CN115448875A - 一种含吡唑多环类衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含吡唑多环类衍生物的制备方法。本发明方法克服了现有技术中存在的缺陷，大大缩减了成本，所得产物纯度好、收率高、工艺可操作性强，工艺安全性高。因此，适合工业化应用。

Description

一种含吡唑多环类衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含吡唑多环类衍生物的制备方法及其应用。
背景技术
P2X受体(P2X receptors)或称为P2X嘌呤受体(P2X purinoreceptor)是一个阳离子渗透型ATP配体门控离子通道家族，能同细胞外的ATP结合。P2X受体具有七个亚基，以同源三聚体或异源三聚体的形式存在，主要表达于神经系统的神经末梢(突触前和突触后)，调节突触传递。P2X3受体是P2X家族成员之一，是感受上呼吸道刺激和触发咳嗽反射的关键感觉受体，被认为在特定感觉神经的致敏(sensitisation)中发挥了关键作用，参与疼痛和咳嗽，并参与骨癌痛的感知，阻断P2X3可以抑制咳嗽的信号刺激。
咳嗽是机体的防御性神经反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但频繁剧烈的咳嗽会对患者等工作、生活和社会活动造成严重影响。咳嗽分为急性、亚急性、慢性咳嗽。慢性咳嗽(Chronic cough)为咳嗽时间>8周，以咳嗽为主要或唯一症状者，胸部影像学检查肺内无明显病变。慢性咳嗽一直被认为是各种疾病的后果，如哮喘/嗜酸性支气管炎、鼻炎和胃食管反酸病。然而，最近的证据表明，慢性咳嗽是一种临床症状，具有独特的内在病理生理学特征的神经过敏。不明原因慢性咳嗽或特发性咳嗽，此类以慢性刺激性干咳为主要表现，对外界刺激较敏感，普遍存在咳嗽高敏感性，咳嗽高敏感性是其生理病理机制。咳嗽相关传入神经异常可能是难治性或原因不明的慢性咳嗽的原因。慢性咳嗽可引起心血管、消化、神经、泌尿、肌肉骨骼等多个系统的并发症，如尿失禁、晕厥、失眠、焦虑等。
基于咳嗽高敏综合症的病理生理学特征，治疗应以降低咳嗽敏感性为目的。目前治疗选择有限，包括药物治疗手段和非药物治疗手段。临床研究结果显示神经调节因子类药物加巴喷丁治疗有效，其他药物如阿米替林，巴氯芬、卡马西平、普瑞巴林等亦可选用。严重咳嗽可适当给予镇咳治疗，镇咳药物主要分为中枢性镇咳药和外周性镇咳药。中枢性镇咳药物分为依赖性镇咳药(吗啡类生物碱及其衍生物)和非依赖性镇咳药(人工合成的右美沙芬和喷托维林)，前者具有成瘾性和麻醉性等副作用，后者临床应用十分广泛。外周性镇咳药也称为末梢镇咳药，通过抑制咳嗽反射弧中的某一环节而起到镇咳作用，包括局部麻醉药(那可丁、苯佐那酯)和黏膜防护剂(苯丙哌林和莫吉司坦)。
目前，市场上尚未有已批准上市的P2X3受体拮抗剂小分子药物。现在处在临床阶段的P2X3受体拮抗剂药物有默克(Merck&Co)的MK-7264，其用于治疗慢性咳嗽、疼痛和肺纤维化等疾病，其对P2X3/P2X2/3选择性低，安全性好但具有味觉丧失等副作用，目前适应症慢性咳嗽已经入临床III期研究。贝勒斯健康(Bellus Health)的BLU5937，具有较高的选择性，且在I期临床试验中未出现味觉等副作用，2020年7月6日，贝勒斯健康公布了BLU-5937的2期RELIEF试验在难治性慢性咳嗽患者中的主要研究结果：在II期临床研究中，RELIEF试验在任何剂量下均未达到安慰剂调整后咳嗽频率降低的主要终点的统计学意义。另外，拜耳(Bayer)的BAY-1817080和BAY-1902607，Shionogi公司的S-600918，适应症慢性咳嗽目前处在临床I/II期。因此，对P2X3靶点而言，中国具有巨大的市场需求。
PCT/CN2020/134264中公开了一种含吡唑多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用，其中该专利以吡唑胺衍生物等为原料，制备含吡唑多环类衍生物，但由于原料昂贵且反应路线条件苛刻，不适合工业化大生产。
发明内容
专利申请PCT/CN2020/134264所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。
为了解决现有技术中存在的问题，发明人在长期的研发过程中开发出一种制备含吡唑多环类衍生物的方法；
具体而言，本发明提供一种通式(I)的化合物，通式(I)为：
Figure BDA0003685659450000021
其中：
R1、R2、R3分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基或-(CH2)n1C(O)Ra；
R4、R5分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基或-(CH2)n1C(O)Ra；
R6选自氢或保护基；
所述保护基可为氨基保护基，例如常见的氨基保护基，优选叔丁氧羰基、卞氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、甲酰基、三氟乙酰基等；
对于R6为保护基的通式(I)的化合物，可由R6为H的通式(I)的化合物与相应的保护试剂反应得到，并可以根据需要对保护基进行脱除；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基；
所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-(CH2)n1-，任选地被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧、杂芳基或杂芳基氧基中的一个或多个取代基所取代；
n1为0、1、2、3或4；
优选地，
当R1、R2、R3、R4及R6同时为氢时，R5不为-C(CH3)3或-COOCH3；
当R1为-CF3，且R2、R3、R4及R6同时为氢时，R5不为-CH2CH3，H或Br；
当R1为-CF3，且R2、R3、R5及R6同时为氢时，R4不为-CN。
在一些具体实施方式中，本发明提供一种通式(I-1)的化合物，通式(I-1)为：
Figure BDA0003685659450000031
优选地，所述化合物的结构选自式(I-1-1)、式(I-1-2)或式(I-1-3)：
Figure BDA0003685659450000032
其中，
R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基或C1-8卤代烷氧基；
优选氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
更优选甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或氰基；
R5选自氢、氘、卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基或-C(O)Ra；
优选氢、氘、卤素、氰基或-C(O)Ra；
更优选氢、氘、氟、氯、溴或-C(O)Ra；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
优选氨基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
本发明还提供一种通式(IV)的化合物的制备方法，包括步骤(a-1)：
Figure BDA0003685659450000041
通式(II)的化合物与通式(III)的化合物在能得到通式(IV)的化合物或其盐的条件下反应得到通式(IV)的化合物或其盐；
所述反应任选地在酸存在下进行，所述酸优选为盐酸，更优选为盐酸的有机溶液，所述盐酸的有机溶液中盐酸的浓度可为1～10M/L，优选为3～6M/L，更优选为4M/L，所述酸与通式(II)的化合物的摩尔比为1以上，优选为1～10:1,更优选为1～5:1，进一步优选为3～3.5:1，更进一步优选为3.2:1；
和/或，
所述反应任选地在溶剂中进行，所述溶剂优选为有机溶剂，所述溶剂中通式(II)的化合物浓度为0.05g/ml～0.5g/ml；
所述有机溶剂优选为二氧六环、四氢呋喃、甲苯、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、三甲苯、乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇或二甲醚，更优选为二氧六环；
所述有机溶剂还可以优选为N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，更优选为N,N二甲基甲酰胺；
通式(III)的化合物与通式(II)的化合物的摩尔比可为0.5～5.0:1，优选为1～1.5:1，更优选为1.2:1；
所述反应的温度可为0～30℃，优选为室温；
