CN115461467A - 用于感测微生物的浓度改变的系统、方法和传感器设备 - Google Patents

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Abstract

一种用于感测微生物的浓度改变的传感器设备，包括具有感测臂和参考臂的波导干涉仪、用于包含微生物的流体的微流体通道、以及微流体通道中用于在流体沿着微流体通道流动时物理地捕获微生物以便将微生物集中在微流体通道的感测区域中的捕获装备。感测臂被配置为引导感测光，参考臂被配置为引导参考光，以及波导干涉仪被配置为使感测光与参考光发生干涉。波导干涉仪和微流体通道被配置为允许感测光与微流体通道的感测区域中的流体和微生物相互作用。传感器设备可以被用于感测由于微生物的生长而引起的诸如细菌之类的微生物的浓度改变。传感器设备可以被用于感测微生物的生长对诸如一种或多种抗生素之类的一种或多种微生物生长抑制物质的敏感性。本公开还涉及一种用于读取传感器设备的读取器装置和相关联的方法。

Description

用于感测微生物的浓度改变的系统、方法和传感器设备
技术领域
本公开涉及用于感测诸如细菌之类的微生物的浓度改变(例如由于微生物的生长)以及具体但不排他地用于感测微生物的生长对一种或多种微生物生长抑制物质(诸如一种或多种抗生素)的敏感性的系统、方法和传感器设备。本公开还涉及用于读取传感器设备的读取器装置。
背景技术
众所周知，诸如医生之类的临床医生将诸如尿液、血液等体液样本送到中央医院实验室，在那里基于培养的测试可以确定细菌计数、识别细菌种类及其对抗生素的敏感性。但是，这些测试常常要花几天时间，因此，在测试之前开具抗生素但后来发现这是错误的或不必要的情况并不少见。这会导致细菌的更快进化以产生对抗生素的耐药性，这对全球医疗保健的未来产生可怕的影响。最近的一项关于抗菌素耐药性的审查建议，到2020年，所有处方都应得到诊断测试的支持。
发明内容
应当理解的是，本公开的以下任何一个方面的任何一个或多个特征可以与本公开的任何其它以下方面的任何一个或多个特征组合。
根据本公开的至少一个方面，提供了一种用于感测微生物的浓度改变的传感器设备，该传感器设备包括：
波导干涉仪，具有感测臂和参考臂；
微流体通道，用于包含微生物的流体；以及
微流体通道中的捕获装备，用于在流体沿着微流体通道流动时物理地捕获微生物，以便将微生物集中在微流体通道的感测区域中，
其中感测臂被配置为引导感测光，参考臂被配置为引导参考光，以及波导干涉仪被配置为使感测光与参考光发生干涉，以及
其中波导干涉仪和微流体通道被配置为允许感测光与微流体通道的感测区域中的流体和微生物相互作用。
随着微流体通道的感测区域中的流体中微生物的浓度改变，感测臂与参考臂之间的光路长度差的任何改变都会导致感测光与参考光之间的相位差的改变，因此导致波导干涉仪的输出处的光的强度的改变。因此，在波导干涉仪的输出处的光的强度随时间的演变可以提供对微流体通道的感测区域中的流体中微生物的浓度改变的测量。因此，传感器设备可以被用于测量流体中微生物的浓度改变。具体地，传感器设备可以被用于测量流体中微生物的生长或减少。传感器设备可以被用于测量流体中微生物的浓度的改变率。
微生物可以包括细菌、真菌和藻类中的至少一种。
流体可以是体液，诸如尿液、血液、唾液、痰液等。
流体可以是非体液。
流体可以是水。
感测臂可以被配置为将感测光引导为引导光学模式。
感测臂和微流体通道可以被配置为允许引导光学模式的渐逝场与感测区域中的细菌相互作用。
感测臂可以包括光学波导，诸如单模光学波导。
参考臂可以被配置为将参考光引导为引导光学模式。
参考臂可以包括光学波导，诸如单模光学波导。
感测臂和参考臂中的每一个的光学波导中的引导光学模式可以包括引导横向磁(TM)光学模式。使用TM光学模式可以提供比横向电(TE)光学模式更高的测量灵敏度，因为TM光学模式受到的限制较少，因此与微流体通道的感测区域中的微生物相互作用更多。而且，使用TM光学模式更能容忍感测臂和参考臂中波导的宽度和侧壁粗糙度的制造缺陷。
感测臂和参考臂中的每一个的光学波导中的引导光学模式可以包括引导横向电(TE)光学模式。
捕获装备可以由感测臂限定。
捕获装备可以包括感测臂中的一个或多个断口或间隙。感测臂中的一个或多个断口或间隙可以被配置为捕获和/或容纳微生物，同时允许流体流动通过感测臂中的一个或多个断口或间隙。
感测臂中的一个或多个断口或间隙可以限定在感测臂的波导芯中。波导干涉仪和微流体通道可以被配置为使得感测臂中的一个或多个断口或间隙位于微流体通道的感测区域中，以允许感测光传播通过位于感测臂中的任何断口或间隙中的任何微生物。
感测臂的波导芯可以由多个孔或柱限定。这种波导芯可以充当光子晶体波导。捕获装备可以由多个孔或柱限定。
感测臂中的一个或多个断口或间隙可以限定在感测臂的波导包层中。感测臂中的一个或多个断口或间隙可以限定在感测臂的上波导包层和/或感测臂的下波导包层中。
捕获装备可以由感测臂的路径限定。例如，感测臂波导可以遵循限定用于将微生物捕获和/或容纳到感测臂波导的一侧的一个或多个区域或隔间(bay)的路径。例如，感测臂波导可以沿着蜿蜒的、正弦的或方波路径，该路径限定用于将微生物捕获和/或容纳到感测臂波导的一侧的一个或多个区域或隔间。感测臂可以在感测臂中限定一个或多个间隙或断口以允许流体流动通过感测臂中的一个或多个断口或间隙。
波导干涉仪和微流体通道可以被配置为允许参考光与微流体通道中的流体和微生物相互作用。波导干涉仪和微流体通道可以被配置为将波导干涉仪的参考臂暴露于流体和微生物。在使用中，参考臂附近的微生物的浓度可以远低于感测臂附近的感测区域中的微生物的浓度。将波导干涉仪和微流体通道配置为允许参考光与微流体通道中的流体和微生物相互作用或将波导干涉仪的参考臂暴露于流体和微生物，会导致更简单的传感器设备和/或更容易制造的传感器设备，因为不需要包括附加的覆盖层或掩模来防止参考臂暴露于微流体通道中的流体和微生物。
波导干涉仪和微流体通道可以被配置为防止参考光与微流体通道中的流体和微生物相互作用。波导干涉仪和微流体通道可以被配置为防止参考臂暴露于包含微生物的流体。传感器设备可以包括位于参考臂和微流体通道之间的覆盖层或掩模，该覆盖层或掩模防止参考光与微流体通道中的流体和微生物相互作用。覆盖层或掩模可以防止参考臂暴露于包含微生物的流体。通过防止参考光与微流体通道中的流体和微生物相互作用或防止参考臂暴露于包含微生物的流体，感测臂与参考臂之间的有效折射率差以及因此感测光与参考光之间的相位差可以更大，使得传感器设备可以提供对微生物的浓度改变的更灵敏的测量或更准确的测量。
感测臂和参考臂可以是对称的，即，感测臂和参考臂可以具有相同的长度。感测臂和参考臂可以是平衡的，即，感测臂和参考臂可以具有相同的光路长度。例如，感测臂和参考臂可以由相同的材料形成，可以具有相同的横截面几何形状以及可以具有相同的长度。就热稳定性而言，使用平衡的感测臂和参考臂会更好，即，使用平衡的感测臂和参考臂可以减少由于温度的改变而导致的波导干涉仪的输出处的光的强度的任何改变。使用平衡的感测臂和参考臂还可以帮助抵消不是由于感测区域中微生物的浓度改变引起的任何折射率改变。例如，当波导干涉仪和微流体通道被配置为允许参考光与微流体通道中的流体和微生物相互作用时，使用平衡的感测臂和参考臂也有助于抵消不是由感测区域中微生物的浓度改变引起的流体的任何折射率改变。
感测臂和参考臂可以是不对称的，即，感测臂和参考臂可以具有不同的长度。感测臂和参考臂可以是不平衡的，即，感测臂和参考臂可以具有不同的光路长度。使用不平衡的感测臂和参考臂可以对感测区域中微生物的浓度改变更灵敏，但对温度的改变可能不太稳定。使用不平衡的感测臂和参考臂可以允许使用光谱宽带光源和光谱仪或使用可调谐光源如可调谐激光器和光电检测器来测量作为波长的函数的波导干涉仪的输出处的光的强度。作为时间的函数的微生物的浓度改变可以根据作为波长的函数的波导干涉仪的输出处的光的强度随时间的改变来确定。例如，微生物的浓度改变可以导致作为波长的函数的波导干涉仪的输出处的光的强度的自由光谱范围或波长周期性的改变。因此，使用不平衡的感测臂和参考臂可以允许在不同时间重复测量波导干涉仪的输出处的光的强度的自由光谱范围并允许根据自由光谱范围的重复测量确定微生物随时间的浓度改变。
感测臂可以被折叠，使得感测臂多次通过微流体通道的感测区域。这可以增加感测臂中的感测光所经历的总体相位改变，从而提高微生物的浓度改变的测量的灵敏度。
每个波导干涉仪的参考臂可以被折叠。
传感器设备可以包括：
多个波导干涉仪，每个波导干涉仪具有感测臂和参考臂；
