，细胞在经光固化后的半圆形水胶内迁移的数量及距离可不受引力的影响而定量化，藉以测得细胞侧向位移的距离及其在不同时间点的迁移距离，以有效模拟人体内不同药物与不同反应时间下，对肿瘤微环境的作用情形。
相较于现有技术，本发明所提出的三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台具有下列优点及功效：
(1)肿瘤微环境建构：利用微流道结构结合三维水胶及不同种类的细胞自动共排列方式，共培养不同种类的细胞，以完整模拟患者体内的肿瘤微环境。
(2)细胞共排列平台的建构：通过计算电极产生的电场大小与频率的效应以进行设计，使其可仿照组织学的不同细胞组成，自动共排列多种细胞，模拟多种细胞于生长过程中相互影响的特性，改善单一细胞培养的缺点。
(3)自动抓取定量细胞数：通过电极图案的差异可抓取不同数量与性质的细胞，可应用于模拟不同程度的肿瘤大小。
(4)动态灌流系统：利用动态灌流系统置换培养基，使细胞能有效生长。
(5)细胞迁移的数量及距离的定量化：藉由半圆形水胶的固化，使得后续的实验结果，例如免疫细胞迁移的数量及距离可定量化，相较于传统的孔盘测试细胞由上而下垂直迁移，本发明通过此种设计可有效避免引力的影响而测得免疫细胞侧向位移的距离及其在不同时间点的迁移距离，藉以模拟人体内不同药物与不同反应时间下，对肿瘤微环境的作用情形，故可大幅提升药物筛选的效率及准确性。
关于本发明的优点与精神可以通过以下的发明详述及附图得到进一步的了解。
附图说明
图1为一腔室内同时具有三种不同水胶-细胞混合物的示意图。
图2为传统上对于一腔室内的三种不同水胶-细胞混合物进行光固化的方法的流程图。
图3为根据本发明的一较佳具体实施例中的细胞自动排列与定量的三维药物筛选平台的整体示意图。
图4为药物组合产生器的一实施例的示意图。
图5为根据本发明的一较佳具体实施例中的直接于一腔室内同时大面积光固化多种不同水胶的方法的流程图。
图6为晶片内的下层电极分区的示意图，其可同时培养一种以上的水胶-细胞混合物，并观察不同药物组合下的细胞交互作用情形。
图7A至图7C为利用电极大小区分癌症进程的示意图。
图8为藉由半圆形水胶的固化，使得免疫细胞迁移的数量及距离可定量化的示意图。
主要元件符号说明：
A、B、C...区域
S10～S17...步骤
1...水胶-细胞混合物注入区
2～4...细胞观察区
5...培养液注入区
6...培养液回收区
7...药物注入区
8...缓冲液注入区
9...药物组合产生器
10...微柱
S20～S22...步骤
K、L、M、N...电极分区
MF...微流道
IC...免疫细胞
WG...水胶
MD...迁移方向
具体实施方式
现在将详细参考本发明的示范性实施例，并在附图中说明所述示范性实施例的实例。在附图及实施方式中所使用相同或类似标号的元件/构件是用来代表相同或类似部分。
本发明的一范畴在于提出一种体外细胞自动共排列系统，其目的为提供运用于三维细胞自动共排列的观测平台，并利用液体介电泳及介电泳技术完成自动组合药物及细胞自动排列，结合微流体技术以降低成本并解决体外细胞仿生及药物筛选等相关问题。
本发明的一范畴在于提出一种细胞自动排列与定量的三维药物筛选平台，其可同时整合细胞共培养、动态灌流、三维水胶环境、细胞自动定量与排列、药物筛选的技术等多项功能进行整合设计，用于简化操作步骤及晶片工艺；其可利用水胶仿细胞外基质建构细胞支架，以实现更有利于细胞生长的环境；并可使用介电泳技术操纵水胶定量所需的细胞数，用于模拟第一期至第四期癌症的患者状态，达成个人化医疗的功效；其亦可使用介电泳技术进行多种细胞共排列来仿造体内组织的结构，用于提升后续药物筛选平台的仿生性，使其测试得出的结果能更贴近于患者所需；其还可利用药物筛选平台建构不同的药物组合，用于测试出患者所需的最适药物组合，故能有效协助医院端进行药物组合的初步筛选。
使用孔盘及培养盘是目前生物细胞培养的主流培养方式，然而其与人体内组织生长具一定程度上的差异，难重现细胞于人体微环境中的动态情形；而使用动物模型进行药物筛选，其耗时较长，效率较慢，动物细胞与人体有所差异且有道德上可议之处；而人体测试最吻合细胞于人体的生长环境，然而此处忽略了癌症病患的个体差异性，因此本晶片结合多种技术，使用患者的细胞进行后续三维培养，细胞定量及排列，有效模拟人体肿瘤微环境，仿照第一期至第四期癌症患者的肿瘤生长状态，进行后续药物组合筛选检测。
虽然现有亦有生医晶片结合介电湿润技术，操控三维水胶抵达目标区域，然而无法于晶片内建立不同的药物组合度进行筛选；单纯使用介电泳细胞排列技术的生医晶片虽可有效将细胞进行紧密排列，亦无法操控水胶形成特定形状或抵达目标区域，因此本发明结合液体介电泳及介电泳两者技术，针对现有技术的缺失加以改善，使细胞可定量并进行后续共排列及共培养。
