CN115463139A - 柳氮磺胺吡啶在制备改善抑郁症或神经炎症药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及柳氮磺胺吡啶在制备改善抑郁症或神经炎症药物中的用途，属于药物制剂领域。柳氮磺胺吡啶通过抑制xCT的表达，可以降低前额叶脑区中谷氨酸毒性；提高神经元上mGluR2/3的表达；增加谷氨酰胺酶和谷氨酰胺合成酶的阳性细胞数；增加小胶质细胞上EAAT2的表达；降低前额叶脑区中促炎因子IL‑1β、IL‑6和TNF‑α的表达；减弱M1型小胶质细胞的活化，提高M2型小胶质细胞的活化；进而缓解母婴分离导致的突触可塑性损伤，改善抑郁样行为和神经炎症状态。其中，xCT和神经炎症分别为母婴分离导致的抑郁症的重要靶点和病理机制。

Description

柳氮磺胺吡啶在制备改善抑郁症或神经炎症药物中的用途
技术领域
本发明属于药物制剂领域，尤其涉及柳氮磺胺吡啶改善母婴分离导致抑郁症或缓解神经炎症中的用途。
背景技术
儿童成长过程中如果遭受情感忽略、缺乏关爱等早期生命应激事件，会大大提高患上神经精神类疾病的风险，并且有更高的自杀倾向。利用动物模型复制人类婴儿可能遭受的各种早期生活逆境，来研究早期生活应激事件对于后期个体行为以及生理结构的影响具有重要意义。事实上，在动物模型中，新生儿期的不利环境似乎在建立行为和应激相关反应的神经生物学调节中起着关键作用。大多数哺乳动物的早期生活都与母亲密切接触，对新生儿来说，与母亲的早期分离是一种不可磨灭的创伤。母婴分离(MS)是一种典型的早期生命应激的啮齿动物模型。事实也证明，母婴分离是抑郁症的有效模型，具有很高的预测有效性。尤其是MS180，其所诱导的抑郁样的行为和病理改变和人类抑郁症更为接近。
系统xc -是位于细胞膜上，由xCT(由SLC7A11基因编码)和4F2hc(SLC3A2基因)2个亚基结合构成的异二聚体蛋白质。重链4F2hc负责将异二聚体蛋白质定位于细胞上，而轻链xCT被赋予运输和底物特异性，它负责吸收一个胱氨酸到胞内，同时以1:1的比例把谷氨酸运到胞外。在抑郁症中，xCT是一个重要的靶蛋白。此外，谷氨酸毒性及神经炎症在抑郁症的病理机制中也发挥重要作用。
本研究发现柳氮磺吡啶可以通过抑制xCT的表达缓解谷氨酸毒性，并且柳氮磺吡啶可以缓解神经炎症。目前，尚未见有关柳氮磺吡啶防治母婴分离导致抑郁样行为或缓解神经炎症的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的不足，提供一种柳氮磺胺吡啶改善母婴分离导致抑郁症或缓解神经炎症中的新用途。
本发明是通过以下技术方案予以实现：柳氮磺胺吡啶在制备改善抑郁症或神经炎症药物中的用途,将柳氮磺胺吡啶作为唯一药效活性成分制备成的改善母婴分离导致抑郁症或缓解神经炎症的药剂。
所述柳氮磺胺吡啶通过抑制xCT的表达，改善谷氨酸代谢，缓解谷氨酸毒性。
所述柳氮磺胺吡啶能够增加fEPSP的斜率，改善长时程突触后增强的损伤。
所述柳氮磺胺吡啶能够上调降低mPFC谷氨酸的含量，上调EAAT2的表达。
所述柳氮磺胺吡啶能够提高神经元上mGluR2/3的表达；增加谷氨酰胺酶和谷氨酰胺合成酶的阳性细胞数。
所述柳氮磺胺吡啶能够降低mPFC脑区中促炎因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)的表达，调节小胶质细胞的活化状态。
优选地,所述药剂还包括若干种可接受的载体或稀释剂。
优选地,所述药剂为注射液。
使用时，用0.9％生理盐水配制药剂，柳氮磺胺吡啶的剂量为75mg/kg，所述药剂每日一次，早上给药，不禁食不禁水，所述药剂给药2周。
其中，所述柳氮磺胺吡啶的分子式为:C18H14N4O5S，分子量为398.39，
所述柳氮磺胺吡啶具有如下结构式：
Figure BDA0003873554280000031
本发明的有益效果为：
本发明观察柳氮磺胺吡啶对母婴分离导致抑郁样行为的保护作用。通过强迫游泳和悬尾的方法检测柳氮磺胺吡啶对母婴分离(MS)子代成年雄性小鼠抑郁样行为的影响。结果表明柳氮磺胺吡啶可以明显缓解MS子代成年雄性小鼠的抑郁样行为。
本发明运用电生理的方法观察柳氮磺胺吡啶对长时程突触后增强的影响，结果表明柳氮磺胺吡啶(xCT抑制剂)能够增加fEPSP的斜率，改善长时程突触后增强的损伤。
