CN115297768A - 确定认知障碍的方法 - Google Patents
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Abstract
确定受试者是否患有轻度认知障碍(MCI)或阿尔茨海默病的方法,该方法包括测量受试者呼出样本中的一种或多种VOC的浓度,并将该浓度与参考浓度I进行比较。
Description
技术领域
本发明涉及确定受试者是否患有轻度认知障碍(MCI)的方法。本发明还涉及确定受试者是否患有阿尔茨海默病的方法。本发明还扩展至确定受试者是否患有MCI或AD的方法。
背景技术
人类寿命的增长不可避免地导致神经退行性疾病(NDD)的患病率的增长。阿尔茨海默病(AD)是一种退行性脑障碍,同时是痴呆症的最常见原因。痴呆症的特点是记忆力、语言、解决问题、计划、推理和其它基本认知能力下降,这对日常活动有直接影响。这种下降是因为大脑中与认知功能有关的部分的神经细胞(神经元)受到了损伤或破坏。虽然目前没有治愈或方法来阻止或减缓痴呆症的发展,但疾病中的药物治疗、支持和护理可以帮助控制症状并提高生活质量。2017年,全球痴呆症患病率估计为5000万人,直接(医疗和社会护理)和间接(家人和朋友的无偿护理)成本导致的全球社会成本为1万亿美元。据估计,其经济影响和成本高于普通慢性病,例如心脏病和癌症。
AD的第一和最温和的阶段是临床前阶段。这个阶段之后是轻度认知障碍(MCI),接着是临床可诊断的AD。临床前阶段不包括任何明显的临床症状;然而,在细胞水平上有逐渐的生理变化,这与疾病的发病机理有关。MCI是AD发展过程中的过渡阶段。患有MCI的个体被定义为患有早期记忆丧失和思维问题的个体,并且基于临床描述符而不是诊断来识别。因此,识别患有MCI的个体需要临床技能和/或经验。例如,识别患有MCI的个体可以包括询问病史、检查痴呆筛查血液、进行脑部扫描(CT、MRI或PET)以及使用神经心理学测试(例如,使用MoCA、ACE-III和M-ACE子评分)。但是,需要注意的是,MCI并不是AD所独有的。因此,并不是所有发展为MCI的个体都将发展为AD,一些个体可能会发展为其它的NDD,例如帕金森病(PD)或其它医学状况,例如抑郁症或维生素水平低下。因此,通常对可能发展为AD的MCI受试者进行生物标记物(例如淀粉样蛋白)存在的测试。例如,如果淀粉样蛋白的测试结果为阳性,则认为受试者患有由AD引起的MCI。然而,从这里开始,术语MCI将是指将可能或将要成为AD的MCI。
在发展为AD之后,个体可能会发展为痴呆,其表现为认知功能的不止一个领域的损伤和进行日常生活活动(如穿衣和家务活动)的能力的损伤。然而,从这里开始,术语阿尔茨海默病(AD)将用于指从MCI发展至一个以上认知功能领域的损伤,然后发展至日常生活活动受损的痴呆。
大家普遍接受的是,AD的早期检测(理想情况下,在临床前阶段)将是预防、减缓和中断该疾病的关键。这是疾病缓解治疗最有效的时候。一些研究表明,第一次与AD相关的大脑变化可能在临床症状出现前20多年就开始了。识别能够在早期可靠地识别与AD相关发展的生物标记物将具有很高的临床价值,因为它能够实现早期预防性治疗。
因此,需要诊断和/或区分阿尔茨海默病发展的不同阶段间的改进方法。
发明内容
根据本发明的第一方面,提供了确定受试者是否患有轻度认知障碍(MCI)的方法,此方法包括:
a)测量受试者呼出样本中的选自由己醛和庚醛组成的组中的一种或两种VOC的浓度;
b)将a)中测量的浓度与参考浓度进行比较;和
c)确定如果在a)中测量的浓度比参考浓度高超过约5%,则可以指示受试者患有或将发展为MCI。
发明人已经认识到,受试者呼出样本中的VOC浓度与参考浓度(例如,来自健康受试者的参考样本的参考浓度)的差异可以用作提示受试者患有或可能发展为MCI的标记物。因此,本发明是有利的,因为它将使临床医生能够提早确定受试者是否患有MCI。这进而将有助于临床医生预防、减缓或阻止疾病的发展,或者至少改善治疗。
步骤(a)可以进一步包括测量受试者呼出样本中的选自包括/由2-丙醇、丙酮、2-丁酮和1-丁醇组成的组中的一种或多种其它VOC的浓度。
确定在a)中测量的浓度比参考浓度高或低超过约2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%,可以指示受试者患有或将发展为MCI。
在一个实施方案中,如果呼出样本中的丙酮的浓度比参考浓度高或低超过约2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%,则可以指示受试者患有或将发展为MCI。优选地,比参考浓度更高的丙酮浓度指示受试者患有或将发展为MCI。
在一个实施方案中,如果呼出样本中的2-丁酮的浓度比参考浓度高或低超过约2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%,则可以指示受试者患有或将发展为MCI。优选地,比参考浓度更低的2-丁酮浓度指示受试者患有或将发展为MCI。
