CN115381964A - 噁线酚-环糊精包合物的改进制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及噁线酚‑环糊精包合物的改进制备方法，该方法包括如下步骤：将噁线酚溶于介质中作为介质溶液，将环糊精溶解在水中作为壁材，将介质溶液滴加到壁材中，待出现白色浑浊且有白色沉淀析出后，继续搅拌进行包合形成包合物微囊，然后冷却结晶，过滤，滤饼用溶剂洗涤，干燥，得到固体包合物。
Description
技术领域
本申请涉及噁线酚-环糊精包合物的改进制备方法。
背景技术
3-苯基-5-(噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑(Tioxazafen，下称噁线酚)是一种杀线虫剂，对孢囊线虫、根结线虫和肾形线虫等表现出卓越防效。但是，该药物水溶性低(1.24mg/L)，在使用时需要大量有机溶剂，污染环境且成本较高；另外，该药物具有致敏性和皮肤刺激性，在合成和使用中会导致接触人员过敏或出现皮肤刺激。
发明内容
本发明涉及噁线酚-环糊精包合物的改进制备方法，所述包合物包含活性成分噁线酚以及包合材料环糊精。通过该包合物，可以改善噁线酚的稳定性和水溶性，并降低其致敏性和皮肤刺激性，延长其释放时间。
具体地，本发明涉及：
(1)噁线酚-环糊精包合物的改进制备方法，该方法包括如下步骤：将噁线酚溶于介质中作为介质溶液，将环糊精溶解在水中作为壁材，将介质溶液滴加到壁材中，待出现白色浑浊且有白色沉淀析出后，继续搅拌进行包合形成包合物微囊，然后冷却结晶，过滤，滤饼用溶剂洗涤，干燥，得到固体包合物。
(2)上述(1)所述的改进制备方法，其中，滤饼洗涤时所用的溶剂为正己烷。
(3)上述(1)或(2)所述的改进制备方法，其中包合过程的温度控制在40～55℃、优选45～55℃。
(4)上述(1)至(3)中任意一项所述的改进制备方法，其中结晶时间约为0.5～4h，优选约为0.5～2h。
(5)上述(1)至(4)中任意一项所述的改进制备方法，其中滤饼洗涤时间约为1～4min，优选约为1～2min。
(6)上述(1)至(5)中任意一项所述的改进制备方法，其中在所述滴加时将介质溶液管延伸至壁材液面以下滴加。
(7)上述((1)至(6)中任意一项所述的改进制备方法，其中所述介质为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙醇/丙酮混合物、甲醇/丙酮混合物、丙酮/乙腈混合物、或乙醇/乙腈混合物，优选为甲醇，更优选上述各混合物中两种溶剂的体积比为1：1。
(8)上述(1)至(7)中任意一项所述的改进制备方法，其中环糊精与噁线酚的投料比按摩尔比计为(1.5～2.5)：1，更优选为(1.5～2.0)：1。
(9)上述(1)至(8)中任意一项所述的改进制备方法，其中继续搅拌进行包合时的搅拌时间约为1小时。
(10)上述(1)至(9)中任意一项所述的改进制备方法，其中冷却至室温以下。
附图说明
图1是本发明的噁线酚-环糊精包合物的制备流程示意图。
图2是实施例2中测得的DSC曲线。
图3是实施例3中测得的TG曲线。
图4是实施例4中测得的XRD图谱。
图5是实施例5中测得的SEM图。
图6是实施例6中测得的SSNMR图，其中图6A是β-CD的SSNMR图、图6B是噁线酚的SSNMR图、图6C是噁线酚-环糊精包合物的SSNMR图。
图7是实施例9中测得的本发明噁线酚-环糊精包合物的释放曲线，其中图7A是以超纯水为释放介质的释放曲线，图7B是以30％异丙醇水溶液为释放介质的释放曲线。
