CN115297851A - 口溶膜及其生产和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种口溶膜及其生产和使用方法。

Description

口溶膜及其生产和使用方法
相关申请
本申请要求2019年12月31日提交的美国临时专利申请号62/955,484的优先权；其内容以其全文并入本文。
背景技术
口服施用药物的生物利用度相对较低。此外，敏感的活性成分(例如，对水分、氧、光、pH和/或热敏感)在选择合适的剂型和施用途径方面存在困难。这包括那些被配置成口服施用的剂型。
目前，需要对水分、氧、光、pH和热具有增加的屏障的药物制剂，从而为敏感的活性成分提供保护。还需要提高效力较低和生物利用度较低的活性成分的生物利用度，从而使得以低剂量使用效力较低的活性成分。此外，对于各种药物制剂，需要增加活性成分对粘液层的渗透和穿过，从而使活性成分进入体循环。以上是期望的，同时也期望降低肝脏/GI毒性。
发明内容
本发明提供了一种口溶膜(oral dissolvable film)，其包含：(a)活性药物成分；(b)表面活性剂；(c)用于该活性药物成分的溶剂；(d)膜基质；和(e)水；其中，(1)当该活性药物成分是亲脂性的或疏水性的时：(i)该表面活性剂是亲脂性的或疏水性的，并且(ii)用于该活性药物成分的溶剂是亲脂性的或疏水性的；以及(2)当该活性药物成分是疏脂性的或亲水性的时：(i)该表面活性剂是疏脂性的或亲水性的，并且(ii)用于该活性药物成分的溶剂是疏脂性的或亲水性的。
本发明还提供了一种口溶膜，其包含：(a)亲脂性活性药物成分；(b)用于该亲脂性活性药物成分的油载体；(c)用于该亲脂性活性药物成分的自乳化亲脂性表面活性剂；(d)一种或更多种助表面活性剂；(e)一种或更多种亲水性表面活性剂；(f)膜基质；和(g)水。
本发明还提供了一种口溶膜，其包含：(a)亲水性活性药物成分；(b)用于该亲水性活性药物成分的水载体；(c)用于该亲水性活性药物成分的亲水性表面活性剂；(d)一种或更多种助表面活性剂；(e)一种或更多种自乳化表面活性剂；(f)膜基质；和(g)水。
本发明还提供了一种形成口溶膜的方法，该方法包括：(a)将活性药物成分溶解于第一溶剂体系中以形成第一混合物，其中：(i)当该活性药物成分是亲脂性的或疏水性的时，将该活性药物成分溶解于亲脂性或疏水性溶剂中、亲脂性或疏水性表面活性剂中或其组合中；或(ii)当该活性药物成分是亲水性的或疏脂性的时，将该活性药物成分溶解于亲水性或疏脂性溶剂中、亲水性或疏脂性表面活性剂中或其组合中；(b)使该第一混合物与亲脂性或疏水性表面活性剂接触以形成第二混合物；(c)使该第二混合物与水和亲水性或疏脂性表面活性剂接触以形成第三混合物；(d)使该第三混合物与成膜成分接触以形成浆料；和(e)将该浆料流延在基底上并固化以形成该口溶膜。
发明的详细描述
本发明提供了一种口溶膜及其生产和使用方法。
定义
除非另有说明，否则以下术语具有赋予它们的含义。
当在本说明书和权利要求中使用时，用语“包含(comprise、comprising)”、“包括(include、including和includes)”旨在指定存在所述物质、特征、整体、组分或步骤，但它们不排除存在或添加一种或更多种其他物质、特征、整体、组分、步骤或其组合。
本文所述的口溶膜包括由活性药物成分、表面活性剂、用于活性药物成分的溶剂、膜基质和水形成的聚合物基质。用于生产口溶膜的任选另外的辅料(或者称为“添加剂”)可以包括，例如，以下中的一种或更多种：粘膜粘附聚合物、增塑剂、粘合剂、填充剂、疏松剂(bulking agent)、唾液刺激剂、稳定增稠剂、胶凝剂、调味剂、掩味剂、着色剂、色素、润滑剂、调释剂(release modifier)、佐剂、甜味剂、增溶剂和乳化剂、香料、乳化剂、表面活性剂、pH调节剂、缓冲剂、脂质、助流剂、稳定剂、抗氧化剂、防粘剂、保湿剂、溶剂、渗透促进剂和防腐剂。可用于口服膜制剂的合适辅料或添加剂描述于例如Lachman等人，“The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy”，第4版(2013)；Rowe等人，“Handbook ofPharmaceutical Excipients”，第8版(2017)；和Remington，“The Science and Practiceof Pharmacy”，第22版(2015)。从监管的角度，本文所述的口服膜制剂中使用的所有辅料和添加剂均应优选获批用于口服药物剂型。
如本文所用，术语“可溶膜”是指单位剂型，其是连续物质，由药品级或食品级成分组成，相对平坦，具有离散的尺寸，并且被配置成溶解于液体中(例如，存在于粘膜表面上的那些液体)。优选地，可溶膜还将是自支撑的，或换言之能够在不存在单独支撑物的情况下保持它们的完整性和结构。在定型成合适尺寸(从而提供单位剂型)之前，可溶膜可以以展开形式(例如，片)或以卷绕形式(例如，大体积卷(bulk roll))存在。
在施用时，本文所述的可溶膜可以呈任何期望的形状和大小，只要它们可以有效地施用至身体的粘膜表面，例如口腔粘膜、舌、眼、阴道或直肠。例如，本文所述的可溶膜可以制成制品的形式，例如条、带、贴片、片或本领域技术人员已知的任何其他合适的形式。
具体地，可溶膜可以相对较薄，厚度为约0.025mm至约0.30mm，或它们可以更厚，厚度为约0.30mm至约0.775mm。对于一些可溶膜，厚度可能甚至更大，例如大于约0.775mm。此外，术语“可溶膜”包括单层组合物(例如单层膜)、双层组合物(例如双层膜)以及多层组合物(例如多层膜)。
可溶膜可以在包装、运输和储存通常遇到的延长时间段内有效地保持其中存在的成分(非活性和活性成分)的必要稳定性。可溶膜还可以在包装、运输和储存通常遇到的延长时间段内有效地保持这些组分的相对均匀分布。从监管的角度，可溶膜的每单位面积膜的活性成分变化量将不超过允许的变化量。
可溶膜可施用于需要治疗特定疾病或病症的受试者(例如人患者)。本文所述的单位剂型中活性成分的选择将取决于待治疗的特定疾病或病症。The Physician’s DeskReference，2018年版；The Merck Index，第15版(2013)；United States Pharmacopeia(USP)(2018)；National Formulary as the USP-NF(2018)；和InternationalPharmacopoeia(Pharmacopoeia Internationalis,Ph.Int.)(2017)提供了在产品营销和销售(例如，在美国或欧洲)中，特定活性成分已获批(例如，由美国FDA或EMA批准)用于治疗的疾病或病症的描述。因此，基于对特别感兴趣的特定疾病或病症的治疗，本领域技术人员可以在选择存在于单位剂型中的活性成分时参考这些参考资料(反之亦然)。
口溶膜(或者称为口腔可溶膜、ODF、口服溶解膜条、可食用膜、可食用条、口服膜条、口服药物条、颊膜、舌下膜、口服溶解膜等)是单位剂型，其中可溶膜被特定配置用于在口腔中施用并在期望时间段内崩解。
术语“口溶膜”是指被特定配置用于口服施用的可溶膜。口溶膜由可食用或可吸收的药学上可接受的成分组成。口溶膜可以被配置成多向或单向释放。大小和形状与邮票相似，口溶膜被设计用于口服施用，用户将条置于舌头上(肠内的)、舌头下(舌下的)、穿过口腔粘膜(粘膜的)、贴在脸颊内侧(颊的)或牙龈上(牙龈的)。除了肠道途径外，这些药物递送选择使得药物绕过首过代谢，从而使药物的生物利用度更高。随着膜溶解，药物可以通过肠内、粘膜、颊、牙龈和/或舌下进入血流。因此，在具体实施方案中，可以使用在舌上或口腔上溶解的亲水性聚合物制备口溶膜，当其与液体接触时通过溶解将药物递送至全身循环。因此，口服膜药物递送使用溶解膜以通过口腔(颊、舌下或牙龈)和/或通过小肠(肠内)吸收来施用药物。特别是对于通过首过效应广泛代谢的药物，本文所述的口服膜提供了更快起效和具有更佳吸收特征的机会。
当期望全身递送(例如，经粘膜递送)时，治疗部位可以包括在其中本文所述的粘附膜能够在血液、淋巴液或其他体液中维持期望的药物水平的任何区域。通常，此类治疗部位包括口腔粘膜(例如，舌头、舌头下、牙龈、贴在脸颊等)。
当形状呈矩形时，口溶膜通常将具有以下尺寸特征：长度高达约65mm和宽度高达约35mm。无论形状如何，口溶膜通常具有使得其最大长度、宽度、直径或横截面的长度小于约75mm的特征。
口溶膜通常包括由一种或更多种成条聚合物(例如，粘膜粘附聚合物)形成的聚合物基质、活性药物成分(API)和溶剂。用于生产口溶膜的任选另外的辅料(或者称为“添加剂”)可以包括，例如，以下中的一种或更多种：增塑剂、粘合剂、填充剂、疏松剂、唾液刺激剂、稳定增稠剂、胶凝剂、调味剂、掩味剂、着色剂、色素、润滑剂、调释剂、佐剂、甜味剂、增溶剂和乳化剂、香料、乳化剂、表面活性剂、pH调节剂、缓冲剂、脂质、助流剂、稳定剂、抗氧化剂、防粘剂、保湿剂和防腐剂。可用于口服膜制剂的合适辅料描述于例如Lachman等人，“TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy”，第4版(2013)；Rowe等人，“药用辅料手册”，第8版(2017)；和Remington，“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第22版(2015)。从监管的角度，本文所述的口服膜制剂中使用的所有赋形剂均应优选获批用于口服药物剂型。
术语“口服薄膜”(OTF)是指如本文另外描述的口溶膜，具有特定的性能特征和物理尺寸。具体地，OTF是厚度低于约0.400mm(并且通常低于约0.250mm)的口溶膜，并且无论载药量如何，均可以被配置成具有粘膜粘附性，并且被配置成在与唾液接触时非常快速地溶解和/或崩解。具体地，OTF可以在口腔(例如，口腔粘膜表面)中崩解，具有相对较短的体外崩解时间(例如，约120秒或更短)。
竞争力在开发OTF中发挥作用。一方面，由于“薄”，现有OTF通常不具有高载药量(例如，超过200mg或40wt.％的活性成分)。同样，通过增加OTF的厚度以增加载药量，在某些时候，所得膜将不再被视为“薄”。此类膜具有失去OTF的美学和性能特征的风险。具体地，通过增加现有OTF的厚度以支持高载药量，所得膜在与唾液接触时可能无法有效地受侵蚀、溶解和/或快速崩解。所得膜可能不具有膜所需的必要粘膜粘附性，这种必要粘膜粘附性将使其在受侵蚀时“粘在”并保留在粘膜表面上。此外，所得膜在产品的包装、运输和储存通常遇到的延长时间段内可能无法保持必要的机械性能。此外，所得膜可能不具备如预期向受试者递送治疗有效量的活性成分的能力。
本文所述的可溶膜通常由浆料形成。术语“浆料”是指悬浮和/或溶解于液体中的固体混合物，并且适用于挤出、流延至基底上并固化形成可溶膜。固体和液体预期将包括那些用于生产口溶膜的物质。生产口溶膜中采用的固体物质可以溶解于和/或悬浮于液体中。可以通过固化流延浆料形成口溶膜，其中固化可以在升高的温度下进行一段时间。在此过程中，将去除可评估量的溶剂(例如，水)。
本发明涉及一种可溶膜，其可用于以以下的量施用期望的预定物质(在本文中称为“活性药物成分”(API)(和等同术语，例如“活性成分”等))：该量(1)足以或有效获得期望的结果，例如治疗受试者，(2)在受试者中足以或有效获得期望水平的API(如通过例如API的血浆水平所证明)，和/或(3)在受试者中足以或有效获得期望水平的API活性代谢物(如通过例如API活性代谢物的血浆水平所证明)。
术语“活性药物成分”或“活性成分”用于包括任何“药物”、“生物活性剂”、“制剂”、“药品”、“治疗剂”、“生理剂”、“营养品”或“药剂”，并且包括用于治疗疾病或病症的物质。该术语还包括膳食补充剂、维生素、功能性食品(例如，生姜、绿茶、叶黄素、大蒜、番茄红素、辣椒素等)。
标准参考资料，例如The Physician’s Desk Reference，2018年版；The MerckIndex，第15版(2013)；和United States Pharmacopeia(USP)(2018)提供了适用于本文所述可溶膜的特定活性药物成分及其药学上可接受的盐的描述。
如本文所用，术语“表面活性剂”是指降低两种液体之间、气体和液体之间、或液体和固体之间的表面张力(或界面张力)的物质。表面活性剂可用作去污剂、润湿剂、乳化剂、发泡剂或分散剂。表面活性剂可以是阴离子的、阳离子的、两性离子的或非离子的。
术语“溶剂”是指使溶质溶解形成溶液的物质。对于本文所述的口溶膜，溶质可包括，例如，成膜聚合物、活性成分和辅料，例如增塑剂、甜味剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、着色剂和pH调节剂。此外，对于本文所述的口溶膜，浆料可以是溶液。因此，通过采用溶剂使要包括在浆料(以及随后的口溶膜)中的期望物质溶解来形成浆料。溶剂可以是水性溶剂，因此包括水。可选地，溶剂可以包括有机液体，例如乙醇。本文所述的口溶膜中存在的水可以用作溶剂。此外，水还可以任选地用作增塑剂、加工助剂或其组合。术语“溶剂”还涵盖“助溶剂”，其是与溶剂一起存在的物质，帮助、促进或提高溶质的溶解，以提供溶液(例如，浆料)。助溶剂通常包括有机液体，例如甘油、丙二醇、聚乙二醇或其组合。
如本文所用，术语“用于活性药物成分的溶剂”是指能够特异性溶解活性药物成分的如本文所述的溶剂。
术语“基质”、“膜基质”或“聚合物基质”是指具有嵌入其中的活性成分的成膜聚合物基质。除了活性成分之外，聚合物基质还可以包括嵌入其中的另外的物质。这些将包括用于形成浆料的那些物质中的任何一种或更多种。当流延浆料固化以提供可溶膜时，形成含有嵌入其中的活性成分(和任选的一种或更多种另外的物质)的聚合物基质。例如，当浆料含有活性成分、成膜聚合物、溶剂、粘合剂和增塑剂时，在流延和固化以提供可溶膜时，形成可以含有活性成分、成膜聚合物、溶剂、粘合剂和增塑剂中的每一种的聚合物基质。可选地，可以形成含有活性成分、成膜聚合物、粘合剂和增塑剂中的每一种(即，无溶剂)的聚合物基质。
本文所述的口溶膜可以包括单一膜基质。可选地，口溶膜可以包括多个(例如，2、3、4个等)膜基质。
如本文所用，术语“亲脂性”是指化学化合物溶解于脂肪、油、脂类和非极性溶剂(例如己烷或甲苯)中的能力。此类非极性溶剂本身是亲脂性的(翻译为“喜爱脂肪的(fat-loving)”或“喜脂的(fat-liking)”)，并且“相似相溶(like dissolves like)”的公理通常成立。因此，亲脂性物质倾向于溶解于其他亲脂性物质中，但亲水性(“喜爱水的(water-loving)”)物质倾向于溶解于水和其他亲水性物质中。亲脂性、疏水性和非极性可以描述参与伦敦分散力(London dispersion force)的相同趋势，因为这些术语通常可以互换使用。然而，术语“亲脂性的”和“疏水性的”不是同义词，如有机硅和碳氟化合物所见，它们是疏水的但不是亲脂性的。
如本文所用，术语“疏水性”是看似被大量水排斥的分子(称为疏水物)的物理性质。(严格来说，不涉及排斥力；它是没有吸引力。)相反，亲水物被水吸引。疏水分子往往是非极性的，因此偏爱其他中性分子和非极性溶剂。因为水分子是极性的，疏水物在它们之间不能很好地溶解。水中的疏水分子经常聚集在一起，形成胶束。疏水表面上的水将表现出高接触角。疏水分子的实例包括烷烃、油、脂肪和一般来说油腻的物质。疏水材料用于从水中去除油、溢油(oil spills)管理以及从极性化合物中去除非极性物质的化学分离过程。疏水性通常与亲脂性、“喜爱脂肪的”互换使用。但是，这两个术语不是同义词。虽然疏水物质通常是亲脂的，但也有例外，例如有机硅和碳氟化合物。术语疏水性来自古希腊语“憎水”，由古希腊语“水”和古希腊语“憎”构成。
如本文所用，术语“疏脂性”有时也称为憎脂肪(lipophobia)(来自希腊语“脂肪”和“憎”)，是化合物的化学性质，其意指“脂肪排斥”，字面意思是“憎脂肪”。疏脂性化合物是那些不溶于脂质或其他非极性溶剂的化合物。从另一个角度，它们不吸收脂肪。“疏油性”(来自拉丁语“油”，希腊语“油”和“憎”)是指看似排斥油的分子的物理特性。(严格地说，不涉及排斥力；它是没有吸引力。)最常见的疏脂性物质是水。
如本文所用，术语“亲水性”是指化学化合物溶解于水中的能力。此类极性质子溶剂本身是亲水的(翻译为“喜爱水的”或“喜水的”)，“相似相容”的公理通常成立。因此，亲水性物质倾向于溶解于水和其他亲水性物质中。
如本文所用，术语“亲脂性或疏水性”是指(i)亲脂性、(ii)疏水性或(iii)亲脂性和疏水性的物质。
如本文所用，术语“疏脂性或亲水性”是指(i)疏脂性、(ii)亲水性或(iii)疏脂性和亲水性的物质。
如本文所用，术语“大麻素”是指一类多样的化合物，它们作用于细胞上的大麻素受体，抑制大脑中神经递质的释放。这些受体蛋白包括内源性大麻素(人和动物在体内天然产生)、植物性大麻素(phytocannabinoids)(见于大麻(Cannabis)和一些其他植物中)和合成大麻素(化学生产)。最著名的大麻素是植物大麻素Δ9-四氢大麻酚(THC)，它是大麻的主要精神活性化合物。大麻二酚(CBD)是植物的另一种主要成分，在植物树脂提取物中占比高达40％。从大麻中分离出至少85种不同的大麻素，其表现出不同的效果。大麻素可以合成制备(或生物合成)，或可选地，可以天然获得(例如，从植物物质)。无论何种方式，大麻素均可以具有必要的纯度。例如，当作为营养品或膳食补充剂销售时，大麻素的纯度可以为至少80wt.％纯、至少85wt.％纯或至少90wt.％纯。此外，当作为药物产品销售时，大麻素的纯度可以为至少95wt.％纯、至少98wt.％纯、至少99wt.％纯或至少99.5wt.％纯)。
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以下提供了合成制备的可商购获得的大麻素(例如，Athens的PurisysTM，GA)。
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如本文所用，术语“萜烯”是指烃或其衍生物，作为天然产物发现并通过异戊二烯单元的低聚而生物合成。萜烯可以是无环的、单环的、双环的或多环的。实例包括，例如，倍半萜(例如，(-)-β-石竹烯、葎草烯(humulene)、岩兰薁(vetivazulene)、愈创木烯、长叶烯、古巴烯和广藿香醇)、单萜烯(例如，柠檬烯和长叶薄荷酮)、单萜(例如，香芹酮)、二萜烯(例如，紫杉二烯)和三萜烯(例如角鲨烯、白桦脂醇、白桦脂酸、羽扇豆烷、羽扇豆醇、白桦脂醇-3-咖啡酸酯、别叶白桦脂醇(allobetulin)和胆固醇)。萜烯可以合成制备(或生物合成)，或可选地，可以天然获得(例如，从植物物质)。无论何种方式，萜烯均可以具有必要的纯度。例如，当作为营养品或膳食补充剂销售时，萜烯的纯度可以为至少80wt.％纯、至少85wt.％纯或至少90wt.％纯。此外，当作为药物产品销售时，萜烯的纯度可以为至少95wt.％纯、至少98wt.％纯、至少99wt.％纯或至少99.5wt.％纯)。
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以下提供了合成制备的萜烯，其可商购获得(例如，Athens的PurisysTM，GA)。
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如本文所用，术语“类黄酮”是指普遍存在的具有多种多酚结构的植物天然产物。类黄酮可以从水果、蔬菜、谷物、树皮、根、茎、花和茶中提取，也可以生物合成产生。类黄酮在植物中的作用包括UV防护、帮助植物生长、防御斑块以及提供花的颜色和香气。
根据B环附接的C环的碳以及C环的不饱和度和氧化程度，类黄酮可分为类别(例如，花青素、查尔酮、黄酮、黄酮醇、异黄酮和二氢黄酮)和亚类。
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对类黄酮的研究已表明越来越多的健康益处，其显示出通过抑制多种促炎和促氧化酶(例如，黄嘌呤氧化酶(XO)、环加氧酶(COS)、脂氧合酶、磷酸肌醇3-激酶和乙酰胆碱酯酶)的抗氧化、抗炎、抗诱变和抗癌特性。这可能对许多疾病和医学状况(例如，疼痛、癌症、动脉硬化、阿尔茨海默病)有益。人们对大麻(大麻、印度大麻、莠草大麻)的药用特性越来越感兴趣。研究已显示，异戊烯化黄酮大麻黄素A和B具有比阿司匹林更强的抗炎特性。大麻黄素A和B可以从大麻中分离和生物合成。最近的报道表明，类黄酮FBL-03G已显示可提高患有胰腺癌的受试者的生存率。
以下提供了合成制备的类黄酮，其可商购获得(例如，来自Toronto ResearchChemicals的大麻黄素B)。
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类黄酮可以合成制备，或可选地，可以(例如，从植物物质)天然获得。无论何种方式，类黄酮均可以具有所需的纯度(例如，至少95wt.％纯、至少98wt.％纯、至少99wt.％纯或至少99.5wt.％纯)。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他与合理的获益/风险比相称的问题或并发症的那些化合物、抗衡离子、盐、辅料、活性成分、材料、组合物和/或剂型。这将包括，例如，FDA的非活性成分数据库(FDA’s Inactive Ingredient Database,IID)(https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.Cfm)中示出的那些物质以及那些被认为是一般认为安全(GRAS)的物质。
如本文所用，术语“迷幻剂(psychedelic agent或psychedelics)”是指致幻类的精神活性药物，其主要作用是通过血清素2A受体激动作用触发不寻常的意识状态(称为迷幻体验或“旅行(trips)”)。这导致特定的心理、视觉和听觉变化，并且通常导致意识状态的明显改变。“经典”迷幻药包括墨斯卡林(mescaline)、LSD、赛洛西宾(psilocybin)和DMT。大多数迷幻药属于三个化合物家族之一：色胺类、苯乙胺类或麦角酰胺类。这些化学物质均激活血清素5-HT2A受体，该受体调节大脑中与感觉感知和认知有关的关键回路的活动，但是迷幻剂如何通过5-HT2A受体诱导感知和认知变化的确切性质仍尚未可知。迷幻体验通常与不寻常形式的意识相比较，例如冥想、神秘体验和濒死体验中经历的那些。自我消解现象通常被描述为迷幻体验的关键特征。实例包括：
·LSD(麦角酸二乙胺，亦称酸)由麦角中发现的物质制成，麦角是感染黑麦的真菌。
·裸头草辛(Psilocin)是在赛洛西宾蕈类中发现的天然物质，并且在世界许多地方均有发现。
·墨斯卡林(Mescaline)来自墨西哥仙人掌和圣佩德罗仙人掌，产生与LSD相似的效果。
·DMT(二甲基色胺)在结构上类似于裸头草辛，是在赛洛西宾蕈类中发现的生物碱。它可以在实验室合成，但也是几种植物的天然成分。
·DOM是DOx化合物家族的成员，它们以其高效力、持续时间长以及迷幻和兴奋剂的混合效果而闻名。
·2C-B(4-溴-2,5-二甲氧基苯乙胺)是迷幻药，于1974年首次合成。2C-B被认为是迷幻剂和温和放心剂(entactogenic)。“放心药(Entactogen)”的意思是“触及内心(touching within)”，是精神科医生用来对MDMA和相关药物进行分类的术语。
·佩奥特掌(Peyote，乌羽玉(Lophophora williamsii))是最著名和最有效的迷幻仙人掌，尽管它是最小且生长最慢的。它不是向上生长形成柱状物，而是像“按钮”一样低到地面。它已被美洲原住民使用了超过5000年。
·25-NBOMe(N-甲氧基苄基)是一系列具有迷幻效果的药物的名称。报道表明，有许多不同形式的NBOMe可获得——均具有不同效果。
·摇头丸(Ecstasy，也称为Molly或MDMA)是3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺。它是实验室制造的药物，可产生类似于称为安非他明的兴奋剂的“兴奋”。它还产生迷幻效果，类似于致幻剂墨斯卡林和LSD。
术语“单位剂量”或“单位剂型”是指定型成大小合适的口溶膜，使得单个膜含有期望量的活性成分。在定型成合适大小(从而提供单位剂型)之前，可溶膜可以以展开形式(例如，片)或以卷绕形式(例如，大体积卷)存在。
术语“增塑剂”是指当添加到聚合物中时，使聚合物更柔韧和更柔软，增强膜的柔韧性和可塑性，同时降低脆性的物质。增塑剂被认为渗透聚合物结构，破坏分子间的氢键，并永久降低分子间的吸引力。增塑剂可用于使得初始成膜、降低脆性并改善所得膜的可加工性和柔韧性，从而避免例如在固化过程中开裂。合适的增塑剂包括，例如，甘油、水、聚乙二醇、蜂蜜、丙二醇、单乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、山梨糖醇、1,3-丁二醇、D-葡糖酸-1,5-内酯、二甘醇、蓖麻油和其组合。
如本文所用，术语“抗微生物剂”是指杀死微生物或阻止其生长的试剂。
如本文所用，术语“自乳化”是指本文所述的可溶膜在与口腔粘膜表面接触后(例如，当置于口腔中时)形成乳液以用于口服(PO)施用、颊施用、舌下施用、肠内施用或牙龈施用的能力。乳液可以例如在与口腔粘膜表面接触后120、90、60或30秒内形成。
