CN115243895A - 制造由聚合物基底和密封的微流体盒构成的复合结构 - Google Patents

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Abstract

在用于制造由至少两个聚合物基底构成的复合结构的方法中提供两个聚合物基底，所述聚合物基底分别具有连接面。所述聚合物基底中的至少一个聚合物基底至少在连接面的区域中用自组装多肽覆层。通过在压力下和在至少对应于所述聚合物基底中的一个聚合物基底的材料在连接面处的玻璃化转变温度的温度下将连接面压在一起来连接所述两个聚合物基底，其中聚合物链在连接面之间穿过自组装多肽进行扩散并且形成连接面之间的牢固的连接。密封的微流体盒具有聚合物盒和通过这种方法连接的密封膜。

Description

制造由聚合物基底和密封的微流体盒构成的复合结构
技术领域
本发明涉及用于连接两个聚合物基底的方法，如其例如能够用于制造密封的微流体盒那样，并且本发明涉及利用这种方法制造的密封的微流体盒。
背景技术
微流体学研究对在飞升到毫升范围内的液体的处理。微流体学系统大多是一次性聚合物盒，因为其具有有利的大规模生产潜力。使用此类盒的目的是将实验室过程自动化。在此，标准实验室过程，如移液、离心、混合或等分，能够在微流体盒中实施。出于该目的，盒包含用于流体引导的通道以及用于收集液体的腔室。尤其在实验室分析和移动诊断中应用微流体学。
恰好在这些领域中，使用微流体系统具有许多优点，例如低的样品和试剂要求以及提高的反应速率。这些优点主要源于微流体系统的小尺寸。然而，这些小尺寸和与其相关的大的表面与体积比导致生物相关的分析物例如蛋白质、核酸、肽或细菌的增强的非特异性结合。特别地，蛋白质与微流体聚合物盒的基材的非特异性结合在基于蛋白质的实验的自动化中是特别的挑战，为此迄今为止还没有找到令人满意的通用解决方案。这尤其是因为迄今为止仅存在如下受限的可行性：持久地且低成本地将生物功能化的聚合物基底连接至功能性微流体盒，而不限制功能化的表面的功能性。
用于降低蛋白质在微流体系统中的非特异性结合、用于密封微流体聚合物盒和用于用自组装多肽涂覆基底的方法是已知的。在此在下文中探讨用于微流体盒的用于避免蛋白质吸附的常用钝化方法。
为了减少生物相关的分析物在微流体系统中的非特异性吸附，最常用的方法是用牛血清白蛋白(BSA)封闭表面。为了用BSA封闭微流体系统的表面，通常用含有BSA的溶液冲洗和培养组装好的微流体盒。随后跟随着至少一个另外的洗涤步骤，以便去除未结合的BSA。
另一种非常流行的方法途径是施加聚合物覆层例如聚乙二醇(PEG)。此类覆层能够施加到许多在微流体学中相关的聚合物基底上，例如施加到聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或环烯烃(共)聚合物(COC/COP)上。已经证明，所述覆层能够显著减少蛋白质的非特异性吸附。根据基材区分用于这些类型的覆层的覆层过程。然而，这些过程通常同样是多阶段过程，其首先需要活化待涂覆的表面，例如借助于等离子体。
还已知的是，自组装多肽能够在边界面处自组装成多肽层并且在此改变功能化表面的表面性质，例如表面能、粗糙度/结构、生物相容性、表面化学等。
在文献中描述了不同的自组装多肽。在此将自组装理解为，这些多肽能够在特异性条件下独立地形成限定的结构，所述结构由多肽的多个单体构成。自组装在此基于多肽的各个单体之间的相互作用。在一些自组装多肽中，单体和边界面之间附加地出现相互作用，所述相互作用影响自组装过程。其中例如包括形成淀粉样蛋白和纤维的多肽(例如蜘蛛丝)、真菌疏水蛋白(例如来自裂褶菌的疏水蛋白SC3)、细菌疏水蛋白(例如来自枯草杆菌的BsIA蛋白)、细菌表面层(S-层)蛋白(例如来自嗜热脂肪地芽孢杆菌的S-层蛋白SbsB)、合成的自组装多肽和由这些多肽构成的组合(天然、重组和合成的组合)以及其他本领域技术人员已知的自组装多肽。例如，EP1848733B1涵盖了疏水融合蛋白的制备和使用，该类别还包括H*蛋白B。从B.von Vacano等人所著的“Hydrophobin can prevent secondary proteinadsorption on hydrophobic Substrates without exchange”，分析化学和生物分析化学(2011)400:2031-2040中已知这种重组疏水蛋白能够防止疏水性基底上的二次蛋白质吸附。