本发明运用Western blot、ELISA和免疫荧光的方法，观察柳氮磺胺吡啶对谷氨酸含量和EAAT2的影响，结果表明柳氮磺胺吡啶作为xCT抑制剂能够上调降低mPFC谷氨酸的含量，上调EAAT2的表达。
本发明通过免疫荧光和免疫组化的方法，观察柳氮磺胺吡啶对mGluR2/3和谷氨酸代谢酶的影响；结果表明柳氮磺胺吡啶能够提高神经元上mGluR2/3的表达；增加谷氨酰胺酶和谷氨酰胺合成酶的阳性细胞数。
本发明通过Western blot和免疫荧光的方法，观察柳氮磺胺吡啶对神经炎症的影响；结果表明柳氮磺胺吡啶能够降低MS子代成年雄性小鼠mPFC脑区中促炎因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)的表达。
本发明中，所述柳氮磺胺吡啶通过降低谷氨酸毒性发挥神经保护作用。
本发明中，所述柳氮磺胺吡啶通过抑制神经炎症发挥保护作用。
附图说明
图1是实施例1的新奇食物抑制实验结果图；
图2是实施例1的强迫游泳实验结果图；
图3是实施例1的悬尾实验结果图；
图4是实施例2baseline和LTP记录期间fEPSP斜率的变化图；
图5是实施例2TBS刺激后0-60分钟期间fEPSP斜率的量化图；
图6是实施例3的谷氨酸含量图；
图7是实施例3GAPDH和EAAT2的Western blotting条带示意图；
图8是实施例3EAAT2的表达水平图；
图9是实施例3EAAT2和Iba1的双免疫荧光染色示意图；
图10是实施例3图9中EAAT2平均荧光强度的分析图；
图11是实施例3图9中Iba1平均荧光强度的分析图；
图12是实施例3图9中EAAT2和Iba1双阳性区域的荧光强度的定量分析图；
图13是实施例3EAAT2和GFAP的双免疫荧光染色示意图；
图14是实施例3图13中EAAT2平均荧光强度的分析图；
图15是实施例3图13中GFAP平均荧光强度的分析图；
图16是实施例3图13中EAAT2和GFAP双阳性区域的荧光强度的定量分析图；
图17是实施例4mGluR2和NeuN的双免疫荧光染色示意图；
图18是实施例4图17中mGluR2平均荧光强度的分析图；
图19是实施例4图17中NeuN平均荧光强度的分析图；
图20是实施例4图17中mGluR2和NeuN双阳性区域的荧光强度的定量分析图；
图21是实施例4mGluR3和NeuN的双免疫荧光染色示意图；
图22是实施例4图21中mGluR3平均荧光强度的分析图；
图23是实施例4图21中NeuN平均荧光强度的分析图；
图24是实施例4图21中mGluR3和NeuN双阳性区域的荧光强度的定量分析图；
图25是实施例4谷氨酰胺酶染色的示意图；
图26是实施例4谷氨酰胺酶阳性细胞的统计结果图；
图27是实施例4谷氨酰胺合成酶染色的示意图；
图28是实施例4谷氨酰胺合成酶阳性细胞的统计结果图；
图29是实施例5β-actin，IL-1β，IL-6和TNF-α的Westernblotting条带示意图；
图30是实施例5图29中IL-6的表达水平图；
图31是实施例5图29中IL-1β的表达水平图；
图32是实施例5图29中TNF-α的表达水平图，n＝6；
图33是实施例5CD86和Iba1的双免疫荧光染色示意图；
图34是实施例5图33中CD86平均荧光强度的分析图；
图35是实施例5图33中Iba1平均荧光强度的分析图；
图36是实施例5图33中CD86和Iba1双阳性区域的荧光强度的定量分析图；
图37是实施例5CD206和Iba1的双免疫荧光染色示意图；
图38是实施例5图37中CD206平均荧光强度的分析图；
图39是实施例5图37中Iba1平均荧光强度的分析图；
图40是实施例5图37中CD206和Iba1双阳性区域的荧光强度的定量分析图。
具体实施方式
为了使本技术领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和最佳实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1.柳氮磺胺吡啶缓解MS子代成年雄性小鼠的抑郁样行为。
1.1母婴分离动物模型建立
规定仔鼠出生日为产后第0天(PD0)。经交叉哺育后，仔鼠被分为对照组(CON组)和母婴分离组(MS组)，其中每窝仔鼠雌雄比例尽量接近1:1。在PD1-PD21期间的每天上午9点至12点的时间段中，MS组的幼鼠被在鼠笼里拿出，与母鼠分离3小时。在PD22天，将实验仔鼠断奶，并且在随后的实验中只使用雄性小鼠。在PD60之前，所有实验小鼠均正常饲养。然后将对照组小鼠随机分为CON组(n＝10)和对照+柳氮磺胺吡啶组(CON+SSZ组，n＝10)，而将模型组小鼠随机分为MS组(n＝10)和母婴分离+柳氮磺胺吡啶组(MS+SSZ组，n＝10)。CON+SSZ组和MS+SSZ组小鼠均腹腔注射给予柳氮磺胺吡啶(SSZ,75mg/kg/day)两周。