所述反应的温度可为-20～200℃，优选为50～150℃，更优选为80～120℃，进一步优选为105～110℃；
所述反应时间可为1～48小时，优选为20～30小时，更优选为24小时；
所述M1、M2分别独立地选自H、Li、Na、K或Cs，M1优选为H，M2优选为Na或K；
R1、R2、R3、R4、R5的定义如上所述。
本发明还提供一种通式(V)的化合物的制备方法，包括步骤(a-2)：
Figure BDA0003685659450000051
通式(II)的化合物与通式(III)的化合物在能得到通式(V)的化合物或其盐的条件下反应得到通式(V)的化合物或其盐；
所述反应任选地在酸存在下进行，所述酸优选为三氟乙酸，所述酸与通式(II)的化合物的摩尔比为1以上，优选为1～10:1，更优选为1～1.5:1，进一步优选为1.2:1；
和/或，
所述反应任选地在溶剂中进行，所述溶剂优选为有机溶剂，所述溶剂中通式(II)的化合物浓度为0.05g/ml～0.5g/ml；
所述有机溶剂优选为二氧六环、四氢呋喃、甲苯、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、三甲苯、乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇或二甲醚，更优选为二氧六环；
所述有机溶剂还可以优选为N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，更优选为N,N二甲基甲酰胺；
通式(III)的化合物与通式(II)的化合物的摩尔比可为0.5～5.0:1，优选为1～1.5:1，更优选为1.2:1；
所述反应的温度可为0～70℃，优选为0～50℃；
所述反应时间可为1～48小时，优选为10～20小时，更优选为12小时；
所述M1、M2分别独立地选自H、Li、Na、K或Cs，M1优选为H，M2优选为Na或K；
R1、R2、R3、R4、R5的定义如上所述。
本发明还提供一种通式(IV)或通式(V)的化合物，所述化合物的结构如下：
Figure BDA0003685659450000052
R1、R2、R3、R4、R5的定义如上所述。
本发明提供一种通式(I)的化合物或通式(I’)的化合物的制备方法，包括步骤(a)或步骤(a-3)或步骤(a-4)：
Figure BDA0003685659450000061
步骤(a)中：
通式(II)的化合物与通式(III)的化合物在能得到通式(I’)的化合物或其盐的条件下反应得到通式(I’)的化合物或其盐；
所述反应任选地在酸存在下进行，所述酸优选为盐酸，更优选为盐酸的有机溶液，所述盐酸的有机溶液中盐酸的浓度可为1～10M/L，优选为3～6M/L，更优选为4M/L，所述酸与通式(II)的化合物的摩尔比为1以上，优选为1～5:1，更优选为3:1；
和/或，
所述反应任选地在溶剂中进行，所述溶剂优选为有机溶剂，所述溶剂中通式(II)的化合物浓度为0.05g/ml～0.5g/ml；
所述有机溶剂优选为二氧六环、四氢呋喃、甲苯、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、三甲苯、乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇或二甲醚，更优选为二氧六环；
所述有机溶剂还可以优选为N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，更优选为N,N二甲基甲酰胺；
通式(III)的化合物与通式(II)的化合物的摩尔比可为0.5～5.0:1，优选为1～1.5:1，更优选为1.2:1；
所述反应的温度可为-20～200℃，优选为50～150℃，更优选为80～120℃，进一步优选为105～110℃；
所述反应时间可为1～48小时，优选为10～30小时，更优选为16～24小时；
步骤(a-3)中：
通式(IV)的化合物在能得到通式(I’)的化合物或其盐的条件下反应得到通式(I’)的化合物或其盐；
所述反应任选地在酸存在下进行，所述酸优选为盐酸，更优选为盐酸的有机溶液，所述盐酸的有机溶液中盐酸的浓度可为1～10M/L，优选为3～6M/L，更优选为4M/L，所述酸与通式(IV)的化合物的摩尔比为1以上，优选为1～5:1，更优选为3:1；
和/或，
所述反应任选地在溶剂中进行，所述溶剂优选为有机溶剂，所述溶剂中通式(IV)的化合物浓度为0.05g/ml～0.5g/ml；
所述有机溶剂优选为二氧六环、四氢呋喃、甲苯、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、三甲苯、乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇或二甲醚，更优选为二氧六环；
所述有机溶剂还可以优选为N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，更优选为N,N二甲基甲酰胺；
所述反应的温度可为50～150℃，优选为50～120℃，更优选为105～110℃；
所述反应时间可为0.1～10小时，优选为1～5小时，更优选为2小时；
步骤(a-4)中：
通式(V)的化合物在能得到通式(I’)的化合物或其盐的条件下反应得到通式(I’)的化合物或其盐；
所述反应任选地在酸存在下进行，所述酸优选为盐酸，更优选为盐酸的有机溶液，所述盐酸的有机溶液中盐酸的浓度可为1～10M/L，优选为3～6M/L，更优选为4M/L，所述酸与通式(V)的化合物的摩尔比为1以上，优选为1～5:1，更优选为3:1；
和/或，
所述反应任选地在溶剂中进行，所述溶剂优选为有机溶剂，所述溶剂中通式(V)的化合物浓度为0.05g/ml～0.5g/ml；
所述有机溶剂优选为二氧六环、四氢呋喃、甲苯、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、三甲苯、乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇或二甲醚，更优选为二氧六环；
所述有机溶剂还可以优选为N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，更优选为N,N二甲基甲酰胺；
所述反应的温度可为50～150℃，优选为50～120℃，更优选为105～110℃；
所述反应时间可为0.1～10小时，优选为1～5小时，更优选为2小时；
所述M1、M2分别独立地选自H、Li、Na、K或Cs，M1优选为H，M2优选为Na或K；
R1、R2、R3、R4、R5的定义如上所述；
任选地，还包括通过上述制备方法制备通式(IV)的化合物的步骤；
和/或，
任选地，还包括通过上述的制备方法制备通式(V)的化合物的步骤；
通式(IV)或通式(V)的化合物是通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应制备通式(I’)的化合物过程中的中间体，可以根据需要选择是否对其进行分离/纯化等。
本发明还提供一种通式(VII)的化合物的制备方法，包含步骤(b)：
Figure BDA0003685659450000081
通式(I)的化合物与通式(VI)的化合物反应得到通式(VII)的化合物；
所述通式(VI)的化合物与通式(I)的化合物的摩尔比可为0.8～3:1，优选为0.9～1.2:1，更优选为1:1；
所述反应任选地在碱存在条件下进行；
和/或，
所述反应任选地在溶剂中进行；
其中，
碱优选为有机碱、无机碱中的一种或多种；更优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、DIPEA、DBU、DABCO中的一种或多种，所述碱与通式(I)的化合物的摩尔比为1以上，优选为1～10:1，更优选为2:1；
所述溶剂优选为有机溶剂，更优选为DMF、DMA、THF中的一种或多种；进一步优选为DMF、DMA中的一种或多种，所述溶剂中通式(I)的化合物浓度为0.05g/ml～0.5g/ml；
所述反应的温度可为0～50℃，优选为20～25℃或45℃；
X为卤素；优选为氟、氯或溴；更优选为氯或溴；
L1选自-(CH2)n2-、-(CH2)n2O-、-(CH2)n2S-、-(CH2)n2NRc-、-(CH2)n2C(O)NRc-或-(CH2)n2NRcC(O)-；优选为-CH2C(O)NH-；
n2为0、1、2或3；
x为0、1、2或3；
Rb、Rc分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基；
