CN115209861A - 用于牙龈健康的口腔护理组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种口腔护理组合物,该口腔护理组合物具有牙龈健康化合物、氨基酸和/或粘膜粘附化合物。本发明也公开了一种口腔护理组合物,该口腔护理组合物具有牙龈健康化合物、五肽诸如棕榈酰KTTKS和/或粘膜粘附化合物。本发明还公开了在动物口腔中防止牙龈退缩、停止牙龈退缩、逆转牙龈退缩、减少牙龈退缩、增加牙龈屏障保护、促进胶原蛋白合成、促进胞外基质合成、增加牙龈弹性、增加表皮厚度和/或促进原纤蛋白合成的方法,该方法通过使该口腔护理组合物与该口腔的至少一个表面接触来进行。
Description
技术领域
本发明涉及口腔护理组合物,该口腔护理组合物包含牙龈健康化合物和粘膜粘附聚合物。
背景技术
口腔上皮屏障将宿主与环境分离并且提供针对病原体、外源物质和机械应力的第一防线。口腔上皮屏障包括下面的结缔组织和具有基底膜的分层角化上皮,它们的细胞经历末端分化导致形成机械耐受性表面。牙龈角化细胞通过各种跨膜蛋白连接,如紧密连接、粘附连接和间隙连接,其中每个都具有专门的结构和特定功能。细菌分泌对宿主防御、内毒素和外毒素、自由基和胶原蛋白破坏酶、白血病、细菌抗原、废产物和毒性化合物有害的化合物。牙龈上皮屏障的破坏,以及后续的外源病原体进入宿主组织的渗透,触发炎症反应,建立慢性感染。如果这种精密和适当的防御系统被细菌毒力和长时间的炎症颠覆,则组织破坏可以由宿主细胞在用细胞因子和细菌产物刺激后介导。结合上皮在根部表面上迁移并活化胶原蛋白破坏,这最终导致牙周袋形成和牙龈退缩。
牙龈退缩是牙龈组织的损失,其在牙骨质釉质界(CEJ)处附接到牙齿,这是区分牙齿的冠部和牙齿的根部的稍微可见的边界,该冠部被牙釉质覆盖,该根部被牙骨质覆盖。当牙龈退缩时,牙龈组织和CEJ之间可以形成间隙,从而暴露更多牙齿根部的牙骨质。细菌和碎屑可以在牙齿表面与牙龈组织之间形成的间隙中积聚。
牙龈退缩可以暴露牙齿的根部,导致空腔或牙周疾病增加,导致潜在的牙齿损失,并且可以被视为在美学上不期望的。虽然牙科专业人员可以机械地去除累积的细菌、斑块和/或牙垢,但治疗严重牙龈退缩的唯一方式是牙龈接枝手术,它可以是疼痛、不方便且昂贵的。因此,需要一种用于具有高发展风险或当前诊断患有牙龈退缩的个体的非手术治疗选项。
发明内容
提供本发明内容是为了以简化形式介绍一些概念,这些概念将在下文的具体实施方式中进一步描述。本发明内容并非旨在标识要求保护的主题的所需或必要特征。本发明内容也不旨在用于限制要求保护的主题的范围。
本文公开了一种免洗型口腔护理组合物,该免洗型口腔护理组合物包含牙龈健康化合物和粘膜粘附聚合物,其中所述组合物具有如在22℃下以0.1-10s-1的剪切速率范围测量的20Pa·s至500Pa·s的粘度稠度系数K,并且其中所述口腔护理组合物具有不小于0.3荧光强度百分比(“FI%”)的粘膜粘附指数。
本文公开了一种免洗型口腔护理组合物,该免洗型口腔护理组合物包含牙龈健康化合物、氨基酸和粘膜粘附聚合物。
本文公开了一种口腔护理组合物,该口腔护理组合物包含牙龈健康化合物和氨基酸,其中组合物是免洗型口腔护理组合物、单位剂量口腔护理组合物、乳液组合物、分散体、洁齿剂、牙胶、龈下凝胶、口腔冲洗剂、摩丝、泡沫、口腔喷雾、锭剂、咀嚼片剂、口香糖、牙齿增白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条、义齿护理产品、义齿粘合剂产品或它们的组合。
本文还公开了包含所公开的组合物和合适的递送载体的试剂盒。
本文还公开了使用所公开的组合物来改善口腔中的牙龈健康的方法。
本文还公开了一种在动物口腔中防止牙龈退缩、停止牙龈退缩、逆转牙龈退缩、减少牙龈退缩、增加牙龈屏障保护、促进胶原蛋白合成、促进胞外基质合成、增加牙龈弹性、增加表皮厚度和/或促进原纤蛋白合成或它们的组合的方法,该方法包括使所公开的口腔护理组合物与口腔的至少一个表面接触。
附图说明
图1示出了根据年龄的具有牙龈退缩的一般美国群体的比例。
图2示出了多个牙龈退缩指标。
图3A示出了相对于牙龈衰老临床群体中的年龄而增加的CAL(cor:0.64,p:1.7e-11)。
图3B示出了在牙龈衰老临床群体中相对于牙龈衰老临床群体中的年龄而减少的退缩(cor:-0.63,p:1.8e-11)。
图4示出了(左)在用所公开的组合物处理之前的牙齿和(右)在用牙龈健康化合物和五肽处理六个月之后的牙齿的并列比较。在处理之后,牙齿中线的牙龈缘向上生长和向内迁移是可见的。
具体实施方式
本发明涉及口腔护理组合物,该口腔护理组合物包含与粘膜粘附聚合物和/或氨基酸组合的牙龈健康化合物。另外,本发明涉及一种在动物口腔中防止牙龈退缩、增加牙龈弹性、停止牙龈退缩、逆转牙龈退缩、增加牙龈屏障保护、促进胶原蛋白合成、促进原纤蛋白合成或它们的组合的方法,该方法包括使所公开的口腔护理组合物与口腔的至少一个表面接触。
衰老对许多组织包括上皮组织诸如皮肤和牙龈具有负面影响。通过交叉研究分析,鉴定了负责衰老皮肤和牙龈中功能丧失的常见分子特征。此类特征已在皮肤中进行了很好的研究,并且已经被药理学靶向以改善衰老相关的损伤。然而,如本文所述,牙龈尚未被充分研究。出乎意料的是,当发现成分在改善真皮的健康状况方面被成功施加到牙龈上时,不仅停止牙龈退缩,而且逆转牙龈退缩。因此,本文所述的口腔护理组合物为我们提供了逆转牙龈衰老的若干负作用包括退缩的非显著方法。
天然、年龄相关的牙龈退缩在几乎所有人中都会发生,如图1所示。对于牙龈退缩有三个关键指标,如图2所示。临床连接水平(CAL)是一种取决于探诊牙周袋深度(PPD)的牙龈退缩的度量。CAL是牙龈退缩的指标,它可以由多种因素引起,包括衰老和牙周炎。由牙龈边缘与牙骨质釉质界(CEJ)的相对位置限定的牙龈退缩独立于PPD(注意,退缩指标随着牙龈边缘下降到CEJ下方而减小,使得恶化的退缩由该指标的降低指示)。这种形式的牙龈退缩随着年龄增长天然发生,与牙周炎无关。
通过自然衰老,整个人体中的组织包括上皮组织诸如皮肤和牙龈经历有害物理变化。这些变化与重要基因和对应蛋白质表达的分子变化相关。为了更好地理解两个重要上皮组织、皮肤和牙龈中的常见年龄相关分子变化,我们进行了对年龄增量20岁到70岁的健康皮肤和牙龈组织衰老的基因表达变化的比较人类临床研究。如所预期,研究的个体表现出年龄相关的牙龈退缩,如图3所示。
皮肤和牙龈衰老有若干新的分子相似性。基因表达的分析和跨衰老研究的比较鉴定了随着皮肤和牙龈组织二者的年龄而变化的相似的、统计学上显著的重要胶原蛋白基因的减少模式。具体地,我们观察到主要胶原蛋白基因COL1A1和COL1A2二者的年龄相关减少(如下表1所示)。