如本文所用，术语“受试者”是指活生物体，例如人、犬、猫和其他哺乳动物。本发明的口溶膜中包括的药物的施用可以以有效治疗受试者的剂量和时间段进行。在一些实施方案中，受试者是人。除非另有说明，否则人受试者可以是男性或女性，并且还可以是成人、青少年、儿童、学步儿童或婴儿。
术语“粒度分布”或“PSD”是指定义根据尺寸存在的颗粒的相对量(通常以质量计)的数值列表或数学函数。例如，质量中位直径(MMD)(表示为，例如，d10、d50、d90等)是指对数正态分布的质量中位直径。MMD被认为是质量平均粒径。可以使用Malvern Mastersizer获得粒度分布。
粒度分布D10(或d10)也写为X10、D(0,1)或X(0,1)。它表示对应于10％累积(从0至100％)筛下(undersize)颗粒尺寸分布的粒径。换言之，如果粒度D10为7.8μm，则测试样品中10％的颗粒小于7.8微米，或小于7.8微米的颗粒百分比为10％。D10是粒度分布分析中的典型点。D10还分为Dv10、Dw10和Dn10。Dv10意指体积D10，而Dw10是质量D10，并且Dn10是数字D10。
粒度分布D50(或d50)也写为X50、D(0.5)或X(0.5)。它表示对应于50％累积(从0至100％)筛下颗粒尺寸分布的粒径。换言之，如果粒度D50为7.8μm，则测试样品中50％的颗粒小于7.8微米，或小于7.8微米的颗粒百分比为50％。D50是粒度分布分析中的典型点。D50还分为Dv50、Dw50和Dn50。Dv50意指体积D50，而Dw50是质量D50，并且Dn50是数字D50。
粒度分布D90(或d90)也写为X90、D(0.9)或X(0.9)。它表示对应于90％累积(从0至100％)筛下颗粒尺寸分布的粒径。换言之，如果粒度D90为7.8μm，则测试样品中90％的颗粒小于7.8微米，或小于7.8微米的颗粒百分比为90％。D90是粒度分布分析中的典型点。D90还分为Dv90、Dw90和Dn90。Dv90意指体积D90，而Dw90是质量D90，并且Dn90是数量D90。
如本文所用，术语“粘膜(mucous membrane)”(以及相关的“粘膜(mucosa)”和“粘膜表面”)是指在身体中内衬在各种腔或覆盖那些表面的膜。它由覆盖一层疏松结缔组织的一层或更多层上皮细胞组成。它主要来源于内胚层，并与身体各个开口(例如眼部、耳部、鼻内部、口腔内部、嘴唇、阴道、尿道开口和肛门)处的皮肤连续。一些粘膜分泌粘液，一种粘稠的保护液。膜的功能是阻止病原体和污垢进入体内，并防止身体组织脱水。粘膜表面具体包括，例如，口腔粘膜、舌、阴道粘膜、鼻粘膜和肛管。
如本文所用，术语“经粘膜的”，如本文所用，是指通过粘膜或粘膜表面的任何施用途径。实例包括但不限于颊、舌下、鼻、阴道和直肠。
如本文所用，术语“颊施用”是指外用施用途径，通过该施用途径，保持或应用在颊区域(脸颊中)的药物通过口腔粘膜(内衬在在口腔内的组织)扩散并直接进入血流。与口服施用相比，颊施用可以提供某些药物的更好生物利用度和更快起效，因为药物不通过消化系统，从而避免了首过代谢。还可以避免肝脏和GI毒性。
如本文所用，术语“颊间隙”(也称为颊肌间隙)是指头部和颈部的筋膜间隙(有时也称为筋膜组织间隙或组织间隙)。它是脸颊中的潜在间隙，并在每侧配对。颊间隙位于颊肌表面并位于颈阔肌和皮肤深处。颊间隙是皮下间隙的一部分，其从头部至端部是连续的。
如本文所用，术语“口腔”或“嘴”或“颊腔”是指许多动物通过其摄取食物并发出声音的开口。它也是位于消化道上端的腔，外部以唇为界，内部以咽为界，并且在高等脊椎动物中包含舌和牙齿。在人体解剖学中，嘴是消化道的第一部分，它接收食物并产生唾液。口腔粘膜是衬在嘴内部的粘膜上皮细胞。嘴由两个区域前庭和口腔本身组成。通常是湿润的嘴内衬有粘膜并包含牙齿。嘴唇标志着从粘膜到皮肤的过渡，皮肤覆盖身体的大部分。
如本文所用，术语“口腔粘膜”是指内衬在口腔内部的粘膜，并且由称为口腔上皮的复层鳞状上皮和称为固有层的下层结缔组织组成。基于功能和组织学，口腔粘膜可分为三个主要类别：(1)咀嚼粘膜，角化复层鳞状上皮，见于舌背、硬腭和附着牙龈；(2)衬粘膜(Lining mucosa)，非角化复层鳞状上皮，几乎在口腔其他任何地方均可见，包括：(a)颊粘膜是指脸颊和口底的内侧内衬层，并且是衬粘膜的一部分；(b)唇粘膜是指唇的内侧内衬层并且是衬粘膜的一部分；以及(c)齿槽粘膜是指颊粘膜与唇粘膜之间的内衬层。其呈鲜红色，光滑有光泽，有许多血管，不通过表皮突与下层组织相连；和(3)特殊粘膜，特别是舌背表面舌乳头上的味蕾区域，包含用于一般感觉接收和味觉感知的神经末梢。
如本文所用，术语“口腔粘膜表面”是指口腔粘膜的表面。
如本文所用，来自拉丁语“舌头下”的术语“舌下施用”是指物质通过舌下组织扩散到血液中的药理学施用途径。当药物接触舌头下方的粘膜时，药物被吸收。由于上皮下方的结缔组织含有大量毛细血管，因此该物质扩散到毛细血管中并进入静脉循环。相反，在肠道中吸收的物质在进入全身循环之前在肝脏中进行首过代谢。舌下施用比口服施用具有一定的优势。其更直接，通常更快，并且确保物质在进入血液之前仅被唾液酶降解，而口服药物必须通过胃肠道的恶劣环境留存，这有可能通过胃酸或胆汁或通过酶(例如单胺氧化酶(MAO))使其降解。此外，从胃肠道吸收后，这些药物必须进入肝脏，在肝脏它们可能发生广泛的改变；这被称为药物代谢的首过效应。由于胃和肠的消化活动，口服途径不适合某些物质。
如本文所用，术语“牙龈施用”是指物质通过牙龈中的组织扩散到血液中的药理学施用途径。齿龈或牙龈(gingiva)(复数：牙龈(gingivae))由位于嘴内下颌骨和上颌骨上方的粘膜组织组成。
如本文所用，术语“肠内施用”是指通过人胃肠道施用药物。肠内施用涉及食道、胃以及小肠和大肠(即胃肠道)。施用方法包括口服和直肠。根据进入GI道的进入点，肠内施用可分为三个不同类别：口服(经口)、胃(通过胃)和直肠(从直肠)。(胃引入涉及使用通过鼻道的管(NG管)或直接通向胃的腹部管(PEG管)。直肠施用通常涉及直肠栓剂。)肠内药物有多种形式，包括，例如，用于吞咽、咀嚼或溶于水的片剂；胶囊和咀嚼胶囊(具有溶解于胃或肠中以释放药物的包衣)，口服溶解膜，定时释放或缓释片剂和胶囊(其逐渐释放药物)，渗透递送体系、粉末或颗粒，以及液体药物或糖浆。
如本文所用，术语“口服施用”或“PO”是指通过嘴摄取物质的施用途径。许多药物是口服的，因为它们预期产生全身作用，通过血液到达身体的不同部位。
如本文所用，术语“水分含量”是指包含在本文所述的可溶膜中的水量。水分含量可以涵盖结合水和非结合水。水分含量表示为比率，其范围可以从0(完全干燥)至可溶膜在饱和时的孔隙率值。它可以在体积或质量(重量)的基础上给出。通常，水分含量将表示为重量百分比(例如，10wt.％)。
可以使用干燥箱直接测量水分含量。确定样品的水分含量的其他方法包括化学滴定(例如Karl Fischer滴定)、确定加热(可能在惰性气体存在下)或冷冻干燥后的质量损失。Dean-Stark法也很常用。除非另有说明，否则可采用干燥失重(LOD)法来计算本文所述的可溶膜的水分含量。
如本文所用，术语“崩解”是指物质(例如，口溶膜的基质)破裂或散开。该物质将失去凝聚力或强度并可碎裂。当放入嘴中时，该物质将在唾液中裂开。
如本文所用，术语“生物利用度”是指吸收的亚类，并且是施用的药物到达体循环的分数(％)。静脉施用药物时，其生物利用度为100％。然而，当药物通过静脉以外的途径施用时，由于肠内皮吸收和首过代谢，其生物利用度通常低于静脉注射。因此，在数学上，生物利用度等于比较血管外制剂的血浆药物浓度相对于时间的曲线下面积(AUC)与血管内制剂的AUC的比率。使用AUC是因为AUC与进入体循环的剂量成比例。
如本文所用，术语“溶解”是指溶解或被溶解的物质(例如，口溶膜的活性成分或基质)。当放入嘴中时，该物质将溶解于唾液中。
本文使用的术语“有效量”通常包括口溶膜中存在的活性成分的量，其有效地治疗或预防受试者的疾病、病症或病况，如本文所述。
关于受试者的术语“治疗”是指改善受试者的疾病、病症或病况的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分缓解疾病、病症或病况或其任何症状。
如本文所用，“药代动力学”有时缩写为“PK”，是指药理学的分支，专门用于确定施用于活生物体的物质历程。它尝试分析化学物质的代谢，并发现化学物质从施用的那一刻直至它完全从体内排出的那一刻的历程。药代动力学是研究生物体如何影响药物，而药效学(PD)是研究药物如何影响生物体。如PK/PD模型所示，两者共同影响剂量、获益和不良反应。
因此，PK是指研究身体对药物的摄取、药物所经历的生物转化、药物及其代谢物在组织中的分布，以及药物及其代谢物在一段时间内从身体的消除。
以下是常用的药代动力学指标：
药代动力学指标
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如本文所用，术语“基底”是指其中浆料在其上固化的基础物体。一旦涂有浆料，基底通常继续通过干燥器，在该干燥器中浆料至少部分固化。通常，将一卷基底置于退卷站中，并对生产线施加张力。可以使用任何合适的基底，例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)或硅化纸。PET是聚酯系列的热塑性聚合物树脂，在产品涂层和干燥时用作基底。同样，硅化纸是稳定的离型纸，两侧由聚乙烯制成，并在一侧涂有硅聚合物，在涂层和干燥产品时用作基底。
如本文所用，术语“固化”是指由浆料(也如本文所述)产生可溶膜(如本文所述)的化学过程。该过程可以通过去除溶剂(水)、通过使浆料中存在的聚合物材料增韧或硬化、通过交联聚合物链等来进行。术语固化可用于指从液体(或半固体)溶液(例如，浆料)开始获得固体产物(例如，可溶膜)的过程。固化可以通过热、辐射、电子束或化学添加剂引发。引用自IUPAC：固化“可能需要也可能不需要与化学固化剂混合”。IUPAC.化学术语纲要，第2版(“金书”).由A.D.McNaught和A.Wilkinson编写，Blackwell科学出版物，牛津(1997).在线版本(2019-)由S.J.Chalk.ISBN 0-9678550-9-8创建。https://doi.org/10.1351/goldbook。因此，两大类是(i)由化学添加剂(也称为固化剂、硬化剂)引起的固化和(ii)在不存在添加剂的情况下固化。中间体情况涉及需要外部刺激(光、热、辐射)来诱导固化的树脂和添加剂的混合物。
如本文所用，术语“粘膜粘附剂”是指在与粘膜表面(例如，口腔)接触时将粘附在其中的物质。粘膜粘附剂，当放入口腔中与其中的粘膜接触时，将粘附到粘膜上。粘膜粘附剂使得口溶膜的组合物与受试者的粘膜表面紧密且扩大的接触，通过促进组合物对粘膜的粘附，并促进活性成分从组合物中释放。粘膜粘附剂可以是聚合物化合物，例如纤维素衍生物，但它也可以是天然树胶、藻酸盐、果胶或类似的聚合物。可以调节粘膜粘附剂的浓度以改变膜粘附于粘膜的时间长度或改变膜和粘膜之间产生的粘附力。粘膜粘附剂包括，例如，羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、卡波姆(carbopol)、聚卡波非(polycarbophil)、羧基乙烯基共聚物、海藻酸丙二醇酯、海藻酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、黄蓍胶、瓜尔豆胶、刺梧桐胶、乙烯醋酸乙烯酯、二甲基聚硅氧烷、聚氧化烯烃嵌段共聚物、果胶、壳聚糖、角叉菜胶、黄原胶、结冷胶、阿拉伯树胶、刺槐豆胶和甲基丙烯酸羟乙酯共聚物。
如本文所用，术语“粘合剂”是指用于将成分保持在一起的物质，通常是聚合物。粘合剂确保可以形成具有所需机械强度的口溶膜。粘合剂还为可溶膜中存在的少量活性物质提供必要的体积。粘合剂的存在也有利于固化膜的形成。因此，粘合剂包括那些当存在于流延浆料中和固化时将有效地提供固化膜的物质。粘合剂也可以称为“成膜剂”，或当它是聚合物时更具体地称为“成膜聚合物”。聚合物可以是天然聚合物或合成聚合物。天然聚合物包括，例如，普鲁兰糖、海藻酸钠(Na alginate)、果胶、明胶、壳聚糖和麦芽糖糊精。合成聚合物包括，例如，羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、微晶纤维素(MCC)、聚乙烯醇(PVA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和
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(例如，
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Protect或
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IR)。
如本文所用，术语“填充剂”或“疏松剂”是指增加药物剂型体积的物质，使得非常小的活性成分组分易于消费者服用。将填充剂添加到药物剂型中，以助于生产和稳定这些产品。填充剂结合并稳定剂型。它们不改变或影响活性药物成分(API)的有效性。实例包括：乳糖、葡萄糖、植物纤维素、微晶纤维素(MCC)和碳酸钙。
如本文所用，术语“唾液刺激剂”或“唾液刺激物”是指能够增加唾液产生从而增加唾液流速的物质。合适的唾液刺激剂包括有机酸(例如，抗坏血酸和苹果酸)、拟副交感神经药物(例如，胆碱酯，例如盐酸毛果芸香碱和胆碱酯酶抑制剂)、毒扁豆碱和其他物质(例如木糖醇、木糖醇/山梨糖醇和烟酰胺)。
如本文所用，术语“稳定增稠剂”或“胶凝剂”是指用于在流延之前改善浆料的粘度和稠度的物质。活性成分含量均匀度通常是所有剂型的要求，特别是那些含有低剂量高效活性成分的剂型。为了特别满足这一要求，口溶膜制剂可以在整个生产过程中包含均匀分散的活性成分。稳定增稠剂的实例包括，例如，海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵、海藻酸钙、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、果胶和明胶。
如本文所用，术语“调味剂”是指用于赋予风味的物质，例如，以提高受试者的吸引力和接受度。基础味觉是咸、甜、苦、酸和鲜味。香料可以选自天然和合成香料。此类试剂的示例性列表包括挥发油、合成风味油、风味芳香剂、油、液体、油树脂或源自植物、叶、花、果实、茎及其组合的提取物。调味剂可以包括例如以下中的一种或多种：蜂蜜、茴香、樱桃、薄荷、胡椒薄荷、留兰香、薄荷醇、左薄荷醇、水薄荷、姜薄荷、柠檬草、小豆蔻、鼠尾草、肉桂、姜、甜胡椒、丁香、丁香酚、橙、冬青、柠檬、酸橙、柑橘、生姜和肉豆蔻。调味剂可以固体(例如粉末)、液体(例如油)或其组合形式获得。
如本文所用，术语“掩味剂”是指用于掩盖制剂中存在的物质的令人不愉悦的味道以提高受试者的吸引力和接受度的物质。例如，掩味剂可以指用于掩蔽活性成分苦味的物质。对于本文所述的口溶膜，掩味剂可以包括，例如，蜂蜜、茴香、薄荷、胡椒薄荷、肉桂、麦格纳甜(magna sweet)、柑橘和水果(例如，樱桃)中的至少一种。除了赋予风味之外，调味剂还可以任选地掩盖口溶膜中存在的任何令人不愉悦或苦味的物质(例如，活性成分)的味道。在此类实施方案中，相同的物质可以用作调味剂和掩味剂。
如本文所用，术语“着色剂”、“着色物”或“色素”是指用于赋予颜色以例如改善受试者的外观和吸引力的物质。颜色一致性可能很重要，因为它可以使受试者轻松识别药物。此外，颜色通常可以改善药物的美学外观和感觉。通过增加这些感官特性，受试者更有可能依从他们的时间计划，并且治疗目标也将对受试者产生更好结果。
如本文所用，术语“调释剂”是指在施用于受试者时用于调节活性成分从口溶膜的释放和/或调节活性成分的吸收的物质。药物调释可以与常释(IR)形成对比，并且包括，例如，缓释(XR)或迟释(DR)。
如本文所用，术语“佐剂”是指调节(例如，增加)活性成分的效果或有效性的物质(例如，药理学或免疫学试剂)。
如本文所用，术语“甜味剂(sweetener或sweetening agent)”是指提供甜味的物质。甜味剂可以是天然的或人造的。合适的甜味剂包括糖类(例如，葡萄糖、玉米糖浆、果糖和蔗糖)以及糖替代品(例如，蜂蜜、蜂蜜颗粒、阿斯巴甜(aspartame)、纽甜(neotame)、安赛蜜钾(acesulfame potassium，Ace-K)、糖精、糖精钠、爱德万甜(advantame)、三氯蔗糖、罗汉果提取物(罗汉果苷)、甜叶菊、莱鲍迪甙A(rebaudioside A)、山梨糖醇、木糖醇和乳糖醇)。
如本文所用，术语“增溶剂和乳化剂”或“乳化剂”是指能够形成或促进乳液的物质。特别参考本文所述的口溶膜，乳化剂促进相(例如，水相和脂相)的分离，同时使得它们混合。合适的乳化剂包括，例如，聚山梨醇酯80、甘油、丙二醇和聚乙二醇。
术语“乳液”是指两种或更多种液体的混合物，它们通常由于液-液相分离而不能混溶(不可混合或不可共混)。两种液体可以形成不同类型的乳液。例如，油和水首先可以形成水包油乳液，其中油是分散相，并且水是连续相。其次，它们可以形成油包水乳液，其中水是分散相，并且油是连续相。复合乳液也是可能的，包括“水包油包水”乳液和“油包水包油”乳液。乳液是液体，不表现出静态的内部结构。通常假设分散在连续相中的液滴(有时称为“分散介质”)是静态分布的，以产生大致球形的液滴。当分子在液-液相分离过程中有序时，它们形成液晶而不是乳液。所有生物体使用的脂质是能够形成乳液(例如球形胶束；脂蛋白)或液晶(脂质双层膜)的分子的一个实例。
液滴可以是无定形的、液晶的或它们的任何混合物。构成分散相的液滴的直径通常在约10nm至100μm的范围内；即，液滴可能超过胶体颗粒的通常尺寸限值。如果分散相是有机材料并且连续相是水或水溶液，则乳液称为油/水(o/w)乳液，如果分散相是水或水溶液并且连续相是有机液体(“油”)，则称为水/油(w/o)乳液。
两种特殊类型的乳液——微乳液和纳米乳液，液滴大小低于100nm——似乎半透明的。这种特性是由于光波只有在液滴的大小超过入射光波长的四分之一时才被液滴散射。由于可见光谱由390至750纳米(nm)之间的波长组成，如果乳液中的液滴大小低于约100nm，则光可以穿透乳液而不被散射。由于外观相似，半透明纳米乳液和微乳液经常被混淆。与半透明纳米乳液不同，这需要专门的设备进行生产，微乳液是通过用表面活性剂、助表面活性剂和助溶剂的混合物“溶解”油分子自发形成的。然而，微乳液中所需的表面活性剂浓度比半透明纳米乳液高数倍，并且明显超过分散相的浓度。由于由表面活性剂引起的许多不期望的副作用，它们的存在在许多应用中是不利的或禁止的。此外，微乳液的稳定性通常很容易受稀释、加热或改变pH水平的影响。
术语“脂质”是指一组天然存在的分子，包括脂肪、蜡、甾醇、脂溶性维生素(例如维生素A、D、E和K)、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂等。“脂质”还可以指乙氧基化脂肪醇(例如油醇聚醚-10和月桂醇聚-10)以及乙氧基化甘油单酯和甘油二酯(例如PEG-16澳洲坚果甘油酯和PEG-10向日葵甘油酯)的混合物。这些化合物是疏水性或两亲性小分子。一些脂质的两亲性质使它们能够在水性环境中形成囊泡、脂质体或膜等结构。生物脂质完全或部分源自两种不同类型的生化亚基或“构件(building-blocks)”：酮酰基和异戊二烯基团。使用这种方法，脂质可分为八类：脂肪酸、甘油脂(glycerolipids)、甘油磷脂、鞘脂、糖脂和聚酮化合物(衍生自酮酰基亚基的缩合)；以及甾醇脂质和异戊二烯醇脂质(衍生自异戊二烯亚基的缩合)。尽管术语脂质有时用作脂肪的同义词，但脂肪是称为甘油三酯的脂质的一个亚组。脂质还涵盖分子，例如脂肪酸及其衍生物(包括甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯和磷脂)，以及其他含甾醇的代谢物，例如胆固醇。合适的脂质包括，例如，杏仁油、摩洛哥坚果油、鳄梨油、菜籽油、腰果油、蓖麻油、可可脂、椰子油、油菜籽油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻油、羟基化卵磷脂、卵磷脂、亚麻籽油、澳洲坚果油、芒果油、马鲁拉油、蒙刚坚果油、橄榄油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、山核桃油、紫苏油、松子油、开心果油、罂粟籽油、南瓜籽油、米糠油、红花油、芝麻油、乳木果油、大豆油、葵花油、核桃油和西瓜籽油。
如本文所用，术语“香料”(或者称为香味剂或芳香化合物)是指用于赋予期望嗅觉或味道的物质。
如本文所用，术语“pH调节剂”是指当添加到水溶液(例如，浆料)中时改变pH的物质。例如，pH调节剂可以是酸，使得当添加到水溶液(例如，浆料)中时，它将降低pH。可选地，pH调节剂可以是碱，使得当添加到水溶液(例如，浆料)中时，它将增加pH。碱可以是有机碱(例如，碳酸氢钠)或无机碱(例如，氢氧化钠)，并且酸可以是无机酸(例如，盐酸)和/或有机酸(例如，柠檬酸、苹果酸、酒石酸等)中的至少一种。
如本文所用，术语“缓冲剂”是指用于在添加另一种酸或碱后将溶液(例如，浆料)的pH(例如酸度或碱度)维持在选定值附近的弱酸或弱碱。即，缓冲剂的功能是防止在溶液(例如，浆料)中加入酸或碱时pH发生快速变化。缓冲剂具有可变特性——有些比其他的更易溶解；有些是酸性的，而其他是碱性的。酸可以是有机酸、无机酸或其组合。同样，碱可以是有机碱、无机碱或其组合。
术语“润滑剂”或“助流剂”是指添加到制剂(例如，浆料)中以改善加工特性的物质。例如，润滑剂可以通过减少颗粒间的摩擦来增强浆料的流动性。合适的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油(例如，Sterotex、Lubritab和Cutina)、矿物油、聚乙二醇4000-6000(PEG)、十二烷基硫酸钠(SLS)、透明质酸钠、蔗糖酯、山嵛酸甘油酯(stellesters)、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸、三乙酸甘油酯、己二酸二辛酯、己二酸二乙酯、己二酸二(2-甲基乙基)酯、己二酸二己酯、糖的部分脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪醇醚、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、2-乙氧基乙醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、酒石酸二丁酯、蓖麻油或它们的任何组合。
如本文所用，术语“稳定剂”是指用于防止浆料和/或口溶膜中存在的任何一种或更多种物质降解的物质。这将包括活性成分以及任何非活性成分(例如，辅料或添加剂)。
如本文所用，术语“抗氧化剂”是指抑制或防止浆料和/或口溶膜中存在的任何一种或更多种物质氧化的物质。这将包括活性成分以及任何非活性成分(例如，辅料或添加剂)。抗氧化剂的实例包括，例如，抗坏血酸(维生素C)、维生素A、α-生育酚(维生素E)、β-胡萝卜素、谷胱甘肽、泛醇(辅酶Q)和硒。
如本文所用，术语“防粘剂”是指用于防止粉末状或粒状材料形成团块(结块)的物质。使用防粘剂可导致用于形成浆料的固体粉末易于流动。结晶固体通常通过形成液桥和随后的微晶融合而结块。无定形材料因玻璃化转变和粘度变化而结块。多晶型相变也导致结块。实例包括，例如，硅酸钙、碳酸钙和碳酸镁。
如本文所用，术语“保湿剂”是指用于保持浆料和/或口溶膜湿润的物质。保湿剂通过吸收来吸引并保留附近空气中的水分，将水蒸气吸入口溶膜表面或下方。这是吸湿材料的相反用途，吸湿材料用作用于吸走水分的干燥剂。保湿剂可用于口溶膜，以增加活性成分的溶解度，增加活性成分穿透粘膜表面的能力或活性时间。实例包括，例如，丙二醇、己二醇、丁二醇、芦荟凝胶、α羟基酸(例如，乳酸)、三乙酸甘油酯和糖醇或多元醇(例如，甘油、山梨糖醇、木糖醇和麦芽糖醇)。
如本文所用，术语“渗透促进剂”是指用于增加活性成分递送的物质，当在体内施用时(例如，口服)，穿过期望的身体表面(例如，口腔粘膜，例如颊、舌下、粘膜或牙龈；或肠表面)，导致活性成分的吸收增加。
如本文所用，术语“防腐剂”是指添加以防止微生物生长或非期望的化学变化引起的分解的物质。药物制剂中使用的一些典型防腐剂包括：抗氧化剂，如维生素A、维生素E、维生素C、维生素C棕榈酸酯、棕榈酸视黄酯和硒；氨基酸半胱氨酸和蛋氨酸；柠檬酸和柠檬酸钠；合成防腐剂，如对羟基苯甲酸酯：对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。对于本文所述的口溶膜，防腐剂可以包括，例如，苯甲酸钠、苯甲酸、亚硝酸钠、山梨酸钠、山梨酸钾、抗坏血酸中的任何一种或更多种。
如本文所用，术语“油”是任何非极性化学物质，其在环境温度下为粘性液体并且既是疏水性的(不与水混合，字面意思是“憎水”)又是亲脂性的(与其他油混合，字面意思是“喜爱脂肪”)。油具有高碳和氢含量，通常易燃且具有表面活性。大多数油是在室温下呈液态的不饱和脂质。油的一般定义包括在结构、性质和用途上可能不相关的化合物类别。油可以来源于动物或植物，并且可以是挥发性的或非挥发性的。它们通常用于食品(例如，橄榄油)。
