CN115317200A - 一种具有微纳米级梯度仿生修饰的3d打印钛髁突支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架及其制备方法，包括以下步骤：将颞下颌关节髁突的STL数据进行3D打印，然后依次经切割、去除支撑，打磨和抛光，制得3D打印钛髁突支架；置于磷酸和过氧化氢的混合溶液中，水热反应3‑5h，降温至室温后，依次清洗、干燥和灭菌，制得具有微纳米级仿生梯度修饰的3D打印钛髁突支架。本发明的原材料成本低廉，加工性能好，稳定性较好，制备流程简单易操作，能够快速制得微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架，有效解决了钛表面生物活性低，与骨组织形成简单的机械锁扣连接，骨结合效果较差的问题，便于推广使用。

Description

一种具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架及其制 备方法
技术领域
本发明涉及关节外科髁突重建技术领域，具体涉及一种具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架及其制备方法。
背景技术
颞下颌关节退行性变将会导致髁突不可逆吸收，严重影响患者的口颌系统功能及面型，使用人工颞下颌关节进行髁突重建是临床置换最有效的方法之一，然而，商品化的人工颞下颌关节髁突难以完全匹配所有患者的关节窝大小，从而导致在术中需对剩余髁突进行切除和修整，增加手术创伤，影响手术精确性，浪费手术时间。因此，一种完全匹配目的关节窝和剩余骨组织的个性化髁突具有很高的临床价值。
金属3D打印技术现已成熟，可以直接加工任何几何形状的产品，且具有制作周期短、成本低的优势，钛合金3D打印技术的发展为颌面外科颞下颌关节髁突的个性化制作提供了技术条件，但是，3D打印支架较差的力学性能或初始骨融合的限制了其在颞下颌关节的应用，因此，对其表面进行改性使其具有更好的机械性能及生物活性是必要的。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架及其制备方法，以解决现有技术中钛髁突支架生物活性低和骨结合效果差的问题。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：提供一种具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架及其制备方法，包括以下步骤：
(1)根据颞下颌关节髁突的STL数据进行3D打印，然后依次经切割、去除支撑，打磨和抛光，制得3D打印钛髁突支架；
(2)将步骤(1)制得3D打印钛髁突支架置于磷酸和过氧化氢的混合溶液中，水热反应3-5h，降温至室温后，依次清洗、干燥和灭菌，制得具有微纳米级仿生梯度修饰的3D打印钛髁突支架。
本发明的有益效果为：水热反应是一种便捷、快速的表面涂层制备方法，本发明通过水热反应将磷元素引入钛髁突支架表面，形成涂层TiP-Ti，其牢固地粘附在支架表面，该涂层能促进骨髓间充质干细胞的黏附和增殖，所得到的微纳米级仿生梯度修饰的3D打印钛髁突支架植入股骨缺损模型后，有利于骨结合和骨愈合。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进：
进一步，步骤(1)中，颞下颌关节髁突的STL数据通过以下方法获得：
(1.1)用螺旋CT进行患者头面部扫描，收集DICOM格式数据，导入Mimics 19.0软件中，得到模拟手术前髁突位置STL模型文件，然后模拟截骨手术，形成模拟手术后髁突位置STL模型文件；
(1.2)将步骤(1.1)得到的手术前和模拟手术后髁突位置STL模型文件均导入Geomagic软件中，设计髁突数字模型，得到颞下颌关节髁突的STL数据。
进一步，步骤(1)中，3D打印原料为Ti6Al4V粉末。
进一步，步骤(2)中，混合液中磷酸的浓度为4-5wt％。
进一步，步骤(2)中，混合液中过氧化氢的浓度为8-10wt％。
进一步，步骤(2)中，水热反应的温度为100-130℃。
进一步，步骤(2)中，水热反应的压强为0.4-0.6MPa。
进一步，步骤(2)中，采用等离子灭菌。
本发明还提供上述制备方法制得的具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明的原材料成本低廉，加工性能好，稳定性较好，制备流程简单易操作，能够快速制得微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架，有效解决了钛表面生物活性低，与骨组织形成简单的机械锁扣连接，骨结合效果较差的问题，便于推广使用。
