CN115308418A - 一种生物标志物及其在肺鳞癌诊断中的应用 - Google Patents

一种生物标志物及其在肺鳞癌诊断中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种生物标志物及其在肺鳞癌诊断中的应用，属于生物工程领域。本发明通过对待测样本的肿瘤区域和间质区域的髓系细胞标志物的表达水平进行检测，筛选得到可用于肺鳞癌预后检测和/或诊断的生物标志物，所述的生物标志物包括CD163和S100A12。与现有技术相比，采用本发明所述的生物标志物进行肺鳞癌预后检测和/或诊断，操作方便，可有效应用到实际的医疗技术研究中。且本发明建立的预后模型在训练集和验证集中都具有较好的AUC，并且是具有独立于临床特征的模型。

Description

一种生物标志物及其在肺鳞癌诊断中的应用
技术领域
本发明涉及生物工程领域，具体涉及一种生物标志物及其在肺鳞癌诊断中的应用。
背景技术
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要亚型，约占全部肺癌的80％，而鳞癌(LUSC)是其中常见的组织类型。LUSC的治疗依赖于手术干预，缺少有效的靶向药，且治疗预后差，五年生存率仍然较低。因此，构建一个性能良好的LUSC预后预测模型对于选择更好的治疗方式及预后改善十分必要。
肿瘤微环境(Tumor microenvironment，TME)是指存在肿瘤或癌干细胞的细胞环境，其中包含免疫细胞、血管、细胞外基质、成纤维细胞、淋巴细胞、骨髓源性炎症细胞和信号分子。TME通过影响程序性死亡配体1或程序性死亡受体1，对肿瘤患者不良的预后和生存结果产生影响。TME的成分监测，可以补充组织病理学和分子生物标志物对病人治疗反应的评估。目前，人们对微环境的作用有了较为广泛的认识，然而，如何将其转化为临床应用仍不清楚。因此，针对LUSC患者个体的局部TME的有效和简单的表征，可以预测生存结果和相关的风险分层及临床管理。各种类型和来源的免疫细胞是TME的重要组成部分，在调节抗肿瘤免疫反应中起着关键作用。目前大部分的研究都关注T细胞，只有少数的研究开始关注T细胞以外的免疫细胞，其中肿瘤浸润性骨髓细胞(TIMs)的在肿瘤中的作用引起关注。例如，专利CN202111442433.9公开了一种用于检测肺癌及肺癌预后的生物标志物，所述生物标志物包括SLITRK6、NIPAL4、DPPA2、ID1、STK24、ARL2BP、MYEOV、MME、CRYBB1、RETN、LRIF1、EPG5、COX16、PTCD1、C8B、UFD1L的任意组合。专利CN202110729775.2则公开了另一种用于预测肺癌预后的生物标志物，所述的标志物包括NLN、BMP5、CBFA2T3、DSG2。
目前现有的肺鳞癌预后风险预测模型没有引入肿瘤浸润性髓系细胞，且也没有公开肿瘤浸润性髓系细胞是否可用于肺鳞癌预后风险的预测。因此，亟需提供一种新的基于肿瘤浸润性髓系细胞标志物的生物标志物，及其在肺鳞癌预后预测和诊断中的应用。
发明内容
针对上述不足，本发明提供了一种生物标志物及其在肺鳞癌诊断中的应用。本发明通过对待测样本的肿瘤区域和间质区域的髓系细胞标志物的表达水平进行检测，筛选得到可用于肺鳞癌预后检测和/或诊断的生物标志物，所述的生物标志物包括CD163和S100A12。与现有技术相比，采用本发明所述的生物标志物进行肺鳞癌预后检测和/或诊断，操作方便，可有效应用到实际的医疗技术研究中。且本发明建立的预后模型在训练集和验证集中都具有较好的AUC，并且是具有独立于临床特征的模型。
为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种用于肺鳞癌预后检测和/或诊断的生物标志物，所述的生物标志物包括CD1A、CD14、CD123、CD68、CD163、CD74、S100A12和/或XCR1。
具体地，所述的生物标志物包括CD163和/或S100A12。
