CN115209980A - 用于保持溶液均质性的摇动平台 - Google Patents

Abstract

根据本公开的实施例，提供了能够在无菌灌封期间维持生物材料的均质性的设备、系统和方法。在各种实施例中，本文提供的用于无菌灌封的设备(600)包括摇动装置(601)。该设备还包括联接到摇动装置的平台(609)。该平台可围绕第一轴线旋转。该设备还包括从平台延伸的至少一个轴(603a，603b)。该轴的长度可调整。该设备还包括从所述轴延伸的至少一个臂(607a，607b)。所述至少一个臂具有至少一个固定机构(608)。所述至少一个固定机构被构造为接收具有密封的隔室的容器并且沿基本竖直取向保持该容器，所述密封的隔室容纳生物材料。所述平台构造成接合所述容器的至少一部分。

Description

用于保持溶液均质性的摇动平台

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年10月30日提交的美国临时专利申请No.62/928,115和于2020年10月7日提交的美国临时专利申请No.63/088,782的权益，其中每个申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及用于在摇动生物材料的同时无菌灌封(fill-fiish)生物材料的设备、系统和处理。

背景技术

在无菌条件下保持溶液或制剂的均质性在生物工艺和制药生产过程中至关重要。无菌处理旨在使无菌物品最小地暴露于制造操作的潜在污染危害。限制无菌产品元件的暴露时间、提供尽可能高的环境控制、优化处理流程以及设计用来防止100级(ISO 5标准)清洁区域的亚微米空气污染的装备对于确保无菌至关重要。

在生物处理和药品制造过程中在无菌条件下处理生物材料(例如药品)的至关重要的一个关键步骤是灌封步骤。重要的是，一旦将药品或生物产品放置于密封的无菌容器中，容器之间的额外的产品转移会增加产品污染的可能性。如果灌封处理不是无菌的，则可能会给最终产品的最终用户带来重大的安全风险。产品污染的其它不利后果包括声誉受损、收入损失、昂贵的召回、复杂的监管问题和/或代价高昂的诉讼。因此，无菌灌装处理对于制药和生物工艺制造至关重要。

在涉及药品和/或生物制药产品(例如基因疗法、免疫疗法)的一些灌装/封装过程中，在灌封期间保持产品的均质性对于实现产品在各个单元或西林瓶(vial)之间的均质性很重要。具体而言，产品的不均质性将导致各个西林瓶之间的活性剂的量出现不可接受的变化。这种变化可能导致患者接受的产品剂量太低(可能导致治疗无效)或太高(增加药物过量的风险)。

保持均质性的传统方法依赖于与药品和/或生物制药产品直接接触的外来成分来摇动和/或混合灭菌产品。例如，可以将磁性摇动棒放置在容器中。在灌装/封装期间将用于混合的外来部件(例如，摇动棒、磁性摇动棒和/或叶轮)引入产品本身会增加由于与外来部件的结构的过度碰撞/摩擦而导致产品污染或劣化的可能性。此外，在灌封期间挤压和/或推揉装有药品的袋是行业中的常见做法；然而，这会带来在灌封期间刺破袋的风险，并且在药品增产或处理大量药品时，这并非一个可行的解决方案。

发明内容

本公开提供了用于溶液(例如，生物材料，包括药品)的无菌灌封的设备、系统和处理，其中摇动溶液，而不需要任何外来部件(例如，摇动棒、杆或叶轮)。因此，在一些实施例中，本文所述的设备、系统和处理对于在处理(例如无菌灌封)期间保持溶液的均质性特别有用。

本公开的实施例总体涉及用于混合或摇动溶液的摇动平台，所述溶液包括生物材料，例如药品。在特定的实施例中，本公开描述了一种用于在灌封处理期间摇动和/或混合容纳在密封容器中的无菌生物材料(例如药品)的摇动平台，而无需引入与无菌物质/产品接触的任何外来部件。

在一些实施例中，提供了一种用于在摇动的同时进行无菌灌封的设备。该设备包括摇动装置和联接到所述摇动装置的平台。该平台能够围绕第一轴线旋转。该设备还包括从所述平台延伸的至少一个轴。在一些实施例中，所述轴的长度是可调整的。该设备还包括从所述轴延伸的至少一个臂，并且该至少一个臂具有至少一个固定机构。所述至少一个固定机构被构造为接收具有密封的隔室的容器并且沿基本竖直的取向保持所述容器，所述密封的隔室容纳生物材料。所述平台构造成接合所述容器的至少一部分。

在一些实施例中，该设备包括从所述平台的中点垂直延伸的至少一个轴和从该轴垂直延伸的至少一个臂，并且至少一个固定机构从所述至少一个臂垂直地延伸。在一些实施例中，所述至少一个轴包括在所述平台的第一边缘附近布置的第一轴和在平台的第二边缘附近布置的第二轴。在一些实施例中，所述第一轴与所述第二轴对准。

在一些实施例中，所述平台包括平面表面。在其他实施例中，平台包括非平面表面。在一些实施例中，平台被构造为围绕第二轴线旋转。在某些实施例中，平台被构造为同时围绕第一轴线和第二轴线旋转。在一些实施例中，平台被构造为在由所述第一轴线和第二轴线限定的平面中移动。在又一些实施例中，所述平台被构造为沿第一、第二和第三轴线旋转。

在一些实施例中，容器是柔性袋。在一些实施例中，容器由聚合物制成。在某些实施例中，容器包含生物材料。生物材料的示例包括但不限于药剂、重组载体(例如，用于基因和/或细胞疗法)、抗体(例如，单克隆抗体)、治疗性蛋白质(例如，Fc融合蛋白)、抑制性核酸分子(例如，抑制性RNA分子)和基因修饰细胞(例如，CAR-T细胞)。