所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-(CH2)n2-(-(CH2)n2-也可为-(CH2)n2O-、-(CH2)n2S-、-(CH2)n2NRc-、-(CH2)n2C(O)NRc-或-(CH2)n2NRcC(O)-中的亚烷基链)，任选地被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧、杂芳基或杂芳基氧基中的一个或多个取代基所取代；Rb优选为卤素；Rc优选为H；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选为
Figure BDA0003685659450000091
和/或，
通式(VI)化合物优选为
Figure BDA0003685659450000092
更优选为
Figure BDA0003685659450000093
进一步优选为
Figure BDA0003685659450000094
R1、R2、R3、R4、R5的定义如上所述；
任选地，所述通式(VII)的化合物的制备方法中还包括制备通式(I)的化合物的步骤。
本发明还提供一种通式(I-3)的化合物的制备方法，包括步骤(c-1):
Figure BDA0003685659450000095
通式(I-2)的化合物在氨气或氨气等价物的条件下进行胺化还原反应，得到通式(I-3)的化合物；
所述氨气等价物为氨的有机溶液或氨水；所述氨的有机溶液优选为氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的异丙醇溶液或氨的二氧六环溶液；
优选地，通式(I-2)的化合物在氨水和/或氨的有机溶液的条件下进行胺化还原反应，得到通式(I-3)的化合物；更优选地，通式(I-2)的化合物在氨水和/或氨的甲醇溶液的条件下进行胺化还原反应，得到通式(I-3)的化合物；
所述反应的温度可为0～50℃，优选为室温；
所述反应时间为1～72小时，优选为48～60小时；
Ra选自氢、氘、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基或杂芳基氧基；所述的烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧、杂芳基或杂芳基氧基中的一个或多个取代基所取代；
R1、R2、R3、R4、R6的定义如上所述。
本发明还提供一种通式(I-4)的化合物的制备方法，包括步骤(d-1):
Figure BDA0003685659450000101
通式(I-3)的化合物在脱水剂存在的条件下反应得到通式(I-4)的化合物；
所述脱水剂优选为乙酸酐、三氟乙酸酐、P2O5、三聚氯氰、三氯氧磷、三氯化磷、浓硫酸中的一种或多种，所述脱水剂与通式(I-3)的化合物的摩尔比为1以上，优选为1～10:1，更优选为2～2.5:1；
所述反应任选地在吡啶的存在下进行，所述吡啶与通式(I-3)的化合物的摩尔比为1以上，优选为1～10:1，更优选为2.5～3：1；进一步优选为3:1；
和/或，
所述反应任选地在溶剂中进行；所述溶剂优选为有机溶剂，更优选为DMF、DMA、THF中的一种或多种；进一步优选为DMF、DMA中的一种或多种，或者，进一步优选为DMF、THF中的一种或多种，所述溶剂中通式(I-3)的化合物浓度为0.05g/ml～0.5g/ml；
所述反应的温度可为-20～80℃，优选为室温；
所述反应时间为0.1～10小时，优选为0.5～4小时，更优选为1～2小时；
R1、R2、R3、R4、R6的定义如上所述。
本发明提供一种通式(VII-3)的化合物的制备方法，包括步骤(c-2):
Figure BDA0003685659450000102
通式(VII-2)的化合物在氨气或氨气等价物的条件下进行胺化还原反应，得到通式(VII-3)的化合物；
所述氨气等价物为氨的有机溶液或氨水；所述氨的有机溶液优选为氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的异丙醇溶液或氨的二氧六环溶液；
优选地，通式(VII-2)的化合物在氨水和/或氨的有机溶液的条件下进行胺化还原反应，得到通式(VII-3)的化合物；更优选地，通式(VII-2)的化合物在氨水和/或氨的甲醇溶液的条件下进行胺化还原反应，得到通式(VII-3)的化合物；
所述反应的温度可为0～50℃，优选为室温；
所述反应时间为1～72小时，优选为48～60小时；
Ra选自氢、氘、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基或杂芳基氧基；所述的烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧、杂芳基或杂芳基氧基中的一个或多个取代基所取代；
R1、R2、R3、R4的定义如上所述。
在本发明中还提供一种通式(VII-4)的化合物的制备方法，包括步骤(d-2):
Figure BDA0003685659450000111
通式(VII-3)的化合物在脱水剂存在的条件下反应得到通式(VII-4)的化合物；
所述脱水剂优选为乙酸酐、三氟乙酸酐、P2O5、三聚氯氰、三氯氧磷、三氯化磷、浓硫酸中的一种或多种，所述脱水剂与通式(VII-3)的化合物的摩尔比为1以上，优选为1～10:1，更优选为1.9～2.2:1；
所述反应任选地在吡啶的存在下进行，所述吡啶与通式(VII-3)的化合物的摩尔比为1以上，优选为1～10:1，更优选为1.9～2.2:1；
和/或，
所述反应任选地在溶剂中进行；所述溶剂优选为有机溶剂，更优选为DMF、DMA、THF中的一种或多种；进一步优选为DMF、THF中的一种或多种，或者，进一步优选为DMF、THF中的一种或多种，所述溶剂中通式(VII-3)的化合物浓度为0.05g/ml～0.5g/ml；
所述反应的温度可为-20～80℃，优选为室温；
所述反应时间为0.1～10小时，优选为0.5～4小时，更优选为1～2小时；
L1、x、Rb、环A、R1、R2、R3、R4的定义如上所述。
本发明还涉及一种通式(VII-4)的化合物的制备方法，其特征在于，通式(VII-4)的化合物的结构为：
Figure BDA0003685659450000121
L1、x、Rb、环A、R1、R2、R3、R4的定义如上所述；
所述制备方法为以下任一方案，
方案1包括以下步骤：
1-1：通过上述的制备方法由通式(VII-3)的化合物制备通式(VII-4)的化合物；
1-2：任选地，还包括通过上述的制备方法由R6为H的通式(I-3)的化合物制备通式(VII-3)的化合物；
1-3：任选地，还包括通过上述的制备方法由通式(I-2)的化合物制备通式(I-3)的化合物；
1-4：任选地，还包括通过上述的制备方法制备通式(I-2)的化合物；
或
方案2包括以下步骤：
2-1：通过上述的制备方法由通式(VII-3)的化合物制备通式(VII-4)的化合物；
2-2：任选地，还包括通过上述的制备方法由通式(VII-2)的化合物制备通式(VII-3)化合物；
2-3：任选地，还包括通过上述的制备方法制备由通式(I-2)的化合物制备通式(VII-2)的化合物；
2-4：任选地，还包括通过上述的制备方法制备通式(I-2)的化合物；
或
方案3包括以下步骤：
3-1：通过上述的制备方法由通式(I-4)的化合物制备通式(VII-4)的化合物；
3-2：任选地，还包括通过上述的制备方法由通式(I-3)的化合物制备通式(I-4)的化合物；
3-3：任选地，还包括通过上述的制备方法由通式(I-2)的化合物制备通式(I-3)的化合物；
3-4：任选地，还包括通过上述的制备方法制备通式(I-2)的化合物；
本发明还提供一种制备通式(VII-4)的化合物的中间体，所述中间体为通式(VII-2)的化合物或通式(VII-3)的化合物：
Figure BDA0003685659450000131
所述中间体优选为通式(VII-2-1)的化合物或通式(VII-3-1)的化合物：
Figure BDA0003685659450000132
所述中间体更优选为式(VII-2-1-1)的化合物或式(VII-3-1-1)的化合物：
Figure BDA0003685659450000133
L1、x、Ra、Rb、环A、R1、R2、R3、R4的定义如上所述；
优选地，
当R1，R2，R3及R4均为H，且环A为
Figure BDA0003685659450000134
Rb为F，x为1时，Ra不为-OCH3或-OH；
当R1为-CF3，R2，R3及R4均为H，且环A为
Figure BDA0003685659450000135
Rb为F，x为1时，Ra不为
Figure BDA0003685659450000136
或-NHCH3。
本发明还提供一种通式(I)的化合物、通式(II)的化合物、通式(III)的化合物、通式(IV)的化合物、通式(V)的化合物、通式(VII-2)化合物或通式(VII-3)化合物的应用，所述通式(I)的化合物、通式(II)的化合物、通式(III)的化合物、通式(IV)的化合物、通式(V)的化合物、通式(VII-2)化合物或通式(VII-3)化合物作为中间体用于制备P2X3抑制剂，所述例如可为专利PCT/CN2020/134264中所公开的具有P2X3抑制活性的物质，专利PCT/CN2020/134264全文引入本申请中，所述P2X3抑制剂优选为含有母核结构为4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶的P2X3抑制剂，更优选为通式(VII-4)化合物；