另一方面，本发明提供了上述生物标志物在制备肺鳞癌预后检测和/或诊断产品中的应用。
具体地，所述的生物标志物包括CD1A、CD14、CD123、CD68、CD163、CD74、S100A12和/或XCR1。
进一步具体地，所述的生物标志物包括CD163和/或S100A12。
具体地，所述的产品中，预后预测和/或诊断模型为：R＝C1×CD163T+C2×CD163S+C3×S100A12T+1.53。
进一步具体地，所述的C1、C2、C3分别为0.02205、-0.00489、0.00396。
进一步具体地，所述的T为肿瘤区域、所述的S为间质区域。
又一方面，本发明提供了一种肺鳞癌预后检测和/或诊断产品，所述的产品包括上述生物标志物。
作为所述产品的一种实例，所述产品可以是预测肺鳞癌预后的装置，所述装置包括预测预后分析单元，所述预测预后分析单元利用前面所述的肺鳞癌预后模型对肺鳞癌患者预后进行预测。
具体地，所述装置还包括免疫组化染色单元，所述免疫组化染色单元检测分子标志物的表达水平。
具体地，所述装置还包括显示单元，所述显示单元显示肺鳞癌患者预后预测结果。
具体地，所述装置还包括评估结果发送单元，所述评估结果发送单元将所述预测预测分析单元获得的预后预测结果发送到所述显示单元。
作为所述产品的一种实例，所述产品可以是电子设备，所述电子设备包括：存储器，用于非暂时性存储计算机可读指令；以及处理器，用于运行所述计算机可读指令，其中，所述计算机可读指令被所述处理器运行时，执行前面所述的构建方法或者执行以下步骤：根据肺鳞癌患者样本中的前面所述的用于构建风险评分模型的髓系细胞标志物表达水平利用前面所述的风险评分模型计算风险评分。
作为所述产品的一种实例，所述产品可以是存储介质，非暂时性地存储计算机可读指令，其中，当所述非暂时性计算机可读指令由计算机执行时，执行根据前面所述的构建方法的指令或者执行以下步骤的指令：根据肺鳞癌患者样本中的前面所述的用于构建风险评分模型的髓系细胞标志物表达水平利用前面所述的风险评分模型计算风险评分。
又一方面，本发明提供了一种肺鳞癌预后检测和/或诊断模型的建立方法，所述的方法包括以下步骤：
(1)选择髓系细胞标志物；
(2)将收集到的标本随机分为训练集和测试集，在训练集中对收集LUSC组织的肿瘤和间质区域进行标准的髓系标志物免疫组化染色程序并计算各区域髓系细胞浸入程度；
(3)通过在训练集中对免疫组化结果进行LASSO回归，设置随机种子数并定义10折交叉验证模型并绘制变异系数的变化图，根据变异系数大小筛选lambda.1se时对应的变量；
(4)通过COX回归计算所筛变量的系数，确定预后模型；
(5)利用测试集的数据验证上述建立的cox回归模型，若C-index>0.5即认为该模型对预后的预测具有统计学意义；
(6)基于模型判断肺鳞癌病人的预后风险。
具体地，步骤(1)中所述的髓系细胞标志物包括CD1A、CD14、CD123、CD68、CD163、CD74、S100A12和/或XCR1，其包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞在内的髓系细胞标志物。
具体地，步骤(2)中所述的训练集占总数据集的50％，所述的测试集占总数据集的50％。
具体地，步骤(3)中所述的随机种子数为123。
具体地，步骤(4)中所述的变量包括CD163T、CD163S、S100A12T。
具体地，所述的预后预测模型的公式为风险评分R＝C1×CD163T+C2×CD163S+C3×S100A12T+1.53。
进一步具体地，所述的C1、C2、C3分别为0.02205、-0.00489、0.00396；T为肿瘤区域、S为间质区域。
进一步具体地，基于所述风险评分模型计算所述训练数据集中的每个受试者的风险评分；使用所述训练数据集的时间依赖的受试者工作特征曲线分析评估风险评分模型的拟合优度；依据所述训练数据集的时间依赖的受试者工作特征曲线分析确定分组截断值，并根据所述分组截断值将所述训练数据集中的受试者分为高风险组与低风险组；使用所述训练数据集的Kaplan-Meier曲线评估所述高风险组与所述低风险组在生存情况方面是否具有显著差异。