在各种实施例中，本文所述的设备不与泵流体联接、不与第二容器联接和/或不包括搅拌机构。

在某些方面，本文提供了在摇动的同时进行无菌灌封的方法。在一些实施例中，用于灌封的方法包括将生物材料分配到容器(例如，本文提供的容器)中。在一些实施例中，所述容器具有第一端和第二端。在某些实施例中，该方法包括将容器的第一端固定到摇动装置(例如，本文所述的摇动装置)上。例如，在一些实施例中，摇动装置具有能够围绕第一轴线旋转的平台、从所述平台延伸的至少一个轴、以及从所述轴延伸的至少一个臂。容器的第一端可释放地固定到所述至少一个臂。在一些实施例中，该方法包括沿基本竖直的取向定位容器。在某些实施例中，该方法包括使容器的第二端的至少一部分与所述平台接合。在一些实施例中，该方法包括围绕第一轴线旋转所述平台。生物材料的示例包括但不限于药剂、重组载体(例如，用于基因和/或细胞疗法)、抗体(例如单克隆抗体)、治疗性蛋白质(例如，Fc融合蛋白)、抑制性核酸酸分子(例如，抑制性RNA分子)和基因修饰细胞(例如，CAR-T细胞)。

在一些实施例中，该方法还包括在分配之前处理生物材料的步骤。在一些实施例中，处理步骤包括在将生物材料分配到容器中之前使生物材料经受过滤步骤。

在各种实施例中，所述平台包括平面表面或非平面表面。

在一些实施例中，固定容器的第一端包括调整所述轴的长度。在一些实施例中，旋转包括平台围绕第二轴线的位移。在某些实施例中，旋转包括平台在由第一轴线和/或垂直的第二轴线限定的平面中的位移。在一些实施例中，旋转包括平台同时围绕第一轴线和第二轴线的位移。

附图说明

图1示出了用于无菌灌封处理的示例性系统，该系统使用泵将样品从一个容器移动到第二个容器。

图2A示出了用于无菌灌封处理的示例性系统，其采用了再循环环路。图2B示出了用于无菌灌封处理的系统的再循环环路部分的放大视图。

图3示出了具有摇动装置的用于无菌灌封处理的示例性系统。

图4A-图4B示出了根据本公开的实施例的用于无菌灌封处理的示例性摇动设备。

图5示出了根据本公开的实施例的具有摇动设备的用于无菌灌封处理的示例性系统。

图6示出了根据本公开的实施例的用于无菌灌封处理的示例性摇动设备。

图7示出了根据本公开的实施例的用于无菌灌封处理的示例性摇动设备。

图8示出了根据本公开的实施例的利用摇动平台进行灌封处理的方法。

图9示出了在示例E的最终灌装期间用于所取的西林瓶的载体基因组(Vg)滴度(其是病毒量化的量度)。

图10示出了在示例E的最终灌装期间用于所取的西林瓶的渗透压结果。

具体实施方式

某些药物和/或医疗装置(包括一次性系统)可以使用终端灭菌方法进行灭菌，例如高压釜、辐照、环氧乙烷，或使用汽化过氧化氢(VHP)进行净化。终端灭菌通常涉及在环境条件下仔细灌装和密封产品容器，这最小化处理过程中产品的微生物和颗粒含量，并有助于确保后续灭菌处理成功。在大多数情况下，产品、容器和封闭件的生物污染水平(bioburden)较低，但它们不是无菌的。然后将产品的最终容器中的产品进行灭菌处理，例如湿热灭菌(moist heat)或辐照。与终端灭菌的灌装药物和/或医疗装置不同，无菌灌装的药物和/或生物制品的稳定性可能会受到传统的终端灭菌技术的影响，例如，蒸汽高压釜、干热灭菌柜、环氧乙烷、和辐照(例如，钴60伽马或电子束)。

针对无菌/无菌灌装/封装制造存在许多全球监管要求。例如，在美国，这些监管要求可以在FDA的2004年9月的行业指南(即“FDA指南”)中找到。该FDA指南描述了在无菌处理中，药品、容器和封闭件可能首先适时地单独经受灭菌方法，然后再组合在一起。由于没有对最终容器中的产品进行消毒的过程，因此将容器灌装并密封在环境中至关重要，这可以最小化产品的微生物和颗粒含量。无菌处理比终端灭菌涉及更多的变量。在无菌组装成最终产品之前，最终产品的各个部分通常要经受各种灭菌处理。例如，玻璃容器经受干热除热原方法；橡胶封闭件经受湿热灭菌；而液体剂型则经受无菌过滤。这些灭菌处理中的每一个都需要验证和控制。每个处理都可能引入差错，所述差错最终可能导致受污染产品的分发。在无菌组装之前或无菌组装期间对已灭菌的药物、部件、容器或封闭件进行的任何手动或机械操作都会造成污染风险，因此需要仔细控制。另一方面，终端灭菌的药品在密封容器中进行最终灭菌，从而限制了出错的可能性。

FDA指南进一步指出，无菌药物生产商应敏锐地意识到分销非无菌产品对公共健康的影响。生产设施中较差的“现行的良好生产规范”(CGMP)条件最终会对患者构成威胁生命的健康风险。

在美国，制定了特定规则来规范无菌处理。例如，21 CFR 211.113(b)规定，应制定并遵循旨在防止声称无菌的药品受到微生物污染的适当的书面程序。此类程序应包括对所有无菌和灭菌处理的验证。另一款，21 CFR 211.167(a)规定，对于声称无菌和/或无热原的每批次药品，应进行适当的实验室测试以确定是否符合此类要求。测试程序应采用书面形式并应遵守。