如本文所用，术语“油载体”是指如本文所述的可用作溶剂的油。
如本文所用，术语“水性液体”是指包括水的液体。
如本文所用，术语“热风烘箱”是指发出对流热的烘箱。
术语“对流热”是指通过对流获得的热。“对流”是指通过流体(例如，气体，例如空气)的运动将热量从一处传递至另一处。对流通常是液体和气体中传热的主要形式。虽然经常作为独特的传热方法进行讨论，但对流传热涉及未知传导(热扩散)和平流(通过大量流体流动的传热)的组合过程。可以区分两种类型的对流传热：(1)自由或自然对流和(2)强制对流。在本发明的方法中使用的对流热可以包括(1)自由或自然对流和/或(2)强制对流。
当流体运动由浮力引起时，则发生自由或自然对流，浮力是由于流体中的热温度变化引起的密度变化引起的。在没有内部源的情况下，当流体与热表面接触时，其分子分离并分散，导致流体密度降低。结果，流体被置换，而较冷的流体变得更稠密并且流体下沉。因此，较热的体积将热量传递至该流体的较冷体积。常见的实例是由于火或热物体而导致的向上流动的空气以及从下方加热的锅中的水循环。相反，当流体通过内部源(例如风扇)、搅拌和泵或产生人为感应的对流流而被迫流过表面时，则发生强制对流。
术语“厚度”是指口溶膜的相对两侧之间的距离。厚度是三维(长度、宽度和厚度)中的最小者。膜的厚度可以通过千分尺螺旋规或校准的数字游标卡尺进行测量。可以在五个不同位置(四个角和一个在中心)评价厚度，并且在特定实施方案中对于确定膜厚度的均匀度可能很重要，因为这可能与膜中剂量分布的准确度直接相关。
术语“质量”是指对物体中物质多少的测量。质量是原子总数、原子密度和物体中原子类型的组合。质量通常以克(其缩写为g)或毫克(其缩写为mg)为单位。
术语“载药量”或“活性成分的载量”是指口溶膜(或浆料)中存在的活性药物成分的量。例如，在具体实施方案中，口溶膜可以具有高载药量，使得活性药物成分以相对高的量存在于其中(例如，高于口溶膜的30wt.％)。
术语“密度”是指物体(例如，口溶膜)每单位体积的质量。密度通过将物体的质量除以物体的体积进行计算。物体的体积可以表示为立方厘米或毫升，因为两者是等同的。
术语“干燥失重(LOD)”是指重量损失，表示为由水和/或在特定条件下可从物体(例如，口溶膜)分离的挥发性物质产生的百分比w/w。在该技术中，称重材料样品(例如，口溶膜)，在烘箱中加热适当的时间，在干燥器的干燥气氛中冷却，然后重新称重。重量差异是干燥失重(LOD)。例如，口溶膜的干燥失重(LOD)可以为10±2wt.％。
术语“粘性”是指口溶膜粘附至已压制成与膜接触的附件(纸张)的韧性。
术语“抗拉强度”是指施加到口溶膜样品断裂点的最大应力。它的计算方法是破裂时施加的载荷除以口溶膜的横截面积，如下式所示：
抗拉强度＝破裂载荷×100/膜厚度×膜宽度
术语“伸长率”是指在施加应力时长度的相对增加量。当对膜样品施加应力时，其被拉伸。这被称为应变。应变基本上是膜在因应力而破裂之前的变形。可通过使用Hounsfield万能试验机测量。通常，膜的伸长率随增塑剂含量的增加而增加。它由下式计算：
伸长率％＝膜长度的增加×100/膜的初始长度
术语“抗撕裂性”是指在膜试样上施加一些载荷或力时膜提供的阻力。具体地，它是撕裂试样所需的最大力。主要施加的载荷可以是非常低的速率(例如，51mm/min)。抗撕裂性的单位是牛顿或磅力。
术语“杨氏模量”或“弹性模量”是指可溶膜的刚度的量度。它表示为弹性变形区域中施加的应力与应变之比，如下所示：
杨氏模量＝斜率×100/膜厚度×十字头速度
硬而脆的条带具有较高的拉伸强度和杨氏模量，且伸长率较小。
术语“耐折性”是指膜可以折叠而不破裂或没有任何可见裂纹的次数。耐折性使膜具有脆性。确定耐久值的方法是将膜试样在同一位置反复折叠，直至断裂，或观察到可见裂纹。膜被折叠而不破裂或没有任何可见裂纹的次数是计算的耐折叠值。
术语“药物含量均匀度”、“剂量单位均匀度”或“CU”是指剂量单位之间原料药量的均匀程度，除非另有说明，否则在USP–NF通则<905>剂量单位的一致性(USP–NF GeneralChapter<905>Uniformity of Dosage Units)中阐述。
口溶膜的生产可以通过多种方法进行，例如：(1)流延(例如，溶剂流延或半固体流延)，(2)挤出(例如，热熔挤出或固体分散体)，和(3)轧制。这些生产口溶膜的方法通常是本领域技术人员熟知的。参见，例如，“Manufacturing Techniques of Orally DissolvingFilms”，Pharmaceutical Technology，第35卷，第1期(2011年1月2日)；“Current Advancesin Drug Delivery Through Fast Dissolving/Disintegrating Dosage Forms”，VikasAnand Saharan,pp.318-356(39)(2017)；关于“A novel approach in oral fastdissolving drug delivery system and their patents”的短综述，M.N.Siddiqui,G.Garg,P.K.Sharma,Adv.Biol.Res.,5(2011),pp.291-303；“Orally disintegratingfilms:A modern expansion in drug delivery system”，Ifran等人,SaudiPharmaceutical Journal，第24卷，第5期,pp.537-546(2016年9月)；“Development andcharacterization of pharmacokinetic parameters of fast-dissolving filmscontaining levocetirizine”，D.R.Choudhary,V.A.Patel,U.K.Chhalotiya,H.V.Patel,A.J.Kundawala；Sci.Pharm.,80(2012),pp.779-787；“Orally disintegratingpreparations:recent advancement in formulation and technology”，R.R.Thakur,D.S.Rathore,S.Narwal；J.Drug Deliv.,2(3)(2012),pp.87-96；“Development ofinnovative orally fast disintegrating film dosage forms:a review”，B.P.Panda,N.S.Dey,M.E.B.Rao；Int.J.Pharm.Sci.Nanotechnol.,5(2012),pp.1666-1674。
在多个实施方案中，口溶膜中存在的物质的特征在于其中存在的物质的量。该物质可以是活性药物成分和/或任何一种或更多种辅料。除非另有明确说明，否则其中存在的物质的量基于无水膜(例如，不含水的口溶膜)。值得注意的例外是可溶膜中存在的水量(水分)。作为说明，参考下表中所示的产品(按100条批次计算的数量。)。可溶膜可以由浆料制备，其中活性成分(CBD分离物)在每230.82mg的条中以50mg(21.66wt.％)存在。这可以计算如下：
Figure BDA0003815449360000401
为了进行此计算，水不包括在干重(无水)条的质量中。这与浆料形成对比，其中活性成分(CBD分离物)以6.5wt.％存在。在进行此计算时，水被包括在浆料的质量中。这可以计算如下：
Figure BDA0003815449360000402
浆料的质量(769.4mg)由干重(无水)条的量(质量)(230.82mg)加添加到浆料中的纯净水的量(质量)(538.58mg)获得。
Figure BDA0003815449360000411
如本文所用，术语“单辛酸甘油酯”是指具有IUPAC名称1,3-二羟基丙-2-辛酸酯；CAS编号4228-48-2；化学式C11H22O4；和摩尔质量218.29g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，单辛酸甘油酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“单辛酸丙二醇酯”是指具有IUPAC名称辛酸2-羟丙酯；CAS编号23794-30-1、68332-79-6；化学式C11H22O3；和摩尔质量202.29g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，单辛酸丙二醇酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“单油酸甘油酯”是指具有IUPAC名称2,3-二羟丙基(Z)-十八-9-烯酸；CAS编号111-03-5、25496-72-4、67701-32-0、37220-82-9；化学式C21H40O4；和摩尔质量356.5g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，单油酸甘油酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“单月桂酸丙二醇酯”是指具有IUPAC名称2-羟丙基十二烷酸酯；CAS编号142-55-2、27194-74-7；化学式C15H30O3；和摩尔质量258.4g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，单月桂酸丙二醇酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“辛酸/癸酸甘油酯”是指具有IUPAC名称11-(2,3-二羟基丙氧基羰基)十七酸；CAS编号73398-61-5；化学式C21H39O6；和摩尔质量387.5g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，辛酸/癸酸甘油酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“单亚油酸甘油酯”是指具有IUPAC名称2,3-二羟丙基(9E,12E)-十八-9,12-二烯酸；CAS编号2277-28-3；化学式C21H38O4；和摩尔质量354.52g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，单亚油酸甘油酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“单油酸脱水山梨糖醇酯(Span 80)”是指具有IUPAC名称[(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]-2-羟乙基](Z)-十八-9-烯酸；CAS编号1338-43-8、9015-08-1；化学式C24H44O6；和摩尔质量428.6g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，单油酸脱水山梨糖醇酯(Span 80)可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“二山嵛酸甘油酯”是指具有IUPAC名称二十二烷酸；丙烷-1,2,3-三醇；CAS编号99880-64-5；化学式C25H52O5；和摩尔质量432.7g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，二山嵛酸甘油酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“二月桂酸丙二醇酯”是指具有IUPAC名称2-十二烷酰氧基丙基十二烷酸酯；CAS编号22788-19-8；化学式C27H52O4；和摩尔质量440.7g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，二月桂酸丙二醇酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“三辛酸丙三基酯/三癸酸丙三基酯”是指具有IUPAC名称2,3-二(辛酰氧基)辛酸丙酯；CAS编号538-23-8；化学式C27H50O6；和摩尔质量470.7g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，三辛酸丙三基酯/三癸酸丙三基酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“三辛酸/癸酸甘油酯”是指具有IUPAC名称11-(2,3-二羟基丙氧基羰基)十七烷酸酯；CAS编号73398-61-5；化学式C21H39O6；和摩尔质量387.5g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，三辛酸/癸酸甘油酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“单油酸十甘油酯”是指具有IUPAC名称(Z)-十八-9-烯酸；丙烷-1,2,3-三醇；CAS编号；化学式C48H114O32；和摩尔质量1203.4g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，单油酸十甘油酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“二油酸十甘油酯”是指具有IUPAC名称[2-羟基-3-[2-羟基-3-[2-羟基-3-[2-羟基-3-[2-羟基-3-[2-羟基-3-[2-羟基-3-[2-羟基-3-[2-羟基-3-[2-羟基-3-[(Z)-十八-9-烯酰基]氧丙氧基]丙氧基]丙氧基]丙氧基]丙氧基]丙氧基]丙氧基]丙氧基]丙氧基]丙基](Z)-十八-9-烯酸；CAS编号33940-99-7；化学式C66H126O23；和摩尔质量1287.7g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，二油酸十甘油酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“油酰聚乙二醇甘油酯”是指从杏仁油中获得的成分。油酰聚乙二醇甘油酯包括复杂混合物，由油酸(18:1)的单-(MG)、二-(DG)和甘油三酯(TG)以及单-(MPEGE)和二PEG-6酯(DPEGE)构成。当存在于本文所述的口溶膜中时，油酰聚乙二醇甘油酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“月桂酰聚乙二醇甘油酯”是指从玉米油中获得的成分。月桂酰聚乙二醇甘油酯包括复杂混合物，由亚油酸(18:2)的单-(MG)、二-(DG)和甘油三酯(TG)以及单-(MPEGE)和二PEG-6酯(DPEGE)构成。当存在于本文所述的口溶膜中时，月桂酰聚乙二醇甘油酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“硬脂酰聚乙二醇甘油酯”是指甘油的单酯、二酯和三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯的混合物。所用聚乙二醇的平均分子量为300至4000。它们通过用聚乙二醇部分醇解饱和油(主要含有硬脂酸的甘油三酯)，通过甘油和聚乙二醇与脂肪酸的酯化，或作为甘油酯和环氧乙烷缩合物与氢化油的脂肪酸的混合物产生。羟基值不小于标示标称值的85％且不大于115％，并且皂化值不小于标示标称值的90％且不大于110％。硬脂酰聚乙二醇甘油酯可能含有游离的聚乙二醇。当存在于本文所述的口溶膜中时，硬脂酰聚乙二醇甘油酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“硬脂酰聚氧甘油酯”是指甘油的单酯、二酯和三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯的混合物。所用聚乙二醇的平均分子量为300至4000。它们通过用聚乙二醇部分醇解饱和油(主要含有硬脂酸的甘油三酯)，通过甘油和聚乙二醇与脂肪酸的酯化，或作为甘油酯和环氧乙烷缩合物与氢化油的脂肪酸的混合物产生。羟值不小于标示标称值的85％且不大于115％，并且皂化值不小于标示标称值的90％且不大于110％。硬脂酰聚氧甘油酯可能含有游离的聚乙二醇。当存在于本文所述的口溶膜中时，硬脂酰聚氧甘油酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“聚氧乙烯”是指具有IUPAC名称1-(2-甲氧基乙氧基)十六烷；CAS编号；化学式C19H40O2；和摩尔质量300.5g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，聚氧乙烯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“辛酸/癸酸的甘油酯”是指由棕榈仁或椰子油制成的油性液体。辛酸/癸酸的甘油酯包括由附接至甘油主链的辛酸和癸酸脂肪酸组成的混合酯。辛酸/癸酸的甘油酯主要由甘油三酯组成，其脂肪酸是6-12个碳原子的链，在这种情况下，酯由癸酸(10个碳原子)和辛酸(8个碳原子)组成。辛酸/癸酸的甘油酯以较低水平天然存在于椰子和棕榈仁油中。辛酸/癸酸的甘油酯还可以在油分裂和特定脂肪酸(癸酸和辛酸被分离并与甘油骨架重组以形成纯辛酸/癸酸的甘油酯，然后使用粘土、热和蒸汽进一步纯化(漂白和除臭)时获得。当存在于本文所述的口溶膜中时，辛酸/癸酸发甘油酯可以至少作为亲脂性或疏水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“泊洛沙姆(poloxamer)”是指聚(环氧乙烷)(PEO)和聚(环氧丙烷)(PPO)的嵌段共聚物，其具有两亲特性以及由此产生的有用缔合和吸附特性。泊洛沙姆可用于许多需要溶解或稳定化合物的应用，并且还具有显著的生理特性，包括低毒性。当存在于本文所述的口溶膜中时，泊洛沙姆可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“聚氧基蓖麻油”是指乙氧基化甘油的三蓖麻油酸酯与少量聚乙二醇(聚乙二醇)蓖麻油酸酯和相应的游离二醇的混合物。当存在于本文所述的口溶膜中时，聚氧基蓖麻油可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“聚乙-聚丙二醇”是指主要用作乳化剂或增溶剂的非离子聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。聚氧乙烯链段是亲水性的，而聚氧丙烯链段是疏水性的。聚乙-聚丙二醇在化学成分上是相似的，仅在生产过程中添加的环氧丙烷和环氧乙烷的相对量不同。它们的物理和表面活性特性在很大范围内变化。当存在于本文所述的口溶膜中时，聚乙-聚丙二醇可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“单月桂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween 20)”是指在添加月桂酸之前由脱水山梨糖醇乙氧基化形成的聚山梨醇酯型非离子表面活性剂。它的稳定性和相对无毒使其可在许多科学应用中用作洗涤剂和乳化剂。当存在于本文所述的口溶膜中时，单月桂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween 20)可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“Tween 80”是指在添加月桂酸之前通过脱水山梨糖醇的乙氧基化形成的聚山梨醇酯型非离子表面活性剂。它的稳定性和相对无毒使其可在许多科学应用中用作洗涤剂和乳化剂。当存在于本文所述的口溶膜中时，Tween 80可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“单硬脂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween 60)”是指在添加月桂酸之前由脱水山梨糖醇乙氧基化形成的聚山梨醇酯型非离子表面活性剂。它的稳定性和相对无毒使其可在许多科学应用中用作洗涤剂和乳化剂。当存在于本文所述的口溶膜中时，单硬脂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween 60)可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“癸基葡糖苷”是指具有IUPAC名称(3R,4S,5S,6R)-2-脱氧-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇；CAS编号54549-25-6、68515-73-1；化学式C16H32O6；和摩尔质量320.42g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，癸基葡糖苷可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“月桂基葡糖苷”是指具有IUPAC名称(2R,3R,4S,5S,6R)-2-十二烷氧基-6-(羟甲基)氧烷-3,4,5-三醇；CAS编号59122-55-3；化学式C18H36O6；和摩尔质量348.5g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，月桂基葡糖苷可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“辛基葡糖苷”是指具有IUPAC名称2-(羟甲基)-6-辛氧基氧烷-3,4,5-三醇；CAS编号4742-80-7；化学式C14H28O6；和摩尔质量292.37g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，辛基葡糖苷可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“Triton X-100”是指具有亲水性聚环氧乙烷链(平均其具有9.5个环氧乙烷单元)和芳烃亲脂性或疏水性基团的非离子表面活性剂。烃基是4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯基基团。该物质具有IUPAC名2-[4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯氧基]乙醇；CAS编号2315-67-5、63869-93-2、9002-93-1；化学式C16H26O2；和摩尔质量250.38g·mol-1。当存在于本文所述的口溶膜中时，Triton X-100可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“壬苯醇醚9”(有时缩写为N-9)是指具有IUPAC名称2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(4-壬基苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇；CAS编号26571-11-9、26027-38-3、14409-72-4；化学式C33H60O10；和摩尔质量616.8g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，壬苯醇醚9可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“月桂基硫酸钠”是指具有IUPAC名称十二烷基硫酸钠；CAS编号151-21-3、1335-72-4、8012-56-4；化学式NaSO4C12H25或C12H25O4S.Na或C12H25NaO4S；和摩尔质量288.38g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，月桂基硫酸钠可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“月桂基硫酸钾”是指具有IUPAC名称十二烷基硫酸钾；CAS编号4706-78-9；化学式C12H25KO4S；和摩尔质量304.49g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，月桂基硫酸钾可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“Brij”或
Figure BDA0003815449360000471
是指非离子表面活性剂家族。合适的Brij表面活性剂包括，例如，在25℃、37℃和40℃下的Brij 78(C18H37E20)、Brij 98(C18H35E20)和Brij 700(C18H37E100)(其中E代表聚(环氧乙烷)链的OCH2CH2单元)。另外的Brij表面活性剂包括，例如，Brij 23、Brij 30、Brij 35、