Figure BDA0003685659450000141
L1、x、Ra、Rb、环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、M1、M2的定义如上所述。
在本发明中所述酸可为盐酸、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸、甲酸、三氟甲酸、乙酸或对甲苯磺酸；
在本发明中还涉及通式(II’)的化合物或通式(V’)的化合物的制备方法，所述方法还包括步骤(e)和/或步骤(c)；或任选地进一步包括步骤(g)，
Figure BDA0003685659450000142
步骤(e)：通式(II-1)的化合物在碱和CO2存在的条件下，在溶剂中反应得到通式(II-2)的化合物；碱优选为LDA、丁基锂或氢氧化钠等；溶剂优选为四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或二氯甲烷；
式(II-1)的化合物与碱的摩尔比为1:1～10，优选1:1～5，更优选1:1～1.5；
步骤(f)：通式(II-2)的化合物在水合肼存在的条件下，在溶剂中反应得到通式(II’)的化合物；溶剂优选为水合肼、甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；
式(II-2)的化合物与水合肼的摩尔比为1:1～10，优选1:1～5，更优选1:1～1.5；
步骤(g)：通式(V-1)的化合物在乙醇钠存在的条件下，与乙腈反应得到通式(V’)的化合物；
式(V-1)的化合物与乙腈的摩尔比为1:1～10，优选1:1～5，更优选1:1～1.5；
R1、R2、R3、R4、R5的定义如上所述。
本发明的含吡唑多环类衍生物的制备方法，避免使用吡唑胺衍生物、贵金属催化剂等价格昂贵的原料，反应原料价廉易得，成本低，反应条件温和，收率高，工艺成熟，质量稳定，适宜于进行工业化放大，更符合安全和环保的要求。
发明的详细说明
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等；烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代；
“氘代烷基”指烷基中的一个或多个氢被氘取代，其中烷基的定义如上所述；
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。
烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义；例如三氟甲基；
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义；
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义；
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基；
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接；
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基；更优选苯基；
“芳基氧基”指-O-(芳基)，其中芳基的定义如上所述；
“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、噁二唑基等；
“杂芳基氧基”指-O-(杂芳基)，其中杂芳基的定义如上所述；
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧、杂芳基或杂芳基氧基；
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧、杂芳基或杂芳基氧基；
“羟基”指-OH基团；
“卤素”指氟、氯、溴或碘；
“氨基”指-NH2；
“氰基”指-CN；
“硝基”指-NO2；
“醇类溶剂”指分子中含有羟基的烷烃化合物，例如甲醇、乙醇、异丙醇。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺；
“DBU”指1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
“DABCO”指1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺；
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺；
“THF”指四氢呋喃；
在本发明中，所述多个、多种等中的多是指1、2、3、4、5、6、7等；
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任意一个或多个氢原子也均可被氘原子取代。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1260Infinity Series质谱仪。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明中的HPLC检测方法如下：
Figure BDA0003685659450000171
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂。
实施例1
2-氯-6-三氟甲基烟酸的制备
Figure BDA0003685659450000181
将2-氯-6-三氟甲基吡啶(50g,275.42mmol)和四氢呋喃(600mL)加入1L三口瓶中，氮气保护，反应液降温至-50℃。将二异丙基氨基锂(206.6mL，413.13mmol)慢慢滴加入反应液中，滴加完毕后，搅拌2h。称取干冰(750g)，将反应液倒入盛放干冰的容器中，室温下搅拌3h，TLC检测至原料反应完全。将饱和氯化铵溶液(200mL)加入反应液，搅拌5min，然后加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，有机相用水(200ml×3)洗涤，收集水相。水相用4M盐酸调节pH至2，乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用二氯甲烷(100mL)打浆纯化得到2-氯-6-三氟甲基烟酸(32g，白色固体)，产率：51.5％，HPLC纯度为95.0％。
MS(ESI)m/z:226.55[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 12.67(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H).
实施例2
2-肼基-6-(三氟甲基)烟酸的制备
Figure BDA0003685659450000182
开启搅拌，反应瓶中依次加入水合肼(210mL)和2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(30g，0.133mol)，搅拌溶清。油浴加热至内温75～80℃，保温反应12～16小时，原料反应完全。反应液降至室温，冰水浴冷却，用1N HCl调节pH＝4～5，析出大量黄色固体，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用水洗涤两次。滤饼真空干燥至恒重，得黄色固体，质量m＝26.3g，收率89.4％，固体HPLC纯度为99.1％。
MS(ESI)m/z:222.14[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 12.67(s,1H),10.27(m,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H)，4.61(m,2H).
实施例3
氰基丙酮酸乙酯钠盐的制备
Figure BDA0003685659450000191
开启搅拌，加入乙醇钠(450ml，20％质量分数)，氮气保护，冰水浴降温至0～5℃。将草酸二乙酯(96.6g，0.66mol)加入反应液中，有放热现象，30分钟加完，搅拌20～30分钟。将乙腈(27.1g，0.66mol)加入反应液中，体系为澄清液。油浴升温至35℃反应20～24小时，逐渐析出大量固体。关闭加热，降至室温，20～25℃过滤，得到灰白色固体，滤饼用100ml冰乙醇洗涤。滤饼真空干燥至恒重，m＝80g，收率74％。
MS(ESI)m/z:140.11[M-Na]-.