在一些涉及药品和/或生物制药产品(例如基因疗法、免疫疗法)的无菌灌装/封装处理中，产品可能需要在灌装/封装处理期间进行摇动或搅拌，以确保产品在许多单个单元中的均质性。因为在灌装/封装处理期间将任何外部部件(例如，摇动棒、磁性摇动棒和/或叶轮)引入产品本身可能会增加产品聚集或污染、以及由于与外部部件的结构的过度碰撞/摩擦而造成的损坏的可能性，因此希望在不暴露于外部部件的情况下在各自的无菌容器中摇动此类产品。

除了在灌封过程中最小化污染的风险之外，还期望在灌封期间确保药品的均质性，使得每个西林瓶接收一致的药品。然而，实现产品均质性可能具有挑战性，这是因为不希望引入任何外来部件以用于混合或摇动药品。本公开提供了用于在无菌灌封期间确保药品的均质性的设备、系统和处理。

不希望受理论束缚，预期的是本文所述的设备、系统和方法也可用于许多其他应用，例如，在不引入任何外部部件(例如，摇动棒、杆、叶轮等)的情况下在无菌条件下混合或摇动任何溶液。在各种实施例中，本文所述的设备、系统和方法可用于在灌封步骤期间混合和/或摇动生物材料。在其他实施例中，本文所述的设备、系统和方法可用于在灌封步骤之前混合和/或摇动生物材料，其中期望在无菌条件下进行混合。

在各种实施例中，本文所述的设备包括容器。在一些实施例中，容器是可密封的袋。在各种实施例中，袋可以具有一个或多个端口以及对应的阀，以用于将药物液体和/或生物制药液体转移到容器中或从容器中转移出来。预期的是任何市售的柔性容器都可以用于本文所述的实施例中。在各种实施例中，容器可以由聚合物制成。示例包括

袋或

袋。

在各种实施例中，可以经由可操作地联接到基座/平台的摇动装置而向容器提供摇动。术语“摇动装置”、“摇动设备”和“摇动平台”可以在本公开中互换地使用。在各种实施例中，摇动装置是摇臂。在各种实施例中，摇动装置可以影响基座在由x轴和y轴限定的平面内的移动。在各种实施例中，基座可以是基本上平面的(例如，平坦的)。在各种实施例中，基座可以是非平面的(例如，弯曲的)。在各种实施例中，弯曲的基座可以减少在液体被摇动装置混合或摇动时由晃动的液体(例如，药物/生物制药液体)所引起的容器运动。在一些实施例中，摇动装置(例如，摇臂)可以沿一个轴线、或两个轴线或三个轴线旋转。任何合适的市售摇臂均可用于本文所述的各种实施例中。

在各种实施例中，在无菌灌装/封装处理期间通过摇动装置摇动药品和/或生物制药产品促进了下游过滤后和无菌灌装过程期间的药品均质性。在各种实施例中，摇动可包括跷跷板式摇摆、倾斜、螺旋回转(即，轨道振动器和摇臂的组合运动)和/或轨道混合(例如，3D混合、章动)(以轨道/分钟计)。在各种实施例中，对摇动装置的控制可以通过固定的倾斜角度和/或经由多种摇动模式(例如，连续、周期性/脉冲式、渐进、突然摇动等)来实现。

因为本文描述的方法消除了引入可能产生颗粒、劣化生物材料、导致产品聚集或将空气夹带到产品中的任何附加部件(例如，搅拌机构，比如杆、摇动棒或叶轮)的需要，所以本文所述的设备显著降低了在灌封步骤期间或在生物过程制造期间可以采用本文所述的设备的任何其他步骤期间发生产品污染的可能性。在各种实施例中，本文所述的方法增强了产品在其无菌容器内的平稳移动，而不会产生飞溅或分层的材料。在各种实施例中，本文所述的方法允许以可变速度(例如，从大约5rpm到大约60rpm)或可变速度和倾斜角度或3D混合对药品进行低起泡摇动和/或温和的连续摇动或搅拌。

在各种实施例中，将药物和/或生物制药产品从容器的一端移位到另一相对端的逆流或涡流运动可以在具有或不具有摇动装置的情况下促进混合或摇动。

在各种实施例中，在用药品和/或生物制药产品溶液灌装容器之前，可以使用过滤来对药品和/或生物制药产品溶液进行灭菌。在各种实施例中，如关于过滤药品和/或生物制药产品的FDA指南中所述，此类过滤器通常具有约0.2μm或更小的额定孔径。如本领域已知的，可以使用其他合适的过滤器尺寸。在各种实施例中，可以使用冗余的除菌过滤器。无论使用何种过滤器或过滤器组合，验证都可能包括微生物挑战，以模拟待过滤材料的最坏生产条件以及用于研究的过滤器的完整性测试结果。在选择合适的挑战微生物以评估哪种微生物代表对过滤器的最坏情况挑战时，可以评估产品生物污染水平。微生物缺陷短波单细胞(Brevundimonas diminuta)(ATCC 19146)在适当生长、收获和使用时可能是0.2μm级过滤器的常见挑战微生物，这是因为它的尺寸小(平均直径0.3μm)。可以设计生产处理控制以最小化未过滤产品的生物污染水平。可以确定未灭菌的散装溶液的生物污染水平以趋近潜在污染生物的特征。

在本文所述的各种实施例中，术语“混合”和“摇动”可互换地使用以描述用来确保溶液(例如，生物材料)的均匀性或均质性的方法。均质溶液可以是在液体的任何给定样品中具有相同比例的组分的任何液体。在各种实施例中，均质溶液是含有药品的溶液。如本文所述，混合或摇动溶液可用于搅伴混合物的内容物，以使得混合物中的任何固体变得完全溶解，从而产生均质的液体或溶液。如本文所述混合或摇动溶液也可用于生物过程制造工艺的灌装步骤的环境中，以使得正被灌封的药品(例如，生物制剂，比如基因治疗载体或单克隆抗体)在正被灌装的不同西林瓶之间具有均质的滴度。