Figure BDA0003815449360000472
S20、
Figure BDA0003815449360000473
O20、
Figure BDA0003815449360000474
O10、
Figure BDA0003815449360000475
C10、
Figure BDA0003815449360000476
C20、
Figure BDA0003815449360000477
L4、
Figure BDA0003815449360000478
S2、
Figure BDA0003815449360000479
S20和其他
Figure BDA00038154493600004710
产品。具体的聚氧乙烯烷基醚包括
Figure BDA00038154493600004711
L4和
Figure BDA00038154493600004712
S20。
Figure BDA00038154493600004713
产品可从Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)和Croda(EastYorkshire,U.K.)商购购得。当存在于本文所述的口溶膜中时，Brij可以至少作为亲脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“月桂酸甘油酯”是指具有IUPAC名称1,3-二乙酰氧基丙-2-基十一烷酸酯；CAS编号120602-37-1；化学式C18H32O6；和摩尔质量344.4g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，月桂酸甘油酯可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“磷脂”是指具有IUPAC[2-[癸基(羟基)磷酰基]氧基-3-(10-甲氧基-10-氧代癸氧基)丙基]2-(三甲基氮杂铵基)乙基磷酸酯；CAS编号；化学式C29H61NO10P2；和摩尔质量645.7g·mol-1的物质或其衍生物。当存在于本文所述的口溶膜中时，磷脂可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“正十二烷基磷酸胆碱”是指具有IUPAC名称十二烷基2-(三甲基氮胺基)磷酸酯；CAS编号29557-51-5；化学式C17H38NO4P；和摩尔质量351.5g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，正十二烷基磷酸胆碱至少可以作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“胆固醇酯”是指物质例如17:1胆固醇酯，其具有IUPAC名称[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R)-6-甲基庚烷-2-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊[a]菲-3-基](Z)-十七-9-烯酸；CAS编号；化学式C44H76O2；和摩尔质量637.1g·mol-1或其衍生物，包括但不限于17:0、15:0、22:4、20:3和22:3胆固醇酯。当存在于本文所述的口溶膜中时，胆固醇酯可以至少作为疏脂性或亲水性表面活性剂起作用。
如本文所用，术语“中链甘油三酯油”是指具有甘油三酯的物质，其具有具有6-12个碳原子的脂肪族尾部的两个至三个脂肪酸。中链甘油三酯油包括但不限于脂肪酸，例如己酸(hexanoic acid)或己酸(caproic acid)、辛酸(octanoic acid)或辛酸(caprylicacid)、癸酸(decanoic acid)或癸酸(capric acid)、十二烷酸或月桂酸。当存在于本文所述的口溶膜中时，中链甘油三酯油可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“椰子油”是指具有IUPAC名称(1-癸酰氧基-3-辛酰氧基丙-2-基)十二烷酸酯；CAS编号68991-68-4；化学式C33H62O6；和摩尔质量554.8g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，椰子油可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“玉米油”是指从玉米胚芽中提取的物质及其物理改性衍生物。玉米油包括但不限于，脂肪酸亚油酸、油酸、棕榈酸和硬脂酸的甘油酯，具有IUPAC名称；CAS编号8001-30-7；化学式；和摩尔质量g·mol-1。当存在于本文所述的口溶膜中时，玉米油可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“橄榄油”是指具有IUPAC名称十六烷酸；(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸；十八烷酸；(9Z,12Z,15Z)-十八-9,12,15-三烯酸；(Z)-十八-9-烯酸；CAS编号92044-96-7；化学式C88H164O10；和摩尔质量1382.2g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，橄榄油可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“棕榈油”是指具有IUPAC名称1-羟基丙烷-2-醇酯；3-氧代十二烷酸；CAS编号91052-70-9；化学式C15H29O5 -；和摩尔质量289.39g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，棕榈油可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“菜籽油”是指衍生自芥酸含量低的多种油菜籽的物质。菜籽油包括从十字花科植物的几种栽培品种的种子中提取的油。例如，菜籽油包括从芸苔属(Brassica)(甘蓝型油菜(Brassica napus)、白菜型油菜(Brassica rapa)或芥菜(Brassica juncea))的种子中提取的油，其中油的脂肪酸组成中芥酸含量应低于2％，并且固体组分应含有每克风干的无油固体少于30微摩尔的3-丁烯基硫代葡萄糖苷、4-戊烯基硫代葡萄糖苷、2-羟基-3-丁烯基硫代葡萄糖苷和2-羟基-4-戊烯基硫代葡萄糖苷中的任何一种或任何混合物。当存在于本文所述的口溶膜中时，菜籽油可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“红花油”是指从红花植物的种子中提取的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，红花油可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“芝麻油”是指从芝麻中提取的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，芝麻油可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“单辛酸丙二醇酯”是指具有IUPAC名称辛酸2-羟丙酯；CAS编号23794-30-1、68332-79-6；化学式C11H22O3；和摩尔质量202.29g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，单辛酸丙二醇酯可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“单月桂酸丙二醇酯”是指具有IUPAC名称2-羟丙基十二烷酸酯；CAS编号142-55-2、27194-74-7；化学式C15H30O3；和摩尔质量258.4g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，单月桂酸丙二醇酯可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“单亚油酸甘油酯”是指具有IUPAC名称2,3-二羟丙基(9E,12E)-十八-9,12-二烯酸；CAS编号2277-28-3；化学式C21H38O4；和摩尔质量354.5g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，单亚油酸甘油酯可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“鲸蜡醇”是指具有IUPAC名称十六烷-1-醇；CAS编号2277-28-3；化学式C16H34O；和摩尔质量242.44g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，鲸蜡醇可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“硬脂醇”是指具有IUPAC名称十八烷-1-醇；CAS编号112-92-5、68911-61-5；化学式C18H38O；和摩尔质量270.5g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，硬脂醇可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“鲸蜡硬脂醇”是指具有IUPAC名称十六烷-1-醇；十八烷-1-醇；CAS编号67762-27-0；化学式C34H72O2；和摩尔质量512.9g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，鲸蜡硬脂醇可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“油醇”是指具有IUPAC名称(Z)-十八-9-烯-1-醇；CAS编号143-28-2；化学式C18H36O；和摩尔质量268.5g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，油醇可以至少作为用于活性成分的油载体或作为亲脂性或疏水性溶剂起作用。
如本文所用，术语“环孢素”是指具有IUPAC名称30-乙基-33-[(E)-1-羟基-2-甲基己-4-烯基]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-壬甲基-6,9,18,24-四(2-甲基丙基)-3,21-二(丙-2-基)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮杂环十三烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一烷；CAS编号59865-13-3；化学式C62H111N11O12；和摩尔质量1202.6g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，环孢素可以至少作为活性药物成分起作用。
如本文所用，术语“利托那韦”是指具有IUPAC名称1,3-噻唑-5-基甲基N-[(2S,3S,5S)-3-羟基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-丙-2-基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰基]氨基]丁酰基]氨基]-1,6-二苯基己-2-基]氨基甲酸酯；CAS编号155213-67-5；化学式C37H48N6O5S2；和摩尔质量875.106g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，利托那韦可以至少作为活性药物成分起作用。
如本文所用，术语“沙奎那韦”是指具有IUPAC名称(2S)-N-[(2S,3R)-4-[(3S,4aS,8aS)-3-(叔丁基氨基甲酰基)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-1H-异喹啉-2-基]-3-羟基-1-苯基丁-2-基]-2-(喹啉-2-羰基氨基)丁二酰胺；CAS编号127779-20-8；化学式C38H50N6O5；和摩尔质量670.8g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，沙奎那韦可以至少作为活性药物成分起作用。
如本文所用，术语“安普那韦”是指具有IUPAC名称[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]N-[(2S,3R)-4-[(4-氨基苯基)磺酰基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基丁-2-基]氨基甲酸酯；CAS编号161814-49-9；化学式C25H35N3O6S；和摩尔质量505.6g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，安普那韦可以至少作为活性药物成分起作用。
如本文所用，术语“丙戊酸”是指具有IUPAC名称2-丙基戊酸；CAS编号99-66-1；化学式C8H16O2；和摩尔质量144.21g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，丙戊酸可以至少作为活性药物成分起作用。
如本文所用，术语“骨化三醇”是指具有IUPAC名称(1R,3S,5Z)-5-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(2R)-6-羟基-6-甲基庚烷-2-基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚甲基]亚乙基]-4-亚甲基环己烷-1,3-二醇；CAS编号32222-06-3；化学式C27H44O3；和摩尔质量416.6g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，骨化三醇可以至少作为活性药物成分起作用。
如本文所用，术语“贝沙罗汀(bexarotene)”是指具有IUPAC名称4-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-6,7-二氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸；CAS编号153559-49-0；化学式C24H28O2；和摩尔质量348.5g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，贝沙罗汀可以至少作为活性药物成分起作用。
如本文所用，术语“维A酸”是指具有IUPAC名称(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酸；CAS编号302-79-4、4759-48-2、97950-17-9；化学式C20H28O2；和摩尔质量300.4g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，维A酸可以至少作为活性药物成分起作用。
如本文所用，术语“异维A酸”是指具有IUPAC名称(2Z,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酸；CAS编号4759-48-2、97950-17-9；化学式C20H28O2；和摩尔质量300.44g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，异维A酸至少可以作为活性药物成分起作用。
如本文所用，术语“替拉那韦(tipranavir)”是指具有IUPAC名称N-[3-[(1R)-1-[(2R)-4-羟基-6-氧代-2-(2-苯乙基)-2-丙基-3H-吡喃-5-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺；CAS编号174484-41-4；化学式C31H33F3N2O5S；和摩尔质量602.7g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，替拉那韦可以至少作为活性药物成分起作用。
如本文所用，术语“麦角酸二乙胺(LSD)”是指具有IUPAC名称(6aR,9R)-N,N-二乙基-7-甲基--6,6a,8,9-四氢-4H-吲哚[4,3-fg]喹啉-9-甲酰胺；CAS编号50-37-3；化学式C20H25N3O；和摩尔质量323.4g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，麦角酸二乙胺(LSD)可以至少作为活性药物成分起作用。
如本文所用，术语“3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)”是指具有IUPAC名称1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-N-甲基丙-2-胺；CAS编号42542-10-9；化学式C11H15NO2；和摩尔质量193.24g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)至少可以作为活性药物成分起作用。
如本文所用，术语“N,N-二甲基色胺(DMT)”是指具有IUPAC名称2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙胺；CAS编号61-50-7；化学式C12H16N2；和摩尔质量188.269g·mol-1的物质。DMT是存在于许多植物和动物中的化学物质，它既是色胺的衍生物又是结构类似物。它可以作为迷幻药食用，历史上已由各种文明制备用于仪式目的，作为致幻剂。DMT是其他迷幻色胺的功能类似物和结构类似物，例如O-乙酰裸头草辛(4-AcO-DMT)、5-MeO-DMT、赛洛西宾(4-PO-DMT)、裸头草辛(4-HO-DMT)和蟾蜍色胺(5-HO-DMT)。DMT的结构出现在一些重要的生物分子中，如血清素和褪黑激素，使它们成为DMT的结构类似物。当存在于本文所述的口溶膜中时，N,N-二甲基色胺(DMT)可以至少作为活性药物成分起作用。
如本文所用，术语“赛洛西宾(Psilocybin)”是指具有IUPAC名称[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-4-基]磷酸二氢盐；CAS编号520-52-5；化学式C12H17N2O4P；和摩尔质量284.252g·mol-1的物质。赛洛西宾是天然存在的迷幻前药化合物，由200多种真菌产生。最有效的是裸盖菇属(Psilocybe)的成员，例如深蓝裸盖菇(P.azurescens)、半裸盖菇(P.semilanceata)和光盖裸盖菇(P.cyanescens)，但赛洛西宾也已从约十几个其他属中分离。作为前药，赛洛西宾很快被身体转化为裸头草辛，它在某些方面具有与LSD、墨斯卡林和DMT相似的改变思维的效果。通常，这些效果包括欣快感、视觉和精神幻觉、感知变化、时间感扭曲和感知到的精神体验，还可能包括可能的不良反应，例如恶心和惊恐发作。
如本文所用，术语“墨斯卡林”是指具有IUPAC名称2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙胺；CAS编号54-04-6；化学式C11H17NO3；和摩尔质量211.261g·mol-1的物质。墨斯卡林是天然存在的取代苯乙胺类的迷幻原生物碱，以其与LSD和赛洛西宾相当的致幻作用而闻名。它天然存在于佩奥特掌(乌羽玉)、圣佩德罗仙人掌(San Pedro cactus，青绿柱(Echinopsispachanoi))、Peruvian torch(Echinopsis peruviana)和其他仙人掌中。它也少量存在于豆科蝶形花科的某些成员中，包括Acacia berlandieri。
如本文所用，术语“依波加因(Ibogaine)”是指具有IUPAC名称12-甲氧基异丁胺；CAS编号83-74-9；化学式C20H26N2O；和摩尔质量310.441g·mol-1的物质。依波加因是天然存在的精神活性物质，存在于夹竹桃科植物中，例如依波加木(Tabernanthe iboga)、非洲马铃果(Voacanga Africana)和Tabernaemontana undulata。它是具有分离特性的迷幻剂。
如本文所用，术语“伊维菌素”是指具有IUPAC名称22,23-二氢阿维菌素B1a+22,23-二氢阿维菌素B1b；CAS编号70288-86-7和71827-03-7；化学式C48H74O14(22,23-二氢阿维菌素B1a)和C47H72O14(22,23-二氢阿维菌素B1b)；和摩尔质量875.106g·mol-1(22,23-二氢阿维菌素B1a)和861.079g·mol-1(22,23-二氢阿维菌素B1b)的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，伊维菌素可以至少作为活性药物成分起作用。
如本文所用，术语“丙二醇”是指具有IUPAC名称丙烷-1,2-二醇；CAS编号57-55-6、25322-68-3、63625-56-9；化学式C3H8O2或CH3CHOHCH2OH；和摩尔质量76.09g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，丙二醇可以至少作为增塑剂起作用。
如本文所用，术语“甘油”是指具有IUPAC名称丙烷-1,2,3-三醇；CAS编号56-81-5、8043-29-6、25618-55-7、8013-25-0；化学式C3H8O3或CH2OH-CHOH-CH2OH；和摩尔质量92.09g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，甘油可以至少作为增塑剂起作用。
如本文所述，术语“三醋酸甘油酯(triacetin)”是指具有IUPAC名称2,3-二乙酸丙酸酯；CAS编号102-76-1；化学式C9H14O6或C3H5(OCOCH3)3；和摩尔质量218.2g·mol-1的物质。当存在于本文中描述的口服溶解膜中时，三醋酸甘油酯至少可以作为增塑剂起作用。
如本文所述，术语“柠檬酸三乙酯”是指具有IUPAC名称三乙基2-羟基丙烷1,2,3-三羧酸盐；CAS编号77-93-0；化学式C12H20O7或(CH2COOC2H5)2COHCOOC2H5；和摩尔质量276.28g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口服溶解膜中时，柠檬酸三乙酯至少可以作为增塑剂起作用。
如本文所述，术语“聚乙二醇”是指具有IUPAC名称乙烷-1,2-二醇；CAS编号107-21-1，25322-68-3；化学式C2H6O2或(C2H4O)nH2O(n＝对应于分子量为6000的乙烯氧化物单元的数量，约140)或HOCH2CH2OH或CH2OHCH2OH；和摩尔质量62.07g·mol-1的物质的聚合物。当存在于本文所述的口服溶解膜中时，聚乙二醇至少可以作为增塑剂起作用。
如本文所用，术语“普鲁兰糖(pullulan)”是指具有IUPAC名称[(2R,3S,4R,5R,6S)-4,5-二羟基-3-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基-6-[[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-[(2R,3S,4R,5R,6S)-4,5,6-三羟基-2-(羟甲基)噁烷-3-基]氧代噁烷-2-基]甲氧基]噁烷-2-基]十六烷酸甲酯；CAS编号53572-58-0；化学式C40H72O22；和摩尔质量905g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口头溶解膜中时，普鲁兰糖至少可以作为成膜剂起作用。