1H NMR(400MHz,DMSO--d6):δ/ppm 7.52(s,1H)，4.01(d,J＝8.0Hz,2H),1.18(m,3H).
实施例4
2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0003685659450000192
开启搅
拌，将2-氨基-5-氟吡啶(25g，0.223mol)和THF(250ml)加入500ml反应瓶中，氮气保护。控温20℃～25℃，加入DIPEA(37.4g，0.289mol)，随后滴加溴乙酰溴(49.5g，0.245mol)，有大量盐析出，颜色变深。滴加完毕，反应1小时，原料反应完全。将反应液倒入500ml水中，乙酸乙酯萃取(150ml×2)，有机相合并用150ml水洗一次，150ml盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至剩余100ml乙酸乙酯时停止，滴加入100ml正庚烷搅拌析晶。抽滤，得到类白色固体，真空干燥至恒重，m＝31.8g，收率61.2％，HPLC纯度为98.6％。
MS(ESI)m/z:234.04[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 10.92(m,1H),8.36(m,1H),8.12(m,1H),7.82-7.76(m,1H),4.36(m,2H).
实施例5
2-羧酸乙酯-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶的制备
Figure BDA0003685659450000201
开启搅拌，反应瓶中加入氰基丙酮酸乙酯钠盐(17.7g，0.108mol)，二氧六环(200ml)，氮气保护，固体不溶。20～25℃加入4M/L的盐酸二氧六环溶液(68ml，0.27mol)，搅拌15～30分钟。加入原料2-肼基-6-(三氟甲基)烟酸(20g，0.09mol)，油浴加热至105～110℃，反应24小时。滴加400ml水(相对于有机溶剂为1.5V)，析出褐色固体。过滤，滤饼用400ml水洗。所得粗品加入甲醇(100ml)，室温搅拌2小时，过滤得白色固体，m＝12.5g，收率40.3％，HPLC纯度为99.2％。
MS(ESI)m/z:327.24[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 12.68(s,1H),8.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(s,1H),4.35-4.40(m,2H),1.34-1.38(m,3H).
实施例6
2-羧酸乙酯-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶的制备
Figure BDA0003685659450000202
开启搅拌，反应瓶中加入氰基丙酮酸乙酯钠盐(35.4g，0.22mol)，N,N-二甲基甲酰胺(400ml)，氮气保护，固体不溶。控温0～10℃加入4M/L的盐酸二氧六环溶液(135ml，0.54mol)，随后再加入原料2-肼基-6-(三氟甲基)烟酸(40g，0.18mol)，油浴加热至105～110℃，反应24小时。滴加800ml水(相对于有机溶剂为1.5V)，析出褐色固体。过滤，滤饼用800ml水洗。所得粗品加入甲醇(200ml)，室温搅拌2小时，过滤得白色固体，m＝33g，收率56.2％，HPLC纯度为99.4％。
MS(ESI)m/z:327.24[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 12.68(s,1H),8.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(s,1H),4.35-4.40(m,2H),1.34-1.38(m,3H).
实施例7
(E)-2-(2-(3-氰基-1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-亚基)肼基)-6-(三氟甲基)烟酸的制备
Figure BDA0003685659450000211
开启搅拌，反应瓶中加入氰基丙酮酸乙酯钠盐(5.0g，0.03mol)，二氧六环(50ml)，氮气保护，固体不溶。20～25℃加入4M/L的盐酸二氧六环溶液(20ml，0.08mol)，搅拌10分钟。加入原料2-肼基-6-(三氟甲基)烟酸(5.6g，0.025mol)，室温搅拌反应24小时。滴加60ml水，析出褐色固体。过滤，滤饼用40ml水洗。所得粗品加入甲醇(50ml)，室温搅拌2小时，过滤得白色固体，m＝7.0g，收率80.3％，HPLC纯度为97.6％。
MS(ESI)m/z:345.25[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 12.05(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.35(s,2H),4.00-4.05(m,2H),1.36-1.40(m,3H).
(E)-2-(2-(3-氰基-1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-亚基)肼基)-6-(三氟甲基)烟酸的合成按照上述方法，以N，N-二甲基甲酰胺替代二氧六环，亦能得到目标化合物。
实施例8
2-(3-(乙氧羰基)-5-亚氨基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-6-(三氟甲基)烟酸的制备
Figure BDA0003685659450000212
开启搅拌，反应瓶中加入氰基丙酮酸乙酯钠盐(5.0g，0.03mol)，原料2-肼基-6-(三氟甲基)烟酸(5.6g，0.025mol)，二氧六环(50ml)，氮气保护，固体不溶。20～25℃加入三氟乙酸(10ml,0.135mol)，随后加热到50℃反应12小时。冷却到室温，滴加60ml水，析出褐色固体。过滤，滤饼用40ml水洗。所得粗品加入甲醇(50ml)，室温搅拌2小时，过滤得白色固体，m＝5.3g，收率60.8％，HPLC纯度为95.5％。
MS(ESI)m/z:345.25[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 14.25(s,1H),13.98(s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.33-4.38(m,2H),3.88(s,2H),1.34-1.38(m,3H).
2-(3-(乙氧羰基)-5-亚氨基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-6-(三氟甲基)烟酸的合成按照上述方法，以N，N-二甲基甲酰胺替代二氧六环，亦能得到目标化合物。
实施例9
2-羧酸乙酯-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶的制备
Figure BDA0003685659450000221
开启搅拌，反应瓶中加入(E)-2-(2-(3-氰基-1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-亚基)肼基)-6-(三氟甲基)烟酸(3.5g，0.01mol)，二氧六环(35ml)，氮气保护，固体不溶。20～25℃加入4M/L的盐酸二氧六环溶液(7.5ml，0.03mol)，随后加热到105～110℃反应2小时。冷却到室温，滴加50ml水，析出褐色固体。过滤，滤饼用40ml水洗。所得滤饼用50ml乙酸乙酯溶解，加入1g活性炭和无水硫酸钠，加热到40℃搅拌30分钟。过滤，滤液减压浓缩至干，加入15ml甲醇析出固体，冰水浴降温，搅拌1小时。过滤，滤饼用少量冰甲醇洗涤，得到类白色固体，真空干燥至恒重，m＝3.0g，收率90.4％，HPLC纯度为98.6％。
MS(ESI)m/z:327.24[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 12.68(s,1H),8.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(s,1H),4.35-4.40(m,2H),1.34-1.38(m,3H).