在一些灌装封装过程中，一个或多个泵(例如蠕动泵)用于将溶液从第一容器(例如袋)泵送到第二容器(例如袋)，从而经由两个容器中的小的液体流动变化来改变液体流动并摇动和/或混合溶液。在某些情况下，使用泵可能会在整个转移过程中产生不一致的液体流动，并且可能需要停止并启动泵(多个泵)以控制流速或灌装率。此外，当生物材料从第一袋转移到第二袋时，可能未发生混合。

图1示出了用于无菌灌封处理的系统100。在图1中，容器102(例如，

袋)可以经由无菌管(例如，合适直径的硅管)连接到泵104(例如，蠕动泵)。在各种实施例中，容器102包括准备好用于灌封的药品和/或生物制药产品，所述产品可以保持在室温下。在各种实施例中，容器102可以具有任何合适的容量(例如，0.3L、1L、5L、8L、10L、20L)。在各种实施例中，系统100的任何部件都可以在与药品/生物制药产品接触之前使用上述净化技术进行消毒。系统100还包括经由管道连接到泵104的第二容器106(例如，

袋)。第一容器102和/或第二容器106可以包括药品和/或生物制药产品114。在各种实施例中，第二容器106可以具有任何合适的容量(例如，0.3L、1L、5L、8L、10L、20L)。在各种实施例中，第二容器106可以小于第一容器102。在各种实施例中，第二容器106的尺寸可以与第一容器102相同。在示例性实施例中，第二容器106被灌装到预定的限制，例如大约5L(例如，最大容量为8L的情况下)。在各种实施例中，每个容器102、106可以具有小于容器的最大容量的最大灌装容量，以降低容器可能失效(例如，爆裂)的风险。第二容器106连接到快速转移端口(RTP)和灌装组件108。RTP和灌装组件108连接到隔离器110(例如，任何合适的商业隔离器，例如SKAN隔离器)，以用于对单独的产品单元进行无菌灌装。在各种实施例中，隔离器可以包括过氧化氢净化系统、各种空气过滤单元(例如，HEPA过滤器)、压力调整能力、用于无菌灌装的经过滤排放和/或本领域已知的预定尺寸(例如,3.2mm)的灌装针。在各种实施例中，灌装参数可以包括每西林瓶的预定灌装体积(例如，0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml、1ml、2.5ml、5ml、7.5ml、10ml、20ml、30ml、40ml、50ml、60ml、70ml、80ml、90ml、100ml等)、温度控制和/或灌装持续时间(例如，5分钟、10分钟、30分钟、1小时、5小时、10小时等)。在各种实施例中，基于目标灌装重量，预定灌装体积可以在0.1ml到100ml之间。在各种实施例中，灌装持续时间可以取决于批次大小。在各种实施例中，灌装过程可以在良好生产规范(例如A级、B级等)限定的无菌环境中进行。

图2A示出了用于无菌灌封处理的系统200，所述系统采用了再循环泵。在系统200中，可以在产品从第一容器202(例如

袋)经由管道转移到第一泵204a并进入再循环环路部分220之后执行药品/生物制药产品214的再循环。再循环环路部分220包括第二容器206，该第二容器206以再循环布置连接到第二泵204b。第二容器206a还连接到RTP和灌装组件208。在各种实施例中，连接第一泵204a和第二容器206的管道可以在基本上所有产品214已经被泵出第一容器202并进入第二容器206之后关闭。在各种实施例中，再循环环路部分220可使产品再循环，从而在第二容器206内混合或摇动产品214。在各种实施例中，再循环可以在任何产品214被转移到RTP和灌装器组件208之前发生。在各种实施例中，再循环可以在将产品214转移到RTP和灌装组件的期间发生。与上述实施例类似，随后将产品转移到隔离器210。

在各种实施例中，连接第二容器206和第二泵204b的再循环环路部分220可以经由一个或多个阀被控制/调整成打开和/或关闭。当关闭时，不会发生再循环并且系统200可以以与图1中所示的系统100基本相同的方式运行。

在各种实施例中，在药品和/或生物制药产品214从第一容器202转移之后，再循环环路部分220可以经由例如一个或多个截止阀与第一容器202断开连接或隔离开。

图2B示出了用于灌封处理的系统的再循环环路部分220的放大图。

在各种实施例中，可以将摇动装置结合到无菌灌封系统中以进一步改善系统的混合和/或摇动能力。第一容器和/或第二容器可以直接放置在摇动装置的基座/平台上，以确保放置在其上时的适当平衡和负载分布。

图3示出了具有摇动装置的用于无菌灌封处理的系统300。图3的系统300类似于图1的系统，但包括摇动装置301(例如，摇臂)，第一容器302可以直接放置在所述摇动装置上。在各种实施例中，容器302可以是袋(例如，浪涌袋(surge bag))。摇动装置301可以在经由泵304将产品314转移到第二容器306(例如，

袋、

袋等)之前和/或期间摇动第一容器302的产品314。类似于图1的系统，产品314经由泵304被转移到第二容器306，然后被转移到RTP和灌装组件308和隔离器310，此时产品314被转移到单独的产品单元中(例如，西林瓶)。图3所示的系统300可以允许连续摇动和/或混合药品/生物制药产品314并将其转移到第二容器306。在一些实施例中，摇动和转移操作可以作为按顺序执行的、分立的、逐步操作发生，使得产品314被定位在摇动装置301上的容器内、被摇动、然后被转移到第二袋306；此后重复该过程。替代地，可以以时间上重叠的方式(例如同时)执行摇动和转移操作。