胶原蛋白是增强和支持体内许多组织包括皮肤的蛋白质家族。I型胶原蛋白是人体中最丰富的胶原蛋白形式,占体内所有蛋白质的25%-35%,皮肤中蛋白质的75%-80%。COL1A1和COL1A2基因编码形成I型胶原蛋白的蛋白质。这些蛋白质交联并形成I型胶原蛋白纤维,它存在于整个身体的结缔组织中,包括皮肤和牙龈(齿龈)组织中的上皮结缔组织。重要的是,皮肤中的胶原蛋白丧失与许多皮肤衰老条件相关,包括松弛、褶皱形成和真皮变薄。增加胶原蛋白产生是用于改善皮肤外观的药剂和化妆品材料组合物的常见目标。
鉴于我们的比较衰老研究中的分子相似性,虽然不希望受理论束缚,但是在理论上,牙龈退缩至少部分地由类似于在皮肤衰老期间发生的胶原蛋白表达的年龄相关的减少引起。因此,上皮下结缔组织的胶原蛋白丧失可以导致牙龈变薄和牙龈纤维的丧失,这两者都有助于牙龈退缩。此外,据信可以增加皮肤中的胶原蛋白基因表达的化合物也可以逆转年龄相关的牙龈退缩。
因此,用于化合物筛选的人类临床方案在将材料施加到皮肤之后测试了胶原蛋白基因的表达。显示若干牙龈健康化合物和/或肽可有效促进胶原蛋白表达。
基于对比较皮肤和牙龈衰老基因表达研究的观察结果和胶原蛋白损失有助于皮肤和牙龈衰老的理论,进行了人类临床研究以评估视黄醇和Pal-KTTKS的组合在局部施用于粘膜粘附凝胶时的作用。用所公开的口腔护理组合物处理在施用于牙龈时增加了皮肤胶原蛋白。重要的是,牙龈健康化合物(如类视色素化合物)和肽的组合表现出相对于单独施用的组分出乎意料的较高的改善。
总之,在处理六个月之后,与单独的粘膜粘附媒介物相比,视黄醇和Pal-KTTKS的组合在表2的多个指标方面表现出牙龈退缩的统计学显著改善,这是肉眼可观察到的,如图4所示。令人惊讶地,观察到对损伤和/或改善的屏障保护的牙龈弹性增加,如通过刷牙后磨损的减少所确定。
虽然已经公开了一些包含视黄醇的皮肤护理组合物,但是由于包含不适合摄入的化合物,预期皮肤护理组合物不适用于口腔中。因此,皮肤病学可接受的组合物不一定适合用作口腔护理组合物。
另外,在许多皮肤护理组合物中,类视色素可以导致一些刺激,这对口腔护理组合物将是不可接受的。出乎意料的是,据发现类视色素以最小或没有刺激的方式改善了牙龈健康。
定义
如本文所用,所谓“口腔护理组合物”是指其在口腔中保留足够长的时间以接触牙齿表面或口腔组织的产品。口腔护理组合物的示例包括洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条带、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条带、义齿护理产品或义齿粘合剂产品。口腔护理组合物还可掺入到条带、牙托或膜上,以便直接施用或附接到口腔表面。
如本文所理解,术语“锥体针入度稠度值”是指在固定的质量、时间和温度条件下标准锥体将穿透样品的深度,以十分之一毫米计。锥穿透稠度值首先根据ASTM方法D937-07测量。如果根据ASTM方法D937-07测量的锥穿透稠度值不超过600,则该值是锥穿透稠度值;如果根据ASTM方法D937-07测量的锥穿透稠度值超过600,则根据本文指定的“ASTM方法D937-07的修改版本”测量锥穿透稠度值,并且该值是锥穿透稠度值。
如本文所用,术语“递送载体”包括用于紧贴牙齿表面保持多相口腔护理组合物的材料或器具。递送载体的示例包括条带、牙托、施用装置、矫正器或它们的组合。
如本文所用,术语“条带”包括材料1),其最长尺寸长度一般大于其宽度,并且2)其宽度一般大于其厚度。条带可为矩形的、拱形的、弯曲的、半圆形的、具有圆角、具有切入其中的狭缝、具有切入其中的凹口、弯曲成三维形状、或它们的组合。条带可以是固体的、半固体的、带纹理的、可塑的、柔性的、可变形的、可永久变形的或它们的组合。条带可由塑料片制成,包括聚乙烯或蜡片。条带的示例包括约66mm长、15mm宽和0.0178mm厚的聚乙烯片材。可永久变形的条带的示例包括约66mm长、15mm宽和0.4mm厚的一片浇注蜡片材。
如本文所用,词语“或”当用作两个或更多个元素的连词时,是指包括单独的所述元素或所述元素的组合;例如X或Y,是指X或Y或两者。
如本文所用,冠词“一个”和“一种”被理解为受权利要求书保护的或描述的一种或多种材料,例如,“口腔护理组合物”或“肽”。
如本文所用,术语“安全有效量”是指在合理的医学/牙科学判断范围内,组分的量足够高以显著(明确地)改变欲处理的病症或影响期望的美白功效,但又足够低以避免严重副作用(以合理的效/险比)。组分的安全有效量取决于待处理的具体病症、待处理患者的年龄和生理状态、病症的严重程度、处理周期、协同处理的性质、使用的具体形式和应用组分的具体载体。
如本文所用,术语“分配器”是指适于分配口腔组合物的任何泵、管或容器。
可用于本文中的“活性成分和其他成分”可根据其美容和/或治疗有益效果或其假定的作用或运行模式来在本文中分类或描述。然而应当理解,在某些情况下,可用于本发明的活性物质和其它成分可提供多于一种的美容和/或治疗有益效果,或通过多于一种的作用模式起作用或运行。因此,本文的分类只是为了方便起见,而并不旨在将成分限制在所列的具体指定的功能或活性。
如本文所用,术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙,并且被解释为包括一颗牙齿或多颗牙齿。如本文所用,术语“牙齿表面”是指天然牙齿表面以及相应的人造牙齿表面或假牙表面。
术语“口部可接受的载体”包括一种或多种适于用于口腔中的相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。如本文所用,所谓“相容的”是指组合物的组分能够混合但不相互作用,所述相互作用会显著降低组合物的稳定性和/或功效。
虽然在整个说明书中具体提及“消费者”或“患者”,但这些术语可互换使用以指代多相口腔护理组合物的任何用户。消费者或患者可将组合物自身施用于口腔,或者由第三方诸如牙医、卫生员、正牙医生或其他医疗或牙科专业人员将组合物施用于他们的口腔。
术语“牙龈护理”意指旨在缓解牙龈疾病(即齿龈炎)的早期阶段的一种或多种症状的那些有益效果,其包括:缓解发红、肿胀或牙龈浮肿;和/或干牙龈出血。
如本文所用,术语“牙龈健康”是指口腔护理组合物提供“牙龈护理”有益效果的固有或促进有益效果,其包括至少改善牙龈和牙周伤口愈合,以及提供改善的牙龈屏障弹性和增强以减轻细菌的有害影响,因为它与牙龈疾病包括齿龈炎、牙周炎或两者有关。
如本文所用,术语“促进”是指促进和/或增强与在口腔中使用本发明的口腔护理组合物相关联的牙龈健康有益效果。
如本文所用,术语“基本上不含”是指按此类组合物的总重量计,组合物中存在不超过0.05%、优选地不超过0.01%并且更优选地不超过0.001%的指定材料。