2、本发明解决了金属离子释放的毒性作用，本发明将对成骨有促进作用的磷元素引入钛支架涂层表面，形成TiP-Ti表面，并形成结晶态磷酸盐，涂层表面更有利于BMSCs的分化和骨沉积。
3、个性化颞下颌关节钛髁突支架的设计和制作经由手术医师与设计师充分沟通，保证了术前方案的精确性，且整个流程操作简单，易于推广。
4、3D金属打印技术与虚拟手术模拟设计相结合，使得手术的实施与术前设计方案高度吻合，简化手术操作，减少了手术时长。
附图说明
图1为本发明的髁突支架制备流程示意图；
图2为实施例1制得的髁突支架扫描电镜图；
图3为实施例1和对比例1制得的髁突支架扫描电镜图；
图4为实施例1和对比例1制得的髁突支架原子力显微镜图；
图5为实施例1制得的髁突支架表面元素XRD图；
图6为实施例1制得的髁突支架表面划痕示意图；
图7为实施例1和对比例1制得的髁突支架上接种BMSCs 4h后的扫描电镜和共聚焦显微镜图；
图8为实施例1和对比例1制得的髁突支架上接种BMSCs 7天后的共聚焦显微镜图；
图9为实施例1和对比例1制得的髁突支架上增殖期细胞比例示意图；
图10为实施例1和对比例1制得的髁突支架植入12周样本三维重建图像；
图11为实施例1和对比例1制得的髁突支架植入12周样本Micro CT数据分析；
图12为实施例1和对比例1制得的髁突支架植入12周样本甲苯胺蓝染色结果；
图13为实施例1和对比例1制得的髁突支架植入12周骨接触比数据分析。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：
一种具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架，包括以下步骤(制备流程见图1)：
(1)3D打印钛髁突支架的设计：用螺旋CT进行患者头面部扫描，收集DICOM格式数据；数据导入Mimics 19.0软件中，通过眶下缘连线和面部正中骨缝连线确定对称平面，摆正头面部位置和方向，得到手术前髁突位置STL模型文件，由经验丰富的外科主刀医生结合患者的专科检查和影像学资料完成手术方案的拟定，并在上述软件中确定截骨的位置和范围，模拟手术后的髁突位置和形态的数据，模拟手术后髁突位置STL模型文件；
(2)由设计师将手术前和模拟手术后髁突位置的STL模型文件导入Geomagic软件中，由设计师和主刀医生充分沟通，确定目标截骨位置，在该位置设计形状、大小、方向适宜的髁突数字模型，用5颗螺钉固定，每颗螺钉长8cm，直径2mm，得到颞下颌关节髁突的STL数据；
(3)将颞下颌关节髁突的STL数据导入金属3D打印机，设置打印机参数，用Ti6Al4V粉末为原料打印出个性化颞下颌关节髁突支架，将颞下颌关节髁突支架从金属基底块切割，去除支撑，打磨、抛光获得个性化3D打印钛髁突支架；
(4)将步骤(3)获得的3D打印钛髁突支架置于磷酸和过氧化氢的混合溶液中，混合液中磷酸的浓度分别为4.5wt％和9wt％，设置温度为120℃，压强0.5MPa，在衬有特氟龙膜的高压釜中反应4小时，降温至室温后，依次清洗、干燥和等离子灭菌，制得具有微纳米级仿生梯度修饰的3D打印钛髁突支架。
实施例2：
一种具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架，包括以下步骤(制备流程见图1)：
(1)3D打印钛髁突支架的设计：用螺旋CT进行患者头面部扫描，收集DICOM格式数据；数据导入Mimics 19.0软件中，通过眶下缘连线和面部正中骨缝连线确定对称平面，摆正头面部位置和方向，得到手术前髁突位置STL模型文件，由经验丰富的外科主刀医生结合患者的专科检查和影像学资料完成手术方案的拟定，并在上述软件中确定截骨的位置和范围，模拟手术后的髁突位置和形态的数据，模拟手术后髁突位置STL模型文件；
(2)由设计师将手术前和模拟手术后髁突位置的STL模型文件导入Geomagic软件中，由设计师和主刀医生充分沟通，确定目标截骨位置，在该位置设计形状、大小、方向适宜的髁突数字模型，用5颗螺钉固定，每颗螺钉长8cm，直径2mm，得到颞下颌关节髁突的STL数据；
(3)将颞下颌关节髁突的STL数据导入金属3D打印机，设置打印机参数，用Ti6Al4V粉末为原料打印出个性化颞下颌关节髁突支架，将颞下颌关节髁突支架从金属基底块切割，去除支撑，打磨、抛光获得个性化3D打印钛髁突支架；
(4)将步骤(3)获得的3D打印钛髁突支架置于磷酸和过氧化氢的混合溶液中，混合液中磷酸的浓度分别为4wt％和8wt％，设置温度为100℃，压强0.4MPa，在衬有特氟龙膜的高压釜中反应3小时，降温至室温后，依次清洗、干燥和等离子灭菌，制得具有微纳米级仿生梯度修饰的3D打印钛髁突支架。
实施例3：
一种具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架，包括以下步骤(制备流程见图1)：