多个微流体通道，用于流体和微生物；以及
每个微流体通道中的捕获装备，用于在流体沿着对应微流体通道流动时物理地捕获微生物，以便将微生物集中在对应感测区域中。
每个感测臂可以被配置为引导感测光，每个参考臂可以被配置为引导参考光，以及每个波导干涉仪可以被配置为使对应的感测光与对应的参考光发生干涉。波导干涉仪和微流体通道可以被配置为允许每个波导干涉仪的感测臂中的感测光与对应微流体通道的感测区域中的流体和微生物相互作用。
微流体通道之一可以包含第一微生物生长抑制物质。这种传感器设备可以允许测量微生物对第一微生物生长抑制物质的敏感性。
微流体通道中的所述一个可以在位于微流体通道中的所述一个中的对应感测区域上游的位置处包含第一微生物生长抑制物质。
其它微流体通道中的一个或多个可以包含与第一微生物生长抑制物质不同的对应微生物生长抑制物质。这种传感器设备可以允许微生物对不同的微生物生长抑制物质的敏感性。
其它微流体通道中的一个或多个可以在位于对应感测区域上游的位置处包含对应微生物生长抑制物质，该对应微生物生长抑制物质不同于第一微生物生长抑制物质。
其它微流体通道中的一个或多个可以不包含任何微生物生长抑制物质。不包含任何微生物生长抑制物质的微流体通道中的任何一个都可以用作参考微流体通道。具体而言，在与包含微生物生长抑制物质的微流体通道对应的波导干涉仪的输出处作为时间的函数的光的强度的测量可以与在与参考微流体通道对应的波导干涉仪的输出处作为时间的函数的光的强度的测量进行比较，以便提供对包含微生物生长抑制物质的微流体通道中微生物的生长的敏感性的相对测量。在参考微流体通道没有任何微生物生长抑制物质的情况下，对应波导干涉仪的输出处的光的强度可以随着微生物的生长而描绘出一系列干涉条纹，即，在与参考微流体通道对应的波导干涉仪的输出处作为时间的函数的光的强度一般可以是振荡的。但是，如果微生物生长抑制物质在另一个微流体通道中有效使得微生物在该另一个微流体通道中的生长减慢，那么该另一个微流体通道的干涉条纹可以比参考微流体通道的干涉条纹更长。如果微生物生长抑制物质在另一个微流体通道中有效使得该另一个微流体通道中的微生物的生长停止，那么该另一个微流体通道中的干涉条纹可以有效地消失。
每个微流体通道可以包含不同的微生物生长抑制物质。
只有一个微流体通道可以不包含任何微生物生长抑制物质。
微生物可以包括细菌并且每种微生物生长抑制物质可以包括抗生素。
每个微流体通道可以包括用于接收微生物生长抑制物质的阱，诸如通孔或凹槽。阱可以位于同一微流体通道中对应感测区域上游的位置。
每个捕获装备可以位于对应波导干涉仪的感测臂的下游。
每个捕获装备可以沿着对应微流体通道与对应波导干涉仪的感测臂位于相同的位置。
每个捕获装备可以位于对应波导干涉仪的感测臂附近。例如，每个捕获装备可以位于对应波导干涉仪的感测臂之上、上方、顶部、之下、下方、下部和/或旁边。
每个微流体通道中的捕获装备可以限定被配置为允许流体流动通过捕获装备但防止微生物通过捕获装备的一个或多个间隙。
每个波导干涉仪可以限定在光子芯片的表面上或在其附近。捕获装备可以在捕获装备和光子芯片的表面之间限定一个或多个间隙，其中每个间隙被配置为允许流体流动通过捕获装备和光子芯片的表面之间的间隙但防止微生物通过捕获装备和光子芯片的表面之间的间隙。
每个微流体通道中的捕获装备可以包括多个捕获特征，其中捕获特征被配置为当流体沿着微流体通道流动时物理地捕获微生物。
捕获特征可以限定被配置为允许流体流动通过捕获特征但防止微生物通过捕获特征的一个或多个间隙。
每个捕获特征可以在捕获特征和光子芯片的表面之间限定一个或多个间隙，其中每个间隙被配置为允许流体流动通过捕获特征和光子芯片的表面之间的间隙但防止微生物通过捕获特征和光子芯片的表面之间的间隙。
每个微流体通道中的捕获装备可以包括一行捕获特征。
每个微流体通道中的捕获装备可以包括两行或更多行捕获特征。
两行或更多行捕获特征可以交错。
每个捕获特征可以包括捕获器，该捕获器被配置为当流体沿着微流体通道流动时物理地捕获微生物。
每个捕获器可以包括延伸到对应微流体通道中的一个或多个特征，以便在对应微流体通道中限定用于容纳一种或多种微生物的隔间。
每个波导干涉仪的感测臂可以被折叠，使得感测臂多次通过对应微流体通道的对应感测区域。这可以增加感测臂中的感测光所经历的总体相位改变，从而提高微生物的浓度改变的测量的灵敏度。
每个波导干涉仪的参考臂可以被折叠。
每个波导干涉仪的感测臂和参考臂可以是对称的，即，感测臂和参考臂可以具有相同的长度。每个波导干涉仪的感测臂和参考臂可以是平衡的，即，每个波导干涉仪的感测臂和参考臂可以具有相同的光路长度。例如，每个波导干涉仪的感测臂和参考臂可以由相同的材料形成，可以具有相同的横截面几何形状以及可以具有相同的长度。使用平衡的感测臂和参考臂在热稳定性方面可以更好，即，使用平衡的感测臂和参考臂可以减少由于温度的改变而导致的每个波导干涉仪的输出处的光的强度的任何改变。使用平衡的感测臂和参考臂还可以帮助抵消不是由于每个感测区域中微生物的浓度改变引起的任何折射率改变。例如，当每个波导干涉仪和对应微流体通道被配置为允许参考光与对应微流体通道中的流体和微生物相互作用时，使用平衡的感测臂和参考臂也可以帮助抵消不是由对应微流体通道的感测区域中微生物的浓度改变造成的流体的任何折射率改变。
每个波导干涉仪的感测臂和参考臂可以是不对称的，即，感测臂和参考臂可以具有不同的长度。每个波导干涉仪的感测臂和参考臂可以是不平衡的，即，每个波导干涉仪的感测臂和参考臂可以具有不同的光路长度。使用不平衡的感测臂和参考臂可以对每个微流体通道的感测区域中微生物的浓度改变更敏感，但对温度的改变可能不太稳定。使用不平衡的感测臂和参考臂可以允许使用光谱宽带光源和光谱仪或使用可调谐光源如可调谐激光器和光电检测器来测量作为波长的函数的每个波导干涉仪的输出处的光的强度。作为时间的函数的微生物的浓度改变可以根据作为波长的函数的每个波导干涉仪的输出处的光的强度随时间的改变来确定。例如，微生物的浓度改变可以导致作为波长的函数的每个波导干涉仪的输出处的光的强度的自由光谱范围或波长周期性的改变。因此，使用不平衡的感测臂和参考臂可以允许在不同时间重复测量每个波导干涉仪的输出处的光的强度的自由光谱范围并允许根据每个波导干涉仪的自由光谱范围的重复测量确定微生物随时间的浓度改变。
传感器设备可以包括在每个微流体通道中位于对应感测区域上游的位置处的过滤装备，其中过滤装备被配置为捕获大小大于微生物的碎片或微粒，例如具有大于微生物的最大尺寸的最小尺寸的碎片或微粒。
每个过滤装备可以包括一个或多个突起，诸如延伸到对应微流体通道中的一个或多个圆柱形柱，其中一个或多个突起限定超过微生物的最大尺寸的至少一个间隙。
每个波导干涉仪可以由光子芯片限定。
每个微流体通道可以由微流体芯片限定。
微流体芯片可以包括用于将流体注入到微流体通道中的一个或多个中的流体入口。
光子芯片和微流体芯片可以对准，以便将每个波导干涉仪的感测臂与对应微流体通道的感测区域对准。
微流体芯片可以被配置为使得每个过滤装备都位于距流体入口相同的距离。这意味着当流体和微生物经由流体入口注入到多个微流体通道中时，流体和微生物应当同时到达每个微流体通道中的过滤装备。
微流体芯片可以被配置为使得用于接收抗生素的每个阱都位于距流体入口相同的距离。这意味着当流体和微生物经由流体入口注入到多个微流体通道中时，流体和微生物应当同时到达每个微流体通道中的阱。
微流体芯片可以被配置为使得每个捕获装备都位于距流体入口相同的距离。这意味着当流体和微生物经由流体入口注入到多个微流体通道中时，流体和微生物应当同时到达每个微流体通道中的捕获装备。
光子芯片可以限定一个或多个光学输出，每个光学输出连接到对应波导干涉仪的输出波导。
每个输出波导可以是单模输出波导。
光子芯片可以限定单个光学输出。
光子芯片可以限定从单个光学输入延伸的输入波导。输入波导可以是单模输入波导。
光子芯片可以限定一个或多个波导耦合器或波导分路器，它们将光子芯片的输入波导连接到每个波导干涉仪的输入波导。如果来自光源的光到光子芯片的单个光学输入的耦合发生变化或者如果光源的输出光功率发生变化，那么使用单个光学输入可以确保在不同波导干涉仪的输入处光功率级别的比率保持稳定或恒定。
光子芯片可以限定参考波导，其中光子芯片的光学输出之一连接到参考波导。参考波导可以是单模参考波导。
波导耦合器或波导分路器可以将光子芯片的单个光学输入连接到参考波导。这种参考波导可以被用于监视来自光源的光到光子芯片的单个光学输入的耦合中的波动或光源的输出光功率的波动，并相应地归一化不同波导干涉仪的输出处的光强度。