如图3所示，图3为根据本发明的一较佳具体实施例中的细胞自动排列与定量的三维药物筛选平台的整体示意图。
如图3所示，本发明的细胞自动排列与定量的三维药物组合筛选平台可包含水胶-细胞混合物注入区1、多个细胞观察区2～4、培养液注入区5、培养液回收区6、药物注入区7、缓冲液注入区8、药物组合产生器9及微柱10。
需说明的是，药物组合产生器9具有微流道结构，其实施例如图4所示，但不以此为限。此外，在该多个细胞观察区2～4的下板处是设置有电极，其实施例如图7A～图7C，但不以此为限。该多个细胞观察区2～4的排列对称于水胶-细胞混合物注入区1且水胶-细胞混合物注入区1向外辐射地连接至该多个细胞观察区2～4。
当水胶-细胞混合物从水胶-细胞混合物注入区1流至该多个观察区2～4后，由于在该多个细胞观察区2～4的下板处设置有电极，因此，本发明即可采用介电泳技术通过电极对于细胞观察区内的该多个细胞进行细胞自动定量及排列的程序，用于模拟癌症患者的肿瘤微环境。
举例而言，如图5所示，本发明所公开的水胶光固化方法可包含下列步骤：(S20)同时打入多种水胶-细胞混合物至培养腔室内；(S21)通过液体介电泳技术将该多种水胶-细胞混合物排列于特定位置；以及(S22)无需光罩即可直接大面积光固化该多种水胶-细胞混合物。因此，本发明所公开的水胶光固化方法耗时较短且操作简易，而可有效提升所有细胞经光固化后的存活率。
接着，本发明还可利用培养液注入区5注入培养液分别通过微流道MF流经该多个细胞观察区2～4以冲洗掉多余的水胶及细胞，最后流至培养液回收区6。微流道MF的形状(例如对称的形状，但不以此为限)以及绕经该多个细胞观察区2～4的顺序及绕法均为可变的，故可依照实际需求而定。微柱10则用以阻止水胶。此外，设置于外围的药物注入区7及缓冲液注入区8是分别用以注入药物及缓冲液，并通过具有微流道结构的药物组合产生器9来产生不同的药物组合。
需说明的是，由于本发明的细胞自动排列与定量的三维药物组合筛选平台具有包含上层微流道端及下层电极端的双层结构。其中，上层微流道端用以实现不同药物组合的产生且下层电极端用以进行多种细胞定量及三维自动排列。
如图3所示，水胶-细胞混合物从位于中心的水胶-细胞混合物注入区1向外辐射至该多个细胞观察区2～4。该多个细胞观察区2～4是采用液体介电泳技术通过下层电极端使水胶抵达目标区域并通过介電泳技術控制不同数量的不同种细胞，再利用三维水胶光固化技术，无需光罩即可直接进行大面积的光固化。设置于外围的药物注入区7及缓冲液注入区8分别用以注入药物及缓冲液，并通过具有微流道结构的药物组合产生器9来产生不同的药物组合。
需说明的是，本发明所采用的液体介电泳技术可大幅简化对于同一腔室内的不同种水胶-细胞混合物进行光固化的繁琐步骤，使其能一步到位，故仅需通过单一水胶出入口依序注入不同种水胶-细胞混合物，再利用下层电极一次性排列不同种水胶-细胞混合物后，无须光罩即可直接进行大面积的光固化，故其所需时间较短且操作简易，而可有效提升所有细胞经光固化后的存活率。
此外，本发明所采用的液体介电泳技术可将水胶图案化至非常精细的程度，用于有效提升模拟癌症患者的肿瘤微环境的仿生性之外，还可使得不同种水胶-细胞混合物之间不会彼此混合而易于观察。
接着，如图6。图6为晶片内的下层电极分区的一实施例的示意图。如图6所示，于此实施例中，若由左至右来看，第一直行的电极分区由上至下依序为KLKL、第二直行的电极分区由上至下依序为KMKM、第三直行的电极分区由上至下依序为NMNM。相同的电极分区均会彼此相连(例如所有的电极分区K彼此相连，其余可依此类推)。因此，本发明采用液体介电泳技术可通过上述电极分区同时培养多种水胶-细胞混合物，并可观察在不同药物组合下的细胞交互作用情形。
接着，如图7A至图7C。图7A至图7C分别为具有不同大小的电极架构，本发明可利用电极大小来区分体内组织(例如肺脏)的病症(例如癌症肿瘤)的进程(例如第一期至第四期)，但不以此为限。
于另一实施例中，如图8所示，在对于细胞观察区2中的半圆形水胶WG进行光固化后，免疫细胞IC可在经光固化后的半圆形水胶WG内进行迁移且其迁移方向为MD。相较于传统的孔盘测试细胞由上而下垂直迁移，本发明通过此种设计可有效避免引力的影响，使得后续的实验结果，例如免疫细胞IC迁移的数量及距离可定量化，藉以测得免疫细胞IC侧向位移的距离及其在不同时间点的迁移距离，故能有效模拟人体内不同药物与不同反应时间下，对肿瘤微环境的作用情形，可大幅提升药物筛选的效率及准确性。
相较于现有技术，本发明所提出的细胞三维培养与药物测试筛选阵列平台具有下列优点及功效：
(1)肿瘤微环境建构：利用微流道结构结合三维水胶及不同种类的细胞自动共排列方式，共培养不同种类的细胞，以完整模拟患者体内的肿瘤微环境。