如本文所用,术语“实质上不含”是指所指示的材料不是被有意加入到组合物,或者优选地不以分析可检测的水平存在。这是指包括其中指示的材料仅作为有意加入的其他材料中的一种中的杂质而存在的组合物。
术语“口腔卫生方案”或“方案”可用于使用两个或更多个单独且不同的口腔健康处理步骤,例如牙膏、漱口水、牙线、牙签、喷剂、冲水器、按摩器。
如本文所用,术语“总水含量”是指游离水和不结合口腔护理组合物中其它成分的水。
除非另外指明,下文所用的所有百分比和比率均按总组合物的重量计(重量%)。除非另外指明,否则本文提及的所有成分的百分比、比率和水平均基于该成分的实际量,并且不包括在可商购获得的产品中可与这些成分一起使用的溶剂、填料或其他物质。
除非另外指明,否则本文提及的所有测量均在约23℃(即室温)处进行。
除非另外指明,具有本文指定的方法的所有参数均使用本文指定的方法测量。
如本文所述,口腔护理组合物包含牙龈健康化合物、肽和/或粘膜粘附聚合物。另外,口腔护理组合物可以包括其他任选的成分,如下文所述。仅出于方便提供下面的部分标题。在一些情况下,化合物可以落入一个或多个部分内。例如,氟化亚锡可以是锡化合物和/或氟化物化合物。另外,透明质酸或其盐可以是牙龈健康化合物和/或粘膜粘附聚合物。
牙龈健康化合物
本发明的口腔护理组合物包含牙龈健康化合物。一种牙龈健康化合物是在动物口腔中防止牙龈退缩、停止牙龈退缩、逆转牙龈退缩、减少牙龈退缩、增加牙龈屏障保护、促进胶原蛋白的合成、促进胞外基质合成、增加牙龈弹性保护、增加表皮厚度和/或促进原纤蛋白合成或它们的组合的化合物,包括使牙龈健康化合物与口腔的至少一个表面接触。
合适的牙龈健康化合物包括金属离子源、维生素,如类视色素化合物、茉莉酸化合物、赤霉酸、玉米素化合物、尿囊素、牙龈强化多元醇或它们的组合。下文更详细地论述了每类化合物。
维生素
口腔护理组合物可包含一种或多种维生素。如本文所用,“维生素”包括维生素、玻璃体、化合物的所有天然和/或合成类似物以及/或者表现出维生素的生物活性、这些化合物的异构体、这些化合物的立体异构体、这些化合物的盐的衍生物或者它们的组合。
适合牙龈健康的维生素可以包括维生素A如类视色素化合物、维生素B包括维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸和/或叶酸盐)、维生素B12(氰钴胺)、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K和/或它们的组合。维生素还可包括其他维生素样化合物,如胆碱、肉碱或它们的组合。
口腔护理组合物可包含按组合物的重量计约0.0001%至约10%、约0.01%至约5%、或约0.01%至约2%的维生素。
类视色素化合物
本发明的组合物可包含一种或多种类视色素化合物。如本文所用,“类视色素化合物”包括具有皮肤中维生素A生物活性维生素A或视黄醇样化合物的所有天然和/或合成类似物,以及这些化合物的几何异构体和立体异构体。类视色素化合物例如可以是视黄醇、视黄酯(例如,视黄醇的C-C烷基酯,包括棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、丙酸视黄酯)、视黄醛和/或视黄酸(包括全反式视黄酸和/或13-顺式视黄酸)。在一些实施方案中,使用除视黄酸以外的类视色素。这些化合物在本领域中可用并且可从多个来源商购获得,例如SigmaChemical Company(St.Louis,Mo.)和Boehringer Mannheim(Indianapolis,Ind.)。其他合适的类视色素是生育酚-视黄酸酯、顺式或反式视黄酸的生育酚酯、阿达帕林(6-3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基-2-萘甲酸)和他扎罗汀(乙基6-2-(4.4-二甲基硫杂色满-6-基)-乙炔基烟酸酯)。所期望的类视色素包括视黄醇、视黄酸、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、丙酸视黄酯、视黄醛以及它们的组合。
类视色素化合物可以基本上纯物质形式,或以通过合适的物理和/或化学分离从天然(例如植物)源获得的提取物形式被包含。类视色素化合物可以是基本上纯的或实质上纯的。本发明的组合物可以含有安全有效量的类视色素化合物,使得口腔护理组合物在调节或改善角质组织的病症和自施加到口腔以来的意外摄入方面是安全的和有效的。
类视色素化合物可以包括视黄醇、视黄酯、视黄醛、视黄酸、生育酚-视黄酸酯、顺式或反式视黄酸的生育酚酯、异维甲酸、阿利维A酸、依曲替酯、阿昔曲丁、阿达帕林、贝沙罗汀、他佐罗汀或它们的组合。由于口腔中使用,类视色素化合物可以是药物级、USP级等等。类视色素化合物和/或视黄醇可以具有至少约95%、至少约97%、至少约99%、至少约99.5%或至少约99.9%的纯度。口腔护理组合物可包含按组合物的重量计约0.0001%至约10%、约0.01%至约5%、或约0.01%至约2%的类视色素化合物。口腔护理组合物可以包含约1ppm至约10,000ppm、约500ppm至约5000ppm、约750ppm至约10,000ppm、约1000ppm至约2500ppm、约1500ppm或约2250ppm的类视色素化合物。大于约10,000ppm的类视色素化合物的量被认为导致与口腔护理组合物配制的毒性问题,这将不存在于皮肤护理组合物中。
类视色素化合物可以包括视黄醇,该视黄醇包括顺式和/或反式烯烃官能团。视黄醇可以包含至少约80%、至少约90%、至少约95%和/或至少约99%的反式烯烃官能团。
类视色素化合物还可以包含表面活性剂,如阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和/或非离子表面活性剂,它们可以改善牙龈屏障渗透性。合适的表面活性剂可包括聚山梨醇酯。
金属
本发明的口腔护理组合物可包含金属。金属可由金属离子源提供。金属离子源可以包括锡、锌、铜或它们的组合。金属可以提供牙龈健康有益效果。口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.01%至约5%、约0.1%至约10%、约0.001%至约1%、约0.2%至约1%、约0.5%至约1.5%或约0.3%至约0.6%的金属和/或金属离子源。
本发明的金属包含锡,它可以由锡离子源提供。锡离子源可为任何合适的化合物,当将洁牙剂组合物施用到口腔中时,该化合物可在口腔护理组合物中提供锡离子和/或将锡离子递送到口腔中。锡离子源可包含一种或多种含锡化合物,诸如氟化亚锡、氯化亚锡、溴化亚锡、碘化亚锡、氧化亚锡、硫酸亚锡、硫化亚锡、氟化锡、氯化锡、溴化锡、碘化锡、硫化锡和/或它们的混合物。优选地,锡离子源可包括氟化亚锡、氯化亚锡和/或它们的混合物。