在一个实施方案中,如果呼出样本中的2-丙醇的浓度比参考浓度高或低超过约2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%,则可以指示受试者患有或将发展为MCI。优选地,比参考浓度更高的2-丙醇浓度指示受试者患有或将发展为MCI。
在一个实施方案中,如果呼出样本中的己醛的浓度比参考浓度高或低超过约2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%,则可以指示受试者患有或将发展为MCI。优选地,比参考浓度更高的己醛浓度指示受试者患有或将发展为MCI。
在一个实施方案中,如果呼出样本中的1-丁醇的浓度比参考浓度高或低超过约2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%,则可以指示受试者患有或将发展为MCI。优选地,比参考浓度更高的1-丁醇浓度指示受试者患有或将发展为MCI。
在一个实施方案中,如果呼出样本中的庚醛的浓度比参考浓度高或低超过约2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%,则可以指示受试者患有或将发展为MCI。优选地,比参考浓度更高的庚醛浓度指示受试者患有或将发展为MCI。
优选地,步骤(a)包括测量受试者呼出样本中的选自由己醛、2-丙醇和庚醛组成的组中的一种或多种VOC的浓度。最优选地,步骤(a)包括测量受试者的呼出样本中的由己醛、2-丙醇和庚醛组成的组中的所有VOC的浓度。
优选地,确定a)中测量的己醛浓度比己醛的参考浓度高超过约100%,指示受试者患有或将发展为MCI。根据第一方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的己醛浓度比参考浓度高小于约100%,则可以指示受试者是健康的。根据第一方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的己醛浓度相比于参考浓度介于高约100%和低约100%之间,则可以指示受试者是健康的。
优选地,确定a)中2-丙醇的浓度比2-丙醇的参考浓度高超过约10%,指示受试者患有或将发展为MCI。根据第一方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的2-丙醇的浓度比参考浓度高小于约10%,则可以指示受试者是健康的。根据第一方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的2-丙醇的浓度相比于参考浓度介于高约10%和低约10%之间,则可以指示受试者是健康的。
优选地,确定a)中庚醛的浓度比庚醛的参考浓度高超过约10%,指示受试者患有或将发展为MCI。根据第一方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的庚醛浓度比参考浓度高小于约10%,则可以指示受试者是健康的。根据第一方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的庚醛浓度相比于参考浓度介于高约10%和低约10%之间,则可以指示受试者是健康的。
根据第二方面,提供了确定受试者是否患有AD的方法,此方法包括:
a)测量受试者呼出样本中的选自由丙酮和2-丁酮组成的组中的一种或两种VOC的浓度;
b)将a)中测量的浓度与参考浓度进行比较;和
c)确定如果在a)中测量的浓度比参考浓度高超过约5%或低超过约5%,则可以指示受试者患有或将发展为AD。
发明人已经认识到,受试者呼出样本中的VOC浓度与参考浓度(例如,来自健康受试者的参考样本的参考浓度)的差异可以用作提示受试者患有或可能发展为AD的标记物。因此,本发明是有利的,因为它将使临床医生能够提早确定受试者是否患有AD。这进而将允许临床医生预防、减缓或中断疾病的发展,或者至少改善治疗。
步骤(a)可以进一步包括测量受试者呼出样本中的选自包括/由己醛、庚醛、2-丙醇和1-丁醇组成的组中的一种或多种其它VOC的浓度。
因此,确定在a)中测量的浓度比参考浓度高或低超过约2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%,可以指示受试者患有或将发展为AD。
在一个实施方案中,如果呼出样本中的丙酮的浓度比参考浓度高或低超过约2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%,则可以指示受试者患有或将发展为AD。优选地,患有AD的受试者中的丙酮的浓度高于参考浓度。
在一个实施方案中,如果呼出样本中的2-丁酮的浓度比参考浓度高或低超过约2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%,则可以指示受试者患有或将发展为AD。优选地,患有AD的受试者中的2-丁酮的浓度低于参考浓度。
在一个实施方案中,如果呼出样本中的2-丙醇的浓度比参考浓度高或低超过约2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%,则可以指示受试者患有或将发展为AD。优选地,患有AD的受试者中的2-丙醇的浓度高于参考浓度。