图8是实施例12中测得的SEM图，其中图8A为环糊精和噁线酚的物理混合物SEM图，图8B为包合物用正己烷连续洗涤五次后的SEM图，图8C为包合物用正己烷连续洗涤五次后继续用甲醇洗涤后的SEM图，图8D为包合物用丙酮连续洗涤五次后的SEM图。
具体实施方式
本申请中，术语“噁线酚-环糊精包合物”是指噁线酚分子被全部或者部分包合进入环糊精分子腔隙中而形成的络合物。
本申请中，“约”是指±10％、优选±5％的范围。
噁线酚具有下式(1)所示的结构，可以参照例如中国专利申请CN101820761A和CN104936451A中公开的方法制备：
在一些具体实施方式中，环糊精使用β-环糊精(β-CD)，原因在于其分子洞适中，且生产成本低。
在一些具体实施方式中，噁线酚-环糊精包合物中活性成分噁线酚的载药量％为10-20重量％，所述载药量％如下计算：
本发明的噁线酚-环糊精包合物的基本制备方法如图1所示，包括如下步骤：将噁线酚溶于介质中作为介质溶液，将环糊精溶解在水中作为壁材，将介质溶液滴加到壁材中形成包合物微囊，然后分离、干燥，得到固体包合物。
噁线酚是一种水溶性非常低的客体分子，在包合过程中，环糊精首先溶于水，噁线酚需要先溶于介质中提高分散度，无介质则不能有效的分散于包合体系中，会出现结块或者吸附于环糊精外壁上，影响环糊精包合物的形成。
溶解噁线酚的介质需满足以下条件：(1)与水互溶成为均相体系。环糊精包合是药物的疏水部分进入环糊精空腔取代环糊精高能水的过程，若介质不溶于水则无法成为均相体系，不能进入空腔；(2)环糊精在介质中的溶解度小于其在水中的溶解度，优选环糊精不溶或微溶于介质。若环糊精在介质中的溶解度大于在水中的溶解度，在体系中环糊精会优先与介质互溶，使噁线酚析出，影响包合过程；(3)选择低沸点溶剂且不能低于包合温度。若选择的介质溶液沸点很高，包合物在干燥过程中不易将溶剂彻底干燥，影响包封率；若沸点太低，则包合过程中介质溶剂直接气化，影响包合过程。
在噁线酚-环糊精包合物的制备过程中，噁线酚的介质溶液在与作为壁材的环糊精溶液混合时，须将介质溶液管延伸至环糊精溶液液面以下滴加。若未延伸至液面以下滴加，介质溶液滴入环糊精溶液液面的瞬间，溶剂互溶导致噁线酚会瞬间析出漂浮在液面之上，不利于包合过程的进行。
另外，环糊精、特别是β-CD作为一个略呈锥形的中空圆筒立体环状结构，客体分子会选择性的进入空腔。不同客体分子与环糊精形成包合物的化学计量比不同，影响包封率。本发明的包合物制备方法中，优选环糊精与噁线酚的投料比按摩尔比计为(1.5～2.5)：1，更优选为(1.5～2.0)：1。噁线酚投料比过大，会使更多的噁线酚分子游离在环糊精之外，造成噁线酚不必要的浪费；噁线酚投料比过小，会造成参与包合过程的噁线酚相对数量太低，环糊精空腔大量剩余，使包封率下降。
进一步地，为了获得更高的包封率％和载药量％以及纯度等，本发明提供上述包合物的改进制备方法。
本发明通过优化研究发现，在包合后，通过过滤分离包合物微囊时，洗涤滤饼时的洗涤溶剂种类会影响包封率％和载药量％以及洗净程度。若洗涤溶剂对噁线酚溶解能力太强，在洗涤过程中会使空腔中的噁线酚溶解，使包合物脱包；若洗涤溶剂对噁线酚溶解能力太弱，会使未包合的噁线酚不能被完全洗掉。
在一些具体实施方式中，使用正己烷作为洗涤溶剂。
本发明通过优化研究还发现，在包合过程中，适当升温有利于噁线酚进入β-CD空腔中，还可以提高包合物的稳定性。另一方面，包合过程中的温度超过一定限度时，包封率％反而随着温度的升高而降低。实验结果表明，当包合温度低于50℃时，包封率随着温度的升高而增大；当包合温度大于55℃时，包封率有随着温度的升高而降低的趋势。