1.2新奇食物抑制实验
测试仪器由一个地板上覆盖着约2cm厚的锯末，大小为50cm x 30cm x 30cm的长方体箱子组成。在实验之前，所有实验小鼠被剥夺除水以外的食物24小时。在实验时，食物颗粒被放置在箱子中心的白色圆形纸上。每只小鼠被单独放在箱子的一角，记录其5分钟内首次进食食物颗粒的潜伏期(定义为小鼠第一次用前爪抓取食物颗粒并进食)。如果小鼠在5分钟内没有进食，则潜伏期时间为300秒。
结果如图1所示，MS组(母婴分离)潜伏时间(Latency)最长，相对最久没有进食。CON组、CON+SSZ组和MS+SSZ组相差不大。
1.3强迫游泳实验
该实验装置是一个高25cm的透明有机玻璃材质的圆柱体，内部盛有约12cm深的水，水温约为23℃。在测试时，将每只实验小鼠单独放入实验装置的水中，允许其自由游泳6分钟，记录小鼠在最后4分钟内的不动时间。小鼠的不动状态表现为在水中不做挣扎且保持相对静止不动，但这并不包括为拥有正常呼吸而使其头部高于水面的短暂运动。
结果如图2所示，MS组(母婴分离)的静止时间(Immobie time)最长。CON组、CON+SSZ组和MS+SSZ组相差不大。
1.4悬尾实验
该实验装置是一个高50cm，具有可调节横杆的铁质支架。在测试时，使用胶带将实验小鼠的尾巴(距离尾端约1.5cm)悬吊在横杆上，使小鼠头部朝下，计时6分钟，期间应避免小鼠攀爬尾巴的行为。统计小鼠在后4分钟内的不动时间。小鼠的抑郁样表现为不做挣扎运动，保持相对静止不动。
结果如图3所示，MS组(母婴分离)的不动时间(Immobility)最长。CON组、CON+SSZ组和MS+SSZ组相差不大。
其中，图1至图3中，n＝10。**P<0.01，***P<0.001vs.CON组；#P<0.05，##P<0.01vs.MS+SSZ组。
实施例2.柳氮磺胺吡啶能够增加fEPSP的斜率，改善长时程突触后增强的损伤。
用30％乌拉坦腹腔麻醉小鼠后固定于立体定位仪上，暴露颅骨，以前囟为原点定位CA1(前囟后3.4mm，旁开3.0mm，深度3.0-3.5mm)和mPFC(前囟前1.8mm，旁开0.5mm，深度1.5mm)。获得稳定的代表性波形图后，首先每间隔30秒给予一个单脉冲刺激(0.2ms，0.03hz)，持续20min，记为baseline。给予θ波刺激(TBS)，频率200Hz，每串12个脉冲，串间隔为200ms。给予TBS后，每60秒给予一个单脉冲刺激，记录一次LTP，持续60分钟。
如图4和图5所示，结果表明柳氮磺胺吡啶(xCT抑制剂)能够增加fEPSP的斜率(fEPSP Slope)，改善长时程突触后增强的损伤。
其中，图4的剪头指示TBS刺激；图4和图5中，n＝8。***P<0.001vs.CON组；###P<0.001vs.MS+SSZ组。
实施例3.柳氮磺胺吡啶能够上调降低mPFC谷氨酸的含量，上调EAAT2的表达。
电生理记录结束后，于冰上迅速分离大鼠海马组织并匀浆提取蛋白进行定量分析。用试剂盒检测大鼠海马组织中谷氨酸含量。采用Westernblot和免疫荧光技术观察EAAT2的表达情况。
如图6至16所示，MS组谷氨酸含量(glutamate)最高，而MS组EAAT2/GAPDH的相对水平最低；通过图9可知，MS组的EAAT2的平均荧光强度(Mean intensity)最低、Iba1的平均荧光强度最低、EAAT2和Iba1双阳性区域的荧光强度最低；通过图13可知，MS组的EAAT2的平均荧光强度最低、GFAP的平均荧光强度最低、EAAT2和GFAP双阳性区域的荧光强度最低。
结果表明，柳氮磺胺吡啶(xCT抑制剂)能够上调降低mPFC谷氨酸的含量，上调总蛋白中EAAT2的表达和小胶质细胞中EAAT2的表达。
上图中标尺为30μm。n＝3。*P<0.05,**P<0.01，***P<0.001vs.CON组；#P<0.05,###P<0.001vs.MS+SSZ组。
实施例4.柳氮磺胺吡啶能够提高神经元上mGluR2/3的表达；增加谷氨酰胺酶和谷氨酰胺合成酶的阳性细胞数。