在一个实施方案中,如果呼出样本中的己醛的浓度比参考浓度高或低超过约2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%,则可以指示受试者患有或将发展为AD。优选地,患有AD的受试者中的己醛的浓度高于参考浓度。
在一个实施方案中,如果呼出样本中的1-丁醇的浓度比参考浓度高或低超过约2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%,则可以指示受试者患有或将发展为AD。优选地,患有AD的受试者中的1-丁醇的浓度高于参考浓度。
在一个实施方案中,如果呼出样本中的庚醛的浓度比参考浓度高或低超过约2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%,则可以指示受试者患有或将发展为AD。优选地,患有AD的受试者中的庚醛的浓度高于参考浓度。
优选地,步骤(a)包括测量受试者呼出样本中的选自由丙酮、2-丙醇和2-丁酮组成的组中的一种或多种VOC的浓度。最优选地,步骤(a)包括测量受试者呼出样本中的由丙酮、2-丙醇和2-丁酮组成的组中的所有VOC的浓度。
优选地,确定在a)中测量的丙酮浓度比丙酮的参考浓度高,指示受试者患有或将发展为AD。最优选地,确定在a)中测量的丙酮浓度比丙酮的参考浓度高超过约5%,指示受试者患有或将发展为AD。根据第二方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的丙酮浓度比参考浓度高小于约5%,则可以指示受试者是健康的。根据第二方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的丙酮浓度相比于参考浓度介于高约5%和低约5%之间,则指示受试者是健康的。
优选地,确定在a)中测量的2-丙醇的浓度比2-丙醇的参考浓度高,指示受试者患有或将发展为AD。最优选地,确定在a)中测量的2-丙醇的浓度比2-丙醇的参考浓度高超过约10%,指示受试者患有或将发展为AD。根据第二方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的2-丙醇的浓度比参考浓度高小于约10%,则可以指示受试者是健康的。根据第二方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的2-丙醇的浓度相比于参考浓度介于高约10%和低约10%之间,则可以指示受试者是健康的。
优选地,确定在a)中测量的2-丁酮的浓度比2-丁酮的参考浓度低,指示受试者患有或将发展为AD。最优选地,确定在a)中测量的2-丁酮的浓度比2-丁酮的参考浓度低超过约5%,指示受试者患有或将发展为AD。根据第二方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的2-丁酮的浓度比参考浓度低小于约5%,则可以指示受试者是健康的。
根据第三方面,提供了确定受试者是否患有MCI或AD的方法,此方法包括
a)测量受试者呼出样本中的VOC、1-丁醇的浓度;
b)将a)中测量的浓度与参考浓度进行比较;和
c)确定如果在a)中测量的浓度比参考浓度高约5%至约60%,则指示受试者患有或将发展为MCI,或
确定如果在a)中测量的浓度比参考浓度高超过约60%,则可以指示受试者患有或将发展为AD。
发明人已经认识到,受试者呼出样本和参考样本(例如,来自健康受试者的参考样本的参考浓度)的VOC浓度差异可以用作区分MCI和AD的标记物。因此,VOC浓度可用于指示受试者是否患有MCI或AD,或可能发展为AD。因此,本发明将使临床医生能够提供最适宜的治疗来预防、减缓或中断疾病的发展,或者至少改善治疗。
步骤(a)可以进一步包括测量受试者呼出样本中的选自包括/由己醛、庚醛、2-丙醇、丙酮和2-丁酮组成的组中的一种或多种其它VOC的浓度。
在一个实施方案中,如果受试者呼出样本中的丙酮的浓度比参考浓度高约5%至约40%、高约5%至约35%、高约5%至约30%、高约5%至约25%或高约5%至约20%,则指示受试者患有或将发展为AD。如果受试者呼出样本中的丙酮的浓度比参考浓度高约2.5%至约40%、高约5%至约35%、高约10%至约35%、高约15%至约35%或高约20%至约35%,则指示受试者患有或将发展为AD。因此,如果受试者呼出的样本中的丙酮的浓度比参考浓度高超过约40%、35%、30%、25%或20%,则可以指示受试者患有或将发展为MCI。
在一个实施方案中,如果受试者呼出样本中的2-丁酮的浓度比参考浓度低约2.5%至约12%,或低约5%至约12%,则指示受试者患有或将发展为AD。因此,如果受试者呼出样本中的2-丁酮的浓度比参考浓度低超过约12%,则可以指示该受试者患有或将发展为MCI。