口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.01%至约5%、约0.1%至约10%、约0.001%至约1%、约0.2%至约1%、约0.5%至约1.5%或约0.3%至约0.6%的锡和/或锡离子源。
本发明的金属包含锌,它可以由锌离子源提供。锌离子源可包含一种或多种含锌化合物,诸如氟化锌、乳酸锌、氧化锌、磷酸锌、氯化锌、乙酸锌、六氟锆酸锌、硫酸锌、酒石酸锌、葡萄糖酸锌、柠檬酸锌、苹果酸锌、甘氨酸锌、焦磷酸锌、偏磷酸锌、草酸锌和/或碳酸锌。
口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.01%至约5%、约0.1%至约10%、约0.001%至约1%、约0.2%至约1%、约0.5%至约1.5%或约0.3%至约0.6%的锌和/或锌离子源。
牙龈强化多元醇
本发明的口腔护理组合物可包含牙龈强化多元醇。申请人已经发现,牙龈强化多元醇已经显示出另外增强口腔中的上皮细胞的屏障功能。
术语“牙龈强化多元醇”可为糖醇、二糖、多糖,并且优选地非还原糖。糖醇是一类多元醇,其可通过具有式(CHOH)nH2(其中n为七或更大)的糖化合物的氢化获得,诸如异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚葡萄糖醇或它们的组合。优选地,n为约7至约12。甚至更优选地,牙龈强化多元醇是异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇或它们的组合。
非还原糖是一类不生成任何包含醛或酮官能团的化合物的糖。非还原糖在水中是稳定的,并且不与弱氧化剂反应产生糖醇。非还原糖不能向其他分子提供电子,并且通常为二糖、三糖、四糖、五糖,诸如蔗糖、海藻糖、棉子糖、水苏糖、毛蕊花糖或它们的组合。优选地,牙龈强化多元醇为海藻糖。牙龈屏障性质可从多元醇的组合混合物获得,由此全部具有七个或更多个羟基官能团。
口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.0001%至约20%、约0.1%至约18%、约0.2%至约15%、约0.5%至约15%或约1%至约12%的牙龈强化多元醇。
牙龈强化性质可以通过如下所述的屏障保护能力来表征。例如,0.5重量%的浓度的表现出高于10%的阻隔保护的多元醇可以被合并为牙龈强化多元醇。在其他示例中,牙龈强化多元醇可包括具有五个或更多个羟基官能团的多元醇,只要多元醇可以提供上文提到的屏障保护能力即可。
尿囊素
口腔护理组合物可包含按组合物的重量计约0.01%至约5%的尿囊素。尿囊素,也称为5-脲基乙内酰脲或乙醛酰二脲,是尿酸的氧化产物。尿囊素有助于愈合伤口和皮肤刺激并刺激健康组织的生长。在一些实施方案中,尿囊素可以按组合物的重量计约0.02%至约4%、或约0.05%至约3%的量存在。例如,尿囊素可以按组合物的重量计约0.05%、或约0.1%、或约0.2%、或约0.3%、或约0.4%、或约0.5%、或约0.6%、或约0.8%、或约0.9%、或约1%的量存在。尿囊素可有助于改善或增加含透明质酸的组合物的伤口愈合有益效果。
羟基酸
口腔护理组合物可包含羟基酸。羟基酸可以是α-羟基或β-羟基酸。用于本发明的组合物的羟基酸的示例包括水杨酸、乳酸、乙醇酸、乙酰水杨酸和其他水杨酸衍生物。在一些实施方案中,水杨酸和水杨酸的合成和天然存在的衍生物可用于本发明的组合物和方法中。羟基酸可以包括式I的化合物。
其中:
Rl是COOR或-(CH2)n-OX
R是H或烷基(例如,具有一至二十个碳);
n为约1至约20的整数;
X是H,或1至6个糖残基(例如,己糖或戊糖);
R2是COOR、-(CH2)n-OX、OCO-烷基(Cl-C20)或OY;并且
Y是H、烷基(Cl-C20)、或1至6个糖残基(例如,己糖或戊糖)。
通常,这些羟基酸化合物中采用的烷基具有约一至二十个碳原子,但在一些实施方案中,使用低级烷基,例如具有约一至八个碳原子的烷基。还可以使用具有甚至更低数量的碳原子的烷基,例如具有一至六个或一至三个碳原子的烷基。
在一些实施方案中,水杨酸被用于本发明的组合物中。水杨酸是式I的化合物,其中Rl是COOH并且R2是OH。在其他实施方案中,乙酰水杨酸被用于本发明的组合物中。乙酰水杨酸是式I的化合物,其中Rl是COOH并且R2是OCOCH3。
当存在于本发明的组合物中时,羟基酸的使用量可以为组合物的约0.001%至约50%、或约0.01%至约20%、或约0.01%至约10%、或约0.05%至约5%、或约0.05%至约2%。根据本发明,约10-4M至约10-6M范围内的乙酰水杨酸或水杨酸的原位浓度对于在哺乳动物角质组织中增加细胞增殖和刺激胶原蛋白的产生是有效的。
或者,口腔护理组合物可基本上不含、实质上不含或不含羟基酸。口腔护理组合物可包含小于约0.001%的羟基酸。
赤霉酸
本发明的口腔护理组合物可包含赤霉酸。赤霉酸包括一类也称为赤霉素的化合物。赤霉素是在植物的整个生命周期中影响各种过程的植物激素,生命周期包括种子发芽、茎延伸、花诱导、另外的发育和种子和果皮生长。赤霉素是具有映赤霉烷环系统的真菌和高等植物中存在的四环二萜类酸。
当存在于本发明的组合物中时,赤霉酸或它们的衍生物的使用量可以为组合物的约0.001%至约50%、或约0.01%至约20%、或约0.01%至约10%、或约0.05%至约5%、或约0.05%至约2%。根据本发明,约10-4M至约10-6M范围内的活性赤霉酸的原位浓度对于在哺乳动物角质组织中增加细胞增殖和刺激胶原蛋白的产生是有效的。
或者,口腔护理组合物可基本上不含、实质上不含或不含赤霉酸。口腔护理组合物可包含小于约0.001%的赤霉酸。
茉莉酸
本发明的口腔护理组合物可包含茉莉酸化合物。本发明中所采用的茉莉酸化合物包括本领域技术人员可获得的茉莉酸和茉莉酸衍生物。此类化合物包括茉莉酸、茉莉酸甲酯和它们的异构体。在本发明中,所使用的茉莉酸和茉莉酸衍生物可以包括以下的合成和天然立体异构体:二氢茉莉酸、羟基茉莉酸和二氢-羟基茉莉酸。
当存在于本发明的组合物中时,茉莉酸或茉莉酸衍生物的使用量可以为组合物的约0.001%至约50%、或约0.01%至约20%、或约0.01%至约10%、或约0.05%至约5%、或约0.05%至约2%。根据本发明,约10-4M至约10-6M范围内的茉莉酸的原位浓度对于在哺乳动物角质组织中增加细胞增殖和刺激胶原蛋白的产生是有效的。
或者,口腔护理组合物可基本上不含、实质上不含或不含茉莉酸化合物。口腔护理组合物可包含小于约0.001%的茉莉酸化合物。