4％PFA固定的脑组织，经15％和30％蔗糖溶液脱水至沉底，在-20℃被包埋成块。利用冰冻切片机先修片至前额叶皮质脑区暴露，然后进行冠状切片。依次孵育一抗(mGluR2/3)和二抗，最后封片。或者在4％PFA固定的脑组织，对脑组织进行包埋，然后切片，经过脱蜡复水，抗原修复和封闭，孵育一抗(谷氨酰胺酶和谷氨酰胺合成酶)、二抗和DAB显色，最后封片。
如图17至图28所示，通过图17可知，MS组的mGluR2平均荧光强度最低、NeuN平均荧光强度最低、mGluR2和NeuN双阳性区域的荧光强度最低；通过图21可知，MS组的mGluR3平均荧光强度最低、NeuN平均荧光强度最低、mGluR3和NeuN双阳性区域的荧光强度最低；通过图25可知，MS组的谷氨酰胺酶阳性细胞的数量最少；通过图27可知，MS组的谷氨酰胺合成酶阳性细胞的数量最少。
结果表明，xCT抑制剂(柳氮磺胺吡啶)能够提高神经元上mGluR2/3的表达；增加谷氨酰胺酶和谷氨酰胺合成酶的阳性细胞数。
上图中标尺为30μm。n＝3。**P<0.01，***P<0.001vs.CON组；#P<0.05vs.MS+SSZ组。
实施例5.柳氮磺胺吡啶能够降低MS子代成年雄性小鼠mPFC脑区神经炎症的水平。
电生理记录结束后，于冰上迅速分离大鼠海马组织并匀浆提取蛋白进行定量分析。蛋白变性后于Western blot仪器上进行蛋白表达含量的检测。或者4％PFA固定的脑组织，经15％和30％蔗糖溶液脱水至沉底，在-20℃被包埋成块。利用冰冻切片机先修片至前额叶皮质脑区暴露，然后进行冠状切片。依次孵育一抗(CD206,CD86和IBA1)和二抗，最后封片。
如图29至图40所示，通过图29可知，MS组IL-6的表达水平最高、IL-1β的表达水平最高、TNF-α的表达水平最高；通过图33可知，MS组的CD86平均荧光强度最高、Iba1平均荧光强度最高、CD86和Iba1双阳性区域的荧光强度最高；通过图34可知，MS组的CD206平均荧光强度最低、Iba1平均荧光强度最高、CD206和Iba1双阳性区域的荧光强度最低。
结果表明，xCT抑制剂(柳氮磺胺吡啶)能够降低MS子代成年雄性小鼠mPFC脑区中促炎因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)的表达，调解小胶质细胞的活化状态。
上图中，标尺为30μm。n＝3。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001vs.CON组；#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001vs.MS+SSZ组。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.柳氮磺胺吡啶在制备改善抑郁症或神经炎症药物中的用途,其特征在于:将柳氮磺胺吡啶作为唯一药效活性成分制备成改善母婴分离导致抑郁症或缓解神经炎症的药剂。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于：所述柳氮磺胺吡啶通过抑制xCT的表达，改善谷氨酸代谢，缓解谷氨酸毒性。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于：所述柳氮磺胺吡啶能够增加fEPSP的斜率，改善长时程突触后增强的损伤。
4.根据权利要求1的用途，其特征在于：所述柳氮磺胺吡啶能够上调降低mPFC谷氨酸的含量，上调EAAT2的表达。
5.根据权利要求1的用途，其特征在于：所述柳氮磺胺吡啶能够提高神经元上mGluR2/3的表达；增加谷氨酰胺酶和谷氨酰胺合成酶的阳性细胞数。
6.根据权利要求1的用途，其特征在于：所述柳氮磺胺吡啶能够降低mPFC脑区中促炎因子的表达，调节小胶质细胞的活化状态。
7.根据权利要求1的用途，其特征在于：所述药剂还包括若干种可接受的载体或稀释剂。
8.根据权利要求7的用途，其特征在于：所述药剂为注射液。
9.根据权利要求8的用途，其特征在于：所述柳氮磺胺吡啶的剂量为75mg/kg。
10.根据权利要求1至9任一权利要求所述的用途，其特征在于：所述柳氮磺胺吡啶的分子式为:C18H14N4O5S，分子量为398.39，
所述柳氮磺胺吡啶具有如下结构式：
Figure FDA0003873554270000021
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