单个光学输入可以位于光子芯片的第一边缘处以及一个或多个光学输出可以位于光子芯片的与第一边缘相对的第二边缘处。
单个光学输入和一个或多个光学输出可以位于光子芯片的同一边缘处。
光子芯片可以在输入波导、输出波导和参考波导中的至少一个中限定至少一个弯曲。
光子芯片可以包括在传播通过每个波导干涉仪的光的波长处不吸收的材料或由其形成。
光子芯片可以包括绝缘体上硅材料、二氧化硅或玻璃、聚合物材料和氮化硅中的至少一种或由其形成。
光子芯片可以是一次性的。
微流体芯片可以包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)、二氧化硅或玻璃、聚合物材料、硅和氮化硅中的至少一种或由其形成。
微流体芯片可以是一次性的。
根据本公开的至少一个方面，提供了一种用于感测微生物的浓度改变的传感器设备，该传感器设备包括：
多个波导干涉仪，每个波导干涉仪具有感测臂和参考臂；以及
多个微流体通道，每个通道被配置为容纳包含微生物的流体，
其中每个感测臂被配置为引导感测光，每个参考臂被配置为引导参考光，以及每个波导干涉仪被配置为使对应的参考光与对应的感测光发生干涉，以及
其中每个波导干涉仪和对应微流体通道被配置为使得每个波导干涉仪的感测光与对应的参考光相比与对应微流体通道中更大浓度的微生物相互作用，
其中微流体通道之一包含第一微生物生长抑制物质，以及
其中其它微流体通道中的一个或多个包含与第一微生物生长抑制物质不同的对应微生物生长抑制物质和/或其它微流体通道中的一个或多个不包含任何微生物生长抑制物质。
每个微流体通道可以包含不同的微生物生长抑制物质。
只有一个微流体通道可以不包含任何微生物生长抑制物质。
微流体通道之一可以在位于对应感测臂的微流体通道上游的位置处包含第一微生物生长抑制物质。
其它微流体通道中的一个或多个可以在位于对应感测臂上游的位置处包含对应的微生物生长抑制物质，该对应微生物生长抑制物质不同于第一抗生素。
传感器设备可以包括在每个微流体通道中的捕获装备，用于当流体沿着微流体通道流动时物理地捕获微生物，以便将微生物集中在微流体通道的对应感测区域中。
每个波导干涉仪和对应微流体通道可以被配置为允许感测光与对应微流体通道的感测区域中的流体和微生物相互作用。
根据本公开的至少一个方面，提供了一种用于读取如上所述的传感器设备的读取器装置，该读取器装置包括：
光源，用于发射要耦合到每个波导干涉仪中的光；
一个或多个光学检测器，用于检测从每个波导干涉仪输出的光并生成对应的电信号；以及
控制器，用于基于对应的电信号随时间的演变来确定每个微流体通道的感测区域中微生物的浓度改变或改变率。
随着与特定微流体通道对应的波导干涉仪的感测臂的感测区域中微生物的浓度改变(例如由于感测区域中微生物的生长或减少)，光路长度差以及因此对应波导干涉仪中感测光与参考光之间的相位差也改变。因此，每个波导干涉仪的输出处的光的强度可以振荡，并且由对应光学检测器检测到的对应的电信号可以随着对应微流体通道的感测区域中微生物的浓度改变(例如由于感测区域内微生物的生长或减少)而振荡。
控制器可以被配置为根据对应的电信号中的振荡确定对应微流体通道的感测区域中微生物的浓度改变或改变率。
控制器可以被配置为根据对应的电信号中的振荡的频率确定对应微流体通道的感测区域中微生物的浓度改变或改变率。
控制器可以被配置为基于与包含第一微生物生长抑制物质的一个微流体通道对应的电信号中的振荡和与包含不同微生物生长抑制物质的微流体通道对应的电信号中的振荡，相对于包含不同微生物生长抑制物质的微流体通道的感测区域中微生物的浓度改变或改变率确定包含第一微生物生长抑制物质的该微流体通道的感测区域中微生物的浓度改变或改变率。
控制器可以被配置为基于与包含微生物生长抑制物质的每个微流体通道对应的电信号中的振荡和与不包含任何微生物生长抑制物质的微流体通道对应的电信号中的振荡，相对于不包含任何微生物生长抑制物质的微流体通道的感测区域中微生物的浓度改变或改变率确定包含微生物生长抑制物质的每个微流体通道的感测区域中微生物的浓度改变或改变率。
光源可以包括相干光源或单频光源，诸如激光器或光学参量振荡器(OPO)。
光源可以包括连续波(CW)光源。
读取器装置可以包括用于加热传感器设备的加热器。
读取器装置可以包括一个或多个对准台，用于相对于传感器设备对准光源和/或光源的光纤尾纤(optical fibre-pigtail)。
读取器装置可以包括一个或多个对准台，用于相对于传感器设备对准一个或多个光学检测器。
读取器装置可以包括一个或多个对准台，用于相对于光源、光源的光纤尾纤和一个或多个光学检测器中的至少一个对准传感器设备。
读取器装置可以包括用于将包含微生物的流体注射到每个微流体通道中的注射泵。一旦流体被注入微流体通道，流体的流动就停止。这可以防止在任何微流体通道中的任何微生物积聚，该微生物积聚与流体流动相关以及与微生物生长无关。
根据本公开的至少一个方面，提供了一种用于感测微生物的浓度改变的感测系统，该感测系统包括如上所述的传感器设备和如上所述的读取器装置。
根据本发明的至少一个方面，提供了一种用于感测微生物的浓度改变的感测方法，该感测方法包括：
使包含微生物的流体沿着微流体通道流动；
当流体沿着微流体通道流动时物理地捕获微生物，以便将微生物集中在微流体通道的感测区域中；
沿着波导干涉仪的感测臂传播感测光；
沿着波导干涉仪的参考臂传播参考光；以及
使感测光与参考光发生干涉，
其中波导干涉仪和微流体通道被配置为使得感测光与微流体通道的感测区域中的微生物相互作用。
根据本发明的至少一个方面，提供了一种用于感测微生物的浓度改变的感测方法，该感测方法包括：
使包含微生物的流体沿着多个微流体通道通过；
沿着多个波导干涉仪中的每个波导干涉仪的感测臂传播感测光；
沿着多个波导干涉仪中的每个波导干涉仪的参考臂传播参考光；
使感测光与对应的参考光发生干涉，
其中每个波导干涉仪和对应微流体通道被配置为使得每个波导干涉仪的感测光与对应的参考光相比与对应微流体通道中更大浓度的微生物相互作用，
其中微流体通道之一包含第一微生物生长抑制物质，以及
其中其它微流体通道中的一个或多个包含与第一微生物生长抑制物质不同的对应微生物生长抑制物质和/或其它微流体通道中的一个或多个不包含任何微生物生长抑制物质。
微生物可以包括细菌以及每种微生物生长抑制物质可以包括抗生素。
附图说明
现在将仅参考以下附图通过非限制性示例的方式描述用于感测微生物的浓度改变的系统、方法和传感器设备，附图中：
图1A是包括传感器设备和读取器装置的感测系统的示意图；
图1B是图1A的传感器设备的光子芯片的示意性平面图，其中图1A的读取器装置的多个光电检测器和激光器相对于光子芯片对准；
图2A是图1A的传感器设备的微流体芯片的下层的下侧的示意图；
图2B是图2A中所示的微流体芯片的下层的BB剖面示意图；
图2C是图2A中所示的微流体芯片的下层的AA剖面示意图；
图3A是图1A的传感器设备的微流体芯片的上层的下侧的示意图；
图3B是图3A中所示的微流体芯片的上层的YY剖面示意图；
图4是图2A的微流体芯片的下层和图1B的光子芯片的平面示意图(在图3A的微流体芯片的上层定位在图2A的微流体芯片的下层之上之前)，示出了微流体芯片的下层与光子芯片之间的对准；
图5是图2A的微流体芯片的下层的过滤装备的示意性平面图；
图6是用于图2A的微流体芯片的下层的替代过滤装备的示意性平面图；
图7A是在图1B的光子芯片的上侧限定的波导干涉仪和由图2A的微流体芯片的下层限定的对应微流体通道的示意性平面图；
图7B是图7A的捕获装备和感测区域的详细示意平面图；
图7C是图7B的XX剖面示意图；
图7D是图7B的YY剖面示意图；
图8是用于图1A的感测设备的第一替代捕获装备和感测区域的示意性平面图；
图9是用于图1A的感测设备的第二替代捕获装备和感测区域的示意性平面图；
图10是用于图1A的感测设备的第三替代捕获装备和感测区域的示意性平面图；
图11是用于图1A的感测设备的第四替代捕获装备和感测区域的示意性平面图；以及
图12是用于图1A的感测设备的第五替代捕获装备和感测区域的示意性平面图。
具体实施方式
虽然系统和方法的许多特征在下文以特定组合进行描述，但是本领域普通技术人员将理解的是，当以不同于所描述的特定组合的组合使用时，许多特征提供下文描述的相同效果或优点，以及当这些特征与下面描述的任何其它特征分开使用时，许多特征提供了下面描述的相同效果或优点。