在一个实施方案中,如果受试者呼出样本中的2-丙醇的浓度比参考浓度高约5%至约49%、高约5%至约45%、高约5%至约40%、高约5%至约35%、高约5%至约30%或高约5%至约25%,则可以指示受试者患有或将发展为MCI。如果受试者呼出样本中的2-丙醇的浓度比参考浓度高约2.5%至约49%、高约5%至约45%、高约10%至约45%、高约15%至约45%、高约20%至约45%或高约25%至约45%,则可以指示受试者患有或将发展为MCI。因此,如果受试者呼出样本中的2-丙醇的浓度比参考浓度高超过约49%、45%、40%、35%、30%或25%,则可以指示受试者患有或将发展为AD。
在一个实施方案中,如果受试者呼出样本中的己醛的浓度比参考浓度高约5%至约170%、高约5%至约160%、高约5%至约150%、高约5%至约140%、高约5%至约130%、高约5%至约120%、高约5%至约110%、高约5%至约100%、高约5%至约90%、高约5%至约80%、高约5%至约70%、高约5%至约60%或高约5%至约50%,则可以指示受试者患有或将发展为AD。如果受试者呼出的样本中的己醛的浓度比参考浓度高约2.5%至约170%、高约5%至约160%、高约10%至约150%、高约15%至约140%、高约20%至约130%、高约25%至约130%、高约25%至约130%、高约30%至约130%、高约30%至约130%、高约35%至约130%、高约40%至约130%、高约45%至约130%、高约50%至约130%或高约55%至约130%,则可以指示受试者患有或将发展为AD。因此,如果受试者呼出的样本中的己醛的浓度比参考浓度高超过约170%、160%、150%、140%、130%、120%、110%、100%、90%、80%、70%、60%或50%,则可以指示受试者患有或将发展为MCI。
在一个实施方案中,如果受试者呼出样本中的1-丁醇的浓度比参考浓度高约5%至约80%、高约5%至约75%、高约5%至约70%、高约5%至约65%、高约5%至约60%、高约5%至约55%、高约5%至约50%、高约5%至约45%或高约5%至约40%,则可以指示受试者患有或将发展为MCI。如果受试者呼出样本中的1-丁醇的浓度比参考浓度高约2.5%至约80%、高约5%至约75%、高约10%至约70%、高约15%至约65%、高约20%至约65%、高约25%至约65%、高约30%至约65%、高约35%至约65%或高约40%至约65%,则可以指示受试者患有或将发展为MCI。因此,如果受试者呼出样本中的1-丁醇的浓度比参考浓度高超过约80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%或40%,则可以指示受试者患有或将发展为AD。
在一个实施方案中,如果受试者呼出样本中的庚醛的浓度比参考浓度高约5%至约30%、高约5%至约28%、高约5%至约25%、高约5%至约20%或高约5%至约15%,则可以指示受试者患有或将发展为AD。如果受试者呼出样本中的庚醛的浓度比参考浓度高约2.5%至约30%、高约5%至约28%、高约10%至约25%或高约15%至约25%,则可以指示受试者患有或将发展为AD。因此,如果受试者呼出样本中的庚醛的浓度比参考浓度高超过约30%、28%、25%、20%或15%,则可以指示受试者患有或将发展为MCI。
根据第三方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的1-丁醇的浓度比参考浓度高小于约5%,则可以指示受试者是健康的。根据第三方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的1-丁醇的浓度相比于参考浓度介于高约5%和低约5%之间,则可以表指示受试者是健康的。
优选地,步骤(a)包括测量受试者呼出样本中的1-丁醇的浓度和选自由己醛和2-丙醇组成的组中的一种或两种VOC的浓度。最优选地,步骤(a)包括测量受试者呼出样本中的由1-丁醇、己醛和2-丙醇组成的组中的所有VOC的浓度。
优选地,确定在a)中测量的己醛的浓度比己醛的参考浓度高约5%至约100%,指示受试者患有或将发展为AD。优选地,确定如果在a)中测量的己醛的浓度比参考浓度高超过约100%,则指示受试者患有或将发展为MCI。根据第三方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的己醛的浓度比参考浓度高小于约5%,则指示受试者是健康的。根据第三方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的己醛的浓度相比于参考浓度介于高约5%和低约5%之间,则指示表明受试者是健康的。
优选地,确定在a)中测量的2-丙醇的浓度比2-丙醇的参考浓度高约5%至约49%,指示受试者患有或将发展为MCI。优选地,确定如果在a)中测量的2-丙醇的浓度比参考浓度高超过约49%,则指示受试者患有或将发展为AD。根据第三方面的方法可以进一步包括确定在a)中测量的2-丙醇的浓度比参考浓度高小于约5%,指示受试者是健康的。根据第三方面的方法可以进一步包括确定如果在a)中测量的2-丙醇的浓度相比于参考浓度介于高约5%和低约5%之间,则可以指示受试者是健康的。
本领域技术人员将理解,确定如果在a)中测量的VOC浓度与参考浓度大致相同,则指示受试者是健康的。