在微流体盒的制造中，通常密封基底，其中能够将密封理解为基底的流体密封的连接，通过所述流体密封的连接在盒中产生或封闭流体通道和流体室。已知的是，密封由热塑性塑料构成的微流体盒。热塑性塑料是用于制造微流体盒的重要材料类别，因为其允许制造用于实验室分析的低成本的一次性盒。在制造微流体盒时必要的步骤是密封包含微流体结构的基底。对于密封而言，存在许多方法途径，其基本上能够分为间接密封和直接密封。最重要的间接密封变型形式是粘性粘合，其中将基底粘接。有利的是，这种方法途径简单，其允许也连接由不同材料构成的基底。然而，这种密封技术的缺点是，并非所有的实验室过程都可以借助于粘性密封的盒自动化，因为所使用的粘合剂可能会抑制生化反应或后续分析。
直接密封方法通过弃用粘合剂和由此产生的微流体结构具有均匀的化学和机械特性的方式应对这个问题。直接密封的一个实例是热扩散结合。在热扩散结合中，使待连接的基底达到接近或高于这两个基底中的至少一个基底的玻璃化转变温度的温度。为了保证基底之间的接触，在此通常会附加地施加压力。温度和压力的组合导致聚合物链在表面之间扩散，这然后引起持久的连接。因为该方法不需要附加的溶剂，所以其是用于密封微流体盒的重要的生产方法，因为所产生的微流体通道具有均匀的表面特性。例如，在Tsao,C.-W.；DeVoe,D.L.的“Bonding of thermoplastic polymer microfluidics”，微流体纳米流体，2009年6月，1-16中描述了在用于不同的热塑性塑料的微流体学的领域使用热扩散结合。
为避免生物相关的分析物在微流体盒中的吸附而进行的钝化需要对原始的聚合物基底进行覆层。这些覆层能够具有不同的性质，例如生物功能化的表面(用BSA封闭)或还有聚合物覆层(PEG)。然而，以这种方式涂覆的盒的密封是困难的，因为这些覆层在直接密封方法如热扩散粘合的典型过程条件下，由于主要存在的温度和压力而退化从而不再起作用。
缺少适合大规模生产地密封功能化的盒的可行性导致盒仅在完成密封后才进行覆层。这意味着必须多次冲洗完整的盒，这使得大规模生产变得困难。
发明内容
本发明所基于的目的在于实现一种连接两个聚合物基底的方法，所述方法可实现大规模生产具有功能化表面的复合结构。另一个目的是，实现借助于大量生产可制造的密封的微流体盒。
本发明的实例实现一种用于制造由至少两种聚合物基底构成的复合结构的方法，所述方法具有以下特征：提供两种聚合物基底，尤其热塑性基底，其分别具有连接面，其中所述聚合物基底中的至少一个聚合物基底是至少在连接面的区域中用至少一种自组装多肽覆层；并且通过在压力下和在至少对应于连接面处的聚合物基底之一的材料的玻璃化转变温度的温度下将连接面压在一起来连接这两个聚合物基底，其中聚合物链在连接面之间穿过至少一种自组装多肽进行扩散并且在连接面之间形成牢固的连接。在实例中，聚合物基底中一个聚合物基底是聚合物盒并且聚合物基底中的一个聚合物基底是密封膜，使得密封的微流体盒作为连接配对件来制造。
本发明的实例实现一种利用相应的方法制造的密封的微流体盒，其中两个聚合物基底中第一个是聚合物盒并且两个聚合物基底中的另一个是密封膜。
本发明的实例因此实现了一种用于制造密封的微流体盒的方法，所述微流体盒能够具有密封膜和盒基底这两者的覆层，所述覆层具有自组装多肽。在实例中，在使用盒时与分析物接触的连接面之外的聚合物基底的表面区域同样用自组装多肽覆层。在实例中，自组装多肽设计用于通过这些表面区域的功能化来有目的地改变表面和分析物之间相互作用。在实例中，自组装多肽设计用于尽可能防止分析物(例如生物分子)到表面区域上的非特异性结合。在其他实例中，自组装多肽能够设计用于有针对性地将分析物固定在功能化的表面区域上。在实例中，聚合物基底完全地用自组装多肽覆层。已经认识到，尽管存在这种具有自组装多肽的覆层，通过热扩散结合的密封仍是可行的，同时保持覆层的生化功能性。