在一些具体实施方式中，包合过程的温度控制在40～55℃、优选45～55℃。
本申请中，术语“包合过程”是指将介质溶液滴加到壁材中，待出现白色浑浊且有白色沉淀析出后，继续搅拌进行包合形成包合物微囊的过程。
进一步地，本发明通过优化研究还发现，包合物微囊在冷却结晶过程中，由于体系中存在溶药介质，若结晶时间过长，噁线酚会从环糊精空腔中脱包与溶剂互溶，使包封率％和载药量％降低，所以需控制结晶时间不宜过长。
一些具体实施方式中，包合物的结晶时间约为0.5～4h，优选约为0.5～2h。
结晶后，优选在低于室温、更优选在0-4℃下放置一定时间。
更进一步地，本发明通过优化研究还发现，在过滤后洗涤滤饼时，洗涤速度要尽可能快，若洗涤溶剂与滤饼长时间混合不做分离，洗涤溶剂会将已经包合的噁线酚溶出进而影响包封率％。
一些具体实施方式中，滤饼洗涤时间约为1～4min，优选约为1～2min。
更进一步地，本发明通过优化研究还发现，在白色沉淀析出后继续搅拌进行包合时，适当延长搅拌时间可以使包合更充分，但是过长的搅拌时间会使得部分已包合的噁线酚从β-CD逃逸出来，反而使载药量％下降。实验结果表明，虽然搅拌4小时的包封率％最高，但与搅拌1小时的包封率相比，两者相差不大。从提高生产效率的角度考虑，优选搅拌时间约为1小时。
实施例
以下通过实施例对本申请进行更详细的说明，但这些实施例仅仅是示例性的，不对本发明构成任何限制。任何不脱离本发明主旨范围的修改和变更均落入本申请范围。
实施例1包合物的制备
精密称取β-CD 2.0g，在搅拌下加入到装有50mL蒸馏水的四口瓶中，加热至全部溶解，制得β-CD饱和溶液。将0.20g噁线酚溶于表1所示的介质中，在55℃下将所得介质溶液通过四氟管缓慢滴加到β-CD饱和溶液中，滴加时四氟管伸入β-CD饱和溶液液面以下，待出现白色浑浊且有白色沉淀析出后，继续保温搅拌3小时进行包合，然后冷却至室温以下结晶4小时，抽滤，弃掉上清液，滤饼用正己烷洗涤1-2min，置于鼓风干燥箱中干燥，得到噁线酚-β-CD包合物。
表1
包封率％和载药量％分别通过如下公示计算：
包合物中的噁线酚含量测定
色谱条件
色谱柱:C18柱(250mm×4.6mm,5um)；流动相:乙腈-水(60:40)；流速:1mL/min；进样量:20μL；检测波长:254nm；柱温:30℃。
溶液的配制
(1)对照品溶液:取噁线酚对照品适量，精密称定，用流动相配制成一定浓度的溶液。
(2)样品溶液:称取噁线酚-β-CD包合物适量，置25mL容量瓶中，加少量甲醇超声使其完全溶解，以流动相定容至刻度，用0.45μm滤膜过滤，作为样品溶液。
(3)阴性样品溶液:称取β-CD适量，按样品溶液制备方法操作，即得。
标准曲线的绘制
精密称取0.0500g噁线酚，用流动相定容到100mL容量瓶内，摇匀，分别取上清液1、2、3、4、5、6、7、8、9mL过滤、定容到25mL容量瓶里，配置成20、40、60、80、100、120、140、160、180μg/mL的溶液，取20μL依次注入高效液相色谱仪，测得峰面积。以峰面积(A)为纵坐标，其浓度(C)为横坐标，绘制标准曲线y＝1.357×106x-5.6×105，在20-180μg/mL范围内线性关系良好。
含量的测定
精密称取适量的已制备好的样品，用流动相定容，按色谱条件平行进样3次，记录峰面积，代入标准曲线，计算含量。
由表1的结果可知，上述溶剂中，使用甲醇作为噁线酚溶解介质能获得更高的包封率％和载药量％。