挥发性有机化合物可以定义为在大气压下具有低沸点的有机化合物。因此,它们形成液相,液相蒸发/扩散也形成气相。
如实施例所示,发明人惊奇地发现(在哺乳动物例如人类的呼吸中存在有3000+VOC),呼出(气体)样本中存在的特定VOC的浓度指示受试者是否健康、是否患有MCI或AD。因此,临床医生可以使用本发明来确保给予患有AD的患者最适宜的治疗(例如针对症状的姑息治疗和/或药物治疗)。AD的发病年龄和进展速度因人而异。鉴于此,本发明在识别将快速发展为或正在快速发展为AD的个体方面特别重要。
此外,本发明是非侵入性的,并且在取样的几分钟内,可以容易地用于区分健康个体、患有MCI的个体和患有AD的个体。因此,本发明是对用于诊断AD的已知方法的显著改进,所述已知方法例如包括测试CSF或进行PET扫描。测试CSF涉及侵入性步骤,需要患者依从,然而PET扫描复杂且昂贵。
因此,发明人已经认识到,受试者呼出样本和参考样本(例如,来自健康受试者的参考样本)的VOC浓度的差异可以用作提示存在或不存在MCI或AD或者受试者可能发展为或不太可能发展为MCI或AD的标记物。
本领域技术人员将理解,确定如果在a)中测量的VOC浓度与参考浓度大致相同,则指示受试者是健康的。因此,例如,根据本发明的方法可以进一步包括确定如果a)中一种或多种VOC的浓度相比于参考浓度介于高约5%和低约5%之间,则指示受试者是健康的。
应当理解,单一VOC的检测可以用于识别健康受试者、患有MCI的受试者或患有AD的受试者。然而,两种或多种相关VOC的检测可以提供更可靠的诊断。当区分MCI和健康个体时,己醛、2-丙醇和庚醛可以提供最可靠的诊断。当区分AD和健康个体时,丙酮、2-丙醇和2-丁酮可以提供最可靠的诊断。当区分MCI和AD时,己醛、2-丙醇和1-丁醇可以提供最可靠的诊断。根据本发明第一、第二或第三方面的方法可以由其它(已知的)方法来补充。
应当理解,VOC的存在或不存在和/或浓度可以使用本领域已知的任何合适宜的方法/技术/工艺来确定,例如气相色谱-离子迁移谱(GC-IMS)技术、气相色谱(GC)、气相色谱-质谱(GCMS)、质谱(MS)、离子迁移谱(IMS)、差分迁移谱(DMS)、光吸收谱、场不对称离子迁移谱(FAIMS)、电子鼻、选择性离子流管质谱(SIFT-MS)、蛋白质转移反应-MS、光吸收/非色散红外和气体传感器(单个或阵列)。优选地,测量受试者呼出样本中的VOC浓度的步骤包括通过使用例如GC-IMS技术检测样本中的VOC的浓度。
参考浓度(用于区分健康受试者和患有MCI的受试者,或者用于区分健康受试者和患有AD的受试者)可以基于取自健康受试者的参考样本。参考浓度可能已经通过分析统计上显著数量的健康受试者(例如25或50名受试者)获得。因此,参考浓度可以是平均浓度,例如平均值、中间值或众数。优选地,平均值是平均值。
本领域技术人员将会理解,在通过GC-IMS确定VOC的存在或不存在和/或浓度的实施方案中,VOC的浓度可以等同于VOC的离子电流信号的强度(参考离子强度)。
参考强度可以以伏特为单位来测量。健康受试者中的丙酮的参考强度可以是约2.66V或在约2.5V至约2.9V或约2.6V至约2.7V的范围内。健康受试者中的2-丁酮的参考强度可以是约2.33V或在约2.2V至约2.5V或约2.3V至约2.5V的范围内。健康受试者中的2-丙醇的参考强度可以是约1.03V或在约0.5V至约1.5V或约0.75V至约1.25V的范围内。健康受试者中的己醛的参考强度可以是约0.27V或在约0.1V至约0.5V或约0.2V至约0.4V的范围内。健康受试者中的1-丁醇的参考强度可以是约0.33V或在约0.1V至约0.5V或约0.2V至约0.4V的范围内。健康受试者中的庚醛的参考强度可以是约0.06V或在约0.01V至约0.2V或约0.03V至约0.1V的范围内。
根据本发明的方法可以进一步包括确定受试者是否具有影响受试者呼出样本中的一种或多种VOC的浓度的混杂因素。混杂因素可以选自由每周饮酒14单位或以上、年龄超过75岁、吸烟者和男性组成的组。一种或多种混杂因素的存在可能使根据本发明的方法偏向于指示受试者患有或将发展为MCI或AD。因此,优选地,参考浓度取自在混杂因素选择中匹配的健康受试者(每周饮酒14单位或以上,年龄超过75岁,吸烟且为男性)。
“受试者”可以是怀疑患有AD或MCI的人。“受试者”可以是脊椎动物、哺乳动物或家养哺乳动物。因此,根据本发明的方法可用于诊断或治疗任何动物,例如猪、猫、狗、马、羊或牛。优选地,受试者是人。受试者可以是男性或女性。术语“健康的”可以指不患有AD或MCI的个体。优选地,“健康受试者”是没有任何已知疼痛的受试者。
术语“样本”可以指取自受试者身体的试样。样本可以是来自鼻子和/或嘴的呼出样本。优选地,样本是呼出气体样本。
术语“VOC浓度”可以指选自由己醛、2-丙醇、庚醛、丙酮、2-丁酮和1-丁醇组成的组中的一种或多种VOC的浓度。
附图说明
为了更好地理解本发明,并示出如何实现本发明的实施方案,现在将通过实施例的方式参考附图,其中:
图1是通过GC-IMS分析来自健康个体的呼出气体样本的成分产生的3D拓扑图;和