如本文所述，术语“阿拉伯树胶”是指具有IUPAC名称17-乙酰-3,7-二羟基-4,4,10,13,14-五甲基-2,3,5,6,7,12,16,17-八氢-1H-环戊二烯[a]菲-11,15-二酮；CAS编号97653-92-4；化学式C24H34O5；和摩尔质量402.5g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口服溶解膜中时，阿拉伯树胶至少可以作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“瓜尔豆胶”是指具有IUPAC名称[[[5-(6-氨基嘌呤-9-基)-3-羟基氧杂环戊烷-2-基]氧基-甲氧基磷酰基]氧基-氧化磷酰基]磷酸氢二钠；CAS编号9000-30-0；化学式C10H14N5Na2O12P3；和摩尔质量535.15g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口服溶解膜中时，瓜尔豆胶至少可以作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“麦芽糖糊精”是指具有IUPAC名称(3R,4S,5S,6R)-2-[(2R,3S,4R,5R)-4,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-[(2R,3S,4R,5R,6S)-4,5,6-三羟基-2-(羟甲基)噁烷-3-基]氧代噁烷-3-基]氧基-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇；CAS编号9004-53-9；化学式C18H32O16；和摩尔质量504.4g·mol-1的物质。当存在于本文中描述的口服溶解膜中时，麦芽糖糊精至少可以作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“微晶纤维素”是指具有IUPAC名称2-[4,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-甲氧基噁烷-3-基]氧基-6-(羟甲基)-5-甲氧基噁烷-3,4-二醇；CAS编号9004-34-6；化学式C14H26O11；和摩尔质量370.35g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口服溶解膜中时，微晶纤维素至少可以作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“壳聚糖”是指具有IUPAC名称甲基N-[(2S,3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-氨基-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-氨基-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-氨基-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-氨基-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-氨基-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-氨基-4,5-二羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基-4-羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基-4-羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基-4-羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基-4-羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基-4-羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基-2-[(2R,3S,4R,5R,6S)-5-氨基-6-[(2R,3S,4R,5R,6R)-5-氨基-4,6-二羟基-2-(羟甲基)噁烷-3-基]氧基-4-羟基-2-(羟甲基)噁烷-3-基]氧基-4-羟基-6-(羟甲基)噁烷-3-基]氨基甲酸酯；CAS编号9012-76-4；化学式C56H103N9O3；和摩尔质量1526.5g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，壳聚糖可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“果胶”是指具有IUPAC名称(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四羟基噁烷-2-羧酸；CAS编号18968-14-4；化学式C6H10O7；和摩尔质量194.14g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，果胶可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“角叉菜胶”是指具有IUPAC名称锌；1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-[(1S,2S)-2-(6-氟-2-羟基-3-丙酰基苯基)环丙基]脲；二乙酸酯；CAS编号9000-07-1；C23H23FN4O7Zn；和摩尔质量551.8g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，角叉菜胶可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“HPMC”或“羟丙基甲基纤维素”或“羟丙甲纤维素”是指具有CAS编号9004-65-3的半合成、惰性、粘弹性聚合物。当存在于本文所述的口溶膜中时，HPMC可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“HPC”或“羟丙基纤维素”是指具有IUPAC名称1-[[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(2-羟基丙氧基)-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-三(2-羟基丙氧基)-2-(2-羟基丙氧基甲基)噁烷-3-基]氧代噁烷-2-基]甲氧基]丙-2-醇或其类似物或衍生物；CAS编号；化学式C36H70O19；和摩尔质量806.9g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，HPC可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“改性玉米淀粉”是指具有IUPAC名称5-[5-[3,4-二羟基-6-(羟甲基)-5-甲氧基噁烷-2-基]氧基-6-[[3,4-二羟基-6-(羟甲基)-5-甲氧基噁烷-2-基]氧甲基]-3,4-二羟基噁烷-2-基]氧基-6-(羟甲基)-2-甲基噁烷-3,4-二醇或其类似物或衍生物；CAS编号；化学式C27H48O20；和摩尔质量692.7g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，改性玉米淀粉可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“Carbopol 974P”是指卡波姆(Carbopol)家族的成员，包括高分子量、交联的聚丙烯酸聚合物或其衍生物的类似物。卡波姆包括但不限于卡波姆均聚物：与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸；卡波姆共聚物：与烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸和丙烯酸C10-C30烷基酯；和卡波姆互聚物：含有聚乙二醇和长链烷基酸酯的嵌段共聚物的卡波姆均聚物或共聚物。当存在于本文所述的口溶膜中时，卡波姆974P至少可以作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“Carbopol 934P”是指卡波姆家族的成员，包括高分子量、交联的聚丙烯酸聚合物或其衍生物的类似物。卡波姆包括但不限于卡波姆均聚物：与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸；卡波姆共聚物：与烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸和丙烯酸C10-C30烷基酯；和卡波姆互聚物：含有聚乙二醇和长链烷基酸酯的嵌段共聚物的卡波姆均聚物或共聚物。当存在于本文所述的口溶膜中时，卡波姆934P可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“kollidon 25”是指聚乙烯吡咯烷酮家族的成员，包括高分子量、交联聚合物或其衍生物的类似物。当存在于本文所述的口溶膜中时，kollidon 25可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“soluplus”是指具有IUPAC名称2-羟乙基12-羟基十八烷酸酯或其类似物或衍生物；CAS编号105109-85-1、6284-41-9；化学式C20H40O4；和摩尔质量344.5g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，soluplus可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“lycoat NG73”是指羟丙基豌豆淀粉家族的成员，例如其聚合物或类似物或衍生物。当存在于本文所述的口溶膜中时，lycoat NG73可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“Kollicoat”或
Figure BDA0003815449360000581
是指可从BASF(Florham Park,NJ)商购获得的产品。这些包括例如
Figure BDA0003815449360000582
Protect和
Figure BDA0003815449360000583
IR。术语“
Figure BDA0003815449360000584
Protect”是指含有(i)35–45wt.％聚乙烯醇(PVA)、(ii)55–65wt.％聚乙烯醇(PVA)-聚乙二醇(PEG)接枝共聚物，和(iii)0.1–0.3wt.％的二氧化硅的商品。
Figure BDA0003815449360000585
Protect是水溶性
Figure BDA0003815449360000586
IR和聚乙烯醇的组合，其中
Figure BDA0003815449360000587
IR是聚乙烯醇(PVA)-聚乙二醇(PEG)接枝共聚物。
Figure BDA0003815449360000588
IR的PEG部分是PEG 6000。
Figure BDA0003815449360000589
Protect的化学名称为聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物和聚乙烯醇(PVA)。
Figure BDA00038154493600005810
Protect具有CAS编号：
Figure BDA00038154493600005811
IR 96734-39-3、聚乙烯醇9002-89-5和二氧化硅7631-86-9。当存在于本文所述的口溶膜中时，
Figure BDA00038154493600005812
产品可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“polyox N-10”是指聚氧化稀(polyoxalene)家族的成员，例如具有IUPAC名称2-甲基环氧乙烷；环氧乙烷或其类似物或衍生物；CAS编号691397-13-4、9003-11-6、106392-12-5；化学式C5H10O2；和摩尔质量102.13g·mol-1的物质的聚合物。当存在于本文所述的口溶膜中时，polyox N-10可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“polyox N-80”是指聚氧化稀家族的成员，例如具有IUPAC名称2-甲基环氧乙烷；环氧乙烷或其类似物或衍生物；CAS编号691397-13-4、9003-11-6、106392-12-5；化学式C5H10O2；和摩尔质量102.13g·mol-1的物质的聚合物。当存在于本文所述的口溶膜中时，polyox N-80可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“polyox N-750”是指聚氧化稀家族的成员，例如具有IUPAC名称2-甲基环氧乙烷；环氧乙烷或其类似物或衍生物；CAS编号691397-13-4、9003-11-6、106392-12-5；化学式C5H10O2；和摩尔质量102.13g·mol-1的物质的聚合物。当存在于本文所述的口溶膜中时，polyox N-750可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“methocel E4M”是指甲基纤维素醚家族的成员，例如具有IUPAC名称6-(羟甲基)-5-甲氧基-2-[4,5,6-三甲氧基-2-(甲氧基甲基)噁烷-3-基]氧噁烷-3,4-二醇或其类似物或衍生物；CAS编号99638-59-2；化学式C17H32O11；摩和尔质量412.4g·mol-1的物质的聚合物。当存在于本文所述的口溶膜中时，methocel E4M可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“methocel E10M”是指甲基纤维素醚家族的成员，例如具有IUPAC名称6-(羟甲基)-5-甲氧基-2-[4,5,6-三甲氧基-2-(甲氧基甲基)噁烷-3-基]氧噁烷-3,4-二醇或其类似物或衍生物；CAS编号99638-59-2；化学式C17H32O11；和摩尔质量412.4g·mol-1的物质的聚合物。当存在于本文所述的口溶膜中时，methocel E10M可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“CMC钠”或“羧甲基纤维素钠”是指具有IUPAC名称：2,3,4,5,6-五羟基己醛乙酸钠盐或其类似物或衍生物；CAS编号9004-32-4；化学式C8H15NaO8；和摩尔质量262.19g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，CMC钠可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“二甘醇单乙醚”是指具有IUPAC名称2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；CAS编号111-90-0；化学式C6H14O3或CH3CH2OCH2CH2OCH2CH2OH；和摩尔质量134.17g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，二甘醇单乙醚可以至少作为成膜剂起作用。
如本文所用，术语“辛酰辛醇聚氧基-8甘油酯”是指具有IUPAC名称2,3-二羟丙基癸酸酯；2,3-二羟丙基辛酸酯或其类似物或衍生物；CAS编号；化学式C24H48O8；和摩尔质量464.6g·mol-1的物质。当存在于本文所述的口溶膜中时，辛酰己酰聚氧基-8甘油酯可以至少作为成膜剂起作用。
具体范围、值和实施方案
描述以下提供的范围和值的具体实施方案仅用于说明目的，并且不以其他方式限制如权利要求所定义的公开主题的范围。
在具体实施方案中，口溶膜包括亲脂性的或疏水性的活性药物成分。
在具体实施方案中，口溶膜包括亲脂性的和疏水性的活性药物成分。
在具体实施方案中，口溶膜包括亲脂性的或疏水性的表面活性剂。
在具体实施方案中，口溶膜包括亲脂性的和疏水性的表面活性剂。
在具体实施方案中，口溶膜包括用于活性药物成分的溶剂，其中该溶剂是亲脂性的或疏水性的。
在具体实施方案中，口溶膜包括用于活性药物成分的溶剂，其中该溶剂是亲脂性和疏水性的。
在具体实施方案中，口溶膜包括：(1)亲脂性的或疏水性的活性药物成分，(2)亲脂性的或疏水性的表面活性剂，和(3)亲脂性的或疏水性的溶剂。
在具体实施方案中，口溶膜包括：(1)亲脂性的和疏水性的活性药物成分，(2)亲脂性的和疏水性的表面活性剂，和(3)亲脂性的和疏水性的溶剂。
在具体实施方案中，口溶膜包括疏脂性的或亲水性的活性药物成分。
在具体实施方案中，口溶膜包括疏脂性的和亲水性的活性药物成分。
在具体实施方案中，口溶膜包括疏脂性的或亲水性的表面活性剂。
在具体实施方案中，口溶膜包括疏脂性的和亲水性的表面活性剂。
在具体实施方案中，口溶膜包括用于活性药物成分的溶剂，其中该溶剂是疏脂性的或亲水性的。
在具体实施方案中，口溶膜包括用于活性药物成分的溶剂，其中该溶剂是疏脂性和亲水性的。
在具体实施方案中，口溶膜包括：(1)疏脂性的或亲水性的活性药物成分，(2)疏脂性的或亲水性的表面活性剂，和(3)用于活性药物成分的溶剂，其中该溶剂是疏脂性的或亲水性的。
在具体实施方案中，口溶膜包括：(1)疏脂性的和亲水性的活性药物成分，(2)疏脂的和亲水的表面活性剂，和(3)用于活性药物成分的溶剂，其中该溶剂是疏脂性的和亲水性的。
在具体实施方案中，表面活性剂是亲脂性的或疏水性的；并且用于活性药物成分的溶剂是亲脂性的或疏水性的。
在具体实施方案中，亲脂性或疏水性表面活性剂包括以下中的至少一种：单辛酸甘油酯、单辛酸丙二醇酯、单油酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯、辛酸/癸酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸脱水山梨糖醇酯(Span 80)、二山嵛酸甘油酯、二月桂酸丙二醇酯、三辛酸丙三基酯/三癸酸丙三基酯、三辛酸/癸酸甘油酯、单油酸十甘油酯和二油酸十甘油酯、油酰聚乙二醇甘油酯(Oleoyl Macrogolglycerides)、月桂酰聚乙二醇甘油酯(LauroylMacrogolglycerides)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯或硬脂酰聚氧甘油酯和聚氧乙烯辛酸/癸酸的甘油酯。
在具体实施方案中，亲脂性或疏水性表面活性剂包括以下中的至少一种：单辛酸甘油酯、单辛酸丙二醇酯、单油酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯、辛酸/癸酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸脱水山梨糖醇酯(Span 80)、二山嵛酸甘油酯、二月桂酸丙二醇酯、三辛酸丙三基酯/三癸酸丙三基酯、三辛酸/癸酸甘油酯、单油酸十甘油酯和二油酸十甘油酯、油酰聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯和辛酸/癸酸的甘油酯。
在具体实施方案中，亲脂性或疏水性表面活性剂包括以下中的至少一种：单辛酸甘油酯、单辛酸丙二醇酯、单油酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯、单亚油酸甘油酯、单油酸脱水山梨糖醇酯(Span 80)、二月桂酸丙二醇酯以及单油酸十甘油酯和二油酸十甘油酯。
在具体实施方案中，亲脂性或疏水性表面活性剂包括单辛酸丙二醇酯、单油酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯、单亚油酸甘油酯和单油酸山梨糖醇酯(Span 80)中的至少一种。
在具体实施方案中，亲脂性或疏水性表面活性剂以0.5-40wt.％存在。
在具体实施方案中，亲脂性或疏水性表面活性剂以3-25wt.％存在。
在具体实施方案中，亲脂性或疏水性表面活性剂以8-14wt.％存在。
在具体实施方案中，亲脂性或疏水性表面活性剂以11wt.％存在。
在具体实施方案中，亲脂性或疏水性表面活性剂包括一种或更多种如下所示的物质。在进一步的实施方案中，亲脂性或疏水性表面活性剂包括以如下所示的量/范围内的一种或更多种物质。
Figure BDA0003815449360000621
Figure BDA0003815449360000631
在具体实施方案中，表面活性剂是疏脂性的或亲水性的；并且用于活性药物成分的溶剂是疏脂性的或亲水性的。
在具体实施方案中，疏脂性或亲水性表面活性剂包括以下中的至少一种：泊洛沙姆、聚氧基蓖麻油、聚乙二醇-聚丙二醇、单月桂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween 20)、Tween 80、单硬脂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween 60)、癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷、Triton X-100、壬苯醇醚9、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钾、Brij、月桂酸甘油酯、磷脂、正十二烷基磷酸胆碱和胆固醇酯。
在具体实施方案中，疏脂性或亲水性表面活性剂包括以下中的至少一种：泊洛沙姆、聚乙二醇-聚丙二醇、单月桂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween 20)、Tween 80、单硬脂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween 60)、Triton X–100、月桂基硫酸钠、Brij、磷脂、正十二烷基磷酸胆碱和胆固醇酯。
在具体实施方案中，疏脂性或亲水性表面活性剂包括泊洛沙姆、聚乙二醇-聚丙二醇、单月桂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween 20)、磷脂和正十二烷基磷酸胆碱中的至少一种。
在具体实施方案中，疏脂性或亲水性表面活性剂包括以下中的至少一种：泊洛沙姆、聚氧基蓖麻油、聚乙二醇-聚丙二醇、单月桂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween 20)、Tween 80、单硬脂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween 60)、癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷、Triton X-100、壬苯醇醚9、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钾、Brij、月桂酸甘油酯、磷脂、正十二烷基磷酸胆碱和胆固醇酯。
在具体实施方案中，疏脂性或亲水性表面活性剂以0.5-40wt.％存在。
在具体实施方案中，疏脂性或亲水性表面活性剂以0.5-25wt.％存在。
在具体实施方案中，疏脂性或亲水性表面活性剂以3-7wt.％存在。
在具体实施方案中，疏脂性或亲水性表面活性剂以5wt.％存在。
在具体实施方案中，疏脂性或亲水性表面活性剂包括如下所示的一种或更多种物质。在进一步的实施方案中，疏脂性或亲水性表面活性剂包括如下所示的量/范围内的一种或更多种物质，。
Figure BDA0003815449360000651
Figure BDA0003815449360000661
Figure BDA0003815449360000671
在具体实施方案中，用于活性药物成分的亲脂性或疏水性溶剂包括以下中的至少一种：中链甘油三酯油、椰子油、玉米油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、红花油、芝麻油、单辛酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单亚油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇和油醇。
在具体实施方案中，用于活性药物成分的亲脂性或疏水性溶剂包括中链甘油三酯油、椰子油、橄榄油、芝麻油、单辛酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯和单亚油酸甘油酯中的至少一种。
在具体实施方案中，用于活性药物成分的亲脂性或疏水性溶剂包括中链甘油三酯油、橄榄油、芝麻油、单辛酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯和单亚油酸甘油酯中的至少一种。
在具体实施方案中，用于活性药物成分的亲脂性或疏水性溶剂包括以下中的至少一种：中链甘油三酯油、椰子油、玉米油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、红花油、芝麻油、单辛酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单亚油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇和油醇。