实施例2表征分析1-差示扫描量热法(DSC)
以空白坩埚作为参比，升温速度为20℃/min，N2流速为20mL/min，温度范围为30-500℃，分别测定噁线酚、β-CD、二者的物理混合物和实施例1中以甲醇为介质获得的包合物的差示扫描量热曲线(DSC曲线)。
β-CD、噁线酚、二者的物理混合物以及包合物的DSC曲线如图2所示。β-CD在90℃和322℃处出现明显的吸收峰，说明其首先脱水，在322℃后熔化并分解；噁线酚在110℃处出现明显的熔化吸收峰；噁线酚与β-CD的物理混合物分别在85℃、110℃和321℃处出现吸收峰，分别为β-CD的脱水、噁线酚的熔化和β-CD的熔化分解峰；而包合物在110℃处未出现噁线酚的熔化吸收峰；相比β-CD而言，在69℃和326℃处出现吸收峰，且发生了吸收峰位置的偏移，说明β-CD包合物中有低沸点溶剂的残留，无噁线酚的熔化分解峰，证明了包合物的形成。
实施例3表征分析2-热重分析(TG)
在氮气流量50mL/min、升温速率为20℃/min、升温区间30-500℃的条件下，分别测定噁线酚、β-CD、二者的物理混合物和实施例1中以甲醇为介质获得的包合物的热重分析曲线(TG曲线)。
β-CD、噁线酚、二者的物理混合物以及包合物的TG曲线如图3所示。噁线酚在110℃熔化后即发生热分解，导致明显的失重。β-CD在0℃-90℃之间有微小失重，对应吸附水与结晶水的失去；在90℃-300℃之间基本没有重量损失，说明在此温度内β-CD的稳定性很高，直至300℃-350℃之间发生热分解导致失重明显，其中的碳分解物逐渐挥发；400℃后的重量趋于稳定，说明β-CD此时已经完全分解。噁线酚与β-CD的物理混合物，在90℃后有微小失重，对应β-CD里面的吸附水与结晶水的失去；110℃后，第二次失重对应着噁线酚的分解；之后与β-CD的TG曲线基本一致。包合物在90℃左右的失重归因于β-CD的吸附水与结晶水的失去，在110℃未观察噁线酚的失重，直到295℃后β-CD分解而导致迅速失重，整个过程与β-CD的失重过程相似，进一步表明包合物的形成。
实施例4表征分析3-X射线衍射法(XRD)
在Zn-Kα射线、管压为30KV、管流为250mA、衍射角为2°-50°、步长0.02°、扫描频率为5°/min的条件下，分别测定噁线酚、β-CD、二者的物理混合物和实施例1中以甲醇为介质获得的包合物的XRD图谱。
β-CD、噁线酚、二者的物理混合物以及包合物的XRD图谱如图4所示。β-CD、噁线酚、二者的物理混合物、包合物的X衍射峰峰形有很大区别。噁线酚具有良好的晶形结构，所以有明显的特征峰。在包合物中，噁线酚的大部分衍射峰(2θ＝10.905、16.058、21.827、26.588)消失，而物理混合物是噁线酚和β-CD峰形的叠加，没有出现任何新的特征峰，且与包合物的谱图明显不同。包合物的峰形与β-CD、噁线酚以及物理混合物的特征峰都有很大不同，并且出现了新的衍射峰(2θ＝5.697、17.459)，可能是由于噁线酚占据了β-CD空腔，在β-CD空腔的屏蔽下，发生了X衍射峰峰位置的移动以及峰形的改变，表明了包合物的形成。
实施例5表征分析4-扫描电子显微镜法(SEM)
取适量噁线酚、β-CD、二者的物理混合物和实施例1中以甲醇为介质获得的包合物样品在显微镜下观察特征，观察倍数为400倍。
β-CD、噁线酚、二者的物理混合物、包合物四种形态的显微镜图(400倍)对比可知，β-CD晶体是四方棱晶，噁线酚是针状结晶，β-CD和噁线酚的物理混合物则呈现为不规则大小颗粒与噁线酚的混合状态，包合物为致密均匀的粉末状聚集状态，其粒子的形态和大小与β-CD及其物理混合物有很大的不同，说明已经形成了包合物。