在各种实施例中，当柔韧的容器(例如，浪涌袋)在其中包含溶液的情况下直接放置在摇动装置上时，溶液可能使柔韧的容器变平并减弱来自摇动装置的力，从而导致不太有效的对药品和/或生物制药产品溶液的摇动和/或混合。在各种实施例中，可以将结构添加到摇动装置以在特定取向上支撑容器，从而允许摇动力的从摇动装置到溶液的改善的传递。

图4A-图4B示出了根据本公开的实施例的用于无菌灌封处理的示例性摇动设备400，其是对图1-图3中描述的实施例的改进。图4A示出了摇动装置401，该摇动装置被构造为在由第一轴线407a和第二轴线407b(如弧“α”和“β”所示)限定的平面内从左向右摇摆。摇动装置401可以包括具有附接构件(例如支点)的马达，所述附接构件用来连接到基座409并向其传递运动。摇动装置401可以在一定速度和模式范围内(例如连续、周期性脉冲)运行。在一些实施例中，摇动装置401可以在诸如约5rpm至约50rpm的速度范围内以微调控制(例如，约1rpm增量调整)运行。此外，装置的运动范围(例如，倾斜角度)可以从大约1度到大约20度，其中以0.1度或更大度数的增量进行调整控制。在一些实施例中，监测摇动和/或混合(例如，检测气泡的形成、袋的内容物沿内侧壁的位移等)以确保混合或摇动处于可接受的水平内，其中相应地调整摇动设备的运动模式/运动速度以使其保持在可接受的范围内。

摇动装置401还包括支架412，该支架具有轴403，所述轴基本上在竖直方向上远离摇动装置401的基座409延伸。可以使用任何本领域已知的任何合适的方式将轴403固定至摇动装置401，例如通过焊接、螺钉和/或粘合剂。在各种实施例中，可以经由调整机构405对轴403进行长度/高度调整。在一些实施例中，轴403位于平台的中心并且从该中心垂直地延伸。在各种实施例中，调整机构405可以包括销或螺钉。

在各种实施例中，轴403可以包括第一(下)部件和第二(上)部件。在各种实施例中，所述部件可以是圆柱形的。在各种实施例中，圆柱形的第一(下)部件的外半径小于圆柱形的第二(上)部件的内半径，使得圆柱形的第一部件可伸缩地容纳在圆柱形的第二部件内。在各种实施例中，圆柱形的第一(下)部件具有比圆柱形的第二(上)部件的外半径更大的内半径，使得圆柱形的第二部件可伸缩地容纳在圆柱形的第一部件(未示出)内。

在各种实施例中，调整机构405包括第一部件上的弹簧加载销和用于接收以竖直列形式布置在第二部件上的所述销的多个对应孔。在各种实施例中，所述轴进一步包括从轴403横向延伸的一个或多个臂407。在所示的示例性实施例中，臂407从轴403双边地且垂直地延伸，尽管普通技术人员将理解替代构造也在本公开的范围内。沿着臂407包括固定机构408，以用于可释放地固定容器。在各种实施例中，固定机构可以包括例如钩、销、扣、夹和/或磁性紧固件。在所示的示例性实施例中，固定机构408从臂407向下延伸并与轴403均匀地隔开，但是在需要时可以采用固定机构408的替代数量/位置(例如，向上延伸、聚集等)。

在操作中，轴403的高度根据待放置于基座409上的袋的大小进行调整，以便确保容器与基座的表面之间的充分接触，从而在基座409的摇动或运动期间有效地将动量施加给容器的内容物中。在一些实施例中，轴403的高度可以伸长，使得容器保持完全悬浮在平台的上表面上方或与所述上表面隔开。

图4B示出了与图4A所示类似的摇动装置400，其具有摇动装置401和支架(所述支架具有从基座409延伸的轴403)、调整机构405和臂407。在图4B中，摇动装置401包括轴线407a和轴线407b。在各种实施例中，摇动装置401可以被构造为在由轴线407a、407b限定的平面中向左/向右和/或向前/向后移动，使得基座409在由轴线407a、407b限定的平面内移动或平移。附加地或替代地，基座409可以围绕轴线407a、407b中的一个或两个(如弧“α”和“β”所示)倾斜和旋转。在一些实施例中，倾斜和摇摆的组合可以提供对固定至摇动装置401的容器内的产品更好地混合或摇动。在一些实施例中，可以以分立的步骤实施移动模式；在一些实施例中，同步地实施运动模式。基座409可以被构造为基本平面的表面以接收袋。在一些实施例中，基座409可以包括非平面的表面特征以增加平台的与袋接触的表面积，从而将更大的能量和动量传递到袋中以促进混合或摇动。

图5示出了根据本公开的实施例的具有摇动设备的用于无菌灌封处理的系统500，其是对图1-图3中描述的实施例的改进。在图5中，摇动装置501设置有支架512，以用于将容器506(例如，

袋)可释放地固定到其上。在该示例性实施例中描绘的支架512包括基座509和直立的梯形侧壁，在所述梯形侧壁之间接收容器506。本领域技术人员将认识到，侧壁可以包括任何合适的形状，例如矩形或三角形。在各种实施例中，两个侧壁包括设置在其间的一个或多个支撑构件512a、512b，所述支撑构件被构造为支撑容器506。支架侧壁的倾斜角允许容易接近容器506的边缘。在各种实施例中，摇动装置501可以向容器提供温和的移动，倾斜和/或旋转，使得产品514可以前后晃动，从而在灌装期间摇动药品。在各种实施例中，摇动装置501的任何部件可以由聚合物制成，例如PET、PU、PE、PVC、聚碳酸酯和/或PMMA。当容器506被摇动装置501摇动时，容器506的产品514可以被转移(例如，排出或泵送)到RTP和灌装组件508中，然后在隔离器510中进行处理。