(1)3D打印钛髁突支架的设计：用螺旋CT进行患者头面部扫描，收集DICOM格式数据；数据导入Mimics 19.0软件中，通过眶下缘连线和面部正中骨缝连线确定对称平面，摆正头面部位置和方向，得到手术前髁突位置STL模型文件，由经验丰富的外科主刀医生结合患者的专科检查和影像学资料完成手术方案的拟定，并在上述软件中确定截骨的位置和范围，模拟手术后的髁突位置和形态的数据，模拟手术后髁突位置STL模型文件；
(2)由设计师将手术前和模拟手术后髁突位置的STL模型文件导入Geomagic软件中，由设计师和主刀医生充分沟通，确定目标截骨位置，在该位置设计形状、大小、方向适宜的髁突数字模型，用5颗螺钉固定，每颗螺钉长8cm，直径2mm，得到颞下颌关节髁突的STL数据；
(3)将颞下颌关节髁突的STL数据导入金属3D打印机，设置打印机参数，用Ti6Al4V粉末为原料打印出个性化颞下颌关节髁突支架，将颞下颌关节髁突支架从金属基底块切割，去除支撑，打磨、抛光获得个性化3D打印钛髁突支架；
(4)将步骤(3)获得的3D打印钛髁突支架置于磷酸和过氧化氢的混合溶液中，混合液中磷酸的浓度分别为5wt％和10wt％，设置温度为130℃，压强0.6MPa，在衬有特氟龙膜的高压釜中反应5小时，降温至室温后，依次清洗、干燥和等离子灭菌，制得具有微纳米级仿生梯度修饰的3D打印钛髁突支架。
对比例1：
一种3D打印钛髁突支架，包括以下步骤：其制备不经过实施例1的步骤(4)，其余同实施例1。
试验例
实施例1-3制得的具有微纳米级仿生梯度修饰的3D打印钛髁突支架表征和性能基本一致，下面以实施例1制得的具有微纳米级仿生梯度修饰的3D打印钛髁突支架为例进行如下检测：
一、将实施例1制得的具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架进行扫描电子显微镜和原子力显微镜观察，将对比例1制得的钛髁突支架进行原子力显微镜观察，结果见图2-4。
由图2(A是低倍镜观察，B是高倍镜观察)可知，表明本发明制得的钛髁突支架具有均匀的孔隙及微球结构；
由图3(图3A-D均为实施例1不同放大倍率的扫描电镜图，图3E-G为未对比例1不同放大倍率的扫描电镜图)可知，本发明制得的髁突支架表面呈现出直径为10-40μm的微纳米级结构均匀分布的半球形颗粒，而对比例1未改性处理钛基材表面相对光滑；
由图4可知，实施例1制得的髁突支架表面呈现明显的类山峰状图像，而对比例1未改性处理的钛基材表面平坦且光滑，实施例1制得的髁突支架表面粗糙度值(Rq＝566.52±214.28nm)显著高于未处理钛表面的粗糙度值(Rq＝176.96±43.73nm)。
综上所述，本发明的髁突支架表面呈现微纳米级的梯度仿生修饰结构。
二、将实施例1制得的具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架进行表面元素分析，结果见图5。由图5可知，实施例1制得的髁突支架表面探测到典型的钛特征峰，同时具有新的衍射峰Ti(HPO4)2·0.5H2O和(TiO)2P2O7峰2种物相，证实磷元素成功掺入其表面，并形成结晶态磷酸盐。
三、将实施例1制得的具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架进行涂层与支架钛基底结合强度检测，具体检测方法为：使用自动划痕测试仪对Φ5mm×1mm钛圆片划痕测试，利用尖端半径为200mm的金刚石划针从0至40N渐进载荷，在体视显微镜下观察到划痕结果，记录了涂层首次开裂和完全剥脱时的临界载荷力。结果见图6(Lc1是划痕两侧开始出现裂纹，Lc2是涂层两侧发生剥脱)，由图6可知，本发明的制得的髁突支架涂层与钛基底结合强度良好，这有利于涂层表面改性在体内发挥生物学作用。
四、体外细胞学试验
将实施例1和对比例1制得的髁突支架进行体外细胞学试验，具体方法为：通过全骨髓贴壁法分离培养SD大鼠来源的BMSCs(骨髓间充质干细胞)，然后将BMSCs分别接种至实施例1和对比例1制得的髁突支架表面，然后进行如下检测：
1、细胞形态及黏附
接种4h后，利用扫描电镜及共聚焦显微镜观察BMSCs的形态，结果见图7(A-B为对比例1扫描电镜图，C为对比例1共聚焦显微镜图，D-E为实施例1扫描电镜图，F为实施例1共聚焦显微镜图)。由图7可知，低倍镜下观察，对比例1制得的髁突支架表面生长的细胞呈初步黏附状态，细胞呈不规则的半球形，未完全伸展；而实施例1制得的髁突支架表面生长的BMSCs黏附状态良好，细胞呈扁平状黏附于材料表面，伸展充分并呈现出典型的多角形。
2、增殖数量
利用共聚焦显微镜观察第7天观察BMSCs的增殖数量，结果见图8(A-C为对比例1，D-F为实施例1)。由图8可知，与对比例1相比，本发明的实施例1制得的髁突支架表面的细胞数量明显较多。
3、细胞活力