在具体实施方案中，用于活性药物成分的亲脂性或疏水性溶剂以0.5-40wt.％存在。
在具体实施方案中，用于活性药物成分的亲脂性或疏水性溶剂以3-25wt.％存在。
在具体实施方案中，用于活性药物成分的亲脂性或疏水性溶剂以8-14wt.％存在。
在具体实施方案中，用于活性药物成分的亲脂性或疏水性溶剂以11wt.％存在。
在具体实施方案中，用于活性药物成分的疏脂性或亲水性溶剂包括水。
在具体实施方案中，用于活性药物成分的疏脂性或亲水性溶剂以0.5-20wt.％存在。
在具体实施方案中，用于活性药物成分的疏脂性或亲水性溶剂包括如下所示的一种或更多种物质。在进一步的实施方案中，用于活性药物成分的疏脂性或亲水性溶剂包括如下所示量/范围内的一种或更多种物质。
Figure BDA0003815449360000681
Figure BDA0003815449360000691
Figure BDA0003815449360000701
在具体实施方案中，活性药物成分是亲脂性的或疏水性的。
在具体实施方案中，活性药物成分是疏脂性的或亲水性的。
在具体实施方案中，活性药物成分包括大麻素、萜烯、类黄酮或其组合。
在具体实施方案中，类黄酮包括FBL-03G。
在具体实施方案中，活性药物成分包括以下中的至少一种：环孢素、利托那韦、沙奎那韦、安普那韦、丙戊酸、骨化三醇、贝沙罗汀、维A酸、异维A酸、替拉那韦(tipranavir)及其药学上可接受的盐。
在具体实施方案中，活性药物成分包括迷幻剂。
在具体实施方案中，活性药物成分包括迷幻剂，该迷幻剂包括麦角酸二乙胺(LSD)和3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)中的至少一种。
在具体实施方案中，活性药物成分包括伊维菌素(ivermectin)。
在具体实施方案中，活性药物成分以0.5-40wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以0.5-30wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以0.5-20wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以0.5-10wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以至少10wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以10-40wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以10-35wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以10-30wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以10-25wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以10-20wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以0.01-5wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以0.01-2.5wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以0.01-1.0wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以0.01-0.5wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以至多2.5wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以至多1.5wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以至多1.0wt.％存在。
在具体实施方案中，活性药物成分以至多0.5wt.％存在。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括增塑剂和成膜剂。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括增塑剂，该增塑剂包括丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和聚乙二醇中的至少一种。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括增塑剂，该增塑剂包括丙二醇、甘油和聚乙二醇中的至少一种。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括增塑剂，该增塑剂包括甘油和聚乙二醇中的至少一种。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括以0.5-20wt.％存在的增塑剂。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括以3-20wt.％存在的增塑剂。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括以8-14wt.％存在的增塑剂。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括以12wt.％存在的增塑剂。
在具体实施方案中，增塑剂包括如下所示的一种或更多种物质。在进一步的实施方案中，增塑剂包括如下所示的量/范围内的一种或更多种物质。
Figure BDA0003815449360000721
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括成膜剂，该成膜剂包括以下中的至少一种：普鲁兰糖、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、麦芽糖糊精、微晶纤维素、壳聚糖、果胶、角叉菜胶、HPMC、HPC、改性玉米淀粉、Carbopol 974P、Carbopol 934P、Kollidon 25、Soluplus、LycoatNG73、Kollicoat、Polyox N-10、Polyox N-80、Polyox N-750、Methocel E4M、MethocelE10M和CMC钠。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括成膜剂，该成膜剂包括以下中的至少一种：普鲁兰糖、阿拉伯树胶、微晶纤维素、壳聚糖、果胶、角叉菜胶、HPMC、改性玉米淀粉、Kollidon 25和Soluplus。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括成膜剂，该成膜剂包括普鲁兰糖、微晶纤维素、壳聚糖、果胶、HPMC、改性玉米淀粉、Kollidon 25和Soluplus中的至少一种。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括以1-60wt.％存在的成膜剂。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括以5-40wt.％存在的成膜剂。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括以10-20wt.％存在的成膜剂。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括以1-20wt.％存在的成膜剂。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括以3-7wt.％存在的成膜剂。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括以14wt.％存在的成膜剂。
在具体实施方案中，口溶膜的膜基质包括以5wt.％存在的成膜剂。
在具体实施方案中，成膜剂包括如下所示的一种或更多种物质。在进一步的实施方案中，成膜剂包括如下所示的量/范围内的一种或更多种物质。
Figure BDA0003815449360000731
Figure BDA0003815449360000741
Figure BDA0003815449360000751
在具体实施方案中，口溶膜还包括助溶剂。
在具体实施方案中，口溶膜还包括助溶剂，该助溶剂包括二甘醇单乙醚和辛酰辛醇聚氧基-8甘油酯中的至少一种。
在具体实施方案中，口溶膜还包括以0.5-40wt.％存在的助溶剂。
在具体实施方案中，口溶膜还包括以0.5-25wt.％存在的助溶剂。
在具体实施方案中，口溶膜还包括以3-7wt.％存在的助溶剂。
在具体实施方案中，口溶膜还包括以5wt.％存在的助溶剂。
在具体实施方案中，助表面活性剂包括如下所示的一种或更多种物质。在进一步的实施方案中，助表面活性剂包括如下所示的量/范围内的一种或更多种物质。
Figure BDA0003815449360000761
在具体实施方案中，口溶膜还包括抗氧化剂、抗微生物剂、调味剂、着色剂和甜味剂中的至少一种。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后120秒内自乳化。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后100秒内自乳化。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后90秒内自乳化。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后75秒内自乳化。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后60秒内自乳化。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后45秒内自乳化。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后30秒内自乳化。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后20秒内自乳化。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后120秒内形成水包油(O/W)乳液。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后100秒内形成水包油(O/W)乳液。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后90秒内形成水包油(O/W)乳液。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后75秒内形成水包油(O/W)乳液。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后60秒内形成水包油(O/W)乳液。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后45秒内形成水包油(O/W)乳液。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后30秒内形成水包油(O/W)乳液。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后20秒内形成水包油(O/W)乳液。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后20秒内形成平均液滴尺寸为0.1微米至120微米的水包油(O/W)乳液。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后20秒内形成平均液滴尺寸为：d(10)：0.5-10微米，d(50)：1-20微米，和d(90):15-100微米的水包油(O/W)乳液。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成形成平均液滴尺寸为：d(10)：0.5-5微米，d(50)：1-10微米，和d(90):15-50微米的水包油(O/W)乳剂。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成形成平均液滴尺寸为：d(10)：0.5-2微米，d(50)：1-5微米，和d(90):15-30微米的水包油(O/W)乳液。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成形成具有如下所示平均液滴尺寸的水包油(O/W)乳剂。
Figure BDA0003815449360000781
在具体实施方案中，口溶膜适用于口服施用(PO)、颊施用、舌下施用或粘膜施用。
在具体实施方案中，口溶膜的水分含量为3-13wt.％。
在具体实施方案中，口溶膜的水分含量为5-13wt.％。
在具体实施方案中，口溶膜的水分含量为5-12wt.％。
在具体实施方案中，口溶膜的水分含量为5-11wt.％。
在具体实施方案中，口溶膜的水分含量为5-10wt.％。
在具体实施方案中，口溶膜的水分含量为5-9wt.％。
在具体实施方案中，口溶膜的水分含量为6-13wt.％。
在具体实施方案中，口溶膜的水分含量为6-12wt.％。
在具体实施方案中，口溶膜的水分含量为6-11wt.％。
在具体实施方案中，口溶膜的水分含量为6-10wt.％。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在向受试者口腔施用后20分钟内崩解。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在向受试者口腔施用后15分钟内崩解。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在向受试者口腔施用后10分钟内崩解。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在向受试者口腔施用后5分钟内崩解。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在向受试者口服(PO)施用后120秒内崩解。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在向受试者口服(PO)施用后100秒内崩解。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在向受试者口服(PO)施用后90秒内崩解。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在向受试者口服(PO)施用后70秒内崩解。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在向受试者口服(PO)施用后60秒内崩解。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在向受试者口服(PO)施用后45秒内崩解。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在向受试者口服(PO)施用后30秒内崩解。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在向受试者口服(PO)施用后20秒内崩解。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在120秒内体外崩解(USP<701>体外崩解法)。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在100秒内体外崩解(USP<701>体外崩解法)。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在90秒内体外崩解(USP<701>体外崩解法)。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在75秒内体外崩解(USP<701>体外崩解法)。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在60秒内体外崩解(USP<701>体外崩解法)。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在40秒内体外崩解(USP<701>体外崩解法)。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在30秒内体外崩解(USP<701>体外崩解法)。
在具体实施方案中，口溶膜被配置成在20秒内体外崩解(USP<701>体外崩解法)。
在具体实施方案中，口溶膜表现出选自以下的至少一种药代动力学参数，(i)T最大为约45分钟至约120min，(ii)C最大为至少3.5ng/ml，和(iii)AUC0-t为至少13ng/hr/ml。
在具体实施方案中，口溶膜表现出选自以下的至少一种药代动力学参数：(i)T最大为1.5小时(hr)，(ii)C最大为4.4ng/ml，和(iii)AUC0-t为13.5ng/hr/ml。
在具体实施方案中，口溶膜表现出的体内溶出时间不超过20分钟。
在具体实施方案中，口溶膜表现出的体内溶出时间为约10分钟至约15分钟。
在具体实施方案中，口溶膜表现出的生物利用度为至少10％。
在具体实施方案中，口溶膜表现出的生物利用度为至少12.5％。
在具体实施方案中，口溶膜表现出的生物利用度为至少15％。
在具体实施方案中，口溶膜表现出的生物利用度为至少18％。
在具体实施方案中，口溶膜表现出的生物利用度为至少20％。
在具体实施方案中，口溶膜表现出的生物利用度为至少25％。
在具体实施方案中，在40℃/75％相对湿度(RH)加速条件下测量，九个月后口溶膜表现出至少约96％的稳定性。
在具体实施方案中，在25℃/60％RH加速条件或40℃/75％RH加速条件下测量，三个月后口溶膜表现出100％的稳定性。
在具体实施方案中，使用形成口溶膜的方法，成膜成分包括以下中的至少一种：粘膜粘附聚合物、增塑剂、粘合剂、填充剂、疏松剂、唾液刺激剂、稳定增稠剂、胶凝剂、调味剂、掩味剂、着色剂、色素、润滑剂、调释剂、佐剂、甜味剂、增溶剂和乳化剂、香料、乳化剂、表面活性剂、pH调节剂、缓冲剂、脂质、助流剂、稳定剂、抗氧化剂、防粘剂、保湿剂、溶剂、渗透促进剂和防腐剂。
在具体实施方案中，使用形成口溶膜的方法，亲脂性或疏水性溶剂包括油。
在具体实施方案中，使用形成口溶膜的方法，亲水性或疏脂性溶剂包括含水液体。
在具体实施方案中，使用形成口溶膜的方法，固化在空气温度为约38℃至约110℃的热风烘箱中进行。
在具体实施方案中，使用形成口溶膜的方法，固化在空气温度为约45℃至约80℃的热风烘箱中进行。
在具体的实施方式中，使用形成口溶膜的方法，固化在热风烘箱中(在50℃-70℃的空气温度下)进行。
在具体实施方案中，使用形成口溶膜的方法，固化以约0.8英尺/分钟至约2.5英尺/分钟的速度进行。
在具体实施方案中，使用形成口溶膜的方法，固化以约0.8英尺/分钟至约1.0英尺/分钟的速度进行。
在具体实施方案中，使用形成口溶膜的方法，固化以约2.0英尺/分钟至约2.5英尺/分钟的速度进行。
列举的实施方案
以下提供的具体列举的实施方案[1]至[57]仅用于说明目的，并且不以其他方式限制如权利要求所限定的公开主题的范围。这些列举的实施方案涵盖其中描述的所有组合、子组合和多次参考的(例如，多重引用的)组合。
实施方案[1]
本发明提供了一种口溶膜，其包括：
(a)活性药物成分；
(b)表面活性剂；
(c)用于活性药物成分的溶剂；
(d)膜基质；和
(e)水；
其中，
当活性药物成分是亲脂性的或疏水性的时：(i)表面活性剂是亲脂性的或疏水性的，并且(ii)用于活性药物成分的溶剂是亲脂性的或疏水性的；以及
当活性药物成分是疏脂性的或亲水性的时：(i)表面活性剂是疏脂性的或亲水性的，并且(ii)用于活性药物成分的溶剂是疏脂性的或亲水性的。
实施方案[2]
本发明提供了实施方案[1]的口溶膜，其中表面活性剂是亲脂性的或疏水性的，并且用于活性药物成分的溶剂是亲脂性的或疏水性的。
实施方案[3]
本发明提供了实施方案[1]至[2]中任一项的口溶膜，其中亲脂性或疏水性表面活性剂包括以下中的至少一种：单辛酸甘油酯、单辛酸丙二醇酯、单油酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯、辛酸/癸酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸脱水山梨糖醇酯(Span 80)、二山嵛酸甘油酯、二月桂酸丙二醇酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三辛酸丙三基酯/三癸酸丙三基酯、单油酸十甘油酯和二油酸十甘油酯、油酰聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯和辛酸/癸酸甘油酯。
实施方案[4]
本发明提供了实施方案[1]至[3]中任一项的口溶膜，其中亲脂性或疏水性表面活性剂以0.5-40wt.％存在。
实施方案[5]
本发明提供了实施方案[1]的口溶膜，其中表面活性剂是疏脂性的或亲水性的，并且用于活性药物成分的溶剂是疏脂性的或亲水性的。
实施方案[6]
本发明提供了实施方案[1]和[5]中任一项的口溶膜，其中疏脂性或亲水性表面活性剂包括以下中的至少一种：泊洛沙姆、聚氧基蓖麻油、聚乙二醇-聚丙二醇、单月桂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween 20)、Tween 80、单硬脂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween60)、癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷、Triton X-100、壬苯醇醚9、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钾、Brij、月桂酸甘油酯、磷脂、正十二烷基磷酸胆碱和胆固醇酯。
实施方案[7]
本发明提供了实施方案[1]和[5]至[6]中任一项的口溶膜，其中疏脂性或亲水性表面活性剂以0.5-40wt.％存在。
实施方案[8]
本发明提供了实施方案[1]至[3]中任一项的口溶膜，其中用于活性药物成分的亲脂性或疏水性溶剂包括以下中的至少一种：中链甘油三酯油、椰子油、玉米油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、红花油、芝麻油、单辛酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单亚油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇和油醇。
实施方案[9]
本发明提供了实施方案[1]至[3]和[8]中任一项的口溶膜，其中用于活性药物成分的亲脂性或疏水性溶剂以0.5-40wt.％存在。
实施方案[10]
本发明提供实施方案[1]和[5]至[7]中任一项的口溶膜，其中用于活性药物成分的疏脂性或亲水性溶剂包括水。
实施方案[11]
本发明提供了实施方案[1]、[5]至[7]和[10]中任一项的口溶膜，其中用于活性药物成分的疏脂性或亲水性溶剂以0.5-20wt.％存在。
实施方案[12]
本发明提供了实施方案[1]至[11]中任一项的口溶膜，其中活性药物成分是亲脂性的或疏水性的。
实施方案[13]
本发明提供了实施方案[1]至[11]中任一项的口溶膜，其中活性药物成分是疏脂性的或亲水性的。
实施方案[14]
本发明提供了实施方案[1]至[13]中任一项的口溶膜，其中活性药物成分包括大麻素、萜烯、类黄酮或其组合。
实施方案[15]
本发明提供了实施方案[1]至[13]中任一项的口溶膜，其中活性药物成分包括以下中的至少一种：环孢素、利托那韦、沙奎那韦、安普那韦、丙戊酸、骨化三醇、贝沙罗汀、维A酸、异维A酸、替拉那韦及其药学上可接受的盐。
实施方案[16]
本发明提供了实施方案[1]至[13]中任一项的口溶膜，其中活性药物成分包括迷幻剂。
实施方案[17]
本发明提供了实施方案[1]至[13]中任一项的口溶膜，其中活性药物成分包括迷幻剂，该迷幻剂包括以下中的至少一种：麦角酸二乙胺(LSD)；3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)；N,N-二甲基色胺(DMT)；赛洛西宾、墨斯卡林和依波加因。