图2是基于对取自不同组受试者的样本的分析的AUC ROC曲线:健康组vs MCI(蓝色);健康组vs AD(黑色);MCI vs AD(红色)。使用G.A.S.GC-IMS仪器分析样本。
实施例
发明人证明了呼吸中呼出的挥发性有机化合物(VOC)可用作非侵入性生物标记物,以区分健康对照与MCI、健康对照与AD、以及MCI与AD。使用气相色谱-离子迁移谱(GC-IMS)技术进行VOC的检测。混杂因素,例如年龄,吸烟习惯,性别和饮酒也被调查,以证明结果的有效性。
材料和方法
受试者
本案对照组研究共招募了100名受试者。从当地研究伦理委员会获得伦理批准(参考号17/18-829,普利茅斯大学,英国)。MCI和AD患者由Re:认知健康(普利茅斯,英国)招募,他们各自的伴侣作为健康对照。志愿者和患者收到了信息表,并在医生的面对面访谈后表示同意。研究队列包括50名患者(25名MCI,25名AD)和50名健康对照志愿者。MCI患者的招募基于研究者的评估(发明者S.P.),研究者审查了他们的临床病史,并确认受试者表现出高度提示AD的遗忘症状。因此,MCI受试者通过精神功能的临床测试来识别,符合NIAAA(国家衰老研究所-阿尔茨海默氏病协会(National Institute of Aging-Alzheimer’sAssociation),其定义了国家标准)定义的当前实践。类似的临床标准也适用于AD组。具体地,AD受试者的招募基于M-ACE评分低于23,对存在遗忘问题的临床评估,以及认知问题的另一领域,包括有功能障碍的痴呆患者。健康对照包括无已知神经系统障碍史(自我报告)的受试者。MCI和AD组的平均年龄为74.9岁(标准偏差:7.6),包括29名男性和21名女性。MCI、AD和对照组受试者的人口统计学数据概述,参见表1。
表1-健康对照和MCI和AD患者的人口统计学数据
呼吸分析平台
GC-IMS技术用于检测受试者呼出气体中的VOC。近年来,便携式GC-IMS分析仪越来越多,其在医疗诊断方面已显示出功能。所使用的BreathSpec(G.A.S.,多特蒙德,德国)是一种商业仪器,其由气相色谱仪(GC)和离子迁移谱仪(IMS)组成。重要的是,该装置(unit)在护理点进行分析,仅需要几分钟进行分析,并且对患者友好,收集的呼吸样本不会对受试者造成压力。BreathSpec配备了MXT-200中极性柱(Thames Restek,圣德顿,英国),用于基于与柱的化学相互作用进行气相色谱分离。
因此,呼出气体样本中的化学物质,包括VOC,通过GC柱根据其与柱内滞留层的相互作用进行预分离。因此,包括VOC在内的化学物质在不同的时间(称为滞留时间)从柱中洗脱出来。随后,被分离的化学物质(分析物)被IMS进一步分离。使用放射性源电离分析物,并使用快门格栅将其注入漂移管。在均匀电场(400V/cm)的影响下,离子逆着缓冲气体漂移,其中各种离子获得不同的速度,速度与它们的尺寸、质量和电荷成反比。然后在法拉第板上收集离子,产生与离子迁移率相对应的时间依赖性信号。离子到达法拉第盘所需的时间称为漂移时间。这种技术可以测量十亿分之几(ppb)范围内的物质,并在不到10分钟内提供测量结果。该装置再循环和过滤环境空气,这使得该装置无需外部气体供应即可运行。
呼吸取样
取样过程只需要4秒钟的呼气时间。向受试者提供一次性塑料吹口,该吹口推入吹口支架/样本入口,并直接连接至仪器的前面板。吹口是开口的,这使得吹口内的空气可以随着呼气的进行而排出。因此,取样系统可以分离出呼出气体的最后一部分-称为呼气末或肺泡呼吸。肺泡呼吸是指呼出气体的最后部分(350mL),从肺和下呼吸道排出,肺泡呼吸与肺泡中的血液进行气体交换。用户不需要呼气,直至他们的肺尽可能排空,而是简单地要求正常呼吸。这提高了再现性,并使该设备适用于易受伤害的受试者,如老年人。
对呼吸样本(本研究中的健康对照受试者)的典型GC-IMS输出响应如图1所示。获得的样本以3D拓扑图表示,其中每个点由色谱柱中的滞留时间(以秒计)、漂移时间(以毫秒计)和离子电流信号强度(以毫伏计)表征。信号强度用颜色表示,其中每个高强度区域代表一种化学物质或多种化学物质(具有相同的特性)的组合。长线红线是RIP(活性离子峰),其是背景信号。实验室分析浏览器(LAV)软件(v2.2.1,G.A.S.,多特蒙德,德国)用于GC-IMS信号观察。
数据分析
所使用的数据分析方法集中于区分三个诊断组:AD、MCI和对照组。然而,由于对照组的受试者有比MCI受试者或AD受试者更多,需要考虑不平衡数据集的影响。为此,随机选择25名健康受试者进行分析。数据分析的第一步包括预处理阶段。这样做的目的是减少维度,从而留下非背景数据。典型的GC-IMS数据集包含1100万个数据点,这种数据集具有高的维数,但是信息含量低。因此,从数据集的中心裁剪出目标区域,然后应用阈值来去除背景。这些步骤将数据点的数量减少了100倍。随后,进行监督的特征选择过程,使用k-倍交叉验证方法(在我们的案例中k=10)执行类别预测。这种方法包括将原始数据集分成10个同等尺寸的子集。在这10个子集中,保留一个子集作为测试模型的验证数据,其余9个子集用作训练数据。使用两组之间的Wilcoxon秩和检验来识别训练特征,并且选择具有最低p值的那些特征点,并用于基于五个不同的分类器来构建模型。在此阶段,这些特征纯粹是在统计学的基础上而不是在任何生物学功能上被识别的。该分析使用R(版本3.6.0)和标准机器学习子包运行:支持向量机(SVM)-kernlab;稀疏逻辑回归(SLR)-glmnet;高斯过程-gbm、神经网络-neuralnet和随机森林(RF)-randomForest。重复此过程10次(折叠次数),每个子集作为验证数据使用一次。然后,将10个结果组合起来,得出一个估计值,并由此计算出统计参数。