实施例6表征分析5-固体核磁共振(SSNMR)
对β-CD、噁线酚以及实施例1中以甲醇为介质获得的包合物进行固体核磁共振分析，将样品置于7mm固体核磁管，磁场为400Hz，探头温度为20℃。结果如图6所示。β-CD在4.327处出现峰，噁线酚在4.434处出现峰，包合物在6.854处出现峰，与β-CD相比峰位置出现了很大的偏移，且形状与β-CD和噁线酚完全不同，说明了包合物的形成。
实施例7稳定性试验
参照标准：中国药典2020版四部-原料药物与制剂稳定性试验指导原则
1.热稳定性试验
在高温(60℃)下，测定噁线酚、二者的物理混合物以及实施例1中以甲醇为介质获得的包合物在不同取样时间的药物含量。
具体地，称取噁线酚、噁线酚与β-CD的物理混合物以及包合物各若干份，60℃恒温于干燥箱内干燥10天，于第0、5、10天分别取样，通过高效液相测定含量。
含量测定：
精密称取适量的供试品，用流动相定容，按色谱条件平行进样3次，峰面积取平均值，代入标准曲线(y＝1.357×106x-5.6×105)，计算含量。
色谱条件同实施例1。
结果如表2所示。结果表明，在60℃条件下，包合物在第5天和第10天的相对含量分别为99.54％、98.72％，总体呈逐渐下降的趋势，但是下降速度缓慢；噁线酚原药和物理混合物相对含量比包合物下降明显，说明包合物的热稳定性明显优于物理混合物和原药，在60℃下分解缓慢，其稳定性的提高是由于包合的结果。
表2
2.湿稳定性试验
在高湿(95±5％)的条件下，测定噁线酚、二者的物理混合物以及实施例1中以甲醇为介质获得的包合物在不同取样时间的药物含量。
具体地，称取噁线酚、二者的物理混合物以及包合物各若干份，于高湿(95±5％)的条件下放置10天，于第0、5、10天分别取样，通过高效液相测定含量。含量测定：
精密称取适量的供试品，用流动相定容，按色谱条件平行进样3次，峰面积取平均值，代入标准曲线(y＝1.357×106x-5.6×105)，计算含量。
色谱条件同实施例1。
湿稳定性试验结果见表3。结果表明，在高湿条件下，包合物在第5天和第10天的相对含量分别为97.50％、90.48％，呈逐渐下降的趋势，但下降率明显低于原药；而物理混合物的相对含量下降非常明显，下降程度甚至强于原药，可能是由于分子间的相互作用导致原药的分解。可见包合物的湿稳定性优于原药和物理混合物，其稳定性的提高是由于包合的结果。
表3
3.抗光解性试验
在强光(强度4500±500LX)下照射10天后，测定噁线酚、二者的物理混合物以及实施例1中以甲醇为介质获得的包合物在不同取样时间的药物含量。
具体地，称取噁线酚、二者的物理混合物以及包合物各若干份，在强光(强度4500±500LX)下照射10天，于第0、5、10天分别取样，通过高效液相测定含量。
精密称取适量的供试品，用流动相定容，按色谱条件平行进样3次，峰面积取平均值，代入标准曲线(y＝1.357×106x-5.6×105)，计算含量。
色谱条件同实施例1。
抗光解性试验结果见表4。结果表明，在强光下照射10天条件下，包合物在第5天和第10天的相对含量分别为98.45％、96.58％，呈逐渐下降的趋势；而物理混合物的相对含量下降非常明显，可见噁线酚-β-CD包合物的光稳定性优于物理混合物和原药，在强光下照射下分解缓慢是由于包合的结果。
表4
实施例8溶解度