因此，本发明的实例可实现利用热扩散结合过程密封聚合物基底，在所述聚合物基底中至少一个聚合物基底已经用自组装多肽的一个或多个稳定的层来覆层。因为覆层在密封过程之后仍然起作用，所以与迄今已知的方法相比能够明显更容易地制造覆层的微流体盒。这主要是因为覆层现在能够在密封过程之前被施加，这使得在已经密封的盒中借助于多次培养和洗涤步骤进行耗费的覆层变得多余。此外，与传统的覆层如BSA或PEG相比，能够实现覆层相对于溶剂和温度的高稳定性以及长期稳定性。因此，本公开的实例适合于大规模生产。
令人惊讶地发现，由自组装多肽构成的功能化表面在热扩散结合过程之后仍然起作用，在所述热扩散结合过程中使用高于聚合物基底的玻璃软化温度的温度。这在过去是无法预见的，因为可能预期到多肽会变性并且覆层会由于热扩散结合的过程而改变其特性。此外，令人惊讶地发现，尽管在连接表面上用自组装多肽进行覆层，仍实现了高至足以处理微流体盒而不会发生分层从而造成不紧密性的密封强度。
附图说明
下面将参照附图描述本发明的实例。附图示出：
图1A和1B示出两个聚合物基底在连接之前和在连接之后的示意性横截面视图以阐述根据本公开的方法的一个实例；
图2A至图2C示出用于阐述根据本公开的方法的另一实例的示意性横截面视图；
图3A和图3B示出用于执行热扩散结合的设施的一个实例的示意图；以及
图4示出能够应用本文公开的方法的可能场景的实例的示意图。
具体实施方式
下面，详细地并且利用附图描述本发明的实例。应当注意，相同的元件或具有相同功能性的元件能够设有相同或相似的附图标记，其中通常省略对设有相同或相似的附图标记的元件的重复描述。对具有相同或相似的附图标记的元件的描述是可互换的。在以下描述中，描述了许多细节以便提供对本发明的实例的更透彻的解释。然而，对于本领域技术人员而言显而易见的是，能够在没有这些具体细节的情况下实施其他实例。所描述的不同实例的特征能够相互组合，除非相应的组合的特征是相互排斥的或者这种组合被明确排除在外。
在更详细地探讨本发明的实施例之前，首先阐述几个术语。
将多肽理解为由通过肽键连接的10至20000个氨基酸构成的大分子。
自组装多肽表示能够在边界面处独立地构成层从而改变边界面的特定的性质的多肽。多肽在特定的边界面处自组装的能力与边界面和自组装多肽的性质相关。对于疏水蛋白H*蛋白B而言，稳定层例如能够优选在疏水表面上构成。相应地，自组装多肽相对于施加有覆层的边界面的材料是自组装的。
应将术语“分析物”理解为样品中包含的那些物质，关于所述物质的陈述应在化学分析中进行。相关分析物例如能够是蛋白质、肽、核酸、代谢物、次级代谢物、维生素、色素、细胞(人类细胞、植物细胞或动物细胞以及真菌、细菌或支原体)以及病毒。在更广泛的意义上，术语“分析物”还包括纳米材料，如纳米颗粒、量子点和碳纳米管。
将术语“热扩散结合”或聚合物基底的热扩散结合理解为如下方法，所述方法基于使待连接的基底之一达到接近或高于玻璃化转变温度的温度。由于提高的温度和借助于压力将热基底压紧，实现了聚合物链的充分的流动性，使得开始扩散过程，通过所述扩散过程将这两个基底连接。
术语“玻璃化转变温度”是指完全或部分无定形聚合物从脆态转化为高粘性、柔性范围的温度。在热塑性塑料的情况下，这种转化是可逆的。
将术语“密封膜”理解为未结构化的基底，所述基底与结构化的聚合物基底连接，所述结构化的聚合物基底包含微流体结构并且在本文中也称为聚合物盒。
将术语“微流体结构、系统或盒”理解为构成用于处理在飞升至毫升范围内的液体，即为了处理在飞升至毫升范围内的液体而具有适当的尺寸的微流体结构、系统或盒。
如在图1A中所示出的那样，在根据本公开的方法的实例中，提供第一聚合物基底10和第二聚合物基底12。在这一点上应注意的是，为了说明目的，在图1A和1B中省略了阴影线。第一聚合物基底10具有一个或多个连接面10a并且第二聚合物基底12具有一个或多个连接面12a。连接面10a和12a是聚合物基底10和12应在其处被连接的面。第一聚合物基底10至少在连接面10a的区域中具有自组装多肽的覆层20。第二聚合物基底12至少在连接面12a的区域中具有自组装多肽的覆层22。在其他实例中，聚合物基底10、12中的仅一个聚合物基底具有带有自组装多肽的覆层。
