CN115475216A - 一种复方组合药物及其中药制剂和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了两种不同的复方组合药物，本发明还公开了上述两种复方组合药物的中药制剂。本发明还公开了所述复方组合药物和中药制剂在制备治疗代谢相关脂肪性肝病中的应用。本发明以清热化痰、调畅中焦气机、健脾柔肝、祛湿化痰、行气化瘀为治疗大法，经临床证实具有减重、保肝、调节代谢紊乱等作用，经临床证实治疗代谢相关脂肪性肝病有较好的治疗效果。

Description

一种复方组合药物及其中药制剂和应用

技术领域

本发明涉及一种复方组合药物，尤其涉及一种治疗代谢相关脂肪性肝病的组合药物及其中药制剂和应用，属于中药复方领域。

背景技术

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)，原名非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，是全球最常见的慢性肝脏疾病之一。新的诊断标准基于肝活检组织学或影像学甚至血液生物标志物检查提示存在脂肪肝，同时满足以下三项条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍，即可诊断。其病理过程为肝脏炎症和肝纤维化，随后发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，进一步可导致肝硬化、肝衰竭和肝癌。MAFLD在全球范围内发病率为25％～30％，特定人群，如2型糖尿病患者和肥胖人群，患病率达70％～90％。尽管MAFLD已成为全球范围流行病，但MAFLD是一种复杂的、系统性的代谢性疾病，病机的复杂性和治疗目标的多样性决定了现代医学单靶点阻断的疗法不能解决所有的临床问题。中医药整体观和辨证论治的精髓以及中药复方多层次、多环节、多靶点的作用特点，在一定程度上与MAFLD复杂的病机相契合，这使得中医药在MAFLD的治疗中具有优势。

更为重要的是，目前庞大的MAFLD发病人群必然导致数十年后脂肪性肝纤维化、肝硬化的高发病率，虽然肝纤维化病理机制正逐步被揭示，但现代医学尚缺乏特效的治疗药物。因此，积极开展MAFLD的早期中医药治疗，防止肝脏进一步肝纤维、肝硬化甚至肝癌势在必行。但是，对于MAFLD的防治手段目前比较有限，到目前为止尚无获得批准的有效预防和治疗药物。目前对于MAFLD的治疗，临床上大多集中在改善相关的代谢指标(血糖、甘油三酯、胆固醇)，然而这些治疗均存在一定局限性。现有的临床试验结果亦显著低于预期；处于Ⅱb期和Ⅲ期阶段的临床试验药物的应答率仅为20％～40％，与安慰剂相差10％～20％，尚未达到要求的肝组织学终点。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供一种用于治疗代谢相关脂肪性肝病的复方组合药物及其中药制剂和应用。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：

本发明提供一种复方组合药物，包括以下重量份比例的原料：

黄连3-20份、法半夏10-30份、陈皮5-24份、姜竹茹10-30份、茯苓10-30份、麸炒枳实10-30份、瓜蒌皮10-30份、荷叶10-30份、虎杖10-30份、甘草3-10份。

其中，包括以下重量份比例的原料：

黄连3-10份、法半夏10-24份、陈皮10-24份、姜竹茹10-20份、茯苓10-26份、麸炒枳实15-20份、瓜蒌皮15-20份、荷叶15-20份、虎杖10-17份、甘草6-10份。

本发明还提供一种复方组合药物，包括以下重量份比例的原料：

茯苓20-40份、生苡仁10-30份、玉米须10-30份、荷叶10-30份、绞股蓝10-30份、泽兰10-30份、葛根10-30份、虎杖10-30份、丹参10-30份、醋五味子10-20份。

其中，包括以下重量份比例的原料：

茯苓20-25份、生苡仁15-25份、玉米须10-20份、荷叶20-25份、绞股蓝10-20份、泽兰10-20份、葛根15-20份、虎杖10-15份、丹参15-20份、醋五味子10-15份。

本发明还提供一种中药制剂，由上述所述的复方组合药物经水煎煮过滤得到的煎煮液通过添加或不添加辅料制备而成。

其中，所述制剂的剂型为汤剂、口服液、膏剂、颗粒剂、胶囊剂。

本发明还提供所述的复方组合药物在制备治疗代谢相关脂肪性肝病药物中的应用。

本发明还提供所述的中药制剂在制备治疗代谢相关脂肪性肝病药物中的应用。

本发明中第一方的原料药详细情况如下：

黄连来源于毛茛科植物黄连Coptischinensis Franch的根茎。具有清热燥湿，泻火解毒等功效。用于湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，血热吐衄，目赤，牙痛，消渴，痈肿疔疮；外治湿疹，湿疮，耳道流脓。酒黄连善清上焦火热，用于目赤，口疮；姜黄连清胃和胃止呕，用于寒热互结，湿热中阻，痞满呕吐；萸黄连舒肝和胃止呕，用于肝胃不和，呕吐吞酸。