进一步具体地，基于所述风险评分模型计算所述测试数据集中的每个受试者的风险评分；使用所述测试数据集的时间依赖的受试者工作特征曲线分析评估风险评分模型的拟合优度；依据所述测试数据集的时间依赖的受试者工作特征曲线分析确定分组截断值，并根据所述分组截断值将所述测试数据集中的受试者分为高风险组与低风险组；使用所述测试数据集的Kaplan-Meier曲线评估所述高风险组与所述低风险组在生存情况方面是否具有显著差异。
术语与定义：
本发明中所述的CD163是M2型肿瘤相关巨噬细胞的标志物。
本发明中所述的S100A12是中性粒细胞的标志物。
本发明中所述的“样本”仅限于肺鳞癌肿瘤组织。
与现有技术相比，本发明的积极和有益效果在于：
(1)目前大多数有关肺癌生存预测的模型都是基于淋巴细胞，尤其是T细胞，缺少对淋巴细胞以外的免疫细胞的预测功能研究。另外，大多数肺癌预后研究都是基于非小细胞肺癌进行，缺少只针对肺鳞癌相关预测模型的研究。
本发明发现了一种基于髓系细胞表达量的肺鳞癌生存风险预测模型，解决了既往模型只关注T细胞和整体肺癌的问题。同时，本发明提出的髓系细胞是一种新颖的且对肿瘤影响巨大的细胞系，其可独立或联合其他危险因素预测肺鳞癌病人的生存期。
(2)采用本发明所述的生物标志物进行肺鳞癌预后检测和/或诊断，操作方便，可有效应用到实际的医疗技术研究中。且本发明建立的预后模型在训练集和验证集中都具有较好的AUC，并且是具有独立于临床特征的模型。
附图说明
图1为训练集的ROC曲线图。
图2为训练集的生存曲线图。
图3为测试集的ROC曲线图。
图4为测试集的生存曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1.风险分析模型构建
1、研究人群入排
所有患者必须符合以下标准：组织学诊断为LUSC；手术切除前没有接受过抗癌治疗；没有任何其他并发恶性肿瘤的诊断或病史；有随访数据。所选LUSC患者被随机分为训练集和测试集。训练集和测试集人群特征如表1。
表1：研究人群基线资料
Figure BDA0003734452330000051
Figure BDA0003734452330000061
2、免疫组化(IHC)染色
对LUSC样本进行了标准的免疫组化染色程序。将经福尔马林固定和石蜡包埋的肿瘤组织切成4微米厚的肿瘤切片，随后在二甲苯中脱蜡并在乙醇中重新水化。在Tris(pH6.0)压力锅中，抗原恢复需要10分钟。用3％的H2O2阻断内源性过氧化物酶15分钟。一级抗体在4℃下在组织切片上孵育过夜。在磷酸盐缓冲盐水中洗涤3次后，将切片与二抗在室温下孵育1小时并洗涤3次。用3,3-二氨基联苯胺以1:200的稀释度显色后，苏木精重新染色，切片在乙醇和二甲苯中脱水。
3、髓系细胞标志物表达量确定
1)IHC染色的组织用Vectra 2.0自动定量病理成像系统，视场为10X，2个视场的平均计数用于统计分析；2)使用InForm细胞分析软件(PerkinElmer)进行图像分析，以分离二氨基联苯胺和苏木精信号。3)病理学家手动将肿瘤、基质或空白区域的训练区域制成动画，以训练机器学习组织分割，然后应用于所有组织图像；4)组织分割后，对图像进行彩色解构，并使用InForm Cell Analysis的计数对象模块估计细胞数量。
4、模型构建
使用R软件中的“rms”、“glmnet”、“survminer”、“survival”包进行模型构建。最终使用了带有适应性最小绝对收缩和选择算子(LASSO)的惩罚性Cox比例风险模型，使用1个标准误差(1-se)的标准，筛选变量。然后，基于3个骨髓特征的评分算法被用来构建用于预测训练队列中一年生存率的惩罚系数。最终模型确定为：风险评分R＝0.02205×CD163T-0.00489×