玉米素化合物
本发明的口腔护理组合物可包含玉米素化合物。本发明中采用的玉米素化合物包括本领域技术人员可获得的玉米素的顺式和反式异构体以及玉米素衍生物的顺式和反式异构体。此类玉米素化合物和玉米素衍生物可以是下式II提供的化合物的天然和合成衍生物。
其中R3是H、3-羟甲基-3-甲基烯丙基、烷基、—(CH2)n-CH3或OZ;
Z是H、1至6个糖残基(例如,己糖或戊糖)或-(CH2)n-呋喃;
R4是H、3-羟甲基-3-甲基烯丙基、烷基、-(CH)n-C或OZ;并且
n为约1至约20的整数;
在一些实施方案中,玉米素被用于本发明的组合物中。玉米素可以是式II的化合物,其中R3是3-羟甲基-3-甲基烯丙基,并且R4是H。
当存在于本发明的组合物中时,玉米素或其衍生物的使用量可以为组合物的约0.001%至约50%、或约0.01%至约20%、或约0.01%至约10%、或约0.05%至约5%、或约0.05%至约2%。根据本发明,约10-4M至约10-6M范围内的玉米素的原位浓度对于在哺乳动物角质组织中增加细胞增殖和刺激胶原蛋白的产生是有效的。
或者,口腔护理组合物可基本上不含、实质上不含或不含玉米素化合物。口腔护理组合物可包含小于约0.001%的玉米素化合物。
氨基酸
口腔护理组合物可包含氨基酸。如本文所述,氨基酸可以包括一个或多个氨基酸、肽和/或多肽。出乎意料的是,已经发现类视色素化合物和氨基酸的组合可以改善使用者的牙龈健康。
如式III所示,氨基酸是含有胺官能团、羧基官能团和每个氨基酸特有的侧链(式III中的R)的有机化合物。合适的氨基酸包括例如具有正或负侧链的氨基酸、具有酸性或碱性侧链的氨基酸、具有极性不带电荷侧链的氨基酸、具有疏水侧链的氨基酸和/或它们的组合。合适的氨基酸还包括例如精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐和/或它们的组合。
合适的氨基酸包括由式III、天然存在的或合成衍生的化合物。基于R基团和环境,氨基酸可以是两性离子、中性的、带正电的或带负电的。氨基酸的电荷将是本领域普通技术人员熟知的。
合适的氨基酸包括一种或多种碱性氨基酸、一种或多种酸性氨基酸、一种或多种中性氨基酸或它们的组合。
口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.01%至约20%、约0.1%至约10%、约0.5%至约6%或约1%至约10%的氨基酸。
如本文所用,术语“中性氨基酸”不仅包括天然存在的中性氨基酸,诸如丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸,还包括等电点在pH 5.0至7.0范围内的生物学上可接受的氨基酸。生物学优选的可接受的中性氨基酸在分子或其功能衍生物中具有单个氨基基团和羧基基团,诸如具有改变的侧链的功能衍生物,尽管具有相似或基本上相似的物理化学特性。在另一个实施方案中,中性氨基酸将至少是部分水溶性的,并且在25℃下1g/1000ml的水性溶液中提供小于7的pH。
因此,适用于本发明的中性氨基酸包括但不限于丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、它们的盐、或它们的混合物。优选地,用于本发明的组合物中的中性氨基酸可包括天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、它们的盐、或它们的混合物。中性氨基酸在25℃下的水性溶液中可具有如下等电点:5.0、或5.1、或5.2、或5.3、或5.4、或5.5、或5.6、或5.7、或5.8、或5.9、或6.0、或6.1、或6.2、或6.3、或6.4、或6.5、或6.6、或6.7、或6.8、或6.9、或7.0。优选地,中性氨基酸选自脯氨酸、谷氨酰胺或甘氨酸,更优选地为其游离形式(即,未配合的)。如果中性氨基酸为其盐形式,则合适的盐包括本领域已知的药学上可接受的盐,该盐在所提供的量和浓度下被认为是生理上可接受的。优选地,中性氨基酸以按组合物的重量计约0.0001%至约10%、优选地约0.05%至约5%、优选地约0.1%至约3%、优选地约0.5%至约3%、优选地约1%至约3%的量存在。在一个方面,中性氨基酸是谷氨酰胺(或其盐)。在另一个方面,中性氨基酸是脯氨酸(或其盐)。在另一方面,中性氨基酸是甘氨酸(或其盐)。
已经令人惊讶地发现,使用中性氨基酸增加了局部免洗型应用内的牙龈成纤维细胞的胶原蛋白合成。
口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.0001%至约20%、约0.1%至约10%、约0.5%至约6%或约1%至约10%的中性氨基酸。
肽
口腔护理组合物还可包含肽。肽是由在链中键合在一起的多个氨基酸残基组成的直链有机聚合物,它形成蛋白质分子的一部分(或整个蛋白质分子)。肽可以包括两个氨基酸至十个氨基酸、两个氨基酸至五个氨基酸,或四个氨基酸至六个氨基酸。
肽,包括但不限于二肽、三肽、四肽和五肽以及它们的衍生物,可以以安全和有效的量包含在本发明的组合物中,包括安全和有效地摄取。如本文所用,“肽”既指天然存在的肽又指合成的肽。另外,可用于本文的是天然存在的和商购获得的含肽组合物。
用于本文的合适的二肽包括例如肌肽(β-ala-his)。用于本文的合适的三肽包括例如gly-his-lys、arg-lys-arg和/或his-gly-gly。合适的三肽衍生物包括棕榈酰-gly-his-lys,它可以以生物肽CLTM(100ppm的棕榈酰-gly his-lys,可从Sederma,France商购获得);肽CK(arg-lys-arg);肽CK(ac-arg-lys-arg-NH2);以及Sigma(St.Louis,Mo.)以Iamin销售的his-gly-gly的铜衍生物购买。用于本文的合适的四肽包括例如肽E、arg-ser-arg-lys。
用于本文的合适的五肽包括lys-thr-thr-lys-ser。优选的可商购获得的五肽衍生物组合物是MatrixylTM,它含有100ppm的棕榈酰-lys-thr-thr-lys-ser(可从SedermaFrance商购获得)。
肽可以包括棕榈酰-lys-thr-thr lys-ser、棕榈酰-gly-his-lys、β-ala-his、它们的衍生物和/或它们的组合。在一些实施方案中,肽包括棕榈酰-lys-thr-thr-lys-ser、棕榈酰-gly-his-lys、衍生物或它们的组合。在其他实施方案中,肽包括棕榈酰-lys-thr-thr-lys-ser(pal-KTTKS)和/或其衍生物。其他合适的肽包括gly-his-ly(GHK)、gly-glu-lys-gly(GEKG)或它们的组合。