法半夏来源于天南星科植物半夏Pinellia ternata(Thunb)Brett.的块茎。具有化湿止咳化痰，降逆止呕，消痞消结等功效。用于湿痰咳嗽、风痰眩晕、痰厥头痛、呕吐、恶心想吐、胸脘痞闷、梅核气、瘿瘤痰核、痈疽疮毒等。

陈皮来源于芸香科植物橘Citrus reticulata Blanco及其栽培变种的干燥成熟果皮。具有理气健脾，燥湿化痰等功效。用于脘腹胀满，食少吐泻，咳嗽痰多。主要含挥发油、黄酮类、生物碱、肌醇等成分。陈皮的药理作用主要表现为：(1)对消化系统作用：①对胃肠平滑肌的作用。②对消化酶的影响。③利胆作用；(2)对心血管系统作用：①强心作用。②对血压和血管的作用；(3)抗氧化作用；(4)抗菌作用；(5)平喘作用；(6)抗肿瘤作用；(7)对免疫系统作用；(8)抗过敏作用。

姜竹茹来源于禾本科植物青秆竹B.tuloides Munro、大头典竹Dendrocalamopsisbeecheyana(Munro)Keng var.pubescens(P.F.Li)Keng f.或淡竹Phyllostachys glaucaMcClure的茎秆的干燥中间层。具有清肺化痰、和胃降逆、宁神开郁的功效。用于调理痰热咳嗽、胆火挟痰或治疗胃热呕吐、妊娠恶阻，也可用于宁神、开郁、除烦,凡痰热郁结所致的心神不宁、失眠惊悸，以及产后虚烦头痛、痰热内绕皆可用之。

茯苓来源于多孔菌科真菌茯苓Poria cocos(Schw.)Wolf的干燥菌核。具有利水渗湿，健脾、宁心的功能，用于水肿尿少，痰饮眩悸，脾虚食少，便溏泄泻，心神不安，惊悸失眠。茯苓主要含有三萜类和多糖类2种化合物；还含有甾体类、胆碱、氨基酸、组氨酸、挥发油及以钾盐为代表的微量元素等。现代研究表明，茯苓药理作用有利尿、保肝、对免疫及胃肠功能影响和镇静等。

麸炒枳实来源于芸香科植物酸橙CitrusaurantiumL.,枸橘(Poncirustrifoliata(L.)Raf.)或香圆(CitruswilsoniiTanaka)的幼果。具有破气除胀、止咳化痰、止泻通便等功效。用于改善积食，帮助改善腹胀以及大便不畅，使肠胃功能慢慢的恢复正常；用于改善痰多以及痰液黏稠，治疗女性生产完之后所出现的胃下垂以及胃扩张，还包括瘀滞腹痛等；用于调节气血，理气宽中，减轻枳实破气的作用。

瓜蒌皮来源于葫芦科栝楼属植物栝楼Trichosanthes kirilowii Maxim.或双边栝楼Trichosanthes Rosthornii Harms的果皮。具有清热化痰，宽胸散结的功效。用于清肺热、润肺、化热痰、燥痰，降低痰液粘度等；用于抑制肠埃希菌、革兰阴性菌、肠内葡萄球菌、肺炎双球菌、甲型溶血链球菌、流感杆菌等细菌，润肠通便、促进肠道蠕动,改善胃肠实热、肠燥便秘等；用于扩张冠状动脉,增加冠脉流量，抑制心脏，降低心肌收缩力,降低心率，改善大脑耐缺氧能力，抑制血小板凝集和提高血液粘稠度；用于加速人体免疫球蛋白的合成，补充氨基酸等。

荷叶来源于睡莲科植物莲Nelumbo nucifera Gaertn的叶。具有清暑化湿，升发清阳，凉血止血，收涩化瘀止血等功能。用于暑热烦渴，暑湿泄泻，脾虚泄泻，血热吐衄，便血崩漏等。

虎杖来源于蓼课蓼属植物虎杖Polygonum Cuspidatum Siberia.Et Zucc.的干燥根茎和根。具有利湿退黄，清热解毒，散瘀止痛，化痰止咳的功效。主要用于治疗湿热黄疸、淋浊、带下、水火烫伤、痈肿疮毒、毒蛇咬伤、经闭、癥瘕、跌打损伤、风湿痹痛、肺热咳嗽等。