首先参考图1A，图中示出了总体上标为2的感测系统，用于感测尿液形式的流体样本中细菌形式的微生物的浓度的改变，具体但不排他地，用于感测细菌对一种或多种抗生素的敏感性。感测系统2包括总体上标为4的传感器设备和总体上标为6的用于读取传感器设备4的读取器装置。
传感器设备4包括一次性绝缘体上硅光子芯片8形式的光子芯片和包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)或由其形成的一次性微流体芯片10。微流体芯片10包括下层10a和上层10b。微流体芯片10还包括一些用于吸收流体的吸收材料11。
如以下将更详细描述的，光子芯片8的特征与微流体芯片10的特征对准。然后将光子芯片8的上侧7附接(例如，结合)到微流体芯片10的下侧9，以避免光子芯片8的特征与微流体芯片10的特征的任何后续未对准。
读取器装置6包括被配置为发射1550nm波长的光的单频连续波激光器12形式的光源和多个光电二极管14a、14b、14c、14d和14e形式的多个光学检测器，其中每个光电二极管14a、14b、14c、14d和14e被配置为检测波长为1550nm的光。读取器装置6还包括用于将激光器12相对于传感器设备4对准的一个或多个对准台18，用于将光电二极管14a、14b、14c、14d和14e相对于传感器设备4对准的一个或多个对准台19。虽然在图1A和图1B中未明确示出，但本领域技术人员将理解读取器装置6可以包括一个或多个透镜，诸如一个或多个物镜，用于将来自激光器12的光输出耦合到光子芯片8中。读取器装置6还包括用于加热传感器设备4的加热器16、注射泵20，以及将注射泵20连接到微流体芯片10的上层10b的流体入口的一段管道22。读取器装置6还包括控制器26。如图1A中的虚线所指示的，控制器26被配置为控制激光器12、加热器16、一个或多个对准台18、19和注射泵20，并接收来自每个光电二极管14a、14b、14c、14d和14e的电信号。
图1B示出了在激光器12和光电二极管14a、14b、14c、14d和14e与传感器设备4对准之后的光子芯片8的平面图。如图1B中所示，光子芯片8限定单模输入波导29、多个波导分路器或Y形接头36、四个相同的马赫-曾德尔(Mach-Zehnder)波导干涉仪30a、30b、30c和30d形式的多个波导干涉仪、多个单模输出波导31a、31b、31c和31d、以及单模参考波导31e。光子芯片8分别在输入波导29的输入处限定单个光学输入32，在输出波导31a、31b、31c、31d以及参考波导31e的输出处限定多个光学输出34a、34b、34c、34d和34e。输入波导29将光子芯片8的单个光学输入32连接到第一个波导分路器或Y形接头36的输入。波导分路器或Y形接头36将输入波导29连接到每个波导干涉仪30a、30b、30c和30d的输入以及参考波导31e的输入端。波导干涉仪30a、30b、30c和30d中的每一个的输出分别经由输出波导31a、31b、31c和31d中的对应一个连接到光学输出34a、34b、34c和34d中的对应一个。
如图2A-图2C中所示，微流体芯片10的下层10a的下侧41限定了四个微流体通道40a、40b、40c和40d形式的多个微流体通道。微流体芯片10的下层10a还限定了通孔42形式的流体入口和多个通孔44a、44b、44c和44d形式的多个流体出口。流体入口42和流体出口44a、44b、44c和44d中的每一个从下层10a的下侧延伸到下层10a的上侧43。微流体芯片10的下层10a还限定了连接到流体入口42的流体歧管45。每个微流体通道40a、40b、40c和40d分别从流体歧管45延伸到对应的流体出口44a、44b、44c和44d。微流体芯片10的下层10a还限定了分别用于捕获大小大于细菌的碎片或微粒的过滤装备46a、46b、46c和46d，位于过滤装备46a、46b、46c和46d下游的凹槽47a、47b、47c和47d形式的阱，以及用于捕获位于微流体通道40a、40b、40c和40d中的每一个中的凹槽47a、47b、47c和47d下游的细菌的捕获装备48a、48b、48c和48d。如图2A中所指示的，微流体通道40b、40c和40d在对应的凹槽47b、47c和47d中包含不同抗生素形式的不同微生物生长抑制物质。具体而言，每个凹槽47b、47c、47d包含通过将溶液中的相关抗生素分配(例如，吸移)到凹槽47b、47c、47d中并使溶液干燥而形成的对应不同的干燥的抗生素。微流体通道40a的凹槽47a不包含任何抗生素。
如图3A和图3B中所示，微流体芯片10的上层10b限定了通孔50形式的流体入口和另一个通孔52形式的流体出口。微流体芯片10的上层10b的下侧51限定了可以用作流体收集容器的凹槽54。流体出口52从上层10b的下侧51上的凹槽54延伸到上层10b的上侧53。当微流体芯片10的上层10b与微流体芯片10的下层10a对准且上层10b的下侧51朝着下层10a的上侧43部署时，上层10b和下层10a的流体入口50和42分别对准，并且在上层10b的下侧51中限定的凹槽54与下层10a的上侧43处的流体出口44a、44b、44c和44d对准，以便允许凹槽54接收来自流体出口44a、44b、44c和44d中的每一个的流体。如下文将更详细描述的，注射泵20被用于将包含细菌的流体注入流体入口50和42，沿着微流体通道40a、40b、40c和40d并通过流体出口44a、44b、44c和44d流出，进入凹槽54，然后从凹槽54到流体出口52，由此任何过量的流体被吸收材料11吸收。
现在参考图4，示出了在将包含细菌62的流体60经由流体入口42注入每个微流体通道40a、40b、40c和40d之后微流体芯片10的下层10a与光子芯片8的对准的平面图。如图4中所示，每个微流体通道40a、40b、40c和40d的捕获装备48a、48b、48c和48d通常分别与波导干涉仪30a、30b、30c和30d中的对应一个的对应感测臂对准。
现在参考图5，示出了在对应过滤装备46a附近的微流体通道40a的区域的平面图。如图4中所示，过滤装备46a包括延伸到微流体通道40a中限定多个间隙的多个柱70，其中每个间隙的大小大于流体60中包含的细菌62。具体而言，每个间隙都大于细菌的最大尺寸62。本领域普通技术人员将理解的是，其它微流体通道40b、40c和40d中的其它过滤装备46b、46c和46d与过滤装备46a相同。
现在参考图7A，示出了波导干涉仪30a和微流体通道40a的对应区域的详细视图。如图7A中所示，波导干涉仪30a包括单模波导感测臂80a和单模波导参考臂82a。感测臂80a的区段被折叠以限定三个平行的波导部分以增加感测臂80a中的光与微流体通道40a中的流体60中的细菌62之间的相互作用长度。类似地，参考臂82a的区段被折叠以限定三个平行的波导部分。虽然在图7A中未明确示出，但本领域技术人员将理解的是，感测臂80a和参考臂82a是不平衡的(即，感测臂80a和参考臂82a具有不同的光学长度)以提高测量灵敏度。
捕获装备48a包括两行交错的捕获器84a，它们位于流体60的流中的感测臂80a的折叠区段附近并且在其下游。每个捕获器84a被配置为当流体60沿着微流体通道40a流动时物理地捕获细菌62。具体而言，如图7C和图7D中所示，每个捕获器84a包括延伸到微流体通道40a中的一个或多个特征，以便在微流体通道40a中限定用于容纳一种或多种细菌62的隔间86a。每个捕获器84a还在捕获器84a和光子芯片8的上表面7之间限定间隙87a，该间隙87a被配置为允许微流体通道40a中的流体60在捕获器84a下方流动但防止细菌62在捕获器84a下方通过。不希望受理论的束缚，可以是这种情况：流体流过捕获在捕获器84a中的细菌62并通过捕获器84a和光子芯片8的上表面7之间的间隙87a会使得流体60对捕获在捕获器84a中的细菌62施加向下的力，该向下的力可以用于将捕获在捕获器84a中的细菌62固定在光子芯片8的上表面7上。如从图7B、图7C和图7D可以认识到的，在使用中，捕获装备48a用于将细菌62集中在微流体通道40a的感测区域88a中，该感测区域88a位于感测臂80a的折叠区段上方。
本领域普通技术人员将理解波导干涉仪30b、30c和30d与参考图7A描述的波导干涉仪30a相同。具体而言，每个波导干涉仪30b、30c和30d分别包括感测臂80b、80c和80d以及参考臂82b、82c和82d。每个感测臂80b、80c和80d具有对应的折叠区段。类似地，每个参考臂82b、82c和82d具有对应的折叠区段。其它微流体通道40b、40c和40d中的每一个分别限定对应的捕获装备48b、48c和48d。捕获装备48b、48c和48d中的每一个都与参考图7B、图7C和图7D描述的捕获装备48a相同，并且用于将细菌62集中在分别位于对应感测臂80b、80c和80d的折叠区段上方的对应感测区域88b、88c和88d中。