通过CCK-8检测研究髁突支架对细胞活力的影响，具体方法为：将细胞接种于3D打印钛髁突支架上，在24孔培养板中培养灭菌的钛髁突支架，培养1、3、5、7天后，使用CCK-8试剂盒检测细胞活力，孵育1小时后，利用酶标仪在450nm测定吸光度值。结果见图9。由图9可知，与对比例1相比，本发明的实施例1制得的髁突支架表面的细胞活力增加逐日增加(除第1天)。
由图8-9可知，骨髓间充质干细胞在本发明改性后的支架表面具有更好的增殖能力。
五、体外动物试验
将实施例1和对比例1制得的髁突支架进行体外动物试验，具体方法为：将实施例1和对比例1制得的髁突支架分别植入SD大鼠胫骨的近干骺端，然后进行如下检测：
1、植入12周后，三维重建图像见图10。由图10可知，本发明实施例1制得的髁突支架上出现明显的骨生长，且新生骨量多于对比例1制得的髁突支架。
2、术后12周，各随机处死SD大鼠3只取材，进行Micro CT检测，并通过μCTEvaluation ProgramV6对ROI进行分析(ROI为样本周径250μm范围内)，结果见图11。由图11可知，本发明实施例1制得的髁突支架上的骨体积/总体积(BV/TV)、骨小梁数目(Tb.N)及骨小梁厚度(Tb.Th)明显高于对比例1制得的髁突支架，组间比较差异具有统计学意义(P＜0.01)，同时骨小梁间距(Tb.Sp)则低于对比例1制得的髁突支架。
3、在Micro-CT检测后，将样本经过硬组织包埋、切片及甲苯胺蓝染色，在光学显微镜下观察植入物-骨界面骨结合效果，结果见图12。由图12可知，本发明实施例1制得的髁突支架上表面新生骨面积明显高于对比例1制得的髁突支架，且骨小梁与材料表面黏附紧密。
使用Image J软件对图12中植入物-骨接触面积/总面积进行量化分析，结果见图13。由图13可知，本发明实施例1制得的髁突支架的骨面积比和骨骼与植入物之间的接触率均高于对比例1制得的髁突支架，表现出良好的骨愈合效果，这表明，本发明制得的髁突支架诱导了与骨组织的更牢固的界面结合。
微纳米级仿生梯度修饰的3D打印钛髁突支架成功将对有骨有利的磷元素引入涂层表面，并且涂层牢固地粘附在支架表面。体外实验表明，该涂层能促进骨髓间充质干细胞的黏附和增殖。体内动物实验证明，微纳米级仿生梯度修饰的3D打印钛髁突支架植入股骨缺损模型后，有利于骨结合和骨愈合。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)根据颞下颌关节髁突的STL数据进行3D打印，然后依次经切割、去除支撑，打磨和抛光，制得3D打印钛髁突支架；
(2)将步骤(1)制得3D打印钛髁突支架置于磷酸和过氧化氢的混合溶液中，水热反应3-5h，降温至室温后，依次清洗、干燥和灭菌，制得具有微纳米级仿生梯度修饰的3D打印钛髁突支架。
2.根据权利要求1所述的具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，颞下颌关节髁突的STL数据通过以下方法获得：
(1.1)用螺旋CT进行患者头面部扫描，收集DICOM格式数据，导入Mimics 19.0软件中，得到模拟手术前髁突位置STL模型文件，然后模拟截骨手术，形成模拟手术后髁突位置STL模型文件；
(1.2)将步骤(1.1)得到的模拟手术前和模拟手术后髁突位置STL模型文件均导入Geomagic软件中，设计髁突数字模型，得到颞下颌关节髁突的STL数据。
3.根据权利要求1所述的具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，3D打印原料为Ti6Al4V粉末。
4.根据权利要求1所述的具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，混合液中磷酸的浓度为4-5wt％。
5.根据权利要求1所述的具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，混合液中过氧化氢的浓度为8-10wt％。
6.根据权利要求1所述的具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，水热反应的温度为100-130℃。
7.根据权利要求1所述的具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，水热反应的压强为0.4-0.6MPa。
8.根据权利要求1所述的具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，采用等离子灭菌。
9.权利要求1-8任一项所述的具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架的制备方法制得的具有微纳米级梯度仿生修饰的3D打印钛髁突支架。
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