在各种实施例中，如图5所示，系统500不包括泵，例如图1、图2A、图2B和图3中所示的蠕动泵(多个蠕动泵)。在各种实施例中，如图5所示，系统500不包括将药品和/或生物制药产品转移到其中的第二容器。在各种实施例中，本文所述的系统不包括放置成与药品和/或生物制药产品直接接触的任何搅拌机构(例如，磁性搅拌棒)，这是因为在灭菌后直接接触产品的任何装备都可能污染和/或损害产品。

图6示出了根据本公开的实施例的用于无菌灌封处理的摇动装置600，其是对图1-图3中描述的实施例的改进。图6示出了类似于上述摇动装置的摇动装置601。摇动装置601包括两个轴603a、603b，所述两个轴位于基座609的相对边缘附近并且沿着x轴(或y轴)对准并且从基座609沿基本上垂直的方向向上延伸。在各种实施例中，每个轴603a、603b可以包括与上述的调整机构相似的相应调整机构605a、605b。摇动设备600还包括在相应的轴603a、603b上的臂607a、607b。在各种实施例中，基座609可以包括一个或多个稳定梁611以向轴603a、603b提供额外的稳定性。摇动设备600被构造为允许容器(例如，袋)被紧固在第一臂607a上的第一端处和第二臂607b上的第二端处。在各种实施例中，容器被定位成至少部分地与基座609的表面接触。在各种实施例中，容器的第一端可以附接到第一臂607的固定机构608，并且容器的第二端可以附接到第二臂607b的固定机构，其中袋的中间部分以与基座609接合的吊索或吊床构造向下垂悬。

图7图示了根据本公开的实施例的用于无菌灌封处理的摇动设备700，其是对图1-图3中描述的实施例的改进。图7示出了类似于上述摇动装置的摇动装置701。摇动装置701还包括四个轴703a、703b、703c、703d，所述四个轴位于基座709的角落附近并且从基座709沿基本上垂直的方向向上延伸。在各种实施例中，基座709可以包括一个或多个稳定梁711以为轴703a至703d提供额外的稳定性。在各种实施例中，每个轴703a至703d可以包括类似于上述调整机构的相应的调整机构705a、705b、705c、705d。摇动设备700还包括连接在轴703a、703b之间的臂707a和连接在轴703c、703d之间的臂707b。摇动设备700被构造为允许容器(例如，袋)紧固在第一臂707a上的第一端处和第二臂707b上的第二端处。在各种实施例中，容器均接触基座709。

在各种实施例中，可以实施反馈系统，使得如果灌装操作的执行不同于预定标准，则本文描述的系统可以停止将药品和/或生物制药产品溶液转移(例如，泵送)到RTP和灌装组件。在各种实施例中，系统可选择地或另外地使如上所述的任何摇动装置停止摇动和/或混合药品和/或生物制药产品溶液。例如，如果在灌装组件上实施了按重量灌装的处理，并且针对一个或多个西林瓶记录了一个或多个不正确的重量(例如，当过度摇动导致产品中出现不希望的气泡时)，系统可以关闭对药品和/或生物制药产品溶液的任何泵送和/或关闭任何摇动装置的操作。

图8示出了根据本公开的实施例的利用摇动设备进行灌封处理的方法800。在802，将生物材料分配到容器中。所述容器具有第一端和第二端。在804，容器的第一端固定到摇动设备，该设备具有：可围绕至少第一轴线旋转的平台；从平台延伸的至少一个轴；从所述轴延伸的至少一个臂。容器的第一端可释放地固定到至少一个臂。在806，沿着竖直取向定位所述容器。在808，容器的至少一部分与平台接合(例如，接触)。在810，所述平台围绕第一轴线移动(例如平移、倾斜和/或旋转)。围绕第一轴线使平台运动会摇动容器的内容物，从而引起内容物(例如，生物材料)的混合或摇动。在各种实施例中，内容物可能是无菌的。在各种实施例中，内容物可以是重组病毒、单克隆抗体或基因修饰细胞。在各种实施例中，内容物可以是药剂。在各种实施例中，可以在灌封步骤之前对内容物进行过滤步骤。

以下实施例A-E描述了可以使用本文公开的摇动平台系统进行的示例性药品灌封制造处理：

示例A：

以小于或等于3.0L的体积制备具有明胶颗粒的安慰剂(水溶液)，并使用本文所述的摇动平台进行摇动。平台的倾斜角度可设置为5°至10°，并且可根据需要以1°或更大间隔正向或反向增量调整。例如，可以将正向增量倾斜设置为从5°到6°，或者将反向增量倾斜设置为从10°到5°。在各种实施例中，可以使用章动混合，即，使用温和的三维(螺旋旋转)摇动。摇摆速率设置为在大约15RPM到大约42RPM之间变化。摇摆速率的调整可以为正向或反向增量1RPM。

该摇动研究旨在通过使用相同的装备和耗材(多种耗材)来模拟实际的药品制造/灌装处理，以探索平台在整个灌装操作中的稳定性/稳健性。替代安慰剂溶液的数量相对于无菌产品袋容量/尺寸相对于产品袋放置高度是摇动研究的一部分。基于改变药品体积相对于倾斜角度，或药品体积相对于摇摆速率，或这3个参数的组合，记录溶液和颗粒位移信息。获得了倾斜角度、摇摆速率和药品体积方面的最佳摇动条件。该信息可用作用于药品和/或生物制药产品(例如基因疗法、免疫疗法)的相关灌装/制造过程的基线数据，并用于在灌封处理中保持产品的均质性。