在使用中，将尿液样本(要求<1ml)与生物生长培养基粉末(此处是米乐海顿培养基(Mueller Hinton Broth)，浓度为21mg/ml，但也可以使用其它)混合在试管中并倒置数次。培养基粉末被用于促进尿液中的细菌生长，并缓冲尿液样本之间的化学和pH差异。然后将尿液/培养基溶液60、62吸入注射器并经由扁平注射器针头和和柔性管22连接到微流体芯片10，柔性管22连接到微流体芯片10的上层10b的流体入口50。在停止流动之前，注射泵20将尿液/培养基溶液60、62泵送到微流体芯片10的微流体通道40a、40b、40c和40d中。
随着尿液/培养基溶液60、62进入微流体通道40a、40b、40c和40d，过滤装备46a、46b、46c和46d捕获任何大于尿液/培养基溶液60、62内的细菌62的碎片，干燥的抗生素49b、49c和49d在微流体通道40b、40c和40d中的尿液/培养基溶液60、62中重组，并且存在于尿液/培养基溶液60、62中的任何细菌62经由分别位于对应波导干涉仪30a、30b、30c和30d的感测臂80a、80b、80c和80d上方的感测区域88a、88b、88c和88d中的捕获装备48a、48b、48c和48d被物理捕获。进入捕获装备48a、48b、48c和48d的任何非细菌材料可以在流体流动期间造成波导干涉仪30a、30b、30c和30d的输出处光的强度的初始改变，但不会贡献于由于细菌随时间的生长而导致的在波导干涉仪30a、30b、30c和30d的输出处光的强度的动态改变。
在使用中，本领域的普通技术人员将理解传感器设备4可以具有标准形状因子并且读取器装置6可以包括一个或多个参考特征，传感器设备4可以相对于这些参考特征被对准以实现初始粗略传感器设备4和读取装置6之间的对准。读取器装置6的控制器26然后控制对准台18、19以便主动将激光器12对准到传感器设备4并且以便主动将多个光电二极管14a、14b、14c、14d和14e对准到传感器设备4。具体而言，在激光器12发射1550nm的单频连续波(CW)光的情况下，控制器26控制对准台18、19以使光电二极管14e生成的与参考波导31对应的电信号的值最大化。
加热器16将传感器设备4的温度维持在37℃的最佳生长温度，并且在感测区域88a、88b、88c和88d中捕获的细菌在尿液/培养基粉末混合物中生长。细菌生长分别更改了每个波导干涉仪30a、30b、30c和30d的感测臂80a、80b、80c和80d的有效折射率，因此分别引起相对于对应参考臂82a、82b、82c和82d的光学相位改变。来自激光器12的光穿过波导干涉仪30a、30b、30c和30d中的每一个并分别由对应的光电检测器14a、14b、14c和14d测量。
激光器12发射具有横磁(TM)偏振的光，因为已经发现这种偏振提供了最大的测量灵敏度和更好的制造公差。当感测臂80a、80b、80c、80d上的光学相位由于细菌生长而改变时，由于在每个感测臂80a、80b、80c、80d中传播的光与在相应的参考臂82a、82b、82c、82d中传播的光之间的干涉，这分别在每个波导干涉仪30a、30b、30c和30d的波导输出处引起强度改变。
虽然每个波导干涉仪30a、30b、30c和30d的参考臂82a、82b、82c和82d都暴露于流体60和细菌62，使得沿着参考臂82a、82b、82c和82d传播的光可以与对应的微流体通道40a、40b、40c和40d中的流体60和细菌62相互作用，但是由于参考臂82a、82b、82c和82d中没有任何捕获装备，参考臂82a、82b、82c和82d附近的细菌浓度远低于对应感测臂80a、80b、80c和80d的感测区域附近的细菌浓度。以这种方式将每个波导干涉仪30a、30b、30c和30d的感测臂80a、80b、80c和80d以及参考臂82a、82b、82c和82d都暴露于流体60和细菌62有助于提高对不是由细菌生长引起的流体和细菌的本体折射率的任何改变的测量抗扰度。
如果感测区域88a、88b、88c和88d中的任何一个中的细菌62生长，那么对应波导干涉仪30a、30b、30c和30d的输出处的相位以及因此强度随时间改变。由光电二极管14a、14b、14c和14d测得的强度随着细菌生长描绘出与光学干涉图案对应的一系列条纹或振荡。这些条纹的频率取决于细菌的数量和生长速率。如果细菌对在对应微流体通道40b、40c、40d中重组的抗生素49b、49c、49d敏感，那么相关的微流体通道40b、40c、40d中的细菌停止生长并且与相关的微流体通道40b、40c、40d相关联的强度改变率相对于与不包含任何抗生素的参考微流体通道40a相关联的强度改变率减小。实际上，随着波导干涉仪30b、30c、30d的与相关微流体通道40b、40c、40d对应的感测臂80b、80c、80d中的相移减慢或停止，这导致强度条纹或振荡的频率降低和/或变平。
传感器设备4被设计为使得除了没有抗生素的参考微流体通道40a之外，还可以同时测试多种抗生素49b、49c、49d。读取器装置6的控制器26然后可以根据光电检测器14a、14b、14c和14d生成的电信号确定最有效或最合适的抗生素。具体而言，控制器26将与微流体通道40b、40c和40d对应的电信号中的条纹或振荡的频率、大小和/或形状相对于与和不含抗生素的参考微流体通道40a对应的电信号中的条纹或振荡的频率、大小和/或形状彼此进行比较。控制器26将最有效或最合适的抗生素识别为微流体通道中与具有最低振荡频率的电信号对应的抗生素。本领域普通技术人员将理解的是，使用具有波导干涉仪30a、30b、30c和30d的这种传感器设备4测量在如上所述的一种或多种不同抗生素存在下的细菌的相对生长或衰退，不要求读取器装置6具有光谱仪或可调光源，从而允许使用相对简单的一次性传感器设备4和相对简单的读取装置6来执行不同细菌功效的快速测量。
参考图6，示出了用在微流体通道40a中的替代过滤装备146a，其代替参考图5描述的过滤装备46a。如图6中所示，替代过滤装备146a包括多行交错的柱70，其延伸到限定多个间隙的微流体通道40a中，其中每个间隙的大小大于流体60中包含的细菌62。具体而言，每个间隙都大于细菌的最大尺寸62。本领域普通技术人员将理解，其它微流体通道40b、40c和40d可以具有与替代过滤器布置146a相同的替代过滤装备。
参考图8，示出了用在微流体通道40a中的第一替代捕获装备148a，其代替参考图7B、图7C和图7D描述的捕获装备48a。如图8中所示，第一替代捕获装备148a限定了多个捕获器184a，它们位于流体60的流中的感测臂80a的折叠区段的附近和下游。每个捕获器184a被配置为当流体60沿着微流体通道40a流动时物理地捕获细菌62。每个捕获器184a包括延伸到微流体通道40a中的一个或多个特征，以便在微流体通道40a中限定对应的隔间以容纳一种或多种细菌62。每个捕获器184a还限定捕获器84a和光子芯片8的上表面7之间的间隙，该间隙被配置为允许微流体通道40a中的流体60流过捕获器184a下方的间隙但防止细菌62从捕获器184a下方的间隙穿过。在使用中，捕获装备148a用于将细菌62集中在微流体通道40a的感测区域88a中，该感测区域88a位于感测臂80a的折叠区段上方。可以在其它微流体通道40b、40c和40d中提供与捕获装备148a相同的对应的捕获装备，以便将细菌62集中在其它微流体通道40b、40c和40d的对应感测区域88b、88c和88d中。
参考图9，示出了用在微流体通道40a中的第二替代捕获装备248a，其代替参考图7B、图7C和图7D描述的捕获装备48a。如图9中所示，第二替代捕获装备248a限定了三行交错的捕获器284a，它们与感测臂80a的折叠区段对准。具体而言，每行捕获器284a通常与感测臂80a的折叠区段中的一个波导部分对准。每个捕获器284a被配置为当流体60沿着微流体通道40a流动时物理地捕获细菌62。每个捕获器284a包括延伸到微流体通道40a中的一个或多个特征，以便在微流体通道40a中限定对应的隔间以容纳一种或多种细菌62。每个捕获器284a还限定了捕获器284a和光子芯片8的上表面7之间的间隙，该间隙被配置为允许微流体通道40a中的流体60流过捕获器284a下方的间隙但防止细菌62从捕获器284a下方的间隙穿过。在使用中，捕获装备248a用于将细菌62集中在微流体通道40a的感测区域88a中，该感测区域88a位于感测臂80a的折叠区段上方。可以在其它微流体通道40b、40c和40d中提供与捕获装备248a相同的对应的捕获装备，以便将细菌62集中在其它微流体通道40b、40c和40d的对应感测区域88b、88c和88d中。