甘草来源于豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.胀果甘草Glycyrrhizainflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根茎。具有补脾益气，淸热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药功效。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。主要化学成分为甘草中化学成分类型主要为甘草次酸、甘草多糖、甘草黄酮、甘草酸、甘草查尔酮A、甘草甜素等。现代研究认为甘草次酸药理作用有抗炎、肾上腺皮质激素样作用、对心肌缺血的影响、抗癌、抗肿瘤作用；甘草黄酮具有抗肿瘤、抗自由基作用、抗衰老作用；甘草多糖具有抑菌作用、调节机体免疫作用、抗病毒作用、防治骨关节炎作用；甘草酸具有抗纤维化作用、免疫调节作用；甘草查尔酮A具有抗炎、抗疟抗寄生虫、抗菌作用；甘草甜素具有抗过敏反应、抗肿瘤、抗炎、免疫调节作用。

本方中黄连苦寒，善清中焦之火，兼能燥湿，为君药。法半夏辛温而燥，燥湿化痰，消痞和胃，《本草从新》言其为“治痰之主药”；陈皮辛苦温燥，理气化痰，燥湿健脾，乃“治痰先治气，气顺则痰消”之意。半夏与陈皮相配伍，取二陈汤之意，燥化之中寓行运之法，共为臣药。姜竹茹清热化痰，清胆和胃，除烦止呕；枳实破气化痰；茯苓渗湿健脾以杜生痰之源，与黄连、半夏配伍，体现“燥湿渗湿则不生痰”之理。痰热互结，脾胃升降失运，常可见腹中胀满、大便不通，故佐以荷叶醒脾化湿、升清降浊，瓜蒌皮、虎杖润肠通便、清热化痰，以上6味药共为佐药。炙甘草缓肝和脾、调和诸药，为使药。综合全方，半夏、陈皮偏温，黄连、姜竹茹、枳实、瓜蒌皮、虎杖偏凉，温凉兼进，而以凉为主，令全方不寒不燥，共奏清热化痰之功。

本发明中第二方的原料药详细情况如下：

茯苓来源于多孔菌科真菌茯苓Poria cocos(Schw.)Wolf的干燥菌核。具有利水渗湿，健脾、宁心的功能，用于水肿尿少，痰饮眩悸，脾虚食少，便溏泄泻，心神不安，惊悸失眠。茯苓主要含有三萜类和多糖类2种化合物，还含有甾体类、胆碱、氨基酸、组氨酸、挥发油及以钾盐为代表的微量元素等。现代研究表明，茯苓药理作用有利尿、保肝、对免疫及胃肠功能影响和镇静等。

生苡仁来源于禾本科植物薏苡(Coix lachryma jobi)的种仁，具有健脾、补肺、清热、利湿的功效。用于治疗水肿、小便不利、下肢肿以及肢体拘挛、活动不利，也用于肺炎、肠炎、阑尾炎，或如扁平疣等皮肤病。

玉米须来源于禾本科植物玉蜀黍Zea mays L.的干燥花柱和柱头。具有利尿消肿、利湿退黄的功效。用于治疗水肿尿少、湿热黄疸、头晕目昏。

荷叶来源于睡莲科植物莲Nelumbo nucifera Gaertn的叶。具有清暑化湿，升发清阳，凉血止血，收涩化瘀等功能。用于暑热烦渴，暑湿泄泻，脾虚泄泻，血热吐衄，便血崩漏等。

绞股蓝来源于葫芦科植物绞股蓝Gynostemma pentaphyllum(Thunb.)Makino的干燥地上部分。具有益气健脾、化痰止咳、清热解毒、化浊降脂的作用。用于治疗脾胃气虚引起的倦怠食少、肺虚燥咳、咽喉疼痛、高脂血症等。

泽兰来源于唇形科地笋属植物地笋Lycopus Lurcz.Vat.Hirtus Rebel的地上部分。具有活血调经，去淤消痈，利水消肿的功效。用于治疗月经不调，闭经，痛经，产后淤血腹痛，疮痈肿毒，水肿腹水等疾病。

葛根来源于豆科葛属植物野葛Puerarialobata(Wild.)Ohwi的干燥根。具有解肌退热，透疹，生津止渴，升阳止泻的功效。用于治疗表证发热，项背强痛，麻疹不透，热病口渴，阴虚消渴，热泄热痢，脾虚泄泻。

虎杖来源于蓼课蓼属植物虎杖Polygonum Cuspidatum Siberia.Et Zucc.的干燥根茎和根。具有利湿退黄，清热解毒，散瘀止痛，化痰止咳的功效。主要用于治疗湿热黄疸、淋浊、水火烫伤、痈肿疮毒、毒蛇咬伤、经闭、癥瘕、跌打损伤、风湿痹痛、肺热咳嗽等。