称取过量的实施例1中以甲醇为介质获得的噁线酚-环糊精包合物和噁线酚分别溶解在30mL蒸馏水形成过饱和溶液，溶液置于25℃的恒温振荡器中震荡24h，取上层清液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液适当稀释后通过高效液相法测定噁线酚含量，得到包合物溶解度为34.07mg/L，比原料药的溶解度(1.24mg/L)增加约27.5倍。
噁线酚的含量测定方法同实施例1。
实施例9释放实验
参照标准：中国药典2020版四部-溶出度与释放度测定法。
称取适量实施例1中以甲醇为介质获得的噁线酚-β-CD包合物(相当于噁线酚20mg)置于透析袋(分子量8000-14000)内，以超纯水作为释放介质，并加入2％(w/v)十二烷基硫酸钠，于500mL溶出杯中加热至37℃，转速调至200r·min-1，前6个时间点每2h取样5mL待测，后每12h取样5mL待测，同时补充相同温度下保存的新鲜介质5mL。将样品经0.45μm微孔滤膜滤过，采用高效液相测定，并计算累计释放量。结果如图7A所示，192h累计释放95.43％，而且在0～192h之间一直呈上升趋势，说明通过包合作用降低了原药的释放速率。
称取适量实施例1中以甲醇为介质获得的噁线酚-β-CD包合物(相当于噁线酚20mg)于透析袋(分子量8000-14000)内，以30％异丙醇水溶液作为释放介质，于500mL溶出杯中并加热至37℃，转速调至200r·min-1，前6个时间点每2h取样5mL待测，后每12h取样5mL待测，同时补充相同温度下保存的新鲜介质5mL。将样品经0.45μm微孔滤膜滤过，采用高效液相测定，并计算累计释放量。如下图所示，132h累计释放86.13％，而且在0～132h之间一直呈上升趋势，说明通过包合作用降低了原药的释放速率。
噁线酚的含量测定同实施例1。
实施例10皮肤刺激实验
参照标准：GB/T-15670.7-2017和GB/T-15670.9-2017
人类的皮肤刺激可能以瘙痒、红斑、丘疹、水疱、融合水疱为特征。动物的反应不同，可能只见到皮肤红斑和水肿。
1.噁线酚皮肤刺激实验
实验开始前选取健康成年豚鼠4只(200-220g)试验前豚鼠在动物实验房喂养观察3天，观察摄食和行为，完全无异常后按雌雄、重随机分为两组。实验前24h将豚鼠背部两侧用脱毛剂脱毛而不损伤皮肤，脱毛面积为5cm×5cm，将脱毛以及消毒的皮肤平均分为左右两个区域。
取噁线酚0.5g用凡士林稀释，涂抹在左侧去毛皮肤上，用二层纱布覆盖，再用无刺激胶布和绷带加以固定。另一侧涂凡士林作为对照，除不加噁线酚外，其它处理方式与试验侧相同。每天涂抹1次，连续涂抹7天。对于噁线酚涂抹组，从第二天开始，先观察前一天涂抹噁线酚后皮肤的反应。如果毛的长度不影响继续试验，即可继续涂抹噁线酚；否则，应及时去毛，去毛后1h涂抹噁线酚。
实验结果如表5所示，说明噁线酚有刺激性，刺激强度等级为中度刺激。
表5噁线酚多次皮肤刺激试验统计表
2.包合物皮肤刺激实验
实验开始前选取健康成年豚鼠4只(200-220g)试验前豚鼠在动物实验房喂养观察3天，观察摄食和行为，完全无异常后按雌雄、重随机分为两组。实验前24h将豚鼠背部两侧用脱毛剂脱毛而不损伤皮肤，脱毛面积为5cm×5cm，将脱毛以及消毒的皮肤平均分为左右两个区域。
取包合物0.5g用凡士林稀释，涂抹在左侧去毛皮肤上，用二层纱布覆盖，再用无刺激胶布和绷带加以固定。另一侧涂凡士林作为对照，除不加包合物外，其它处理方式与试验侧相同。每天涂抹1次，连续涂抹7天。对于噁线酚涂抹组，从第二天开始，先观察前一天涂抹包合物后皮肤的反应。如果毛的长度不影响继续试验，即可继续涂抹包合物；否则，应及时去毛，去毛后1h涂抹包合物。