参考图10，示出了用在微流体通道40a中的第三替代捕获装备348a，其代替参考图7B、图7C和图7D描述的捕获装备48a。如图10中所示，第三替代捕获装备348a限定了与感测臂80a的折叠区段对准的单行捕获器384a。具体而言，每个捕获器384a在流体流动的方向上延伸穿过感测臂80a的折叠区段中的所有三个波导部分。每个捕获器384a被配置为当流体60沿着微流体通道40a流动时物理地捕获细菌62。每个捕获器384a包括延伸到微流体通道40a中的一个或多个特征，以便在微流体通道40a中限定对应的隔间以容纳一种或多种细菌62。每个捕获器384a还限定了捕获器384a和光子芯片8的上表面7之间的间隙，该间隙被配置为允许微流体通道40a中的流体60流过捕获器384a下方的间隙但防止细菌62从捕获器384a下方的间隙穿过。在使用中，捕获装备348a用于将细菌62集中在微流体通道40a的感测区域88a中，该感测区域88a位于感测臂80a的折叠区段上方。可以在其它微流体通道40b、40c和40d中提供与捕获装备348a相同的对应的捕获装备，以便将细菌62集中在其它微流体通道40b、40c和40d的对应感测区域88b、88c和88d中。
参考图11，示出了用在微流体通道40a中的第四替代捕获装备448a，其代替参考图7B、图7C和图7D描述的捕获装备48a。如图11中所示，第四替代捕获装备448a限定一行捕获特征484a，其位于流体60的流中的感测臂80a的折叠区段的附近和下游。附近的捕获特征484a在其间限定间隙，该间隙被配置为允许微流体通道40a中的流体60流过该间隙但防止细菌62通过该间隙。每个捕获特征484a还限定捕获特征484a和光子芯片8的上表面7之间的间隙，该间隙被配置为允许微流体通道40a中的流体60流过捕获特征484a下方的间隙但防止细菌62从捕获特征484a下方的间隙穿过。在使用中，捕获装备448a用于将细菌62集中在微流体通道40a的感测区域88a中，该感测区域88a位于感测臂80a的折叠区段上方。可以在其它微流体通道40b、40c和40d中提供与捕获装备448a相同的对应的捕获装备，以便将细菌62集中在其它微流体通道40b、40c和40d的对应感测区域88b、88c和88d中。
参考图12，示出了用在微流体通道40a中的第五替代捕获装备548a，其代替参考图7B、图7C和图7D描述的捕获装备48a。如图12中所示，第五替代捕获装备548a限定连续捕获特征584a，其位于流体60的流中的感测臂80a的折叠区段的附近和下游。捕获特征584a限定捕获特征584a和光子芯片8的上表面7之间的间隙，该间隙被配置为允许微流体通道40a中的流体60流过捕获特征584a下方的间隙但防止细菌62从捕获特征584a下方的间隙穿过。在使用中，捕获装备548a用于将细菌62集中在微流体通道40a的感测区域88a中，该感测区域88a位于感测臂80a的折叠区段上方。可以在其它微流体通道40b、40c和40d中提供与捕获装备548a相同的对应的捕获装备，以便将细菌62集中在其它微流体通道40b、40c和40d的对应感测区域88b、88c和88d中。
本领域普通技术人员将理解的是，对上述系统和方法的各种修改是可能的。例如，不是使用吸管将溶液中的抗生素49b、49c和49d分配到对应微流体通道40b、40c和40d中的对应阱或凹槽47b、47c和47d中，而是抗生素49b、49c和49d中的一种或多种可以通过喷墨印刷分配并使其干燥。
虽然每个波导干涉仪30a、30b、30c和30d的参考臂82a、82b、82c和82d都暴露于流体60和细菌62，使得沿着参考臂82a、82b、82c和82d传播的光可以与对应微流体通道40a、40b、40c和40d中的流体60和细菌62相互作用，但是感测设备4可以被配置为防止每个波导干涉仪30a、30b、30c和30d的参考臂82a、82b、82c和82d暴露于流体60和细菌62，以防止沿着参考臂82a、82b、82c和82d传播的光与对应微流体通道40a、40b、40c和40d中的流体60和细菌62相互作用。例如，传感器设备4可以包括覆盖层或掩模，其防止参考臂82a、82b、82c和82d暴露于流体60和细菌62，以便防止沿着参考臂82a、82b、82c和82d传播的光与对应微流体通道40a、40b、40c和40d中的流体60和细菌62相互作用，同时仍然将感测臂80a、80b、80c和80d暴露于包含细菌62的流体60，以便允许沿着感测臂80a、80b、80c和80d传播的光与对应微流体通道40a、40b、40c和40d中的流体60和细菌62相互作用。以这种方式防止每个波导干涉仪30a、30b、30c和30d的参考臂82a、82b、82c和82d暴露于流体60和细菌62可以提高测量灵敏度，但会降低对不是由细菌生长产生的流体和细菌的本体折射率的任何改变的测量抗扰度。
虽然光子芯片8是使用绝缘体上硅材料系统限定的，但光子芯片8可以包括光子材料系统或由其形成，该光子材料系统包括但不限于二氧化硅或玻璃、聚合物、氮化硅等。
虽然上面将光子芯片8描述为限定用于将单个光学输入32连接到波导干涉仪30a、30b、30c和30d中的每一个的输入的波导分路器或Y形接头，但是光子芯片8可以替代地限定定向耦合器以用于将单个光学输入32连接到波导干涉仪30a、30b、30c和30d中的每一个的输入。可替代地，光子芯片8可以限定多模干涉(MMI)分路器，用于将单个光学输入32连接到波导干涉仪30a、30b、30c和30d中的每一个的输入。MMI分路器可以比使用分路器、Y形接头或定向耦合器更紧凑。
光子芯片8可以限定模式转换器或光斑大小转换器，用于将入射在光子芯片8上的光的光场转换成具有更紧密匹配与波导分路器和波导干涉仪相关联的模式分布的模式分布的光场。
光子芯片8可以限定光栅输入耦合器，用于将来自激光器的光耦合到光子芯片8中。光子芯片8可以限定一个或多个光栅输出耦合器，用于将来自光子芯片8的光耦合到光电二极管14a、14b、14c、14d和14e。
虽然上面将光子芯片8描述为具有位于光子芯片8的第一边缘处的单个光学输入32和位于光子芯片8的与第一边缘相对的第二边缘处的多个光学输出34a、34b、34c、34d和34e，但是光学输入32和多个光学输出34a、34b、34c、34d和34e可以位于光子芯片8的同一边缘处并且光子芯片8可以相应地限定输入波导29、输出波导31a、31b、31c、31d和参考波导31e中的至少一个。例如，光子芯片8可以在输入波导29、输出波导31a、31b、31c、31d和参考波导31e中的至少一个中限定至少一个弯曲，使得光学输入32和多个光学输出34a、34b、34c、34d和34e中位于光子芯片8的同一边缘处。这种芯片布置可以允许将激光器12和光电二极管14a、14b、14c、14d和14e安装在对准台的同一集合上。这可以减少所需的对准台的数量和/或简化读取器装置6与光子芯片8之间的对准。在替代变型中，光子芯片8可以安装在对准台的集合上并且光子芯片8相对于激光器12和光电二极管14a、14b、14c、14d和14e移动。
虽然上面将每个波导干涉仪30a、30b、30c和30d的感测臂80a、80b、80c、80d和对应参考臂82a、82b、82c、82d描述为不平衡的(即，具有不同的光学长度)以改进测量灵敏度，但是本领域技术人员将理解的是，每个波导干涉仪30a、30b、30c和30d的感测臂80a、80b、80c、80d和对应参考臂82a、82b、82c、82d可以是平衡的(即，具有相同的光学长度)。就热稳定性而言，使用这种平衡的感测臂和参考臂会更好，即，使用平衡的感测臂和参考臂可以减少波导干涉仪的输出处因为温度改变而引起的光的强度的任何改变。使用平衡的感测臂和参考臂也会有助于抵消不是由于感测区域中细菌的浓度改变引起的任何折射率改变。例如，当波导干涉仪和微流体通道被配置为允许参考光与微流体通道中的流体和细菌相互作用时，使用平衡的感测臂和参考臂也可以帮助抵消不是由于感测区域中细菌的浓度改变引起的流体的任何折射率改变。
激光器12可以包括一个或多个透镜，用于准直从激光器12输出的光。
读取器装置6可以包括一个或多个透镜，诸如一个或多个物镜，用于将从激光器12输出的光耦合到光子芯片8的单个光学输入32。