实施方案[18]
本发明提供了实施方案[1]至[13]中任一项的口溶膜，其中活性药物成分包括伊维菌素。
实施方案[19]
本发明提供了实施方案[1]至[18]中任一项的口溶膜，其包括至少10wt.％的活性药物成分。
实施方案[20]
本发明提供了实施方案[1]至[19]中任一项的口溶膜，其中膜基质包括增塑剂和成膜剂。
实施方案[21]
本发明提供了实施方案[1]至[20]中任一项的口溶膜，其中膜基质包括增塑剂，该增塑剂包括丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和聚乙二醇中的至少一种。
实施方案[22]
本发明提供了实施方案[1]至[21]中任一项的口溶膜，其中膜基质包括以0.5-20wt.％存在的增塑剂。
实施方案[23]
本发明提供了实施方案[1]至[23]中任一项的口溶膜，其中膜基质包括成膜剂，该成膜剂包括以下中的至少一种：普鲁兰糖、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、麦芽糖糊精、微晶纤维素、壳聚糖、果胶、角叉菜胶、HPMC、HPC、改性玉米淀粉、Carbopol 974P、Carbopol 934P、Kollidon 25、Soluplus、Lycoat NG73、Kollicoat、Polyox N-10、Polyox N-80、Polyox N-750、Methocel E4M、Methocel E10M和CMC钠。
实施方案[24]
本发明提供了实施方案[1]至[23]中任一项的口溶膜，其中膜基质包括以1-60wt.％存在的成膜剂。
实施方案[25]
本发明提供了实施方案[1]至[24]中任一项的口溶膜，其还包括助溶剂。
实施方案[26]
本发明提供了实施方案[1]至[25]中任一项的口溶膜，其还包括助溶剂，该助溶剂包括二甘醇单乙醚和辛酰辛醇聚氧基-8甘油酯中的至少一种。
实施方案[27]
本发明提供了实施方案[1]至[26]中任一项的口溶膜，其还包括以0.5-40wt.％存在的助溶剂。
实施方案[28]
本发明提供了实施方案[1]至[27]中任一项的口溶膜，其还包括抗氧化剂、抗微生物剂、调味剂、着色剂和甜味剂中的至少一种。
实施方案[29]
本发明提供了实施方案[1]的口溶膜，其包括：
(a)亲脂性活性药物成分；
(b)用于亲脂性活性药物成分的油载体；
(c)用于亲脂性活性药物成分的自乳化亲脂性表面活性剂；
(d)一种或更多种助表面活性剂；
(e)一种或更多种亲水性表面活性剂；
(f)膜基质；和
(g)水。
实施方案[30]
本发明提供了实施方案[1]的口溶膜，其包括：
(a)亲水性活性药物成分；
(b)用于亲水性活性药物成分的水载体；
(c)用于亲水性活性药物成分的亲水性表面活性剂；
(d)一种或更多种助表面活性剂；
(e)一种或更多种自乳化表面活性剂；
(f)膜基质；和
(g)水。
实施方案[31]
本发明提供了实施方案[1]至[30]中任一项的口溶膜，其被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后20秒内自乳化。
实施方案[32]
本发明提供了实施方案[1]至[31]中任一项的口溶膜，其被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后20秒内形成水包油(O/W)乳液。
实施方案[33]
本发明提供了实施方案[1]至[32]中任一项的口溶膜，其被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后20秒内形成平均液滴尺寸为0.1微米至120微米的水包油(O/W)乳液。
实施方案[34]
本发明提供了实施方案[1]至[33]中任一项的口溶膜，其被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后20秒内形成具有以下平均液滴尺寸的水包油(O/W)乳液：
d(10)：0.5-10微米，
d(50)：1-20微米，和
d(90)：15-100微米。
实施方案[35]
本发明提供了实施方案[1]至[34]中任一项的口溶膜，其适用于口服施用(PO)、颊施用、舌下施用或粘膜施用。
实施方案[36]
本发明提供了实施方案[1]至[35]中任一项的口溶膜，其水分含量为3-13wt.％。
实施方案[37]
本发明提供了实施方案[1]至[36]中任一项的口溶膜，其被配置成在向受试者颊施用后15分钟内崩解。
实施方案[38]
本发明提供了实施方案[1]至[36]中任一项的口溶膜，其被配置成在向受试者口服(PO)施用后30秒内崩解。
实施方案[39]
本发明提供了实施方案[1]至[36]中任一项的口溶膜，其被配制成在30秒内体外崩解(USP<701>体外崩解法)。
实施方案[40]
本发明提供了实施方案[1]至[39]中任一项的口溶膜，其表现出选自以下的至少一种药代动力学参数，(i)T最大为约45分钟至约120min，(ii)C最大为至少3.5ng/ml，和(iii)AUC0-t为至少13ng/hr/ml。
实施方案[41]
本发明提供了实施方案[1]至[40]中任一项的口溶膜，其表现出选自以下的至少一种药代动力学参数，(i)T最大为1.5hr，(ii)C最大为4.4ng/ml，和(iii)AUC0-t为13.5ng/hr/ml。
实施方案[42]
本发明提供了实施方案[1]至[41]中任一项的口溶膜，其表现出的体内溶出时间不超过20分钟。
实施方案[43]
本发明提供了实施方案[1]至[42]中任一项的口溶膜，其表现出的体内溶出时间为约10分钟至约15分钟。
实施方案[44]
本发明提供了实施方案[1]至[43]中任一项的口溶膜，其表现出的生物利用度为至少15％。
实施方案[45]
本发明提供了实施方案[1]至[43]中任一项的口溶膜，其表现出的生物利用度为至少18％。
实施方案[46]
本发明提供实施方案[1]至[45]的口溶膜，其在40℃/75％RH加速条件下测量，九个月后表现出至少约96％的稳定性。
实施方案[47]
本发明提供了实施方案[1]至[45]的口溶膜，其在25℃/60％RH加速条件或40℃/75％RH加速条件下测量，三个月后表现出100％的稳定性。
实施方案[48]
本发明提供了一种形成口溶膜的方法，该方法包括：
(a)将活性药物成分溶解于第一溶剂体系中以形成第一混合物，其中：
(i)当活性药物成分是亲脂性的或疏水性的时，将该活性药物成分溶解于亲脂性或疏水性溶剂中、亲脂性或疏水性表面活性剂中或其组合中；或
(ii)当活性药物成分是亲水性的或疏脂性的时，将该活性药物成分溶解于亲水性或疏脂性溶剂、亲水性或疏脂性表面活性剂或其组合中；
(b)使该第一混合物与亲脂性或疏水性表面活性剂接触以形成第二混合物；
(c)使该第二混合物与水和亲水性或疏脂性表面活性剂接触以形成第三混合物；
(d)使该第三混合物与成膜成分接触以形成浆料；和
(e)将该浆料流延在基底上并固化形成口溶膜。
实施方案[49]
本发明提供了实施方案[48]的形成口溶膜的方法，其中该成膜成分包括以下中的至少一种：粘膜粘附聚合物、增塑剂、粘合剂、填充剂、疏松剂、唾液刺激剂、稳定增稠剂、胶凝剂、调味剂、掩味剂、着色剂、色素、润滑剂、调释剂、佐剂、甜味剂、增溶剂和乳化剂、香料、乳化剂、表面活性剂、pH调节剂、缓冲剂、脂质、助流剂、稳定剂、抗氧化剂、防粘剂、保湿剂、溶剂、渗透促进剂和防腐剂。
实施方案[50]
本发明提供了实施方案[48]至[49]中任一项的形成口溶膜的方法，其中该亲脂性或疏水性溶剂包括油。
实施方案[51]
本发明提供了实施方案[48]至[49]中任一项的形成口溶膜的方法，其中该亲水性或疏脂性溶剂包括含水液体。
实施方案[52]
本发明提供了实施方案[48]至[51]中任一项的形成口溶膜的方法，其中固化在空气温度为约38℃至约110℃的热风烘箱中进行。
实施方案[53]
本发明提供了实施方案[48]至[52]中任一项的形成口溶膜的方法，其中固化在空气温度为约45℃至约80℃的热风烘箱中进行
实施方案[54]
本发明提供了实施方案[48]至[53]中任一项的形成口溶膜的方法，其中固化在热风烘箱中(在50℃-70℃的空气温度下)进行。
实施方案[55]
本发明提供了实施方案[48]至[54]中任一项的形成口溶膜的方法，其中固化以约0.8英尺/分钟至约2.5英尺/分钟的速度进行。
实施方案[56]
本发明提供了实施方案[48]至[55]中任一项的形成口溶膜的方法，其中固化以约0.8英尺/分钟至约1.0英尺/分钟的速度进行。
实施方案[57]
本发明提供了实施方案[48]至[56]中任一项的形成口溶膜的方法，其中固化以约2.0英尺/分钟至约2.5英尺/分钟的速度进行。
所有出版物、专利和专利文件均通过引用并入本文，如同其单独通过引用并入一样。已经参考各种具体和优选的实施方案和技术对本发明进行描述。然而，应当理解，在保持在本发明的精神和范围内的情况下，可以进行许多变化和修改。本发明还可以通过参考以下实施例和实验来描述，它们不以其他方式限制本发明的范围。
实施例和实验
可溶膜制剂可以包括活性成分和聚合物。薄膜制剂可能受到以下因素的挑战(1-3)：(1)某些活性成分缺乏稳定性可使口服薄膜(OTF)或其他膜的制剂复杂化；(2)活性成分的生物利用度低；或(3)活性成分的渗透性低。
关于因素(1)，热、水分、光和/或氧的存在可以使对热、水分、光或氧敏感的活性成分降解。口服薄膜(OTF)体系可以表现出：(i)活性成分的多晶型转变；(ii)含有活性成分的制剂的聚合物的水合；和(iii)通过光解或水解过程分解和/或氧化活性成分。吸湿性(即吸附或吸水)是影响薄膜制剂的因素。薄膜中吸附或吸收的水分可以影响薄膜的机械强度、粘合性能和脆性。除了活性成分的吸湿性外，薄膜配制过程中的水含量可以因以下升高：(i)聚合物和用于溶解聚合物的溶剂；和(ii)生产技术。活性成分的稳定性可能受到以下的进一步影响：(i)用于干燥在生产技术过程中使用的膜的热的量；(ii)干燥时间的持续时间(即湿薄膜暴露于热以进行干燥的时间量)。
关于因素(2)，薄膜的使用包括例如以下挑战：(i)以高剂量施用的效力较低的药物的低载药能力；或(ii)强效药物的生物利用度较低。
关于因素(3)，覆盖上皮细胞的粘液层过滤并限制物质(例如小分子药物活性成分)对上皮细胞的渗透。此外，粘液层的厚度减缓物质的扩散。
本发明的示例性优点
本文所述的体系和方法涉及含有活性成分的自乳化薄膜。在具体实施方案中，自乳化薄膜的制剂提供以下优点：(1)增加对水分、氧、光、pH和热的屏障，从而赋予活性成分对水分、氧、光、pH和热的保护；(2)提高效力较低和生物利用度较低的活性成分的生物利用度，从而使得以低剂量使用效力较低的活性成分；(3)可能降低肝脏/GI毒性；和(4)增加活性成分对粘液层的渗透和穿过，从而使活性成分进入体循环。
关于优点3，自乳化薄膜的活性成分通过以下方式施用：(i)促进结合受体通过肠上皮细胞转运(即跨细胞过程)；或(ii)使细胞之间的紧固连接松散，用于：(a)细胞间转运和(b)小分子药物活性成分在体循环中的转运(即细胞旁过程)。本文所述的体系和方法提供了可以作为特定组合或以单一方式获得的薄膜的优点。
具体组合1
本文所述的体系和方法的特征在于具有更高的生物利用度，其中薄膜可以在以下情况下快速自乳化：(i)在口腔中与溶剂接触时，和(ii)由消耗薄膜的患者的嘴提供的温和搅动。形成精细的油/水(O/W)乳液。对于薄膜的颊施用，自乳化薄膜释放的活性成分的生物利用度和渗透性增加，对于口服施用，即经口施用(Per Os,PO)为较小程度的增加。此外，自乳化薄膜的膜基质具有粘膜粘附特性，这使得活性成分通过口腔直接吸收到血液中。
具体组合2
本文所述的体系和方法的特征在于OTF可以自乳化的更高稳定性。自乳化OTF的制剂具有热凝胶特性，因此产生物理稳定的制剂。自乳化OTF制剂可以保护活性成分免受暴露于高温的降解，以响应以下情况：(i)形成自乳化OTF的凝胶化过程中的热暴露，(ii)成分的乳化，和(iii)随后的冷却。
以维生素D3作为活性成分的具体实施例
维生素D3是高度敏感的亲脂性活性药物成分(API)。它被用作模型药物，使用上述制剂配制，测试了维生素D3口服膜的4周稳定性研究。在正常情况下，维生素D3降解在高温和高湿条件下触发，使用这种制剂，我们观察到维生素D3在OTF中的显著保护和稳定性。
Figure BDA0003815449360000951
以大麻二酚(CBD)作为活性成分的具体实例
类似地对活性成分大麻素CBD进行了T＝3M稳定性测试。我们观察到膜制剂中的API具有更好的稳定性和显著的保护作用。
Figure BDA0003815449360000952
单一方式
含有药物作为活性成分的薄膜可以自乳化以提供：(i)药物吸收的更一致的时间曲线(temporal profile)；(ii)靶向胃肠(GI)道中特定吸收窗口的选择性药物；和(iii)保护药物免于在肠道内降解。肠道可能是酸性的并且施加可以对药物进行生化分解(即降解)的苛刻条件。更具体地，作为亲脂性化合物的药物表现出溶出速率受限的吸收。含有药物的薄膜可以提供：(i)增加药物的吸收速率和吸收程度；和(ii)可重现性更高的血液时间曲线。薄膜含有可自乳化的活性成分，其中活性成分为亲脂性的、疏脂性的、亲水性的或疏水性的。
在崩解含有活性成分的自乳化薄膜后，活性成分被释放到口腔中并变成o/w乳液。更具体地，活性成分迅速通过口腔，这可以促进活性成分(例如小分子药物)在整个口腔或GI道中广泛分布。由此，崩解的自乳化薄膜可以最大限度地减少在原料药物质与肠壁/口腔壁之间长时间接触期间经常遇到的刺激。
生物利用度数据。
T1(PO)％ T2(颊)％ Ref％
按几何平均值 18.4327295 15.25773908 10.44376624
本文描述的针对薄膜的体系和方法的其他优点还包括避免：(i)需要水/饮料来吞服药丸；(ii)药物暴露于胃酸和组织刺激；(iii)药物通过肠吸收；以及(iv)肝脏代谢和潜在损伤。
优选的实施方案
如果活性成分是亲脂性的：
1)亲脂性活性成分及油载体和一种自乳化亲脂表面活性剂
2)一种或更多种助表面活性剂和亲水性表面活性剂
3)产生成分的膜基质
4)水
如果活性成分是亲水性的：
1)在水中的亲水活性成分及亲水性表面活性剂
2)一种或更多种助表面活性剂和自乳化表面活性剂
3)产生成分的膜基质
4)水
本文所述的薄膜的体系和方法利用：(i)至少一种自乳化表面活性剂；(ii)一种或更多种助表面活性剂；(iii)含有活性成分的油或水溶液；和(iv)基质。活性成分可以是活性药物成分、亲脂性活性成分、亲水性活性成分。薄膜含有嵌入成膜体系的自乳化体系。
更具体地，薄膜具有以下特征：(1)不存在响应于将活性成分嵌入膜中的乳化；(2)衍生自初始乳液和用于构造膜的组分的基质；和(3)受基质保护的活性成分。
关于上述特征(2)，进行以下步骤以产生基质，进而产生薄膜。
步骤1：将活性成分溶解于合适的溶剂体系中，得到混合物1，其中：
a)如果活性成分是亲脂性的，则将亲脂性活性成分溶解于油载体或亲脂性表面活性剂中；或
b)如果活性成分是亲水性的，则将亲水性活性成分溶解于水或含有亲水性表面活性剂的水中。
步骤2：将亲脂性表面活性剂添加到混合物1中，得到混合物2。
步骤3：添加水和亲水性表面活性剂，得到混合物3。
步骤4：将成型成分添加到混合物3中，以产生湿润但均匀状态的浆料，其中成分包含：水、基质形成成分、增塑剂、调味剂和着色剂。当浆料处于湿润状态时，活性成分被亲脂性和/或亲水性表面活性剂体系覆盖。
步骤5：流延浆料并在热风烘箱(38℃-110℃)中干燥浆料以产生薄膜。
步骤6：薄膜干燥后，对薄膜进行剥离、切割和包装，从而得到源自薄膜的条。薄膜干燥后，亲脂性和亲水性表面活性剂和成膜成分构成基质，其为活性成分提供保护并有助于提高薄膜的稳定性。
基质可以是源自凝胶化现象的凝胶。凝胶化现象是由于疏水性聚合物链之间的相互作用。通过升高温度，疏水性聚合物链开始聚集成胶束结构。胶束结构的形成是疏水性聚合物链中疏水重复单元脱水的结果。这种凝胶化现象可以是可逆的，并以溶液-凝胶转变温度(T溶液-凝胶)为特征。
如果薄膜的温度低于T溶液-凝胶，则自乳化亲水性-疏水性表面活性剂保持流动状态。如果薄膜的温度高于T溶液-凝胶，则浆料中的溶液相材料变成半固体材料。
本文所述的体系和方法增加了以下特性(1和2)：(1)薄膜的稳定性；和(2)活性成分的生物利用度。反过来，在薄膜溶出时，可以释放更多的活性成分到达靶区域。本文所述的体系和方法消除了补偿GI中活性成分的降解或损失的需要。基于特性1和2，本文描述的体系和方法可以：(i)减少由个体消耗薄膜所需的活性成分的量；(ii)减少消耗活性成分可能产生的副作用的量；和(iii)降低生产含有活性成分的薄膜的成本。
更具体地，薄膜可以经历：(i)活性成分的多晶型转变；(ii)口溶膜聚合物的水合；和(iii)通过光解或水解来降解使活性成分分解和氧化。
更具体地，本文所述的体系和方法中的自乳化可以增加特性1和2。基于特性1和2，本文所述的体系和方法可以：(i)为活性成分提供有效保护，使其免受生产过程中的损失；和(ii)赋予自乳化口溶膜的凝胶化现象过程中的可逆性。
关于特性1，如图1所示的乳液和基质可以通过阻断来自活性成分的水、光和热来稳定含有活性成分的口服薄膜。在烧杯105中，有两个不混溶的层——底部具有已溶解亲水性表面活性剂(H)的水层和具有已溶解亲脂性表面活性剂(L)和活性成分的油层。
在烧杯105中的内容物剧烈混合后，亲脂性表面活性剂(L)和亲水性表面活性剂(H)形成可包围活性成分的乳液，如烧杯110所示。由于活性成分是亲脂性的，在有机溶剂中溶解度高，而在水中溶解度低，在烧杯110中，活性成分靠近L(即，L被活性成分吸引)和远离H(即，H被活性成分排斥)。如下表所列的成膜成分(F)被添加到烧杯110中，从而得到烧杯115。
如果加入光或热，某些活性成分如维生素D3可能与一些成膜成分发生环加成反应。光和热的添加可以激发二烯pi体系中的电子，例如维生素D3中的电子，并与山梨酸盐/酯(其是成膜成分(OF)之一)的缺电子烯烃发生Diels-Alder反应。得到的Diels-Alder加合物是非期望的副产物。该副产物在生产过程中难以去除，同时降低了待施用的活性成分的总产量并释放消耗OTF的个体。
L靠近活性成分而H远离活性成分的乳液包围活性成分，因此是抵抗光、水、热、氧化和其他降解过程的化学-物理屏障。在混合烧杯115的内容物后，F可以转化成膜，用于在浆料形成的初始阶段构建基质(F')，如烧杯120所示。如虚线所示，乳液开始分解为嵌入F'的前体。
为了阻断来自活性成分的水，活性成分被亲脂性表面活性剂包围，从而减少或消除与水和活性成分的相互作用(即，降低吸湿性)。为了阻断来自活性成分的光，自乳化乳液是另外的层，其是可以阻止光进入的物理屏障。为了阻断来自活性成分的热，凝胶化现象(即凝胶基质)散发热量，从而减少与活性成分的热相互作用(即减少活性成分的热降解)。
Figure BDA0003815449360001001
关于性能2，自乳化的口服薄膜组合物可以提高活性成分的生物利用度。如图2所示，在完成混合和加热之后，上图和下图没有图1的乳液。图2中的上图是浆料，其含有70％的水(按重量计)，其中成膜成分转化成基质。活性成分被胶束包围，其中活性成分溶解于油中。胶束的头部是与油直接接触的亲脂性表面活性剂(L)，而胶束的尾部是与水直接接触的亲水性表面活性剂(H)。在烘箱中加热浆料后，在图2的下图中形成干燥的OTF。图2的下图中的水量减少到10％水(按重量计)。与图2中的上图相比，图2中下图的活性成分和胶束的浓度增加。这有助于在施用OTF之前和期间增加活性成分的生物利用度。
Figure BDA0003815449360001011
进一步关于特性2，在施用这种口服薄膜时，它被口腔粘膜水合；口服薄膜开始崩解进入口腔粘膜，如图3所示。例如，OTF的表面活性剂体系(例如，亲脂性和亲水性表面活性剂)可以在嘴中自乳化并通过跨细胞转运(亲脂性表面活性剂)和/或细胞旁转运(亲水性表面活性剂)促进用于全身循环的活性成分的释放，如图4所示。
关于特性2，如图4所示，跨细胞转运是指物质通过胞吞转运通过上皮细胞的途径。胞吞转运是颗粒被细胞摄取的过程，这取决于颗粒的各种物理化学性质，例如亲脂性。本文所述的体系和方法的自乳化口服薄膜可以改变活性成分的亲脂性并促进活性成分通过跨细胞扩散途径的移动。如图4所示，口服薄膜崩解并因此释放活性成分以进行跨细胞扩散。跨细胞扩散涉及基于从高浓度区域移动到低浓度区域的扩散梯度的活性成分的移动。
Figure BDA0003815449360001021
进一步关于特性2，如图4所示，细胞旁转运是指物质的转移，例如活性成分或食品成分，通过穿过细胞之间的细胞间隙穿过上皮细胞。细胞之间的细胞间空间可以最小，因此使细胞间空间成为紧密连接。物质的转移可能需要调节紧密连接。自乳化薄膜的成分可以调节紧密连接。更具体地，与没有表面活性剂体系观察到的相比，表面活性剂体系的第一脂肪酸链可以使得活性成分在上皮细胞表面粘附更长的时间。此外，表面活性剂体系的第二条脂肪酸链可以抑制收缩细胞间隙的机制。用于收缩细胞间空间的粘附和抑制机制可以松动紧密连接以产生较不紧密的连接以促进活性成分穿透上皮。松动机制是可逆的，因此使得细胞间细胞空间恢复到紧密连接。如图4所示，口服薄膜崩解并因此释放活性成分以改变紧密连接。
Figure BDA0003815449360001031
本文所述的体系和方法是可以整合到多个产品的平台技术。然而，在不背离权利要求的范围和维持特征1-3的情况下，成分和/或添加顺序可能存在小的差异。该平台技术的应用是透皮/外用贴剂、乳膏、香膏、半固体产品和不含有大量水的工艺。大量的水是可以对薄膜的有效性产生不利影响的重量百分比的水的量。
示例性实施方案和组合
Figure BDA0003815449360001032
Figure BDA0003815449360001041
Figure BDA0003815449360001051
Figure BDA0003815449360001061
Figure BDA0003815449360001071
Figure BDA0003815449360001081
Figure BDA0003815449360001091
*特定等级的成膜剂更适合用于颊施用的膜制剂。
实施例1
材料 功能 量(mg)/条 ％W/W干重
维生素D3 活性成分 1.570 1.35
Tween 20 亲水性表面活性剂 3.650 3.13
Span 80 亲脂性表面活性剂 1.100 0.94
MCT油 用于API溶剂 3.540 3.04
丁基羟基甲苯(BHT) 抗氧化剂 0.150 0.13
香料 0.00
三氯蔗糖USP/NF 甜味剂 1.573 1.35
天然和人造混合浆果香料 香料 5.755 4.94
山莓 香料 7.289 6.26
成膜体系 0.00
改性食品淀粉 成膜聚合物 56.23 48.28
普鲁兰糖 成膜聚合物 20.030 17.20
甘油99.7％USP 增塑剂 15.550 13.35
山梨酸钾 抗微生物 0.1 0.08
红色40 着色剂 0.015 0.01
纯化水* N/A 271.71* N/A
总计 116.452 100.00
注：*纯化水仅用于加工。在膜制作过程中，水在干燥过程中被去除。膜中仅保留5-15％的水分。通常，总共使用70％的水，而其余成分占干重的30％的量。
实验程序
1)通过加热至40℃±5℃将维生素D3和BHT溶解于MCT油中，从而产生混合物1。
2)将Span 80添加到混合物1，从而产生混合物2。
3)将Tween 20和纯化水(上述70％中的20％)添加到混合物2中，从而产生混合物3，其中水温为40℃±5℃。
4)通过机械搅拌搅拌混合物3。
5)将剩余的水添加到混合物3，水温为80℃±5℃。
6)添加改性食用淀粉、普鲁兰糖、甘油、山梨酸钾、红色40、三氯蔗糖和浆果香料混合物3，从而产生混合物4。
7)搅拌混合物4，直到混合物4达到均匀状态，从而产生浆料。
8)将浆料用于膜流延工艺，从而产生薄膜。
9)流延后，将薄膜在干燥烘箱中在160℉至180℉下干燥不超过15分钟，或直至干燥。测量薄膜的厚度，薄膜的规格为0.12mm至0.20mm。这可以在流延过程中进行调整。
10)干燥后，将薄膜切割成22mm×36mm的条。这可以根据剂量进行调整。
实施例2
Figure BDA0003815449360001101
Figure BDA0003815449360001111
注：*纯化水仅用于加工。在膜制作过程中，水在干燥过程中被去除。膜中仅保留5-15％的水分。通常，总共使用70％的水，而其余成分占干重的30％的量。
实验程序
1)通过将MCT油加热至40℃±5℃将维生素D3和BHT溶解于MCT油中，从而产生混合物1。
2)将Span 80添加到混合物1，从而产生混合物2。
3)将Kolliphor RH40与纯化水(70％中的20％)一起添加，从而产生混合物3，其中水温为40℃±5℃。
4)通过机械搅拌搅拌混合物3。
5)将剩余的水添加到混合物3，水温为80℃±5℃。
6)将改性食用淀粉、普鲁兰糖、甘油、山梨酸钾、红色40、三氯蔗糖和浆果香精添加到混合物3中，从而产生混合物4。
7)搅拌混合物4，直到混合物4达到均匀状态，从而产生浆料。
8)将浆料用于膜流延工艺，从而产生薄膜。