在所示出的实例中，这两个聚合物基底10和12完全涂覆有自组装多肽。这例如能够通过将聚合物基底10和12浸入具有自组装多肽的溶液中来实现。在其他实例中，仅连接面用自组装多肽覆层。在其他实例中，聚合物基底的在使用时与分析物接触的连接面和区域用自组装多肽覆层。
如在图1B中所示出的那样，通过在压力下和在至少对应于在连接面10a、12a处的聚合物基底之一的材料的玻璃化转变温度的温度下将连接面10a和12a压在一起使这两个聚合物基底10和12连接。在此，聚合物链在连接面10a、12a之间穿过自组装多肽进行扩散并且在连接面10a、12a之间形成牢固的连接。因此，穿过覆层20和22发生热扩散结合。由此产生在图1B中以阴影线示出的连接区域30，在所述连接区域中聚合物链从聚合物基底10、12中的至少一个聚合物基底穿过覆层20、22进行扩散，使得在该区域中聚合物基底牢固地彼此连接。在其余区域中，覆层20、22保持不变。
在图1A和1B中所示出的实例中，聚合物基底10具有凹部40，其表面同样设置有覆层20。通过连接聚合物基底10、12，该凹部通过聚合物基底12覆盖。凹部例如能够是流体结构，例如一个或多个流体通道和/或一个或多个流体腔室。如在图1B中所看到的那样，限定这些流体结构的表面设有覆层20、22，使得由此能够有目的地改变表面和与其接触的分析物之间的相互作用。在其他实例中，这两个聚合物基底在进行连接的一侧上是平坦的。在其他实例中，这两个聚合物基底在进行连接的一侧上能够具有凹部。
在实例中，至少一种多肽是单一多肽。在实例中，至少一种多肽是由不同的自组装多肽构成的混合物。
在实例中，两个聚合物基底彼此连接。在其他实例中，也能够相应地将更大数量的聚合物基底彼此连接。在实例中，复合结构能够由盒和两个密封膜制成，所述密封膜能够由不同的材料构成。密封膜例如能够封闭盒的不同区域，所述区域能够放置在盒的同一侧或不同侧上。
在实例中，将聚合物基底10、12压在一起的压力是至少1.2bar并且压在一起进行至少1秒的时间。由此能够在聚合物基底之间建立安全的连接。
在实例中，这两个聚合物基底中的一个，例如聚合物基底10，是微流体聚合物盒，而这两个聚合物基底中的另一个，例如聚合物基底12，是未结构化的密封膜。微流体聚合物盒能够具有流体结构例如凹部40，其朝向应与另一个聚合物基底连接的一侧敞开。在连接时，流体结构于是能够通过密封膜封闭。实例因此实现一种用于制造密封的微流体聚合物盒的方法或通过这种方法制造的微流体聚合物盒，其中能够获得密封的、完全功能化的盒(微流体结构的所有表面均被覆层)，而密封的盒在盒组装之后仍必须在另一步骤(例如冲洗)中进行处理。
聚合物基底10、12具有如下材料，所述材料具有可实现自组装多肽的自组装的表面。在实例中，聚合物基底是由热塑性材料构成的热塑性基底。在实例中，这两个聚合物基底均由相同的材料构成。在实例中，聚合物基底由不同的材料构成。在实例中，聚合物基底由环烯烃共聚物构成。在实例中，聚合物基底具有选自聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或环烯烃(共)聚合物(COC/COP)的材料。
在本公开的实例中，选择如下自组装多肽作为用于覆层的自组装多肽，所述自组装多肽能够构成鲁棒的多肽层并且不因特定的化学制剂(例如酸、碱、去污剂、有机溶剂)和/或提高的温度而从表面剥离。在实例中，选择多肽层，以便在这些因素的作用之后保留所述多肽层的特性。由此能够实现，自组装多肽在密封和使用微流体盒期间不会从表面剥离。有利地，由此能够防止生物样品被自组装多肽(或其裂解产物)污染。
在实例中，自组装多肽的覆层能够是：单层，即基底上只有一层多肽；双层，即基底上有两层多肽；或多层，即在基底上有三层或更多层多肽。已经发现，为了上述目的，根据本公开的自组装多肽是天然多肽(例如从天然生物中分离的多肽)、重组多肽(例如从重组生物中分离的多肽)、合成多肽(例如在化学合成方法中合成的多肽)、改性多肽(例如平移改性的多肽或化学改性的多肽)以及这些可行性的组合。在本发明的实例中，覆层是单层的，因为由此能够实现热扩散过程的更高的可靠性。