激光器12可以包括壳体或主体以及从壳体或主体延伸的输出光纤尾纤。一个或多个对准台可以被配置为相对于光子芯片移动该输出光纤尾纤而不移动激光器的壳体或主体。
光纤尾纤可以包括保偏(PM)光纤或由其形成。PM光纤的使用可以允许控制耦合到光子芯片8中的光的偏振。
读取器装置6可以包括用于准直从光纤尾纤输出的光的光纤准直器装备和用于将从光纤准直器装备输出的光聚焦到光子芯片8的输入波导中的透镜(诸如物镜)。
读取器装置6可以包括位于光纤准直器装备和透镜之间的偏振器，用于偏振或进一步偏振从光纤准直器装备输出的光。
虽然激光器12发射波长为1550nm的单频连续波光，但是单频连续波光可以具有任何其它合适的波长。
虽然激光器12被用于发射单频连续波光，但是可以使用能够发射相干CW光的任何光源。例如，可以使用光学参量振荡器(OPO)。
虽然微流体芯片10是使用PDMS限定的，但是微流体芯片10可以包括二氧化硅或玻璃、聚合物、硅、氮化硅等，或由其形成。
不是微流体芯片10的下层10a分别如图2A、2B和2C中所示在每个微流体通道40a、40b、40c、40d中的过滤装备46a、46b、46c、46d和捕获装备48a、48b、48c、48d之间限定凹槽47a、47b、47c、47d形式的阱以容纳抗生素，而是微流体芯片10的下层10a可以限定用于装载抗生素的通孔形式的阱，其中通孔分别在微流体通道40a、40b、40c、40d中的每一个中的过滤装备46a、46b、46c、46d和捕获装备48a、48b、48c、48d之间的位置处延伸穿过微流体芯片10的下层10a。一旦微流体芯片10的下层10a结合到光子芯片8，抗生素49b、49c、49d就可以经由这种通孔装载到微流体通道40b、40c、40d中的一个或多个中，并且通孔可以在随后将微流体芯片10的上层10b放置在微流体芯片10的下层10a的顶部上时被密封。使用这种通孔用于装载抗生素避免了在微流体芯片10的下层10a结合到光子芯片8之前将任何抗生素装载到微流体芯片10的下层10a中的凹槽47b、47c、47d中的任何要求。这可以是有利的，因为它可以避免抗生素49b、49c、49d的任何改变、损坏和/或污染，否则如果在微流体芯片10的下层10a结合到光子芯片8之前将抗生素49b、49c、49d装载到下层10a中的凹槽47b、47c、47d中，那么会发生这些改变、损坏和/或污染。
可以将抗生素49b、49c、49d作为流体引入每个阱中。可以在测量细菌生长之前和/或期间引入抗生素49b、49c、49d。微流体芯片10可以被配置为使得每个阱可以接收来自抗生素49b、49c、49d的相应容器、管或储存器的抗生素49b、49c、49d中的对应一种。例如，微流体芯片10可以为每种抗生素49b、49c、49d限定分离的流体入口，以允许每种抗生素49b、49c、49d作为流体分别注射或分配到对应微流体通道40b、40c、40d中。
不是使用限定通孔50的微流体芯片10的上层10b并且将微流体芯片10的上层10b与微流体芯片10的下层10a对准，使得通孔50与由微流体芯片10的下层10a限定的流体入口42对准，而是微流体芯片10的上层10b可以具有与微流体芯片10的下层10a不同的大小和/或形状，使得当微流体芯片10的上层10b与微流体芯片10的下层10a对准时，微流体芯片10的上层10b不延伸穿过由微流体芯片10的下层10a限定的流体入口42。
流体储存器54可以足够大，以便当流体60和细菌62被注入到微流体芯片10的微流体通道40a、40b、40c和40d中时，容纳有限的过量体积的流体60。这可以避免对使用吸收材料11的任何要求。
微流体芯片10的下层10a可以被配置为使得每个过滤装备46a、46b、46c、46d位于离流体入口42相同的距离。这意味着当流体60和细菌62经由流体入口42被注入微流体通道40a、40b、40c、40d时，流体60和细菌62应当同时到达每个微流体通道40a、40b、40c、40d中的过滤装备46a、46b、46c、46d。
微流体芯片10的下层10a可以被配置为使得每个凹槽或阱47a、47b、47c、47d位于离流体入口42相同的距离。这意味着当流体60和细菌62经由流体入口42被注入到微流体通道40a、40b、40c、40d时，流体60和细菌62应当同时到达每个微流体通道40a、40b、40c、40d中的凹槽或阱47a、47b、47c、47d。
微流体芯片10的下层10a可以被配置为使得每个捕获装备48a、48b、48c、48d位于离流体入口42相同的距离。这意味着当流体60和细菌62经由流体入口42被注入微流体通道40a、40b、40c、40d时，流体60和细菌62应当同时到达每个微流体通道40a、40b、40c、40d中的捕获装备48a、48b、48c、48d。
光子芯片8和微流体芯片10的下层10a可以被配置为使得每个波导干涉仪30a、30b、30c、30d的感测臂80a、80b、80c、80d相对于对应的捕获装备48a、48b、48c、48d对准，使得感测臂80a、80b、80c、80d中的感测光可以分别与微流体通道40a、40b、40c、40d的对应感测区域88a、88b、88c、88d中的流体60和细菌62相互作用。
不是在将流体样本和培养基粉末注入微流体芯片10之前将流体样本与生物生长培养基粉末混合，而是可以以与抗生素相同的方式将培养基粉末干燥或形成在微流体芯片10上，例如与抗生素49b、49c、49d一起在对应的凹槽或阱47b、47c、47d处或流体入口42处。
除了米乐海顿培养基之外的生物生长培养基粉末可以被用于促进细菌生长。例如，可以使用L-broth生物生长培养基粉末。
虽然上面在测量尿液样本中的细菌对不同抗生素的敏感性的上下文中描述了感测系统、方法和传感器设备，但是感测系统、方法和传感器设备可以被用于测量任何体液中的细菌对不同抗生素的敏感性。例如，感测系统、方法和传感器设备可以被用于测量血液、唾液、痰液等中的细菌对不同抗生素的敏感性。
虽然上面在测量尿液样本中的细菌对不同抗生素的敏感性的上下文中描述了感测系统、方法和传感器设备，但是感测系统、方法和传感器设备可以被用于测量任何流体中的任何微生物对不同微生物生长抑制物质的敏感性。例如，感测系统、方法和传感器设备可以被用于测量任何流体中的真菌或藻类对不同微生物生长抑制物质的敏感性。

Claims (27)

1.一种用于感测微生物的浓度改变的传感器设备，所述传感器设备包括：
波导干涉仪，具有感测臂和参考臂；
微流体通道，用于包含微生物的流体；以及
所述微流体通道中的捕获装备，用于在所述流体沿着所述微流体通道流动时物理地捕获所述微生物，以便将所述微生物集中在所述微流体通道的感测区域中，
其中所述感测臂被配置为引导感测光，所述参考臂被配置为引导参考光，以及所述波导干涉仪被配置为使所述感测光与所述参考光发生干涉，以及
其中所述波导干涉仪和所述微流体通道被配置为允许所述感测光与所述微流体通道的所述感测区域中的所述流体和所述微生物相互作用。
2.根据权利要求1所述的传感器设备，其中所述感测臂包括诸如单模光学波导之类的光学波导，所述参考臂包括诸如单模光学波导之类的光学波导，以及所述感测光和所述参考光各自包括诸如引导横向磁(TM)光学模式之类的引导光学模式，以及可选地，其中所述波导干涉仪和所述微流体通道被配置为允许所述引导光学模式的渐逝场与所述感测区域中的所述微生物相互作用。
3.根据权利要求1或2所述的传感器设备，其中所述波导干涉仪和所述微流体通道被配置为允许所述参考光与所述微流体通道中的所述流体和所述微生物相互作用，和/或其中所述波导干涉仪和所述微流体通道被配置用于将所述波导干涉仪的所述参考臂暴露于所述流体和所述微生物。
4.根据权利要求1或2所述的传感器设备，其中所述波导干涉仪和所述微流体通道被配置为防止所述参考光与所述微流体通道中的所述流体和所述微生物相互作用，和/或其中所述波导干涉仪和所述微流体通道被配置为防止所述参考臂暴露于所述流体和所述微生物。
5.根据权利要求4所述的传感器设备，包括位于所述参考臂和所述微流体通道之间的覆盖层或掩模，所述覆盖层或所述掩模防止所述参考光与所述微流体通道中的所述流体和所述微生物相互作用，和/或防止所述参考臂暴露于所述流体和所述微生物。
6.根据任一前述权利要求所述的传感器设备，包括：
多个波导干涉仪，每个波导干涉仪具有感测臂和参考臂；
多个微流体通道，用于所述流体和所述微生物，以及