除了分类分析,还可以识别与生成结果的功效显著相关的未知VOC。使用GC-IMS库搜索软件(v1.0.1,G.A.S.,多特蒙德,德国),我们可以通过参考具有大约83,000种化合物条目的NIST数据库,根据气相色谱滞留时间和离子迁移率漂移时间来识别化合物。在这里,被识别的特征被绘制回原始的GC-IMS输出,然后识别化学物质。为了进行质量控制,使用标准酮混合物(2-丁酮、2-戊酮、2-己酮、2-庚酮、2-辛酮和2-壬酮)对仪器进行归一化处理,以使GC-IMS库搜索软件与配备的柱相匹配。
混杂因素
用于诊断和/或监测目的的呼出气体分析的应用应考虑可能的混杂因素。这些是已知对呼吸所含物有一定影响的因素,因此可能引入偏差或产生虚假关联。例如,在这项研究中,年龄是关键的混杂因素,因为年龄的增加是AD的最大风险因素。除了年龄,吸烟习惯、性别和饮酒也被考虑在内。在根据混杂因素重新组织患者和志愿者后,可以通过重新运行应用于诊断组的分类分析来评估这些因素的影响。为了简化分析并创建更加平衡的组,混杂组被定义为:年龄[>75岁vs<=74岁],吸烟习惯[从不吸烟vs以前/当前吸烟],性别[男性vs女性]和饮酒[>=14vs<14单位/周]。后一个阈值代表了英国对定期饮酒的指导方针。表2总结了混杂因素组。
表2-混杂因素组汇总。
结果
实施例1-化学识别
VOC分析表明,三种化合物,即丙酮、2-丙醇和2-丁酮的浓度在区分健康对照和AD受试者中起着至关重要的作用。在AD vs MCI的测试中,2-丙醇、己醛和1-丁醇的浓度变化显著。健康对照和MCI的分离依赖于2-丙醇、己醛和庚醛的浓度变化。
所有100名受试者通过GC-IMS测量的观察到的变化如表3所示。
实施例2-统计分析
分析结果在图2中显示为重叠的受试者操作者特征(ROC)曲线。相应的曲线下面积(AUC)是参数如何可以区分诊断组(即MCI、AD)和健康组的量度。还计算了不同对比的NPV(阴性预测值)和PPV(阳性预测值)。使用SLR获得诊断组的分析结果,如表4所示。
表4-GC-IMS诊断组结果
实施例3-混杂因素
使用相同的分析技术和算法,对年龄、吸烟习惯、性别和饮酒的混杂因素组重复先前对AD组、MCI组和健康组进行的分析。分析结果在表5中总结。
表5-GC-IMS混杂因素结果
表5表明,性别、吸烟和年龄可能的混杂因素对呼吸所含物(breath content)的影响不明显。然而,饮酒似乎对呼吸的影响最大,其AUC为0.60。
讨论
虽然与AD发病机制相关的确切机制尚未完全了解,但有一些证据表明线粒体代谢缺陷(即线粒体功能和潜在功能障碍的改变)在神经变性中起着关键作用。此外,人们认为NDD中的线粒体功能障碍与引起细胞损伤和细胞间氧化应激的活性氧(ROS)的产生增加有关。内源性VOC(在体内产生)遵循代谢途径,通过血流运输至肺部,并在肺部呼吸中呼出。已经在血液中检测到氧化应激,因此为应用呼吸分析来促进发现和评估与细胞能量代谢、线粒体功能障碍和氧化应激相关的生物标记物提供了机会。
本申请中的结果的关键优势是受试者群体的年龄和性别大致平衡。此外,通过招募MCI和AD患者及其各自的伴侣作为健康对照,有可能设计出更可靠的实验,并使生活方式和环境因素的可能影响最小化,前述因素可能会引入显著的人与人之间的差异。此外,年龄匹配是需要考虑的关键因素,因为患AD和其它形式痴呆症的女性多于男性。例如,几乎三分之二的患有阿尔兹海默症的美国人是女性。有人认为,这种差异是由于女性通常比男性长寿,这增加了发展为AD的风险因素。然而,还有其它因素,例如性别特异性遗传和激素因素,可导致临床疗效的差异。此外,取决于性别,生活方式的选择,例如吸烟、过量饮酒、不良饮食以及由此导致的健康状况(肥胖、2型糖尿病和心血管疾病)会对痴呆症风险产生不同的影响。在这项分析中,年龄被细分为“年轻的老年人”(65-74岁)和“年长的老年人”(75岁或以上)。这种划分解释了75岁以上老年痴呆症病例急剧上升的原因--15%的阿尔兹海默症患者年龄在65-75岁之间,而44%的患者年龄在75-85岁之间。
VOC分析表明,与对照组相比,丙酮、2-丙醇和2-丁酮对我们分析AD的功效贡献显著。这些化合物通常与正常呼吸有关。类似地,其它呼吸标记物的变化,例如2-丙醇、己醛、庚醛和1-丁醇,有助于AD vs MCI和MCI vs对照组试验的分离。这表明,与AD相关的呼吸变化对整体呼吸所含物有微妙的影响。丙酮的变化特别令人感兴趣。AD的早期阶段与大脑葡萄糖代谢的区域特异性下降有关。这可以通过酮体来补充,酮体包括乙酰乙酸酯、β-羟基丁酸酯和丙酮。这些通常是在葡萄糖不可用时(例如在长时间禁食期间或当订阅生酮饮食时)从脂肪储存中产生的,这可能导致AD患者呼出气体中的丙酮水平的增加。AD患者经常食欲不振,近一半的轻度-AD受试者报告食欲改变。这项研究中观察到的呼出丙酮的变化可能与此现象有关。据我们所知,目前1-丁醇和与AD或其它NDD相关的代谢途径之间没有已知的联系。