已经发现，尤其来自丝状真菌的疏水蛋白及其重组的和合成衍生物对于上述目的是特别有利的。疏水蛋白是相对小的多肽(约100个氨基酸)，具有两亲性蛋白质结构，即蛋白质具有亲水性的和疏水性的表面域。因此，疏水蛋白属于表面活性最高的蛋白质。在亲水-疏水边界面处，各个疏水蛋白单体既与边界面相互作用又与其他单体相互作用从而构成稳定的多肽单层(自组装)。由于疏水蛋白的两亲特性，在此尤其改变功能化表面的表面能。根据氨基酸序列和多肽单层的性质，疏水蛋白分为两类(I类和II类)，其中I类疏水蛋白构成特别稳定的蛋白质层，其即使通过洗涤剂、酸、碱或高温的作用也不会从功能化表面剥离。因此，疏水蛋白，尤其I类疏水蛋白，对于本公开是特别有利的。
在实例中，自组装多肽是重组的疏水蛋白，并且尤其是疏水蛋白H*蛋白B。通过这样的自组装多肽一方面能够可靠地防止分析物吸附在通过所述自组装多肽覆层的表面上，另一方面能够进行可靠的热扩散过程。在本公开的这种设计方案中，因此能够禁止来自生物样品的分析物在微流体盒的表面上的非特异性吸附。
在其他实例中，根据待实现的表面功能性能够使用其他自组装多肽。对于此的实例包括形成淀粉样蛋白和纤维的多肽(例如蜘蛛丝)、真菌疏水蛋白(例如来自裂褶菌的疏水蛋白SC3)、细菌疏水蛋白(例如来自枯草杆菌的BsIA蛋白)、细菌表面层(S-Layer)蛋白(例如来自嗜热脂肪地芽孢杆菌的S-层蛋白SbsB)、合成的自组装多肽和这些多肽的组合(天然、重组和合成的组合)以及其他对于本领域技术人员已知的自组装多肽。
在实例中，选择自组装多肽，以便关于特异性分析物有目的地改变用所述多肽覆层的表面与分析物之间的相互作用。在实例中，选择自组装多肽，以便禁止分析物非特异性结合在所述表面上。在实例中，选择自组装多肽，以便引起分析物在用所述自组装多肽覆层的表面上的固定。
在实例中，这两个聚合物基底中的至少一个具有第一层和第二层，其中该基底的连接面设置在第二层上，并且其中第二层与第一层相比具有更低的玻璃化转变温度，并且其中进行压在一起的温度高于第二层的玻璃化转变温度。此外，在这样的实例中，在压在一起时的温度能够低于第一层的玻璃化转变温度。
图2A至图2C示意性地示出用于阐述如下实例的横截面视图，在所述实例中提供第一聚合物基底50和第二聚合物基底52。在此，图2A至图2C分别仅示出聚合物基底50和52的局部。第一聚合物基底50具有第一层60和第二层62。第二聚合物基底52具有第一层64和第二层66。第一聚合物基底50具有一个或多个连接面50a并且第二聚合物基底52具有一个或多个连接面52a。在第一聚合物基底50上设有自组装多肽的覆层70并且在第二聚合物基底52上设有自组装多肽的覆层72。在该实例中，也能够为所述聚合物基底50、52中的仅一个设有覆层，并且(多个)覆层又能够整面地或者部段地设置。第一聚合物基底50又具有凹部40。
将聚合物基底50、52放在一起，使得连接面50a和52a彼此对齐，如在图2B中所示出的那样。然后给聚合物基底50、52加载压力和温度，以便通过热扩散将所述聚合物基底连接。所产生的、空腔的表面被覆层70、72覆盖的结构在图2C中示出。在连接面50a、52a的区域中，由此又产生连接区域30，在所述连接区域中聚合物基底50、52彼此牢固地连接。
层60和64能够由第一热塑性材料构成并且层62和66能够由第二热塑性材料构成。第二热塑性材料具有比第一热塑性材料更低的玻璃化转变温度。第一热塑性材料能够具有如下玻璃化转变温度，所述玻璃化转变温度高于用于将聚合物基底50和52彼此连接的温度。因此，在连接期间能够获得复合结构的提高的稳定性。
即使在参考图2A至2C阐述的方法中，聚合物基底也能够是微流体盒的部分，使得在连接之后获得密封的微流体盒。