口腔护理组合物可包含按组合物的重量计约0.0001%至约10%、约0.01%至约5%、约0.001%至约5%、约0.01%至约2%或约0.0001%至约1%的肽。口腔护理组合物可以包含按口腔护理组合物的重量计约1ppm至约1000ppm、约1ppm至约100ppm、约3ppm至约50ppm、或约1ppm至约5,000ppm的肽。大于约5,000ppm的肽的量被认为导致与口腔护理组合物配制的毒性问题,这将不存在于皮肤护理组合物中。
粘膜粘附聚合物
本发明的口腔护理组合物可包含粘膜粘附聚合物。粘膜粘附聚合物可以在口腔的表面如牙龈上提供增加的保留时间。合适的粘膜粘附聚合物包括聚丙烯酸、天然树胶、直链硫酸化多糖、壳聚糖、藻酸盐、阴离子纤维素、非离子纤维素衍生物、聚乙烯基均聚物、聚乙烯基共聚物或高分子量聚环氧乙烷(PEO)均聚物、聚环氧丙烷共聚物、包含至少多羧化乙烯主链的聚合物、透明质酸或其盐和/或它们的组合。
聚丙烯酸(PAA)聚合物是丙烯酸的合成高分子量聚合物的通用术语。这些可以是与烯丙基醚季戊四醇、蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交联的丙烯酸均聚物。而且,在中性pH的水溶液中,PAA为阴离子聚合物,即PAA的许多侧链将失去它们的质子并获得负电荷。这使得PAA聚电解质具有吸收和保持水并溶胀至其初始体积的许多倍的能力。聚丙烯酸商品名也被称为卡波姆。例如,型聚合物,诸如 和是与聚烯基醚或二乙烯基二醇交联的丙烯酸聚合物。卡波姆商业代码例如940TM指示聚合物的分子量和具体组分。
优选地,天然树胶选自刺梧桐树胶、阿拉伯树胶(也称为金合欢树胶)、黄蓍胶、黄原胶、藻酸盐、壳聚糖以及它们的组合。更优选地,天然树胶为黄原胶。黄原胶为由细菌野油菜黄单胞菌(Xanthomonas camestris)分泌的多糖。一般来讲,黄原胶由戊糖重复单元构成,戊糖重复单元分别包含摩尔比为2:2:1的葡萄糖、甘露糖和葡糖醛酸。化学式(单体的)为C35H49O29。在一个示例中,黄原胶得自CP Kelco Inc(Okmulgee,US)。
优选地,透明质酸或其盐是分子量范围(1000至10,000,000Da)的粘弹性直链多糖。它天然存在于脊椎动物结缔组织中,是葡糖醛酸和N-乙酰葡糖胺的聚合物,并且是具有高分子量的葡糖胺家族的成员。透明质酸(玻尿酸)是完整、健康的齿龈和口腔粘膜组织的必不可少组分。它具有许多特性,使得其成为用于通过诱导早期肉芽组织形成、抑制炎症、促进上皮更新以及结缔组织血管生成而有助于伤口愈合的潜在理想分子。优选地,本发明使用的透明质酸具有约900,000道尔顿至约5,000,000道尔顿、优选地约900,000道尔顿至约3,000,000道尔顿的重均分子量(M.W.);更优选地约900,000道尔顿至约2,000,000道尔顿的重均分子量。透明质酸的分子量可使用凝胶电泳方法来测量。
优选地,直链硫酸化多糖为角叉菜胶。角叉菜胶的示例包括κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、以及它们的组合。在一个示例中,直链硫酸化多糖为ι-角叉菜胶。
优选地,阴离子纤维素为羧甲基纤维素(“CMC”)。在一个示例中,CMC通过用碱和一氯乙酸或其钠盐处理而由纤维素制备。不同种类的商业特征为粘度。一个可商购获得的示例是AqualonTM品牌CMC,得自Ashland Special Ingredients(例如AqualonTM7H3SF;AqualonTM9M3SF AqualonTMTM9A;AqualonTMTM12A)。
优选地,非离子纤维素或其衍生物具有在约50,000道尔顿至约1,300,000道尔顿范围内的重均分子量以及优选地300至4,800的平均聚合度。更优选地,非离子纤维素或其衍生物为羟乙基纤维素(“HEC”)。在其他示例中,非离子纤维素可为羟丙基纤维素或羟甲基纤维素。
优选地,非离子合成聚合物,包括但不限于聚乙烯基均聚物、聚乙烯基吡络烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVA)或聚乙烯基共聚物,例如聚吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(PVP/VA)或高分子量聚环氧乙烷(PEO)均聚物(Polyox WSR家族)或聚环氧丙烷共聚物(泊洛沙姆)。
优选地,包含至少多羧化乙烯主链的聚合物选自:马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物,该共聚物具有约30,000道尔顿至约1,000,000道尔顿的重均分子量;以及马来酸和丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物。
在一个示例中,GANTREZTM系列聚合物为马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物,该共聚物具有约30,000道尔顿至约1,000,000道尔顿的重均分子量(M.W.)。这些共聚物可以例如GANTREZTMAN139(M.W.500,000道尔顿)、AN119(M.W.250,000道尔顿)和S-97医药级(M.W.70,000道尔顿)从Ashland Chemicals(Kentucky,USA)购得。
在另一示例中,ACUSOLTM和SOKALAN系列聚合物包括丙烯酸的均聚物以及马来酸和丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物。示例为具有约2,000至约1,000,000道尔顿的重均分子量(M.W.)的0:1000至1000:0的马来酸与丙烯酸的共聚物。这些共聚物可以ACUSOLTM445和445N、ACUSOLTM531、ACUSOLTM463、ACUSOLTM448、ACUSOLTM460、ACUSOLTM465、ACUSOLTM497、ACUSOLTM490从Dow Chemicals(Michigan,USA)商购获得,以及以CP 5、CP 7、CP 45和CP 12S从BASF(New Jersey,USA)商购获得。
使用硫醇化的粘膜粘附聚合物,由此聚合物骨架中游离硫醇基团可以有助于二硫键与存在于粘蛋白中的富含半胱氨酸的亚域的形成,它可基本上改善聚合物的粘膜粘附性质。硫醇化聚合物,包括但不限于壳聚糖-亚氨基噻吩、聚(丙烯酸)-胱氨酸、聚(丙烯酸)-高半胱氨酸、壳聚糖-硫代糖酸、壳聚糖-硫代乙酰胺、藻酸盐-半胱氨酸、羧基甲基纤维素钠-半胱氨酸。