实验结果如表6所示，说明将噁线酚制备成环糊精包合物后不再有皮肤刺激，刺激强度强度为0，包合降低了噁线酚刺激性。
表6包合物多次皮肤刺激试验统计表
实施例11投料比的影响研究
精密称取β-CD，在搅拌下加入到装有蒸馏水的100mL四口瓶中，加热至全部溶解，制得β-CD饱和溶液。取噁线酚用甲醇溶解，在50℃将噁线酚-甲醇溶液通过四氟管缓慢滴加到β-CD饱和溶液中，滴加时四氟管伸入β-CD饱和溶液液面以下，待出现白色浑浊且有白色沉淀析出后，继续保温搅拌3小时进行包合，然后冷却至室温以下结晶0.5h，抽滤，弃掉上清液，滤饼用正己烷搅拌洗涤1-2min，置于鼓风干燥箱中干燥，得到噁线酚-β-CD包合物。投料摩尔比对包封率％和载药量％的影响如表7所示。
表7
由以上结果可知，通过本发明的方法成功制备了噁线酚-β-CD包合物。通过包合，大幅提高了活性成分噁线酚的稳定性、水溶性，并减缓了其释放，降低其刺激性，这些改善都有利于其制剂制备和使用。同时可知，在包合物的制备过程中，使用甲醇作为溶解噁线酚的介质、β-CD与噁线酚的摩尔比达到1.5：1以上有利于获得更高的包封率％或载药量％。
实施例12过滤洗涤溶剂的影响
精密称取β-CD 2.0g，在搅拌条件下加入到装有50mL蒸馏水的100mL四口瓶中，加热至全部溶解，制得β-CD饱和溶液。取0.20g噁线酚用25mL乙醇溶解，在55℃下将噁线酚-乙醇溶液通过四氟管缓慢滴加到β-CD饱和溶液中，滴加时四氟管伸入β-CD饱和溶液液面以下，待出现白色浑浊且有白色沉淀析出后，继续保温搅拌3小时进行包合，然后冷却至室温以下结晶4小时，抽滤，弃掉上清液，滤饼用表8所示的洗涤溶剂搅拌洗涤1-2min，置于鼓风干燥箱中干燥，得到噁线酚-β-CD包合物。
表8
图8A为环糊精和噁线酚的物理混合物扫描电子显微镜图(400倍)，图片中裸露在空腔外的噁线酚的针状晶体和空白环糊精的四方晶型相互交错混合。图8B为包合物用正己烷连续洗涤五次后的扫描电子显微镜图(400倍)，图中只有呈不规则粉末状聚集状态的包合物，而没有针状的噁线酚晶体，证明环糊精空腔外的噁线酚已经被洗干净。图8C为将用正己烷连续洗涤五次后的包合物继续用甲醇洗涤后的扫描电子显微镜图(400倍)，由于甲醇对噁线酚溶解能力更强，在洗涤过程中被包合的噁线酚会从空腔里溶出使包合物脱包，脱包的噁线酚的针状裸露在空腔外。图8D为包合物用丙酮连续洗涤五次后的扫描电子显微镜图(400倍)，由于丙酮对噁线酚溶解能力很强，在洗涤过程中空腔里面的噁线酚会不断脱包溶出，噁线酚针状晶体仍清晰可见。
以上结果表明，正己烷仅洗掉裸露在空腔外的噁线酚，而不会影响空腔内部的噁线酚，因此选择正己烷作为过滤洗涤溶剂。
实施例13包合温度的影响
精密称取β-CD 2.0g，在搅拌条件下加入到装有蒸馏水的100mL四口瓶中，加热至全部溶解，制得β-CD饱和溶液。取0.20g噁线酚用20mL甲醇溶解，分别在表9所示的温度下将噁线酚-甲醇溶液通过四氟管缓慢加入到β-CD饱和溶液中，滴加时四氟管伸入β-CD饱和溶液液面以下，待出现白色浑浊且有白色沉淀析出后，继续保温搅拌3小时进行包合，然后冷却至室温结晶0.5h，抽滤，弃掉上清液，滤饼用正己烷搅拌洗涤1-2min，置于鼓风干燥箱中干燥，得到噁线酚-β-CD包合物。
表9
实施例14结晶时间对包封率的影响