2-羧酸乙酯-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶的合成按照上述方法，以N，N-二甲基甲酰胺替代二氧六环，亦能得到目标化合物。
实施例10
2-羧酸乙酯-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶的制备
Figure BDA0003685659450000222
开启搅拌，反应瓶中加入2-(3-(乙氧羰基)-5-亚氨基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-6-(三氟甲基)烟酸(3.5g，0.01mol)，二氧六环(35ml)，氮气保护，固体不溶。20～25℃加入4M/L的盐酸二氧六环溶液(7.5ml，0.03mol)，随后加热到105～110℃反应2小时。冷却到室温，滴加50ml水，析出褐色固体。过滤，滤饼用40ml水洗。所得滤饼用50ml乙酸乙酯溶解，加入1g活性炭和无水硫酸钠，加热到40℃搅拌30分钟。过滤，滤液减压浓缩至干，加入15ml甲醇析出固体，冰水浴降温，搅拌1小时。过滤，滤饼用少量冰甲醇洗涤，得到类白色固体，真空干燥至恒重，m＝2.8g，收率84.4％，HPLC纯度为98.4％。
MS(ESI)m/z:327.24[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 12.68(s,1H),8.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(s,1H),4.35-4.40(m,2H),1.34-1.38(m,3H).
2-羧酸乙酯-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶的合成按照上述方法，以N，N-二甲基甲酰胺替代二氧六环，亦能得到目标化合物。
实施例11
2-甲酰胺-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶的制备
Figure BDA0003685659450000231
开启搅拌，25℃下，将2-羧酸乙酯-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶(11.5g，35.3mmol)，氨水(120ml)加入到500ml的单口瓶中，黄色固体不溶。室温搅拌48～60小时，原料反应完全，减压浓缩，然后加入120ml甲醇打浆1小时。冰水浴降至0～5℃，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用少量冰甲醇淋洗，得到淡黄色固体，减压干燥至恒重，质量m＝8.9g，收率85.0％，HPLC纯度为98.6％。
MS(ESI)m/z:298.20[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 11.68(s,1H),8.74(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.46(s,1H),6.18(s,1H).
实施例12
2-甲酰胺-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶的制备
Figure BDA0003685659450000241
开启搅拌，25℃下，将2-羧酸乙酯-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶(11.5g，35.3mmol)，氨甲醇(7M/L,115ml)以及氨水(58ml)加入到500ml的单口瓶中，黄色固体不溶。室温搅拌48～60小时，原料反应完全，减压浓缩，然后加入120ml甲醇打浆1小时。冰水浴降至0～5℃，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用少量冰甲醇淋洗，得到淡黄色固体，减压干燥至恒重，质量m＝9.1g，收率87.0％，HPLC纯度为99.0％。
MS(ESI)m/z:298.20[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 11.68(s,1H),8.74(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.46(s,1H),6.18(s,1H).
实施例13
2-氰基-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶的制备
Figure BDA0003685659450000242
开启搅拌，将2-甲酰胺-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶(6.2g，0.021mol)和N,N-二甲基甲酰胺(62ml)加入250ml反应瓶中，氮气保护。加入吡啶(4.9g，0.062mol)，冰水浴降温，控温0℃～5℃，滴加三氯氧磷(8g，0.052mol)，反应体系变为灰色浑浊液。滴加完毕后撤去冰水浴，升至室温反应1～2小时，原料反应完全。冰水浴降温，加入186ml水，搅拌20～30分钟，抽滤，滤饼用水洗涤，得类白色固体。将湿品转移至250ml单口瓶中，加入60ml的N,N-二甲基甲酰胺溶清，过滤除去机械杂质，滴加入180ml水，冰水浴降温搅拌30分钟。抽滤，得到类白色固体，真空干燥至恒重，质量m＝4.7g，收率80.7％，HPLC纯度为99.0％。
MS(ESI)m/z:280.18[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 12.86(s,1H),8.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(s,1H).
实施例14
2-氰基-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶的制备
Figure BDA0003685659450000251
开启搅拌，将2-甲酰胺-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶(15g，0.05mol)和四氢呋喃(150ml)加入500ml反应瓶中，氮气保护。加入吡啶(11.9g，0.15mol)，冰水浴降温，控温0℃～5℃，滴加三氟乙酸酐(26.3g，0.125mol)，反应体系变为灰色浑浊液。滴加完毕后撤去冰水浴，升至室温反应1～2小时，原料反应完全。冰水浴降温，加入450ml水，搅拌20～30分钟，抽滤，滤饼用水洗涤，得类白色固体。将湿品转移至500ml单口瓶中，加入145ml的N,N-二甲基甲酰胺溶清，过滤除去机械杂质，滴加入435ml水，冰水浴降温搅拌30分钟。抽滤，得到类白色固体，真空干燥至恒重，质量m＝12.2g，收率87.1％，HPLC纯度为99.0％。
MS(ESI)m/z:280.18[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 12.86(s,1H),8.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(s,1H).
实施例15
2-(2-氰基-5-氧代-8-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶[3,2-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0003685659450000252
将2-氰基-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶(6.0g，0.0215mol)、N,N-二甲基甲酰胺(60mL)加入500ml三口瓶中，开启搅拌，固体溶清，加入碳酸钾(5.9g，0.043mol)。将2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(5.0g，0.0215mol)用DMF(30ml)溶解滴加入反应体系中，升温至45℃搅拌1～2小时，原料反应完全。关闭加热，冷却到室温，加入水(135ml)，析出大量固体，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用水洗涤两次。将粗品用DCM/丙酮＝3:1(250ml)溶解，加入活性炭(0.5g)以及无水硫酸钠(15g)，40℃搅拌30分钟。过滤，滤液减压浓缩至干，用50ml丙酮带一次，蒸干。加入100ml丙酮，加热到65℃回流，仍未溶清，滴加200ml正庚烷，加热搅拌1小时，关闭加热，自然冷却到室温，继续搅拌1小时。过滤，得类白色固体，真空干燥至恒重，质量m＝8.0g，收率86.4％，HPLC纯度为99.2％。
MS(ESI)m/z:432.31[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 11.06(s,1H),8.92(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(d,J＝4.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(m,1H).7.76(m,1H)，7.24(s,1H)，5.01(m,2H).
实施例16
4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-2-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003685659450000261
将2-羧酸乙酯-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶(3.3g，0.01mol)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)加入250ml三口瓶中，开启搅拌，固体溶清，加入碳酸钾(2.8g，0.02mol)。将2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(2.3g，0.01mol)用DMF(10ml)溶解滴加入反应体系中，20～25℃搅拌1～2小时，原料反应完全。关闭加热，冷却到室温，加入水(40ml)，析出大量固体，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用水洗涤两次。将粗品用DCM/丙酮＝3:1(100ml)溶解，加入活性炭(0.33g)以及无水硫酸钠(6.6g)，40℃搅拌30分钟。过滤，滤液减压浓缩至干，用30ml丙酮带一次，蒸干。加入30ml丙酮，加热到65℃回流，仍未溶清，滴加30ml正庚烷，加热搅拌1小时，关闭加热，自然冷却到室温，继续搅拌1小时。过滤，得类白色固体，真空干燥至恒重，质量m＝4.0g，收率84.7％，HPLC纯度为98.7％。
MS(ESI)m/z:479.36[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 11.10(s,1H),9.03(d,J＝8.0Hz,1H),8.50(d,J＝4.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(m,1H).7.80(m,1H)，7.32(s,1H)，5.21(m,2H)，4.30(m,2H)，1.42(m,3H).