示例B：

以小于或等于5.0L的体积制备基于病毒的逆转录病毒复制载体，并使用本文所述的摇动平台摇动。将得到的西林瓶灌装至每西林瓶约4mL。平台的倾斜角度可设置为5°至10°，并且可以以增量5°或更大正向或反向调整。例如，可以将正向增量倾斜设置为从5°到10°，或者将反向增量倾斜设置为从10°到5°。摇摆速率设置为在大约10RPM到大约25RPM之间变化。摇摆速率的调整可以为正向或反向增量5RPM。该摇动研究旨在基于对灌封药品西林瓶的手动目视检查来研究药品的物理稳定性。

目视检查标准可遵循USP<788>、USP<790>中概述的内容，关于目视检查所述内容通过引用被并入本文。固有的、内在的和外在的微粒(无论其溶解度、构形或构造如何)都遵循标准的目视检查指南。通过改变药品体积相对于倾斜角度、或药品体积相对于摇摆速率或这三个参数的组合，材料聚集或成团现象是本研究的重点。未观察到药品的沉降或聚集/成团倾向。产品西林瓶通过了基于人工目视检查以及合格质量水平(AQL)所定义的品质。

示例C：

以小于或等于5.0L的体积制备基于病毒的逆转录病毒复制载体，并使用本文所述的摇动平台摇动。将得到的西林瓶灌装至每西林瓶约5mL。平台的倾斜角度设置为5°的固定角度。本研究旨在通过对灌封成品药瓶的手动目视检查来研究药品的物理稳定性。目视检查标准遵循USP<788>、USP<790>中的那些内容，关于目视检查的所述内容通过引用被并入本文。没有观察到材料聚集或成团现象。产品西林瓶通过了基于人工目视检查以及合格质量水平(AQL)所定义的品质。随机选择特定数量的西林瓶进行质量控制(QC)释放测试，此类监管QC测试包括但不限于浓度曲线(滴度Vg/mL)，pH，渗透压，和符合定义的释放标准的其它测试。

示例D：

制备在溶液中具有约800g重量的重组腺相关病毒(rAAV)基因治疗药品，并使用本文所述的摇动平台摇动。将得到的西林瓶灌装至每西林瓶约1.0mL。平台的倾斜角度范围为5°至10°，目标角度约为7°。可以以正向或反向增量1°或2°进行调整。例如，可以将正向增量倾斜设置为从5°到6°，或将反向增量倾斜设置为从7°到5°。摇摆速率范围从大约5RPM到大约25RPM，设定了大约20RPM的目标。摇摆速率的调整可以为正向或反向增量1RPM。该摇动研究旨在探索rAAV基因治疗药品在最终灌封处理期间的最佳摇动条件。药品数量相对于无菌产品袋容量/尺寸相对于药品放置高度是摇动研究的一部分。产品西林瓶通过了基于人工目视检查以及合格质量水平(AQL)所定义的品质。在灌封后的制造过程中取样的特定数量的西林瓶(随机选择的西林瓶)符合预定义的释放标准和/或质量品质。

示例E：

制备在溶液中具有约600g重量的rAAV基因治疗药品，并使用本文所述的摇动平台摇动。将得到的西林瓶灌装至每西林瓶约1.0mL。平台的倾斜角度范围为5°至10°，其中目标角度约为7°。可以以正向或反向增量1°或2°进行调整。摇摆速率范围从大约5RPM到大约25RPM，其中目标是大约10RPM。摇摆速率的调整可以为正向或反向增量1RPM。本研究旨在基于对灌封药品西林瓶进行人工目视检查来研究药品的物理稳定性。目视检查标准遵循USP<788>、USP<790>中的那些内容，关于目视检查的所述内容通过引用被并入本文。没有观察到材料聚集或成团现象。产品西林瓶通过了基于人工目视检查以及合格质量水平(AQL)的所定义的品质。随机选择特定数量的西林瓶进行质量控制(QC)释放测试，此类监管QC测试包括但不限于浓度曲线(AAV衣壳滴度Vg/mL)、pH、渗透压、外观、亚可见颗粒和符合定义的释放标准的其它测试。

图9示出了针对实施例E在最终灌装期间所取的西林瓶的载体基因组(Vg)滴度(其是病毒量化的量度)。特别地，图9示出了通过最终灌装西林瓶的Vg滴度(顶部，蓝线)和来自随机取样西林瓶的Vg滴度数据(底部，红线)。图9中示出的数据包括最低Vg滴度浓度要求。图9中示出的数据表明浓度曲线(滴度Vg/mL)处于释放标准内。

图10示出了针对示例E在最终灌装期间所取的西林瓶的渗透压结果。特别地，图10示出了针对药品的预定义的渗透压范围(中间，蓝线)通过最终灌装的渗透压(顶部和底部，红线)。图10中示出的数据包括来自随机取样西林瓶的渗透压数据。图10中示出的数据表明渗透压曲线(mOsm/kg)处于释放标准内。

在各种实施例中，载体基因组浓度信息，Vg滴度是用于AAV载体制剂的关键批次释放分析法，并用作给药目的的量度。在各种实施例中，用于量化AAV载体的方法可以包括定量PCR(qPCR)方法。在各种实施例中，渗透压是在给定体积的溶液中溶解的活性离子或颗粒的总数的以osmol/kg给出的量度。在各种实施例中，可以使用渗透压计进行渗透压测量，渗透压计例如为Orion^TMVersa Star Pro^TMpH/ISE/电导率/溶解氧多参数台式计。在各种实施例中，可以在制药工业和临床或研究实验室中定期进行渗透压以建立溶液的等渗性。