对可能的混杂因素的分析表明,性别、吸烟、年龄和饮酒对呼吸所含物的影响不显著。在这些因素中,酒精似乎影响最大,其AUC约为0.60。然而,此因素还不足以形成两个不同的组,也不足以破坏AD-相关的分析。
结论
这项研究的结果证实了分析呼吸VOC在区分MCI、AD和健康对照之间的潜在效用。虽然这是一项简单的研究,具有相对清楚/明确定义的组,但所使用的方法始终能够在诊断组之间进行区分[AUC+95%,灵敏度,特异性],健康组vs MCI:[0.77(0.64-0.9),0.68,0.8],健康组vs AD:[0.83(0.72-0.94),0.6,0.96],以及MCI vs AD:[0.70(0.55-0.85),0.6,0.84]。对可能的混杂因素的分析表明,性别、年龄、吸烟习惯和饮酒对呼吸所含物的影响不显著。VOC分析表明,暂时识别为丙酮、2-丙醇、2-丁酮、己醛、庚醛和1-丁醇的六种化合物在区分诊断组中起着至关重要的作用。GC-IMS分析技术被证明适用于老年受试者的非侵入性取样,并显示出在护理点临床环境中作为快速、高通量、AD实时诊断工具的潜力。
Claims (15)
1.确定受试者是否患有轻度认知障碍(MCI)的方法,该方法包括:
a)测量受试者呼出样本中的选自由己醛和庚醛组成的组中的一种或两种VOC的浓度;
b)将a)中测量的浓度与参考浓度进行比较;和
c)确定如果在a)中测量的浓度比参考浓度高超过约5%,则指示所述受试者患有或将发展为MCI。
2.根据权利要求1所述的方法,其中(a)进一步包括测量所述受试者呼出样本中的2-丙醇的浓度。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中确定在a)中测量的己醛浓度比己醛的参考浓度高超过约100%,指示所述受试者患有或将发展为MCI。
4.根据权利要求2所述的方法,其中确定a)中2-丙醇的浓度比2-丙醇的参考浓度高超过约10%,指示所述受试者患有或将发展为MCI。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中确定a)中庚醛的浓度比庚醛的参考浓度高超过约10%,指示所述受试者患有或将发展为MCI。
6.确定受试者是否患有AD的方法,该方法包括:
b)测量受试者呼出样本中的选自由丙酮和2-丁酮组成的组中的一种或两种VOC的浓度;
b)将a)中测量的浓度与参考浓度进行比较;和
c)确定如果在a)中测量的浓度比参考浓度高超过约5%或低超过约5%,则指示所述受试者患有或将发展为AD。
7.根据权利要求6所述的方法,其中(a)进一步包括测量受试者的呼出样本中的2-丙醇的浓度,任选地,其中确定在a)中测量的2-丙醇的浓度比2-丙醇的参考浓度高,指示所述受试者患有或将发展为AD。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法,其中确定在a)中测量的丙酮的浓度比丙酮的参考浓度高,指示所述受试者患有或将发展为AD,任选地,其中确定在a)中测量的丙酮的浓度比丙酮的参考浓度高超过约5%,指示所述受试者患有或将发展为AD。
9.根据权利要求7所述的方法,其中确定在a)中测量的2-丙醇的浓度比2-丙醇的参考浓度高超过约10%,指示所述受试者患有或将发展为AD。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法,其中确定在a)中测量的2-丁酮的浓度比2-丁酮的参考浓度低,指示所述受试者患有或将发展为AD。
11.根据权利要求10所述的方法,其中确定在a)中测量的2-丁酮的浓度比2-丁酮的参考浓度低超过约5%,指示所述受试者患有或将发展为AD。
12.确定受试者是否患有MCI或AD的方法,该方法包括
a)测量受试者呼出样本中的VOC、1-丁醇的浓度;
b)将a)中测量的浓度与参考浓度进行比较;和
c)确定如果在a)中测量的浓度比参考浓度高约5%至约60%,则指示所述受试者患有或将发展为MCI,或
确定如果在a)中测量的浓度比参考浓度高超过约60%,则指示所述受试者患有或将发展为AD。
13.根据权利要求12所述的方法,其中(a)包括测量受试者呼出样本中的1-丁醇的浓度和选自由己醛和2-丙醇组成的组中的一种或两种VOC的浓度。
14.根据权利要求13所述的方法,其中确定在a)中测量的己醛浓度比己醛的参考浓度高约5%至约100%,指示所述受试者患有或将发展为AD。
15.根据权利要求14所述的方法,其中确定在a)中测量的2-丙醇的浓度比2-丙醇的参考浓度高约5%至约49%,指示所述受试者患有或将发展为MCI。
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