丹参来源于唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bunge的干燥根和根茎。具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈的功效。用于治疗胸痹心痛、腕腹胁痛、癥瘕积聚、热痹疼痛、心烦不眠、月经不调、通经经闭、疮疡肿痛。

醋五味子来源于生品五味子经过醋蒸后的炮制品，其具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心的功效，用于治疗久咳虚喘、梦遗滑精、遗尿尿频、久泻不止、自汗盗汗、津伤口渴、内热消渴和心悸失眠。

本方中以茯苓为君药，其性甘平，归脾经，可淡渗利湿，又可健脾，盖脾为生痰之源，脾脏健运则痰湿自除。生苡仁健脾利水，与茯苓同用增其渗湿健脾之功，又可止泻，为臣药。佐以玉米须味甘性平，可利尿消肿；荷叶化湿醒脾，升清降浊；绞股蓝益气健脾，与茯苓相配益增健脾之效。现代药理学研究发现，荷叶、绞股蓝均有降血脂、降血糖等作用，长期使用可改善高脂血症、动脉粥样硬化等疾病。脾虚痰湿之人易出现腹泻，故以葛根升阳止泻。盖血与水同源，祛湿之中配以活血之品可增加利湿化痰之效，故以虎杖、丹参、泽兰活血行水消肿。为防全方过于升散，佐以五味子收敛固涩，又可益气生津。综合全方，运中有补，补而不滞，血水共治，共奏利湿化痰之效。

有益效果：与现有技术相比，本发明从中医角度对代谢相关脂肪性肝病进行辨证论治，以清热化痰、调畅中焦气机、健脾柔肝、祛湿化痰、行气化瘀为治疗大法，经临床证实具有减重、保肝、调节代谢紊乱等作用，可以用于治疗代谢相关脂肪性肝病，具有良好的应用前景。

具体实施方式

下面对本发明的技术方案作进一步说明。

实施例1制备复方组合物汤剂

第一方药物组成：黄连3g、法半夏10g、陈皮10g、姜竹茹10g、茯苓10g、麸炒枳实15g、瓜蒌皮15g、荷叶15g、虎杖15g、甘草6g。共十味药。

第二方药物组成：茯苓20g、生苡仁20g、玉米须15g、荷叶20g、绞股蓝15g、泽兰15g、葛根20g、虎杖15g、丹参15g、醋五味子10g。共十味药。

制备方法：称取上述两方相应重量份的原料，加500mL水煎煮，冷却后过滤弃去残渣即得。

实施例2制备复方组合物口服液

第一方药物组成：黄连5g、法半夏12g、陈皮12g、姜竹茹12g、茯苓12g、麸炒枳实17g、瓜蒌皮17g、荷叶17g、虎杖17g、甘草8g。共十味药。

第二方药物组成：茯苓25g、生苡仁25g、玉米须20g、荷叶25g、绞股蓝10g、泽兰10g、葛根15g、虎杖10g、丹参20g、醋五味子15g。共十味药。

制备方法：称取上述两方相应重量份的原料，加500mL水煎煮，冷却后过滤弃去残渣，加入变性淀粉、羧甲基纤维素钠、甜菊糖、山梨酸钾，即得。

实施例3制备复方组合物膏剂

第一方药物组成：黄连10g、法半夏24g、陈皮24g、姜竹茹20g、茯苓26g、麸炒枳实20g、瓜蒌皮20g、荷叶20g、虎杖10g、甘草10g。共十味药。

第二方药物组成：茯苓20g、生苡仁15g、玉米须10g、荷叶20g、绞股蓝20g、泽兰20g、葛根15g、虎杖15g、丹参15g、醋五味子10g。共十味药。

制备方法：称取上述两方相应重量份的原料，加500mL水煎煮，冷却后过滤弃去残渣，加蜂蜜100mL，并将溶液减压蒸发至膏状。

实施例4制备复方组合物颗粒剂

第一方药物组成：黄连3g、法半夏15g、陈皮10g、姜竹茹10g、茯苓10g、麸炒枳实15g、瓜蒌皮10g、荷叶15g、虎杖17g、甘草10g。共十味药。

第二方药物组成：茯苓20g、生苡仁25g、玉米须20g、荷叶20g、绞股蓝10g、泽兰10g、葛根20g、虎杖15g、丹参15g、醋五味子10g。共十味药。

制备方法：称取上述两方相应重量份的原料，加500mL水煎煮，冷却后过滤弃去残渣，加蜂蜜100mL，并将溶液减压蒸发至膏状，加入一定量的可溶性淀粉、糊精、甘露醇，用40％乙醇润湿制成软材，挤压制粒并烘干。