每个微流体通道中的捕获装备，用于当所述流体沿着对应微流体通道流动时物理地捕获所述微生物，以便将所述微生物集中在对应感测区域中，
其中每个感测臂被配置为引导感测光，每个参考臂被配置为引导参考光，以及每个波导干涉仪被配置为使对应的参考光与对应的感测光发生干涉，以及
其中所述波导干涉仪和所述微流体通道被配置为允许每个波导干涉仪的所述感测臂中的所述感测光与所述对应微流体通道的所述感测区域中的所述流体和所述微生物相互作用。
7.根据权利要求6所述的传感器设备，其中所述微流体通道之一包含第一微生物生长抑制物质，以及可选地，其中：
其它微流体通道中的一个或多个包含不同于所述第一微生物生长抑制物质的对应微生物生长抑制物质，和/或
其它微流体通道中的一个或多个不包含任何微生物生长抑制物质。
8.根据任一前述权利要求所述的传感器设备，其中每个微流体通道包括用于在位于同一微流体通道中所述对应感测区域上游的位置处接收微生物生长抑制物质的阱。
9.根据任一前述权利要求所述的传感器设备，其中每个捕获装备位于所述对应波导干涉仪的所述感测臂的下游，或者其中每个捕获装备与所述对应波导干涉仪的所述感测臂沿着对应微流体通道位于相同的位置，例如其中每个捕获装备位于所述对应波导干涉仪的所述感测臂附近。
10.根据任一前述权利要求所述的传感器设备，其中每个微流体通道中的所述捕获装备限定被配置为允许流体流动通过所述捕获装备但防止微生物通过所述捕获装备的一个或多个间隙，例如其中每个波导干涉仪被限定在限定一个或多个波导干涉仪的光子芯片的表面上或在其附近，以及所述捕获装备在所述捕获装备和所述光子芯片的表面之间限定一个或多个间隙，其中每个间隙被配置为允许流体流动通过所述捕获装备和所述光子芯片的所述表面之间的所述间隙，但防止微生物通过所述捕获装备和所述光子芯片的所述表面之间的所述间隙。
11.根据任一前述权利要求所述的传感器设备，其中每个微流体通道中的所述捕获装备包括多个捕获特征，其中所述捕获特征被配置为当所述流体沿着所述微流体通道流动时物理地捕获所述微生物。
12.根据任一前述权利要求所述的传感器设备，其中每个微流体通道中的所述捕获装备包括一行或多行捕获特征，以及可选地，其中每个微流体通道中的所述捕获装备包括两行或更多行交错的捕获特征。
13.根据权利要求11或12所述的传感器设备，其中所述捕获特征限定被配置为允许流体流动通过所述捕获特征但防止所述微生物通过所述捕获特征的一个或多个间隙，例如其中每个波导干涉仪被限定在限定所述一个或多个波导干涉仪的光子芯片的表面上或在其附近，以及每个捕获特征限定所述捕获特征和所述光子芯片的所述表面之间的一个或多个间隙，其中每个间隙被配置为允许流体流动通过所述捕获特征和所述光子芯片的所述表面之间的所述间隙，但防止微生物通过所述捕获特征和所述光子芯片的所述表面之间的所述间隙。
14.根据权利要求11至13中的任一项所述的传感器设备，其中每个捕获特征包括被配置为当所述流体沿着所述微流体通道流动时物理地捕获所述微生物的捕获器，其中每个捕获器包括延伸到对应微流体通道中的一个或多个特征，以便在所述对应微流体通道中限定用于容纳一种或多种微生物的隔间。
15.根据任一前述权利要求所述的传感器设备，其中每个波导干涉仪的所述感测臂被折叠，使得所述感测臂多次通过对应微流体通道的对应感测区域，和/或其中每个波导的所述参考臂干涉仪被折叠。
16.根据任一前述权利要求所述的传感器设备，包括在每个微流体通道中位于对应感测区域上游的位置处的过滤装备，其中所述过滤装备被配置为捕获其大小大于所述微生物的碎片或微粒，例如具有大于所述微生物的最大尺寸的最小尺寸的碎片或微粒，以及可选地，其中每个过滤装备包括延伸到对应微流体通道中的一个或多个突起，其中所述一个或多个突起限定超过所述微生物的最大尺寸的至少一个间隙。
17.一种用于感测微生物的浓度改变的传感器设备，所述传感器设备包括：
多个波导干涉仪，每个波导干涉仪具有感测臂和参考臂；以及
多个微流体通道，每个通道被配置为容纳包含微生物的流体，
其中每个感测臂被配置为引导感测光，每个参考臂被配置为引导参考光，以及每个波导干涉仪被配置为使对应的参考光与对应的感测光发生干涉，以及
其中每个波导干涉仪和对应微流体通道被配置为使得每个波导干涉仪的所述感测光与所述对应的参考光相比与所述对应微流体通道中更大浓度的所述微生物相互作用，
其中所述微流体通道之一包含第一微生物生长抑制物质，以及
其中其它微流体通道中的一个或多个包含与第一微生物生长抑制物质不同的对应微生物生长抑制物质和/或其它微流体通道中的一个或多个不包含任何微生物生长抑制物质。
18.一种用于读取根据任一前述权利要求所述的传感器设备的读取器装置，所述读取器装置包括：
光源，用于发射要耦合到每个波导干涉仪中的光；
一个或多个光学检测器，用于检测从每个波导干涉仪输出的光并生成对应的电信号；以及
控制器，用于基于所述对应的电信号随时间的演变来确定每个微流体通道的所述感测区域中所述微生物的浓度改变或改变率。
19.根据权利要求18所述的读取器装置，其中所述控制器被配置为根据所述对应的电信号中的振荡确定对应微流体通道的所述感测区域中所述微生物的浓度改变或改变率。
20.根据权利要求19所述的读取器装置，其中所述控制器被配置为根据所述对应的电信号中的所述振荡的频率确定所述对应微流体通道的所述感测区域中所述微生物的浓度改变或改变率。
21.当从属于权利要求7或权利要求17时根据权利要求19或20所述的读取器装置，其中所述控制器被配置为基于与包含第一微生物生长抑制物质的一个微流体通道对应的所述电信号中的所述振荡和与包含不同微生物生长抑制物质的微流体通道对应的所述电信号中的所述振荡，相对于包含所述不同微生物生长抑制物质的所述微流体通道的所述感测区域中所述微生物的浓度改变或改变率确定包含所述第一微生物生长抑制物质的所述微流体通道的所述感测区域中微生物的浓度改变或改变率。
22.当从属于权利要求7或权利要求17时根据权利要求19至21中的任一项所述的读取器装置，其中所述控制器被配置为基于与包含微生物生长抑制物质的每个微流体通道对应的所述电信号中的所述振荡和与不包含任何微生物生长抑制物质的微流体通道对应的所述电信号中的所述振荡，相对于不包含任何微生物生长抑制物质的所述微流体通道的所述感测区域中所述微生物的浓度改变或改变率确定包含微生物生长抑制物质的每个微流体通道的所述感测区域中所述微生物的浓度改变或改变率。
23.一种用于感测微生物的浓度改变的感测方法，所述感测方法包括：
使包含微生物的流体沿着微流体通道通过；
当所述流体沿着所述微流体通道流动时物理地捕获微生物，以便将所述微生物集中在所述微流体通道的感测区域中；
沿着波导干涉仪的感测臂传播感测光；
沿着波导干涉仪的参考臂传播参考光；以及
使所述感测光与所述参考光发生干涉，
其中所述波导干涉仪和所述微流体通道被配置为使得所述感测光与所述微流体通道的所述感测区域中的所述微生物相互作用。
24.一种用于感测微生物的浓度改变的感测方法，所述感测方法包括：
使包含微生物的流体沿着多个微流体通道通过；
沿着多个波导干涉仪中的每个波导干涉仪的感测臂传播感测光；
沿着所述多个波导干涉仪中的每个波导干涉仪的参考臂传播参考光；
使所述感测光与对应的参考光发生干涉，
其中每个波导干涉仪和对应微流体通道被配置为使得每个波导干涉仪的所述感测光与所述对应的参考光相比与所述对应微流体通道中更大浓度的所述微生物相互作用，
其中所述微流体通道之一包含第一微生物生长抑制物质，以及
其中其它微流体通道中的一个或多个包含与所述第一微生物生长抑制物质不同的对应微生物生长抑制物质和/或其它微流体通道中的一个或多个不包含任何微生物生长抑制物质。
25.根据任一前述权利要求所述的传感器设备、读取器装置或感测方法，其中所述流体包括体液，诸如尿液、血液、唾液或痰液。
26.根据任一前述权利要求所述的传感器设备、读取器装置或感测方法，其中所述微生物包括细菌、真菌和藻类中的至少一种。
27.当从属于权利要求7、17或24时根据任一前述权利要求所述的传感器设备、读取器装置或感测方法，其中所述微生物包括细菌以及每种微生物生长抑制物质包括抗生素。
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WO2013159189A1 (en) * 2012-04-24 2013-10-31 Transfert Plus, S.E.C. Methods and apparatuses for evaluating water pollution
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