精密称取β-CD 2.0g，在搅拌条件下加入到装有50mL蒸馏水的100mL四口瓶中，加热至全部溶解，制得β-CD饱和溶液。取0.20g噁线酚用20mL甲醇溶解，在55℃下将噁线酚-甲醇溶液通过四氟管缓慢加入到β-CD饱和溶液中，滴加时四氟管伸入β-CD饱和溶液液面以下，待出现白色浑浊且有白色沉淀析出后，继续搅拌3小时进行包合，然后冷却至室温以下结晶，结晶时间如表10所示。抽滤，弃掉上清液，滤饼用正己烷搅拌洗涤1-2min，置于鼓风干燥箱中干燥，得到噁线酚-β-CD包合物。
表10
实施例15洗涤速度的影响
精密称取β-CD 2.0g，在搅拌条件下加入到装有50mL蒸馏水的100mL四口瓶中，加热至全部溶解，制得β-CD饱和溶液。取0.20g噁线酚用25mL乙醇溶解，在55℃下将噁线酚-乙醇溶液通过四氟管缓慢加入到β-CD饱和溶液中，滴加时四氟管伸入β-CD饱和溶液液面以下，待出现白色浑浊且有白色沉淀析出后，继续搅拌3小时进行包合，然后冷却至室温以下结晶4小时。抽滤，弃掉上清液，滤饼用正己烷搅拌洗涤，洗涤时间如表11所示。置于鼓风干燥箱中干燥，得到噁线酚-β-CD包合物。
表11
实施例16搅拌时间对包封率的影响
精密称取β-CD1.5g，在搅拌条件下加入到含有40mL蒸馏水的100mL四口瓶中，加热至全部溶解，制得β-CD饱和溶液。取0.20g噁线酚用25mL甲醇溶解，在50℃下将噁线酚-甲醇溶液通过四氟管缓慢加入到β-CD饱和溶液中，滴加时四氟管伸入β-CD饱和溶液液面以下，待出现白色浑浊且有白色沉淀析出后，继续搅拌进行包合，搅拌时间如表12所示。然后冷却至室温以下结晶0.5h，抽滤，弃掉上清液，滤饼用正己烷搅拌洗涤1-2min，置于鼓风干燥箱中干燥，得到噁线酚-β-CD包合物。
表12
由上述结果可知，通过对包合物制备过程中包合过程的温度、搅拌时间、结晶时间、过滤分离时的洗涤速度以及洗涤溶剂种类进行优化，可以得到更高包封率％和载药量％。
Claims (10)
1.噁线酚-环糊精包合物的改进制备方法，该方法包括如下步骤：将噁线酚溶于介质中作为介质溶液，将环糊精溶解在水中作为壁材，将介质溶液滴加到壁材中，待出现白色浑浊且有白色沉淀析出后，继续搅拌进行包合形成包合物微囊，然后冷却结晶，过滤，滤饼用溶剂洗涤，干燥，得到固体包合物。
2.权利要求1所述的改进制备方法，其中，滤饼洗涤时所用的溶剂为正己烷。
3.权利要求1或2所述的改进制备方法，其中包合过程的温度控制在40～55℃、优选45～50℃。
4.权利要求1至3中任意一项所述的改进制备方法，其中结晶时间约为0.5～4h，优选约为0.5～2h。
5.权利要求1至4中任意一项所述的改进制备方法，其中滤饼洗涤时间约为1～4min，优选约为1～2min。
6.权利要求1至5中任意一项所述的改进制备方法，其中在所述滴加时将介质溶液管延伸至壁材液面以下滴加。
7.权利要求1至6中任意一项所述的改进制备方法，其中所述介质为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙醇/丙酮混合物、甲醇/丙酮混合物、丙酮/乙腈混合物、或乙醇/乙腈混合物，优选为甲醇，更优选上述各混合物中两种溶剂的体积比为1：1。
8.权利要求1至7中任意一项所述的改进制备方法，其中环糊精与噁线酚的投料比按摩尔比计为(1.5～2.5)：1，更优选为(1.5～2.0)：1。
9.权利要求1至8中任意一项所述的改进制备方法，其中继续搅拌进行包合时的搅拌时间约为1小时。
10.权利要求1至9中任意一项所述的改进制备方法，其中冷却至室温以下。
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