口腔护理组合物可包含按组合物的重量计约0.01%至约20%、约0.01%至约10%、约0.1%至约8%或约0.001%至约25%的粘膜粘附聚合物。
另外地或替代地,口腔护理组合物可以包含聚丙烯酸、其他聚合物如天然树胶、直链硫酸化多糖、阴离子纤维素、非离子纤维素衍生物、聚乙烯基均聚物、聚乙烯基共聚物或高分子量聚环氧乙烷(PEO)均聚物、聚环氧丙烷共聚物、包含至少多羧化乙烯主链的聚合物和/或它们的组合,它具有提供更好的感觉益处的最佳粘度、良好粘附性和保留功效的比率。
另外,口腔护理组合物可包含按组合物的重量计约0.01%至约5%、约0.1%至约1%、约0.01%至约2%、约0.2%至约0.8%或约0.01%至约1%的透明质酸、透明质酸的盐或它们的组合。
口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.01%至约5%、约0.5%至约10%或约0.1%至约5%的聚丙烯酸。口腔护理组合物可包含按组合物的重量计约0.1%至约10%、约0.5%至约6%、约1%至约5%、约1.3%至约2.6%的另外的聚合物。另外的聚合物可包含天然树胶、直链硫酸化多糖、阴离子纤维素、壳聚糖、藻酸盐、非离子纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷、透明质酸或其盐、或包含至少多羧基化乙烯骨架的聚合物以及它们的组合。
在一些示例中,在本发明的口腔护理组合物中,聚丙烯酸与另外的聚合物的比率可为约5:1至约1:5,优选约3:1至约1:3。例如,按重量计,在本发明的口腔护理组合物中,聚丙烯酸与另外的聚合物的比率可为约4:1、或约3:1、或约2:1、或约1.5:1、或约1:1、或约1:1.5、或约1:2、或约1:2.5、或约1:3、或约1:4、或约1:5。
本发明所述的口腔护理组合物被构造成用于施用在受试者口腔内的齿龈组织以及其他软组织(例如,颊粘膜)上。令人惊讶地发现,具有最佳粘度以及良好粘附性和保留功效二者的口腔护理组合物提供对使用者的更好的感觉益处,并且还特别适用于促进使用者的牙龈健康益处。
其中所述的口腔护理组合物为免洗型组合物。将免洗型组合物施加到牙龈组织,例如齿龈线区域,并且留在上面超过2分钟,优选地超过10分钟,更优选地超过30分钟,以及更优选地60分钟或更长。优选地,将免洗型组合物施加到牙龈组织,作为口腔卫生方案的最后一步。例如,在刷牙之后,并且任选地在使用漱口水和/或牙线之后施加本发明的免洗型组合物。
在一个方面,本发明涉及凝胶形式的口腔护理组合物。希望具有一种用于本发明的凝胶,该凝胶能够容易地施加、形成薄层并均匀地铺展到龈沟/龈袋内以及沿牙龈线铺展。如通过本文所述的流变测试方法所测量,口腔护理组合物具有约20Pa·s至约500Pa·s的粘度稠度系数K。优选地,口腔护理组合物具有约20Pa·s至约500Pa·s,优选地约30Pa·s至约400Pa·s,更优选地约40Pa·s至约300Pa·s,甚至更优选地50Pa·s至250Pa·s的粘度稠度系数K。该最佳粘度特征范围为使用者提供了更好的感官体验。如果产品太粘稠,则使用者可能难以将其均匀地铺展到齿龈组织上。如果产品具有过低的粘度,则它是流动的并且难以通过手指或施用装置保持在适当的区域上。或者,口腔组合物可以被施加保留在牙托/护齿套的使用内。
在一个方面,本发明的口腔护理组合物具有期望的粘膜粘附特性。粘膜粘附可被定义为两个表面之间通过界面力持续给定的时段、随后表面能降低的粘合相互作用,其中一个表面至少为黏膜。用于口腔护理应用的粘膜粘附聚合物应理想地(1)易于保持亲水性和亲脂性活性成分并且不妨碍它们的释放;(2)促进活性成分渗透和吸收,(3)尽可能快地粘附到生物基底上并保持一段时间,(4)为安全的,(5)为高性价比的以及(6)提供使用者可接受的应用。
本发明的口腔护理组合物具有在不小于0.3FI%范围内的粘膜粘附指数,如通过本文所述的粘膜粘附测试方法测量的。优选地,口腔护理组合物具有不小于约0.5FI%、以及更优选地不小于约1.0FI%的粘膜粘附指数。
氟化物
口腔护理组合物可包含氟化物。氟化物可由氟化物离子源提供。氟化物离子源可包含一种或多种含氟化物的化合物,诸如氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌和/或它们的混合物。
氟离子源和锡离子源可为相同的化合物,例如,氟化亚锡,其可生成锡离子和氟离子。另外,氟离子源和锡离子源可为单独的化合物,诸如当锡离子源为氯化亚锡并且氟离子源为单氟磷酸钠或氟化钠时。
氟离子源和锌离子源可为相同的化合物,例如,氟化锌,其可生成锌离子和氟离子。另外,氟离子源和锌离子源可为单独的化合物,诸如当锌离子源为磷酸锌并且氟离子源为氟化亚锡时。
口腔护理组合物可包含能够提供约50ppm至约3500ppm并且优选地约500ppm至约3000ppm的游离氟离子的氟离子源。为了递送所需量的氟离子,氟化物离子源可以按口腔护理组合物的重量计约0.0025%至约5%、约0.2%至约1%、约0.5%至约1.5%或约0.3%至约0.6%的量存在于总口腔护理组合物中。
其他成分
如本文所用,术语“口服用载体”是指用于包含本发明活性成分并且将它们递送到口腔中的液体或半固体媒介物,诸如糊剂或凝胶。水通常因其多种有益效果而用作口腔组合物中的载体材料。例如,水可用作加工助剂,对口腔温和并且有助于牙膏快速发泡。水可作为一种成分以其自身的方式添加,或可作为载体存在于其他普通的原材料诸如例如山梨醇和月桂基硫酸钠中。如本文所用,术语“总水含量”是指口腔护理组合物中存在的水的总量,无论是单独地添加还是作为其它原材料的溶剂或载体添加,但是排除某些无机盐中存在的结晶水。
本发明的口腔护理组合物包含至少约30%的总水含量。优选地,口腔护理组合物包含超过约35%至约85%的总水含量。在其他实施方案中,组合物包含约40%至约80%、或者约45%至约75%、或者约50%至约70%、或者约50%至约60%、或者约45%至约55%、或者约55%至约65%、或者约65%至约75%、或者它们的组合的总水含量。
本文所述的口腔护理组合物可包含润湿剂。湿润剂用于防止口腔护理组合物在暴露于空气时变硬,给口腔带来湿润感觉,并且对于特定湿润剂,赋予期望的甜味。
用于本发明的合适湿润剂包括可食用的多元醇,诸如甘油、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、以及它们的组合。在一个实施方案中,湿润剂选自山梨醇、甘油、以及它们的组合。在另一个实施方案中,湿润剂为甘油。在另一个实施方案中,湿润剂为山梨醇。在一个实施方案中,口腔护理组合物包含按组合物的重量计约1%至小于约50%,优选地约10%至约40%的湿润剂。在又一个实施方案中,口腔护理组合物含有按口腔护理组合物的重量计约15%至约30%的甘油。