(2)细胞共排列平台的建构：通过计算电极产生的电场大小与频率的效应以进行设计，使其可仿照组织学的不同细胞组成，自动共排列多种细胞，模拟多种细胞于生长过程中相互影响的特性，改善单一细胞培养的缺点。
(3)自动抓取定量细胞数：通过电极图案的差异可抓取不同数量与性质的细胞，可应用于模拟不同程度的肿瘤大小。
(4)动态灌流系统：利用动态灌流系统置换培养基，使细胞能有效生长。
(5)细胞迁移的数量及距离的定量化：藉由半圆形水胶的固化，使得后续的实验结果，例如免疫细胞迁移的数量及距离可定量化，相较于传统的孔盘测试细胞由上而下垂直迁移，本发明通过此种设计可有效避免引力的影响而测得免疫细胞侧向位移的距离及其在不同时间点的迁移距离，藉以模拟人体内不同药物与不同反应时间下，对肿瘤微环境的作用情形，故可大幅提升药物筛选的效率及准确性。

Claims (11)

1.一种三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台，其特征在于，包括：
一水胶-细胞混合物注入区，用以注入多种水胶-细胞混合物；
多个细胞观察区，与该水胶-细胞混合物注入区连接，该多个细胞观察区的下方均设置有电极，并通过该电极对该多个细胞观察区内的该多种水胶-细胞混合物进行自动的细胞定量及三维细胞共排列，以仿造体内组织的结构；
一药物注入区，用以注入多种药物；以及
多个药物组合产生器，分别对应于该多个细胞观察区且均与该药物注入区连接，该多个药物组合产生器均具有微流道结构且用以根据该多种药物产生多种药物组合。
2.如权利要求1所述的三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台，其特征在于，还包括一培养液注入区及一培养液回收区，从该培养液注入区流出的培养液通过一微流道流经该多个细胞观察区以冲洗掉多余的水胶及细胞后流至该培养液回收区。
3.如权利要求2所述的三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台，其特征在于，该微流道的形状及绕经该多个细胞观察区的顺序及绕法均为可变的。
4.如权利要求1所述的三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台，其特征在于，还包括一微柱，用以阻止水胶在动态灌流时被冲走。
5.如权利要求1所述的三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台，其特征在于，还包括一缓冲液注入区，是与该药物组合产生器连接且用以注入缓冲液。
6.如权利要求1所述的三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台，其特征在于，当该电极已采用液体介电泳技术将该多种水胶-细胞混合物排列于特定位置时，无需光罩即可直接大面积光固化该多种水胶-细胞混合物，以仿造该体内组织的结构。
7.如权利要求6所述的三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台，其特征在于，该电极产生的电场大小与响应频率可用以仿照不同进程的癌症肿瘤组成并自动共排列该多种水胶-细胞混合物中的多种细胞，用于模拟该多种细胞于生长过程中相互影响的特性，以改善培养单一种细胞的缺点。
8.如权利要求1所述的三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台，其特征在于，该电极图案的大小是用以区分关于该体内组织的病症进程。
9.如权利要求1所述的三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台，其特征在于，该多个细胞观察区的排列是对称于该水胶-细胞混合物注入区且该水胶-细胞混合物注入区是向外辐射地连接至该多个细胞观察区。
10.如权利要求1所述的三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台，其特征在于，该药物组合产生器所产生的该多种药物组合是通过仿造出的该体内组织的结构进行药物测试，以使该药物测试的结果能贴近于患者所需并从该多种药物组合中筛选出患者所需的最适药物组合。
11.如权利要求1所述的三维细胞培养与药物测试筛选的阵列平台，其特征在于，在对于该多个细胞观察区中的半圆形水胶进行光固化后，细胞在经光固化后的该半圆形水胶内迁移的数量及距离可不受引力的影响而定量化，藉以测得该细胞侧向位移的距离及其在不同时间点的迁移距离，以有效模拟人体内不同药物与不同反应时间下，对肿瘤微环境的作用情形。
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