实施例17
4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003685659450000271
开启搅拌，25℃下，将4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-2-羧酸乙酯(2.4g，0.005mol)，氨水(48ml)加入到250ml的单口瓶中，黄色固体不溶。室温搅拌48～60小时，原料反应完全，减压浓缩，然后加入24ml甲醇打浆1小时。冰水浴降至0～5℃，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用少量冰甲醇淋洗，得到淡黄色固体，减压干燥至恒重，质量m＝2.0g，收率88.7％，HPLC纯度为99.0％。
MS(ESI)m/z:450.33[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 11.14(s,1H),8.20～8.34(m,5H),7.60(m,1H)，7.32(s,1H)，6.68(s,1H)，4.81(m,2H).
4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-2-甲酰胺的合成按照上述方法，以氨甲醇及氨水的混合溶液替代氨水，亦能得到目标化合物。
实施例18
2-(2-氰基-5-氧代-8-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶[3,2-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0003685659450000272
开启搅拌，将4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-2-甲酰胺(2.0g，0.0045mol)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)加入100ml反应瓶中，氮气保护。加入吡啶(0.7g，0.0089mol)，冰水浴降温，控温0℃～5℃，滴加三氯氧磷(1.4g，0.0091mol)，反应体系变为灰色浑浊液。滴加完毕后撤去冰水浴，升至室温反应1～2小时，原料反应完全。冰水浴降温，加入20ml水，搅拌20～30分钟，抽滤，滤饼用水洗涤，得类白色固体。将湿品转移至100ml单口瓶中，加入20ml N,N-二甲基甲酰胺溶清，过滤除去机械杂质，滴加入20ml水，冰水浴降温搅拌30分钟。抽滤，得到类白色固体，真空干燥至恒重，质量m＝1.6g，收率83.3％，HPLC纯度为99.1％。
MS(ESI)m/z:432.31[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 11.06(s,1H),8.92(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(d,J＝4.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(m,1H).7.76(m,1H)，7.24(s,1H)，5.01(m,2H).
2-(2-氰基-5-氧代-8-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶[3,2-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的合成按照上述方法，以四氢呋喃替代N,N-二甲基甲酰胺，以三氟乙酸酐替代三氯氧磷，亦能得到目标化合物。
实施例19
4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003685659450000281
将2-甲酰胺-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶(6.0g，0.02mol)、N,N-二甲基甲酰胺(60mL)加入250ml三口瓶中，开启搅拌，固体溶清，加入碳酸钾(5.5g，0.04mol)。将2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(4.7g，0.02mol)用DMF(10ml)溶解滴加入反应体系中，20～25℃搅拌1～2小时，原料反应完全。关闭加热，冷却到室温，加入水(60ml)，析出大量固体，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用水洗涤两次。将粗品用DCM/丙酮＝3:1(100ml)溶解，加入活性炭(0.6g)以及无水硫酸钠(6.0g)，40℃搅拌30分钟。过滤，滤液减压浓缩至干，用60ml丙酮带一次，蒸干。加入60ml丙酮，加热到65℃回流，仍未溶清，滴加60ml正庚烷，加热搅拌1小时，关闭加热，自然冷却到室温，继续搅拌1小时。过滤，得类白色固体，真空干燥至恒重，质量m＝7.4g，收率81.7％，HPLC纯度为99.0％。
MS(ESI)m/z:450.33[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 11.14(s,1H),8.20～8.34(m,5H),7.60(m,1H)，7.32(s,1H)，6.68(s,1H)，4.81(m,2H).
实施例20
2-(2-氰基-5-氧代-8-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶[3,2-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0003685659450000291
开启搅拌，将4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氧代-8-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-2-甲酰胺(7.0g，0.016mol)和N,N-二甲基甲酰胺(70ml)加入250ml反应瓶中，氮气保护。加入吡啶(2.5g，0.032mol)，冰水浴降温，控温0℃～5℃，滴加三氯氧磷(4.9g，0.032mol)，反应体系变为灰色浑浊液。滴加完毕后撤去冰水浴，升至室温反应1～2小时，原料反应完全。冰水浴降温，加入70ml水，搅拌20～30分钟，抽滤，滤饼用水洗涤，得类白色固体。将湿品转移至250ml单口瓶中，加入70ml N,N-二甲基甲酰胺溶清，过滤除去机械杂质，滴加入70ml水，冰水浴降温搅拌30分钟。抽滤，得到类白色固体，真空干燥至恒重，质量m＝5.8g，收率86.3％，HPLC纯度为99.2％。
MS(ESI)m/z:432.31[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ/ppm 11.06(s,1H),8.92(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(d,J＝4.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(m,1H).7.76(m,1H)，7.24(s,1H)，5.01(m,2H).

Claims (12)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003685659440000011
其中：
R1、R2、R3分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基或-(CH2)n1C(O)Ra；
R4、R5分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基或-(CH2)n1C(O)Ra；
R6选自氢或保护基；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基；
所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-(CH2)n1-，任选地被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧、杂芳基或杂芳基氧基中的一个或多个取代基所取代；
n1为0、1、2、3或4；
优选地，
当R1、R2、R3、R4及R6同时为氢时，R5不为-C(CH3)3或-COOCH3；
当R1为-CF3，且R2、R3、R4及R6同时为氢时，R5不为-CH2CH3、H或Br；
当R1为-CF3，且R2、R3、R5及R6同时为氢时，R4不为-CN；
更优选地，所述化合物通式(I)的结构如通式(I-1)所示：
Figure FDA0003685659440000021
进一步优选地，所述化合物的结构选自式(I-1-1)、式(I-1-2)或式(I-1-3)：
Figure FDA0003685659440000022
其中，
R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基或C1-8卤代烷氧基，优选氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基，更优选甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或氰基；
R5选自氢、氘、卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基或-C(O)Ra，优选氢、氘、卤素、氰基或-C(O)Ra，更优选氢、氘、氟、氯、溴或-C(O)Ra；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基，优选氨基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
2.一种通式(IV)或通式(V)所示的化合物，其特征在于，所述化合物的结构如下：
Figure FDA0003685659440000023
R1、R2、R3、R4、R5的定义如权利要求1所述。
3.一种通式(IV)或通式(V)的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤(a-1)或步骤(a-2)：
Figure FDA0003685659440000031
步骤(a-1)中：