CD163S+0.00396×S100A12T+1.53。
其中，具体命令如下：
Figure BDA0003734452330000071
5、模型性能验证
为了评估由3个髓系细胞标志物组成的预后模型在预测肺鳞癌预后的准确性。首先在训练集进行1年和5年受试者工作特征(ROC)曲线分析，比较各自的AUC值。结果表明，训练集中1年和5年的AUC分别是0.86(95％CI：0.64-0.96)和0.65(95％CI：0.54-0.73)(图1)。AUC值表明，由3个髓系细胞标志物组成的预后模型对肺鳞癌患者的预后具有较好的区分性能。生存分析(KM)结果表明，高风险组患者的生存时间明显短于低风险组(图2)。其次，在测试集中利用相同的公式，计算了每个样本的风险评分，并进行了ROC及KM曲线分析，结果与训练集表现出相同的趋势(图3和图4)。这些结果表明，基于3个髓系细胞标志物组成的预后风险特征计算的风险评分可以较好的预测肺鳞癌患者的预后。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种用于肺鳞癌预后检测和/或诊断的生物标志物，其特征在于：所述的生物标志物包括CD1A、CD14、CD123、CD68、CD163、CD74、S100A12和/或XCR1。
2.根据权利要求1所述的生物标志物，其特征在于：所述的生物标志物包括CD163和/或S100A12。
3.权利要求1-2任一项所述的生物标志物在制备肺鳞癌预后检测和/或诊断产品中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的产品中，预后预测和/或诊断模型为：R＝C1×CD163T+C2×CD163S+C3×S100A12T+1.53。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的C1、C2、C3分别为0.02205、-0.00489、0.00396；所述的T为肿瘤区域、所述的S为间质区域。
6.一种肺鳞癌预后检测和/或诊断产品，其特征在于：所述的产品包括权利要求1-2任一项所述的生物标志物。
7.一种肺鳞癌预后检测和/或诊断模型的建立方法，其特征在于：所述的方法包括以下步骤：
(1)选择髓系细胞标志物；
(2)将收集到的标本随机分为训练集和测试集，在训练集中对收集LUSC组织的肿瘤和间质区域进行标准的髓系标志物免疫组化染色程序并计算各区域髓系细胞浸入程度；
(3)通过在训练集中对免疫组化结果进行LASSO回归，设置随机种子数并定义10折交叉验证模型并绘制变异系数的变化图，根据变异系数大小筛选lambda.1se时对应的变量；
(4)通过COX回归计算所筛变量的系数，确定预后模型；
(5)利用测试集的数据验证上述建立的cox回归模型，若C-index>0.5即认为该模型对预后的预测具有统计学意义；
(6)基于模型判断肺鳞癌病人的预后风险。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的髓系细胞标志物包括CD1A、CD14、CD123、CD68、CD163、CD74、S100A12和/或XCR1，优选为CD163和/或S100A12。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(4)中所述的变量包括CD163T、CD163S、S100A12T。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(4)中所述的预后预测模型的公式为风险评分R＝C1×CD163T+C2×CD163S+C3×S100A12T+1.53，所述的C1、C2、C3分别为0.02205、-0.00489、0.00396；所述的T为肿瘤区域、S为间质区域。
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