在实例中，第一和第二聚合物基底50、52能够是涂覆有疏水蛋白H*蛋白质B的多层COC膜，其中聚合物基底50是聚合物盒而聚合物基底52是密封膜。在该实例中，微流体盒50由两个环烯烃共聚物层62和60(COC 8007/6013)的复合结构构成，所述环烯烃共聚物层的玻璃化转变温度不同(78℃/135℃)。密封膜52能够由两个环烯烃共聚物层66和64的复合结构构成，所述环烯烃共聚物层由与层62和60相同的材料或不同材料构成。原则上，在此，载体层60或64的玻璃化转变温度高于连接层62或64的玻璃化转变温度，所述连接层具有连接面，所述连接面也能够称为密封层。具有不同的玻璃化转变温度的两个层或膜的组合允许，通过在扩散的接合过程期间有针对性地选择过程温度来保证连接层中聚合物链的充分的流动性。同时，通过载体层能够保证微流体结构的形状稳定性。
在此，过程温度T过程能够根据下式选择，以便高于玻璃化转变温度TG密封层并且低于载体层的载体层的玻璃化转变温度TG载体层：
TG密封层<T过程<TG载体层。
在实例中，第一和第二聚合物基底的覆层能够如下进行，例如当基底由COC材料构成时。首先，通过将50mgH*蛋白质B溶解在50ml的DI水中来制备浓度为1g/l的溶液。将溶液在室温下搅拌30分钟并且然后以2000g离心2分钟。将清澈的上清液转移到新的反应管中并且在0.5倍磷酸盐缓冲盐水(PBS)中设定至10μg/ml的最终浓度。在实例中，溶液的最终浓度应在1μg/ml和35μg/ml的范围内。然后将聚合物基底，即盒以及密封膜浸入H*蛋白质B溶液中并且在室温下培养至少30分钟。在覆层之后能够用PBS和水冲洗盒和密封膜，以便去除多余的H*蛋白质B。溶液的在上述范围内的浓度一方面能够可靠地防止蛋白质吸附到由此引起的覆层上并且另一方面导致高的密封强度。
然后能够利用热扩散结合将相应地覆层的聚合物基底彼此连接。在上文中已经阐述了热扩散结合的基本功能方式。在图3A和3B中示出用于多层COC膜的热扩散结合的过程的具体实例。
对于利用热扩散结合实施的实例性的密封过程，覆层的聚合物基底(盒和密封膜)正确地彼此对齐并且然后放置到密封设施中，如在图3A中所示出的那样。密封设施具有上部的密封板100和容纳部102。容纳部102具有凹部104，弹簧销106设置在所述凹部中。弹簧销106向上突出于凹部104。上部的密封板100可被加热到温度T密封板并且容纳部102可被加热到温度T下部的容纳部。温度T密封板例如能够是115℃，而温度T下部的容纳部例如能够是95℃。将温度选择为，使得在随后的结合中连接层的温度至少达到其玻璃化转变温度。在容纳部102中还设置有压力开口108，经由所述压力开口能够在凹部104中产生过压。此外，能够在设置有密封板100和容纳部102的腔室中产生真空。
在运行时，为了密封覆层的聚合物基底，由盒和密封膜构成的装置110被放置在弹簧销上，如在图3A中所示出的那样。装置110的外边缘突出于凹部104的外边缘。上部的密封板100下降并且克服弹簧销106的力将装置110压向容纳部102的上表面，如在图3B中所示出的那样。在此，装置110将在下部的密封板102中的凹部104向上封闭，使得产生闭合的空腔，在所述空腔中能够经由压力开口108产生过压。上部的密封板100和容纳部102被加热。在一个实例中，上部的板被加热到115℃并且容纳部被加热到95℃，以便热扩散地连接装置110的COC复合膜。在降低上部的密封板100并且封闭腔室之后，将腔室抽真空。然后，经由压力开口108将过压施加到通过装置110向上封闭的凹部104上，使得实现最大的压紧力，例如15kN的压紧力。结构化的盒侧在此在压力下，例如在1.2bar的压力下，压向密封膜，以便实现均匀的接触。在例如能够为5秒的压紧时间之后，盒和密封膜热扩散地连接，能够将腔室再次通风，并且在上部的密封板100再次升起之后能够移除密封的装置。