通式(II)的化合物与通式(III)的化合物在能得到通式(IV)的化合物或其盐的条件下反应得到通式(IV)的化合物或其盐；
步骤(a-2)中：
通式(II)的化合物与通式(III)的化合物在能得到通式(V)的化合物或其盐的条件下反应得到通式(V)的化合物或其盐；
所述M1、M2分别独立地选自H、Li、Na、K或Cs，M1优选为H，M2优选为Na或K；
R1、R2、R3、R4、R5的定义如权利要求1所述。
4.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤(a)或步骤(a-3)或步骤(a-4)：
Figure FDA0003685659440000032
步骤(a)中：
通式(II)的化合物与通式(III)的化合物在能得到通式(I’)的化合物或其盐的条件下反应得到通式(I’)的化合物或其盐；
步骤(a-3)中：
通式(IV)的化合物在能得到通式(I’)的化合物或其盐的条件下反应得到通式(I’)的化合物或其盐；
步骤(a-4)中：
通式(V)的化合物在能得到通式(I’)的化合物或其盐的条件下反应得到通式(I’)的化合物或其盐；
所述M1、M2分别独立地选自H、Li、Na、K或Cs，M1优选为H，M2优选为Na或K；
R1、R2、R3、R4、R5的定义如权利要求1所述；
任选地，还包括通过权利要求3的制备方法制备通式(IV)的化合物的步骤；
和/或，
任选地，还包括通过权利要求3的制备方法制备通式(V)的化合物的步骤。
5.一种通式(VII)的化合物的制备方法，其特征在于，包含步骤(b)：
Figure FDA0003685659440000041
通式(I)的化合物与通式(VI)的化合物反应得到通式(VII)的化合物；
X为卤素；优选为氟、氯或溴；更优选为氯或溴；
L1选自-(CH2)n2-、-(CH2)n2O-、-(CH2)n2S-、-(CH2)n2NRc-、-(CH2)n2C(O)NRc-或-(CH2)n2NRcC(O)-；优选为-CH2C(O)NH-；
n2为0、1、2或3；
x为0、1、2或3；
Rb、Rc分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基；
所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-(CH2)n2-，任选地被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧、杂芳基或杂芳基氧基中的一个或多个取代基所取代；Rb优选为卤素；Rc优选为H；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选为
Figure FDA0003685659440000051
和/或，
通式(VI)化合物优选为
Figure FDA0003685659440000052
更优选为
Figure FDA0003685659440000053
进一步优选为
Figure FDA0003685659440000054
R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义如权利要求1所述；
任选地，所述通式(VII)的化合物的制备方法中还包括制备通式(I)的化合物的步骤，所述制备通式(I)的化合物的步骤包括权利要求4的制备方法。
6.一种通式(I-3)的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤(c-1):
Figure FDA0003685659440000055
通式(I-2)的化合物在氨气或氨气等价物的条件下进行胺化还原反应，得到通式(I-3)的化合物；
所述氨气等价物为氨的有机溶液或氨水；所述氨的有机溶液优选为氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的异丙醇溶液或氨的二氧六环溶液；
Ra选自氢、氘、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基或杂芳基氧基；所述的烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基或杂芳基氧基，任选地被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧、杂芳基或杂芳基氧基中的一个或多个取代基所取代；
R1、R2、R3、R4、R6的定义如权利要求1所述。
7.一种通式(I-4)的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤(d-1):
Figure FDA0003685659440000061
通式(I-3)的化合物在脱水剂存在的条件下反应得到通式(I-4)的化合物；所述脱水剂优选为乙酸酐、三氟乙酸酐、P2O5、三聚氯氰、三氯氧磷、三氯化磷或浓硫酸中的一种或多种；
R1、R2、R3、R4、R6的定义如权利要求1所述。
8.一种通式(VII-3)的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤(c-2):
Figure FDA0003685659440000062
通式(VII-2)的化合物在氨气或氨气等价物的条件下进行胺化还原反应，得到通式(VII-3)的化合物；
所述氨气等价物为氨的有机溶液或氨水；所述氨的有机溶液优选为氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的异丙醇溶液或氨的二氧六环溶液；
Ra选自氢、氘、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基或杂芳基氧基；所述的烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧、杂芳基或杂芳基氧基中的一个或多个取代基所取代；
L1、x、Rb、环A、R1、R2、R3、R4的定义如权利要求5所述。
9.一种通式(VII-4)的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤(d-2):
Figure FDA0003685659440000063
通式(VII-3)的化合物在脱水剂存在的条件下反应得到通式(VII-4)的化合物；
所述脱水剂优选为乙酸酐、三氟乙酸酐、P2O5、三聚氯氰、三氯氧磷、三氯化磷、浓硫酸中的一种或多种；
L1、x、Rb、环A、R1、R2、R3、R4的定义如权利要求5所述。
10.一种通式(VII-4)的化合物的制备方法，其特征在于，通式(VII-4)的化合物的结构为：
Figure FDA0003685659440000071
L1、x、Rb、环A、R1、R2、R3、R4的定义如权利要求5所述；
所述制备方法为以下任一方案，
方案1包括以下步骤：
1-1：通过权利要求9的制备方法由通式(VII-3)的化合物制备通式(VII-4)的化合物；
1-2：任选地，还包括通过权利要求5的制备方法由R6为H的通式(I-3)的化合物制备通式(VII-3)的化合物；
1-3：任选地，还包括通过权利要求6的制备方法由通式(I-2)的化合物制备通式(I-3)的化合物；
1-4：任选地，还包括通过权利要求4的制备方法制备通式(I-2)的化合物；
或
方案2包括以下步骤：
2-1：通过权利要求9的制备方法由通式(VII-3)的化合物制备通式(VII-4)的化合物；
2-2：任选地，还包括通过权利要求8的制备方法由通式(VII-2)的化合物制备通式(VII-3)化合物；
2-3：任选地，还包括通过权利要求5的制备方法制备由通式(I-2)的化合物制备通式(VII-2)的化合物；
2-4：任选地，还包括通过权利要求4的制备方法制备通式(I-2)的化合物；
或
方案3包括以下步骤：
3-1：通过权利要求5的制备方法由通式(I-4)的化合物制备通式(VII-4)的化合物；
3-2：任选地，还包括通过权利要求7的制备方法由通式(I-3)的化合物制备通式(I-4)的化合物；
3-3：任选地，还包括通过权利要求6的制备方法由通式(I-2)的化合物制备通式(I-3)的化合物；
3-4：任选地，还包括通过权利要求4的制备方法制备通式(I-2)的化合物。
11.通式(VII-2)或通式(VII-3)的中间体，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003685659440000081
所述中间体优选为通式(VII-2-1)的化合物或通式(VII-3-1)的化合物：
Figure FDA0003685659440000082
所述中间体更优选为式(VII-2-1-1)的化合物或式(VII-3-1-1)的化合物：
Figure FDA0003685659440000083
L1、x、Ra、Rb、环A、R1、R2、R3、R4的定义如权利要求5所述；优选地，
Ra的定义如权利要求8所述；
优选地：
当R1，R2，R3及R4均为H，且环A为
Figure FDA0003685659440000091
Rb为F，x为1时，Ra不为-OCH3或-OH；
当R1为-CF3，R2，R3及R4均为H，且环A为
Figure FDA0003685659440000092
Rb为F，x为1时，Ra不为
Figure FDA0003685659440000093
或-NHCH3。
12.通式(I)的化合物、通式(II)的化合物、通式(III)的化合物、通式(IV)的化合物、通式(V)的化合物、通式(VII-2)化合物或通式(VII-3)化合物的应用，所述通式(I)的化合物、通式(II)的化合物、通式(III)的化合物、通式(IV)的化合物、通式(V)的化合物、通式(VII-2)化合物或通式(VII-3)化合物作为中间体用于制备P2X3抑制剂，所述P2X3抑制剂优选为含有母核结构为4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶的P2X3抑制剂，更优选为通式(VII-4)化合物；
Figure FDA0003685659440000094
L1、x、Ra、Rb、环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义如权利要求5所述；
优选地，Ra的定义如权利要求8所述；
M1、M2的定义如权利要求4所述。
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