实施例5制备复方组合物胶囊剂

第一方药物组成：黄连3g、法半夏15g、陈皮10g、姜竹茹10g、茯苓10g、麸炒枳实15g、瓜蒌皮10g、荷叶15g、虎杖17g、甘草10g。共十味药。

第二方药物组成：茯苓20g、生苡仁25g、玉米须20g、荷叶20g、绞股蓝10g、泽兰10g、葛根20g、虎杖15g、丹参15g、醋五味子10g。共十味药。

制备方法：将实施例4所得颗粒剂装胶囊，制得胶囊剂。

实施例6

本研究筛选出62例代谢相关脂肪性肝病患者，服用实施例1的第一方汤剂，每日两次。

观察患者治疗前后的体质指数(Body Mass Index，BMI)、总胆固醇(TotalCholesterol，TC)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、丙氨酸氨基转移酶(AlanineTransaminase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Transaminase，AST)、受控衰减参数(Controlled Attenuation Parameter，CAP)、肝脏硬度值(Liver StiffnessMeasuerment，LSM)的变化。

表1患者治疗前后BMI、TC、TG、ALT、AST、CAP、LSM变化(`x±s)

注：与治疗前相比，①P＜0.01；②P＜0.05

结论：患者治疗后BMI、ALT、AST、CAP、LSM明显下降，差异有显著统计学意义(P＜0.01)；患者治疗后TC、TG均下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示治疗后患者体重指数降低，血脂降低，肝功能改善，肝脏脂肪含量降低，肝脏纤维化程度改善。

实施例7

筛选出40例代谢相关脂肪性肝病患者，服用实施例1的第二方汤剂，每日两次。

观察患者治疗前后的体质指数(Body Mass Index，BMI)、总胆固醇(TotalCholesterol，TC)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、丙氨酸氨基转移酶(AlanineTransaminase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Transaminase，AST)、受控衰减参数(Controlled Attenuation Parameter，CAP)、肝脏硬度值(Liver StiffnessMeasuerment，LSM)的变化。

表2患者治疗前后BMI、TC、TG、ALT、AST、CAP、LSM的变化(`x±s)

注：与治疗前相比，①P＜0.01；②P＜0.05

结论：患者治疗后BMI、TC、ALT、AST、CAP、LSM明显下降，差异有显著统计学意义(P＜0.01)；患者治疗后TG出现下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示治疗后患者体重指数降低，血脂降低，肝功能改善，肝脏脂肪含量降低，肝脏纤维化程度改善。

Claims (8)

1.一种复方组合药物，其特征在于，包括以下重量份比例的原料：

黄连3-20份、法半夏10-30份、陈皮5-24份、姜竹茹10-30份、茯苓10-30份、麸炒枳实10-30份、瓜蒌皮10-30份、荷叶10-30份、虎杖10-30份、甘草3-10份。

2.根据权利要求1所述的复方组合药物，其特征在于，包括以下重量份比例的原料：

黄连3-10份、法半夏10-24份、陈皮10-24份、姜竹茹10-20份、茯苓10-26份、麸炒枳实15-20份、瓜蒌皮10-20份、荷叶15-20份、虎杖10-17份、甘草6-10份。

3.一种复方组合药物，其特征在于，包括以下重量份比例的原料：

茯苓20-40份、生苡仁10-30份、玉米须10-30份、荷叶10-30份、绞股蓝10-30份、泽兰10-30份、葛根10-30份、虎杖10-30份、丹参10-30份、醋五味子10-20份。

4.根据权利要求3所述的复方组合药物，其特征在于，包括以下重量份比例的原料：

茯苓20-25份、生苡仁15-25份、玉米须10-20份、荷叶20-25份、绞股蓝10-20份、泽兰10-20份、葛根15-20份、虎杖10-15份、丹参15-20份、醋五味子10-15份。

5.一种中药制剂，其特征在于，由权利要求1-4任一项所述的复方组合药物经水煎煮过滤得到的煎煮液通过添加或不添加辅料制备而成。

6.根据权利要求5所述的中药制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为汤剂、口服液、膏剂、颗粒剂、胶囊剂。

7.权利要求1-4任一项所述的复方组合药物在制备治疗代谢相关脂肪性肝病药物中的应用。

8.权利要求5-6任一项所述的中药制剂在制备治疗代谢相关脂肪性肝病药物中的应用。