本文描述的方法的可能的应用在图4中示意性地示出。本文描述的方法的一种可能的应用是密封先前已用自组装多肽(例如疏水蛋白)覆层的微流体聚合物盒。如在图4中所示出的那样，这种密封的微流体盒能够用于加工样品或试剂，所述样品或试剂能够包含蛋白质、肽、细菌、细胞、核酸和/或缓冲液。在这种情况下，术语“加工”包括对于执行生化实验所需的所有必要步骤。在这种场景中，密封的微流体盒被覆层，例如以便防止样品或试剂在微流体结构中的损失，其方式为，由自组装多肽构成的覆层防止样品或样品的分析物粘附在微流体结构上。在其他应用中，能够将自组装多肽选择为，用于提供不同的功能性，例如用于将分析物固定在微流体结构或微流体结构的特定区域中。在此，微流体结构能够形成流体网络，所述流体网络被相应地覆层并且样本或试剂完全地或部分地被引导穿过所述流体网络。盒在此也能够称为微流体芯片。加工的目的例如是将经加工的样本带入密封的微流体盒上的检测区域中，在所述检测区域中进行检测，或将经加工的样本输送到适合的移除接口中，例如腔室或过渡部中进入反应容器中。
因此，本公开的实例实现一种方法，其中两个聚合物基底在温度作用下热扩散地彼此连接，所述聚合物基底中的至少一个用自组装多肽覆层。在实例中，这两个基底以至少1.2bar的压力相互压靠至少1秒的时间。密封过程期间的热输入导致，密封过程期间基底的温度至少对应于基底材料的玻璃化转变温度，使得产生聚合物基底中的分子的足够的流动性，以至于在将基底(所述基底中的至少一个被相应地覆层)放在一起时，产生基底的穿过具有自组装多肽的覆层的牢固连接。在实例中，这两个基底中的至少一个能够具有玻璃化转变温度较低的层和玻璃化转变温度较高的层，以便大程度提高表面分子在加热时的流动性。通过具有较高的玻璃化转变温度的第二层能够同时保持形状稳定性。
因此，本公开的实例可实现持久且低成本地将生物功能的聚合物基底连接成功能性的微流体盒，而不限制功能化表面的功能性。这通过在尤其由热塑性材料构成的聚合物基底借助于热扩散的结合方法穿过由自组装多肽构成的覆层连接之前用自组装多肽覆层来实现。因此，微流体盒中的尤其微流体结构的表面能够被覆层，其方式为，盒的部分例如完全地相应地覆层并且随后将盒的部分通过热扩散结合来连接。
尽管在上述实例中结构化的聚合物盒分别与密封膜连接，但在替选的实例中，盒的其他组成部分能够彼此连接，例如后一个盒的第一结构化的部分与后一个盒的第二结构化的部分彼此连接。因此，在实例中，两个结构化的或两个未结构化的聚合物盒部分也能够通过相应的方法彼此连接。
尽管本公开的一些方面已经被描述为与设备相关联的特征，但清楚的是，这样的描述同样能够被视为是对相应的方法特征的描述。尽管一些方面已被描述为与方法相关联的特征，但清楚的是，这种描述也能够被视为是对设备的对应的特征或设备的功能性的描述。
前述公开提供说明和描述，但并不是无遗漏的或实施方式限制为公开的精确形式。关于上述公开，改型和变型是可行的，或者能够从实施方案的实践中获得。虽然在专利权利要求中列举和/或在说明书中公开了特征的特定组合，但是并非有意的是，这些特征对可能的实施方式的公开进行限制。事实上，这些特征中的许多特征能够以未在权利要求中具体列举和/或在说明书中公开的方式组合。尽管下面列举的每个从属权利要求可能仅与一个或一些专利权利要求直接相关，但是可能的实施方案的公开包括每个从属权利要求与这套专利权利要求中的所有其他权利要求的组合。
上述实例仅用于描述本公开的原理。应当理解，所描述的设置方式和细节的改型和变型对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，有意的是，本公开仅受所附的权利要求限制而不受出于描述和阐述实例的目的而给出的具体细节限制。

Claims (14)

1.一种用于制造由至少两个聚合物基底(10、12、50、52)构成的复合结构的方法，所述方法具有以下特征：
提供两个聚合物基底(10、12、50、52)，所述聚合物基底分别具有连接面(10a、12a、50a、52a)，其中至少在所述连接面(10a、12a、50a、52a)的区域中用至少一种自组装多肽(20、22、70、72)对所述聚合物基底(10、12、50、52)中的至少一个聚合物基底覆层；和