9)流延后，将薄膜在干燥烘箱中在160℉至180℉下干燥不超过15分钟，或直至干燥。测量薄膜的厚度，薄膜的规格为0.12mm至0.20mm。(这可以在流延过程中进行调整。)
10)干燥后，将薄膜切割成22mm×36mm的条。(这可以根据剂量进行调整)
实施例3
材料 功能 量(mg)/条 ％W/W干重
维生素D3 活性成分 1.570 1.22
Poloxamer 407 亲水性表面活性剂 16.00 12.41
Span 80 亲脂性表面活性剂 1.100 0.85
MCT油 用于API溶剂 3.540 2.75
丁基羟基甲苯(BHT) 抗氧化剂 0.150 0.12
香料 0.00
三氯蔗糖USP/NF 甜味剂 1.573 1.22
天然和人造混合浆果香料 香料 5.755 4.46
山莓 香料 7.289 5.65
成膜体系 0.00
改性食品淀粉 成膜聚合物 56.23 43.62
普鲁兰糖 成膜聚合物 20.030 15.54
甘油99.7％USP 增塑剂 15.550 12.06
山梨酸钾 抗微生物 0.1 0.08
红色40 着色剂 0.015 0.01
纯化水* N/A 271.71* N/A
总计 128.90 100.00
注：*纯化水仅用于加工。在膜制作过程中，水在干燥过程中被去除。膜中仅保留5-15％的水分。通常，总共使用70％的水，而其余成分占干重的30％的量。
实验程序
1)将MCT油加热至40℃±5℃，将维生素D3和BHT溶解于MCT油中，从而产生混合物1。
2)将Span 80添加到混合物1，从而产生混合物2。
3)将Poloxamer 407和纯化水(上述70％中的20％)添加到混合物2中，从而得到混合物3，其中水温为40℃±5℃。
4)通过机械搅拌搅拌混合物3。
5)将剩余的水添加到混合物3中，水温为80℃±5℃。
6)将改性食用淀粉、普鲁兰糖、甘油、山梨酸钾、红色40、三氯蔗糖和浆果香精添加到混合物3中，从而产生混合物4。
7)搅拌混合物4，直到混合物4达到均匀混合物，从而产生浆料。
8)将浆料用于膜流延工艺，从而产生薄膜。
9)流延后，将薄膜在干燥烘箱中在160℉至180℉下干燥不超过15分钟，或直至干燥。测量薄膜的厚度，薄膜的规格为0.12mm至0.20mm。(这可以在流延过程中进行调整。)
10)干燥后，将薄膜切割成22mm×36mm的条。(这可以根据剂量进行调整。)
实施例4
Figure BDA0003815449360001131
Figure BDA0003815449360001141
注：*纯化水仅用于加工。在膜制作过程中，水分在干燥过程中被去除。膜中仅保留5-15％的水分。通常，总共使用70％水，而其余成分占干重的30％。
实验程序
1)通过在55℃±5℃下加热单辛酸丙二醇酯，将CBD分离物溶解于单辛酸丙二醇酯，从而产生混合物1。
2)将Span 80添加到混合物1，从而产生混合物2。
3)将Tween 20和纯化水(规定量的70％中的20％)添加到混合物2中，从而产生混合物3，其中水温为55℃±5℃。
4)通过机械搅拌搅拌混合物3。
5)将剩余的水添加到混合物3中，水温为80℃±5℃。
6)将改性食用淀粉、普鲁兰糖、甘油、山梨酸钾、红色40、三氯蔗糖和浆果香精添加到混合物3中，从而产生混合物4。
7)搅拌混合物4，直到混合物4达到均匀混合物，从而产生浆料。
8)将浆料用于膜流延工艺，从而产生薄膜。
9)流延后，将薄膜在干燥烘箱中在160℉至180℉下干燥不超过15分钟，或直至干燥。测量薄膜的厚度，膜的规格为0.12mm至0.20mm。(这可以在流延过程中进行调整。)
10)干燥后，将薄膜切割成22mm×36mm的条。(这可以根据剂量进行调整。)
实施例5
Figure BDA0003815449360001142
Figure BDA0003815449360001151
注：*纯化水仅用于加工。在膜制作过程中，水在干燥过程中被去除。膜中仅保留5-15％的水分。通常，总共使用70％的水，而其余成分占干重的30％的量。
实验程序
1)通过在55℃±5℃下加热单辛酸丙二醇酯，将CBD分离物溶解于单辛酸丙二醇酯，从而产生混合物1。
2)将Span 80添加到混合物1，从而产生混合物2。
3)将Tween 20和纯化水(规定量的70％中的20％)添加到混合物2中，从而产生混合物3，其中水温为55℃±5℃。
4)通过机械搅拌搅拌混合物3。
5)将剩余的水加入到混合物3中，水温为80℃±5℃。
6)将改性食用淀粉、果胶、壳聚糖、甘油、山梨酸钾、红色40、三氯蔗糖和浆果香料添加到混合物3中，从而产生混合物4。
7)搅拌混合物4，直到混合物4达到均匀混合物，从而产生浆料。
8)将浆料用于膜流延工艺，从而产生薄膜。
9)流延后，将薄膜在干燥烘箱中在160℉至180℉下干燥不超过15分钟，或直至干燥。测量薄膜的厚度，薄膜的规格为0.12mm至0.20mm。(这可以在流延过程中进行调整。)
10)干燥后，将薄膜切割以具有22mm×36mm的条。(这可以根据剂量进行调整。)
稳定性研究和数据
Figure BDA0003815449360001161
1)该技术的主要应用是提供更好的稳定性和提高活性成分的生物利用度
2)自乳化递送的组合物可以结合到OTF和其他应用(即半固体)例如贴剂中。
可选的实施方案
Figure BDA0003815449360001162
(环孢素A/I)
适用于肾脏、肝脏和心脏的同种异体移植中的器官排斥预防
玉米油、亚油酰聚乙二醇甘油酯和山梨糖醇
Figure BDA0003815449360001163
(环孢素)
全身免疫抑制剂
玉米油-单甘油酯-双甘油酯-三甘油酯(Corn oil-mono-di-triglycerides)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油NF、DL-α生育酚USP
Figure BDA0003815449360001171
(环孢素A/III)
全身免疫抑制剂
聚乙二醇NF、聚氧乙烯(polyoxyl)35蓖麻油NF、聚山梨醇酯80NF、丙二醇USP、单油酸脱水山梨糖醇酯NF、二氧化钛
Figure BDA0003815449360001172
(利托那韦)
与其他抗逆转录病毒药剂联合用于治疗HIV-1感染
丁基羟基甲苯、乙醇、油酸、聚氧乙烯35和蓖麻油
Figure BDA0003815449360001173
(沙奎那韦)
人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂
中链甘油单酯和甘油二酯、聚维酮和dl-α-生育酚
Figure BDA0003815449360001174
(安普那韦)
人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂
d-α生育酚PEG 1000琥珀酸酯(TPGS)、PEG 400和丙二醇
Figure BDA0003815449360001175
(丙戊酸)
单独或与其他类型癫痫发作相关的复杂部分性癫痫患者的单药治疗和辅助治疗
玉米油、甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯
Figure BDA0003815449360001176
(骨化三醇)
继发性甲状旁腺功能亢进症的管理和低钙血症的管理
椰子油的甘油三酯
Figure BDA0003815449360001181
(贝沙罗汀)
治疗对至少一种既往全身疗法顽固的患者皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤临床表现
聚乙二醇400，NF，聚山梨醇酯20，NF，聚维酮，USP和丁基羟基苯甲醚，NF
Figure BDA0003815449360001182
(维A酸)
诱导急性早幼粒细胞白血病(APL)成熟的类视黄醇
蜂蜡、丁基羟基苯甲醚、依地酸二钠、氢化大豆油薄片、氢化植物油和大豆油
Figure BDA0003815449360001183
(异维A酸)
重度顽固性结节性痤疮
蜂蜡、丁基羟基苯甲醚、依地酸二钠、氢化大豆油薄片、氢化植物油和大豆油
Figure BDA0003815449360001184
(替拉那韦)
HIV-1的联合抗逆转录病毒治疗
无水乙醇(7％w/w或每粒胶囊0.1g)、聚氧乙烯35蓖麻油、丙二醇、辛酸/癸酸单甘油酯/甘油二酯
实验数据
药代动力学研究和数据
单剂量施用的开放标签随机交叉和平衡研究，与市售软凝胶施用相比，所述递送体系提高了CBD的生物利用度。该研究在空腹条件下的健康成年人中进行，性别占比相等(8/6男性女性)。
Figure BDA0003815449360001191
Figure BDA0003815449360001192
Figure BDA0003815449360001193
Figure BDA0003815449360001201
CBD膜 软凝胶 Pv
T最大(Hr) 1.5 5 0.002
C最大(ng/ml) 4.4 1.5 0.0001
AUCt 13.5 11.9
Figure BDA0003815449360001202

Claims (57)

1.一种口溶膜，其包含：
(a)活性药物成分；
(b)表面活性剂；
(c)用于所述活性药物成分的溶剂；
(d)膜基质；和
(e)水；
其中，
当所述活性药物成分是亲脂性的或疏水性的时：(i)所述表面活性剂是亲脂性的或疏水性的，并且(ii)所述用于所述活性药物成分的溶剂是亲脂性的或疏水性的；以及
当所述活性药物成分是疏脂性的或亲水性的时：(i)所述表面活性剂是疏脂性的或亲水性的，并且(ii)所述用于所述活性药物成分的溶剂是疏脂性的或亲水性的。
2.如权利要求1所述的口溶膜，其中所述表面活性剂是亲脂性的或疏水性的，并且所述用于所述活性药物成分的溶剂是亲脂性的或疏水性的。
3.如权利要求1-2中任一项所述的口溶膜，其中所述亲脂性或疏水性表面活性剂包含以下中的至少一种：单辛酸甘油酯、单辛酸丙二醇酯、单油酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯、辛酸/癸酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸脱水山梨糖醇酯(Span 80)、二山嵛酸甘油酯、二月桂酸丙二醇酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三辛酸丙三基酯/三癸酸丙三基酯、单油酸十甘油酯和二油酸十甘油酯、油酰聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯和辛酸/癸酸甘油酯。
4.如权利要求1-3中任一项所述的口溶膜，其中所述亲脂性或疏水性表面活性剂以0.5-40wt.％存在。
5.如权利要求1所述的口溶膜，其中所述表面活性剂是疏脂性的或亲水性的，并且所述用于所述活性药物成分的溶剂是疏脂性的或亲水性的。
6.如权利要求1和5中任一项所述的口溶膜，其中所述疏脂性或亲水性表面活性剂包含以下中的至少一种：泊洛沙姆、聚氧基蓖麻油、聚乙二醇-聚丙二醇、单月桂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween 20)、Tween 80、单硬脂酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(Tween 60)、癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷、Triton X-100、壬苯醇醚9、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钾、Brij、月桂酸甘油酯、磷脂、正十二烷基磷酸胆碱和胆固醇酯。
7.如权利要求1和5-6中任一项所述的口溶膜，其中所述疏脂性或亲水性表面活性剂以0.5-40wt.％存在。
8.如权利要求1-3中任一项所述的口溶膜，其中用于所述活性药物成分的亲脂性或疏水性溶剂包含以下中的至少一种：中链甘油三酯油、椰子油、玉米油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、红花油、芝麻油、单辛酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单亚油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇和油醇。
9.如权利要求1-3和8中任一项所述的口溶膜，其中用于所述活性药物成分的亲脂性或疏水性溶剂以0.5-40wt.％存在。
10.如权利要求1和5-7中任一项所述的口溶膜，其中用于所述活性药物成分的疏脂性或亲水性溶剂包含水。
11.如权利要求1、5-7和10中任一项所述的口溶膜，其中用于所述活性药物成分的疏脂性或亲水性溶剂以0.5-20wt.％存在。
12.如权利要求1-11中任一项所述的口溶膜，其中所述活性药物成分是亲脂性的或疏水性的。
13.如权利要求1-11中任一项所述的口溶膜，其中所述活性药物成分是疏脂性的或亲水性的。
14.如权利要求1-13中任一项所述的口溶膜，其中所述活性药物成分包含大麻素、萜烯、类黄酮或其组合。
15.如权利要求1-13中任一项所述的口溶膜，其中所述活性药物成分包含以下中的至少一种：环孢素、利托那韦、沙奎那韦、安普那韦、丙戊酸、骨化三醇、贝沙罗汀、维A酸、异维A酸、替拉那韦及其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1-13中任一项所述的口溶膜，其中所述活性药物成分包含迷幻剂。
17.如权利要求1-13中任一项所述的口溶膜，其中所述活性药物成分包含迷幻剂，所述迷幻剂包含以下中的至少一种：麦角酸二乙胺(LSD)；3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)；N,N-二甲基色胺(DMT)；赛洛西宾、墨斯卡林和依波加因。
18.如权利要求1-13中任一项所述的口溶膜，其中所述活性药物成分包含伊维菌素。
19.如权利要求1-18中任一项所述的口溶膜，其包含至少10wt.％的所述活性药物成分。
20.如权利要求1-19中任一项所述的口溶膜，其中所述膜基质包含增塑剂和成膜剂。
21.如权利要求1-20中任一项所述的口溶膜，其中所述膜基质包含增塑剂，所述增塑剂包含丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和聚乙二醇中的至少一种。
22.如权利要求1-21中任一项所述的口溶膜，其中所述膜基质包含以0.5-20wt.％存在的增塑剂。
23.如权利要求1-23中任一项所述的口溶膜，其中所述膜基质包含成膜剂，所述成膜剂包含以下中的至少一种：普鲁兰糖、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、麦芽糖糊精、微晶纤维素、壳聚糖、果胶、角叉菜胶、HPMC、HPC、改性玉米淀粉、Carbopol974P、Carbopol934P、Kollidon 25、Soluplus、Lycoat NG73、Kollicoat、Polyox N-10、Polyox N-80、Polyox N-750、MethocelE4M、Methocel E10M和CMC钠。
24.如权利要求1-23中任一项所述的口溶膜，其中所述膜基质包含以1-60wt.％存在的成膜剂。
25.如权利要求1-24中任一项所述的口溶膜，其还包含助溶剂。
26.如权利要求1-25中任一项所述的口溶膜，其还包含助溶剂，所述助溶剂包含二甘醇单乙醚和辛酰辛醇聚氧乙烯-8甘油酯中的至少一种。
27.如权利要求1-26中任一项所述的口溶膜，其还包含以0.5-40wt.％存在的助溶剂。
28.如权利要求1-27中任一项所述的口溶膜，其还包含抗氧化剂、抗微生物剂、调味剂、着色剂和甜味剂中的至少一种。
29.如权利要求1所述的口溶膜，其包含：
(a)亲脂性活性药物成分；
(b)用于所述亲脂性活性药物成分的油载体；
(c)用于所述亲脂性活性药物成分的自乳化亲脂性表面活性剂；
(d)一种或更多种助表面活性剂；
(e)一种或更多种亲水性表面活性剂；
(f)膜基质；和
(g)水。
30.如权利要求1所述的口溶膜，其包含：
(a)亲水性活性药物成分；
(b)用于所述亲水性活性药物成分的水载体；
(c)用于所述亲水性活性药物成分的亲水性表面活性剂；
(d)一种或更多种助表面活性剂；
(e)一种或更多种自乳化表面活性剂；
(f)膜基质；和
(g)水。
31.如权利要求1-30中任一项所述的口溶膜，其被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后20秒内自乳化。
32.如权利要求1-31中任一项所述的口溶膜，其被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后20秒内形成水包油(O/W)乳液。
33.如权利要求1-32中任一项所述的口溶膜，其被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后20秒内形成平均液滴尺寸为0.1微米至120微米的水包油(O/W)乳液。
34.如权利要求1-33中任一项所述的口溶膜，其被配置成在与受试者的口腔粘膜表面接触后20秒内形成具有以下平均液滴尺寸的水包油(O/W)乳液：
d(10)：0.5-10微米，
d(50)：1-20微米，和
d(90)：15-100微米。
35.如权利要求1-34中任一项所述的口溶膜，其适用于口服施用(PO)、颊施用、舌下施用或粘膜施用。
36.如权利要求1-35中任一项所述的口溶膜，其水分含量为3-13wt.％。
37.如权利要求1-36中任一项所述的口溶膜，其被配置成在向受试者颊施用后15分钟内崩解。
38.如权利要求1-36中任一项所述的口溶膜，其被配置成在向受试者口服(PO)施用后30秒内崩解。
39.如权利要求1-36中任一项所述的口溶膜，其被配制成在30秒内体外崩解(USP<701>体外崩解法)。
40.如权利要求1-39中任一项所述的口溶膜，其表现出选自以下的至少一种药代动力学参数，(i)T最大为约45分钟至约120min，(ii)C最大为至少3.5ng/ml，和(iii)AUC0-t为至少13ng/hr/ml。
41.如权利要求1-40中任一项所述的口溶膜，其表现出选自以下的至少一种药代动力学参数，(i)T最大为1.5hr，(ii)C最大为4.4ng/ml，和(iii)AUC0-t为13.5ng/hr/ml。
42.如权利要求1-41中任一项所述的口溶膜，其表现出不超过20分钟的体内溶出时间。
43.如权利要求1-42中任一项所述的口溶膜，其表现出约10分钟至约15分钟的体内溶出时间。
44.如权利要求1-43中任一项所述的口溶膜，其表现出至少15％的生物利用度。
45.如权利要求1-43中任一项所述的口溶膜，其表现出至少18％的生物利用度。
46.如权利要求1-45中任一项所述的口溶膜，其在40℃/75％RH加速条件下测量，九个月后表现出至少约96％的稳定性。
47.如权利要求1-45中任一项所述的口溶膜，其在25℃/60％RH加速条件或40℃/75％RH加速条件下测量，三个月后表现出100％的稳定性。
48.一种形成口溶膜的方法，所述方法包括：
(a)将活性药物成分溶解于第一溶剂体系中以形成第一混合物，其中：
(i)当所述活性药物成分是亲脂性的或疏水性的时，将所述活性药物成分溶解于亲脂性或疏水性溶剂中、亲脂性或疏水性表面活性剂中或其组合中；或
(ii)当所述活性药物成分是亲水性的或疏脂性的时，将所述活性药物成分溶解于亲水性或疏脂性溶剂中、亲水性或疏脂性表面活性剂中或其组合中；
(b)使所述第一混合物与亲脂性或疏水性表面活性剂接触以形成第二混合物；
(c)使所述第二混合物与水和亲水性或疏脂性表面活性剂接触以形成第三混合物；
(d)使所述第三混合物与成膜成分接触以形成浆料；和
(e)将所述浆料流延在基底上并固化以形成所述口溶膜。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述成膜成分包含以下中的至少一种：粘膜粘附聚合物、增塑剂、粘合剂、填充剂、疏松剂、唾液刺激剂、稳定增稠剂、胶凝剂、调味剂、掩味剂、着色剂、色素、润滑剂、调释剂、佐剂、甜味剂、增溶剂和乳化剂、香料、乳化剂、表面活性剂、pH调节剂、缓冲剂、脂质、助流剂、稳定剂、抗氧化剂、防粘剂、保湿剂、溶剂、渗透促进剂和防腐剂。
50.如权利要求48-49中任一项所述的方法，其中所述亲脂性或疏水性溶剂包含油。
51.如权利要求48-49中任一项所述的方法，其中所述亲水性或疏脂性溶剂包含含水液体。
52.如权利要求48-51中任一项所述的方法，其中所述固化在空气温度为约38℃至约110℃的热风烘箱中进行。
53.如权利要求48-52中任一项所述的方法，其中所述固化在空气温度为约45℃至约80℃的热风烘箱中进行。
54.如权利要求48-53中任一项所述的方法，其中所述固化在热风烘箱中(在50℃-70℃的空气温度)进行。
55.如权利要求48-54中任一项所述的方法，其中所述固化以约0.8英尺/分钟至约2.5英尺/分钟的速度进行。
56.如权利要求48-55中任一项所述的方法，其中所述固化以约0.8英尺/分钟至约1.0英尺/分钟的速度进行。
57.如权利要求48-56中任一项所述的方法，其中所述固化以约2.0英尺/分钟至约2.5英尺/分钟的速度进行。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3152752A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Thomas Henley Genetic engineering of fungi to modulate tryptamine expression
EP4153564A4 (en) 2020-05-19 2024-06-19 Cybin IRL Limited DEUTERATED TRYPTAMINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE
EP4119124A1 (en) * 2021-07-14 2023-01-18 Vektor Pharma TF GmbH Microemulsion containing orally disintegrating film compositions with adjustable physical and rheological properties
WO2023183831A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Equilibre Biopharmaceuticals Bv Liquid formulations of ivermectin compositions and use in gelatin dosage forms
WO2023247665A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Cybin Irl Limited Solid dispersions of psilocybin
WO2024033910A1 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 Vitalmelt Ltd. Freeze-dried bite with single dose psychedelic

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5014712B2 (ja) * 2006-09-06 2012-08-29 ライオン株式会社 口腔内溶解フィルム
EP3082767A4 (en) * 2013-12-17 2017-05-24 Zim Laboratories Limited Pharmaceutical microemulsion immobilized in a thin polymer matrix and methods of making them
EP3452025A4 (en) * 2016-04-12 2020-02-05 Schaneville, Scott ENDAKABLE FILMS WITH SUBSTANCES OF HEMP OR CANNABIS
WO2018094037A1 (en) * 2016-11-17 2018-05-24 F6 Pharma, Inc. Oral thin films comprising plant extracts and methods of making and using same
GB201807942D0 (en) * 2018-05-16 2018-06-27 Klaria Pharma Holding Ab Pharmaceutical formulation

Also Published As

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