在各种实施例中，对于Vg滴度和渗透压测量两者，选择随机的西林瓶，例如在整个批次中大约每第200个西林瓶，其中某些西林瓶用于Vg滴度测量，而其它的西林瓶用于渗透压测量。例如，为Vg滴度选择1号、200号、300号...西林瓶，为渗透压选择2号、201号、301号...西林瓶。图9和图10中示出的结果表明批次中不同西林瓶的Vg滴度和渗透压是一致的(即，≥1E12 Vg/mL以及300-400mOsm/Kg)，从而证明了产品在整个批次中的稳定性。在各种实施例中，图9和图10中所示的Vg滴度和渗透压结果表明使用大约7°的倾斜角度和10rpm的摇摆速率，定制的摇动平台可以为灌满的西林瓶中的均质rAAV基因治疗药品提供足够的摇动。

图中的流程图和框图说明了根据本公开的各种实施例的系统、方法和装置的可能实现的架构、功能和操作。在各种替代实施方式中，方框中标注的功能可以不按图中标注的顺序出现。例如，连续示出的两个方框实际上可以基本上同时执行，或者这些方框有时可以以相反的顺序执行，这取决于所涉及的功能。还应注意，框图和/或流程图中的每个方框以及框图和/或流程图示图中的方框的组合可以由专用的基于硬件的系统实现，所述系统执行指定功能或动作或执行专用硬件和计算机指令的组合。

已经出于说明的目的呈现了本公开的各种实施例的描述，但描述并不旨在穷举或限制于所公开的实施例。在不脱离所描述实施例的范围和精神的情况下，许多修改和变化对于本领域的普通技术人员将是显而易见的。选择本文使用的术语是为了最好地解释实施例的原理、实际应用或对市场中发现的技术的技术改进，或者为了使本领域的其他普通技术人员能够理解本文公开的实施例。

Claims (30)

1.一种用于在摇动的同时进行无菌灌封的设备，所述设备包括：

摇动装置；

联接到所述摇动装置的平台，所述平台能够围绕第一轴线旋转；

从所述平台延伸的至少一个轴，所述轴的长度能够调整；

从所述轴延伸的至少一个臂，所述至少一个臂具有至少一个固定机构；

其中所述至少一个固定机构被构造为接收具有密封的隔室的容器并且沿基本竖直的取向保持所述容器，所述密封的隔室容纳生物材料；和

其中所述平台被构造为接合所述容器的至少一部分。

2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述轴从所述平台的中点垂直地延伸，所述至少一个臂从所述轴垂直地延伸，并且所述至少一个固定机构从所述至少一个臂垂直地延伸。

3.根据权利要求1所述的设备，其中，所述平台包括平面表面。

4.根据权利要求1所述的设备，其中，所述平台包括非平面表面。

5.根据权利要求1所述的设备，其中，所述至少一个轴包括第一轴和第二轴，所述第一轴布置在所述平台的第一边缘附近并且所述第二轴布置在所述平台的第二边缘附近。

6.根据权利要求5所述的设备，其中，所述第一轴与所述第二轴对准。

7.根据权利要求1所述的设备，其中，所述摇动装置以可变速度使所述平台移位。

8.根据权利要求1所述的设备，其中，所述平台被构造为围绕第二轴线旋转。

9.根据权利要求1所述的设备，其中，所述平台被构造为同时围绕第一轴线和第二轴线旋转。

10.根据权利要求1所述的设备，其中，所述平台被构造为在由所述第一轴线和第二轴线限定的平面中移动。

11.根据权利要求1所述的设备，其中，所述容器是柔性袋。

12.根据权利要求1所述的设备，其中，所述容器包括聚合物。

13.根据权利要求1所述的设备，其中，所述生物材料选自由重组病毒、单克隆抗体、药剂和基因修饰细胞构成的组。

14.根据权利要求1所述的设备，其中，所述容器不与泵流体连接。

15.根据权利要求1所述的设备，其中，所述容器不包括搅拌机构。

16.根据权利要求1所述的设备，其中，所述容器不与第二容器流体连接。

17.一种用于无菌灌封的方法，所述方法包括：

将生物材料分配到容器中，所述容器具有第一端和第二端；

将所述容器的所述第一端固定到摇动装置上，所述摇动装置具有：

能够围绕第一轴线旋转的平台，

从所述平台延伸的至少一个轴，

从所述轴延伸的至少一个臂，其中所述容器的所述第一端可释放地固定到所述至少一个臂；

沿基本竖直的取向定位所述容器；

将所述容器的所述第二端的至少一部分与所述平台接合；和

围绕所述第一轴线旋转所述平台。

18.根据权利要求17所述的方法，所述方法还包括在分配之前处理所述生物材料。

19.根据权利要求17所述的方法，所述方法还包括在分配之前使所述生物材料经受过滤步骤。

20.根据权利要求17所述的方法，其中，所述平台包括平面表面。

21.根据权利要求17所述的方法，其中，所述平台包括非平面表面。

22.根据权利要求17所述的方法，其中，固定所述容器的所述第一端包括调整所述轴的长度。

23.根据权利要求17所述的方法，其中，旋转包括所述平台围绕第二轴线的位移。

24.根据权利要求17所述的方法，其中，旋转包括所述平台在由所述第一轴线和垂直的第二轴线限定的平面中的位移。

25.根据权利要求17所述的方法，其中，旋转包括所述平台同时围绕所述第一轴线和第二轴线的位移。

26.根据权利要求17所述的方法，其中，所述生物材料选自由重组病毒、单克隆抗体、药剂和基因修饰细胞组成的组。

27.根据权利要求17所述的方法，其中，所述生物材料是无菌的。

28.根据权利要求17所述的方法，其中，所述容器不与泵流体连接。

29.根据权利要求17所述的方法，其中，所述容器不包括搅拌机构。

30.根据权利要求17所述的方法，其中，所述容器不与第二容器流体联接。

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