通过在压力下和在至少对应于所述聚合物基底(10、12、50、52)中的一个聚合物基底的材料在所述连接面(10a、12a、50a、52a)处的玻璃化转变温度的温度下将所述连接面(10、12、50、52)压在一起来连接所述两个聚合物基底(10、12、50、52)，其中聚合物链在所述连接面(10a、12a、50a、52a)之间穿过至少一种自组装多肽(20、22、70、72)进行扩散并且在所述连接面(10a、12a、50a、52a)之间形成牢固的连接。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述压力为至少1.2bar并且所述压在一起持续至少一秒的时间。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中将所述两个聚合物基底(10、12、50、52)均用所述至少一种自组装多肽(20、22、70、72)覆层。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中提供所述两个聚合物基底(10、12、50、52)包括将所述聚合物基底(10、12、50、52)中的至少一个聚合物基底浸入具有至少一种自组装多肽的溶液中，以便将所述聚合物基底(10、12、50、52)中的至少一个聚合物基底用所述至少一种自组装多肽(20、22、70、72)覆层。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述两个聚合物基底(50、52)中的至少一个聚合物基底具有第一层(60、64)和第二层(62、66)，其中所述基底(50、52)的连接面(50a、52a)设置在所述第二层(62、66)上，并且其中所述第二层(62、66)的玻璃化转变温度低于所述第一层(60、64)，并且其中进行压在一起的温度高于所述第二层(62、66)的玻璃化转变温度。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述进行压在一起的温度低于所述第一层(60、64)的玻璃化转变温度。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述两个聚合物基底(10、12、50、52)中的至少一个聚合物基底是微流体聚合物盒，在所述微流体聚合物盒中形成至少一个流体结构(40)，所述流体结构朝向微流体聚合物盒的一侧敞开。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述两个聚合物基底(10、12、50、52)中的一个聚合物基底是未结构化的密封膜。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述两个聚合物基底(10、12、50、52)中的另一个聚合物基底是微流体聚合物盒或所述微流体聚合物盒，在所述微流体聚合物盒中朝向所述微流体聚合物盒的侧敞开的至少一个流体结构(40)设置在所述连接面(10a、50a)上，其中在连接时所述至少一个流体结构(40)由所述密封膜封闭。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中选择所述至少一种自组装多肽(20、22、70、72)，以便关于特定的分析物有目的地改变采用所述自组装多肽覆层的表面与所述分析物之间的相互作用。
11.根据权利要求10所述的方法，其中选择所述至少一种自组装多肽(20、22、70、72)，以便禁止所述分析物在所述表面上的非特异性结合或引起所述分析物在所述表面上的固定。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述至少一种自组装多肽(20、22、70、72)具有天然多肽、重组多肽、合成多肽、改性多肽或这些多肽的组合。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种自组装多肽(20、22、70、72)是丝状真菌疏水蛋白或重组或合成的衍生物。
14.一种密封的微流体盒，所述微流体盒利用根据权利要求1至13中任一项所述的方法制造，其中所述两个聚合物基底(10、12、50、52)中的一个聚合物基底是聚合物盒或所述聚合物盒并且所述两个聚合物基底中的另一个聚合物基底(10、12、50、52)是密封膜或所述密封膜。
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