在一个示例中,本发明的口腔护理组合物基本上不含乙醇,优选地实质上不含乙醇。在一些情况下,乙醇是不期望的,因为其可对使用者造成刺激感觉。
优选地,本发明的口腔护理组合物基本上不含磨料。出于本发明的目的,术语“磨料”包括含钙磨料和二氧化硅磨料。含钙磨料可选自碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、正磷酸钙、偏磷酸钙、聚磷酸钙、氧磷灰石钙、碳酸钠、以及它们的组合。在含钙磨料为碳酸钙的一个实施方案中,碳酸钙可选自细磨天然白垩、研磨碳酸钙、沉淀碳酸钙、以及它们的组合。二氧化硅磨料一般具有0.1μm至30μm并且优选地5μm至15μm范围内的平均粒度。二氧化硅磨料可为沉淀二氧化硅或硅胶,诸如以商品名“Syloid”由W.R.Grace&Company,DavisonChemical分部市售的二氧化硅干凝胶,以及沉淀二氧化硅材料诸如以商品名由J.M.Huber Corporation市售的那些,尤其是具有命名119、118/109和129的二氧化硅。
优选地,本发明的口腔护理组合物包含低含量的磨料。例如,口腔护理组合物可包含按组合物的重量计0%至约5%、或者按组合物的重量计0%至约3%、或者0%至约2%、或者0%至约1%、或者小于约3%、或小于约2%、或小于约1%、或小于约0.5%的磨料。优选地,组合物基本上不含磨料,更优选地不含磨料。
本文的口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.001%至约5%、或者约0.01%至约4%、或者约0.1%至约3%、或者约0.5%至约2%、或者它们的组合的风味剂组合物。在最广泛的意义上,使用术语风味剂组合物以包括风味剂成分、或感觉剂、或感觉试剂、或它们的组合。风味剂成分可包括描述于美国公布2012/0082630A1第39段中的那些;并且感觉剂和感觉剂成分可包括描述于第40段至第45段中的那些,其以引用方式并入本文。
风味剂组合物或风味剂成分的示例包括:薄荷油、冬青油、丁香芽油、桂皮、鼠尾草、欧芹油、牛至属植物、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、洋茉莉醛、4-顺式-庚烯醛、二乙酰、对叔丁基苯基乙酸甲酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、乙酸1-薄荷酯、噁烷酮、α-紫罗兰酮、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸乙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、己酸烯丙酯、丁子香酚、桉树脑、百里酚、肉桂醇、辛醇、辛醛、癸醇、癸醛、苯乙醇、苄醇、α-萜品醇、里哪醇、柠檬烯、柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇橙花醇、麦芽酚、乙基麦芽酚、茴香脑、二氢茴香脑、香芹酮、薄荷酮、β-大马酮、紫罗酮、γ-癸内酯、γ-壬内酯、γ-十一烷酸内酯、或它们的组合。一般来讲,合适的风味剂成分是结构特征和官能团较不倾向于发生氧化还原反应的化学品。这些包括饱和的或含有稳定的芳族环或酯基的风味剂成分的衍生物。
感觉剂诸如凉爽剂、加温剂和麻刺剂可用于向使用者递送信号。最熟知的凉爽剂为薄荷醇,尤其是薄荷油中天然存在的1-薄荷醇。在合成的凉爽剂中,许多是薄荷醇的衍生物或者是与薄荷醇结构上相关的,即包含环己烷部分,以及是官能团衍生的,该官能团包括羧酰胺、缩酮、酯、醚和醇。示例包括对薄荷烷甲酰胺化合物,诸如N-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺(商业上称为“WS-3”)。结构上与薄荷醇不相关的合成羧酰胺清凉剂的示例为N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺。附加的示例性合成凉爽剂包括醇衍生物,诸如3-1-薄荷氧基-丙烷-1,2-二醇、异蒲勒醇、对薄荷烷-3,8-二醇;薄荷酮甘油缩醛(商业上称为“MGA”);薄荷酯,诸如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯和琥珀酸单薄荷酯。
结构上与薄荷醇无关但是已经被报导具有相似生理清凉效果的附加试剂包括描述于美国专利6,592,884中的α-酮基烯胺衍生物,包括3-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(3-MPC)、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(5-MPC);2,5-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-3(2H)-呋喃酮(DMPF);icilin(也称为AG-3-5,化学名142-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮)。
加温剂的一些示例包括乙醇;烟酸酯,如烟酸苄酯;多元醇;壬酰基香草酰胺;壬酸香草醚;香草醇烷基醚衍生物,如香草乙醚、香草丁醚、香草戊醚和香草己醚;异香草醇烷基醚;乙基香草醇烷基醚;藜芦醇衍生物;取代的苄醇衍生物;取代的苄醇烷基醚;香草醛丙二醇缩醛;乙基香草醛丙二醇缩醛;生姜提取物;生姜油;姜醇;姜油酮;或它们的组合。
一些麻刺剂的示例包括辣椒碱;同型辣椒碱、金钮扣油树脂、日本山椒提取物、山椒素-I、山椒素II、山椒酰胺、胡椒碱、哌啶、千日菊素、4-(1-甲氧基甲基)-2-苯基-1,3-二氧杂环戊烷、或它们的组合。
本文的口腔护理组合物还可包含草本植物成分,诸如春黄菊、橡树树皮、蜜蜂花、迷迭香和鼠尾草的提取物。这些以及一些草本来源的风味剂组分可以刚好足以向风味剂提供贡献的含量被包含,或者它们可以更高的含量诸如1%或更高被添加,以便提供更大的治疗效果。
本发明的口腔护理组合物可包含防腐剂。防腐剂可为苄醇、苯氧基乙醇、脱水山梨糖醇辛酸酯(Velsan)、1-2己二醇和辛乙二醇(Symediol)、对羟基苯甲酸酯和/或它们的组合。对羟基苯甲酸酯可包括对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或它们的组合。苯甲醇或苯氧基乙醇的水平可以以大于约0.10%至约0.40%、优选地约0.15%至约0.30%、和/或更优选地约0.15%至约0.20%的量存在。Velsan的水平可以约0.10%至约0.50%、优选地约0.20%至约0.40%、更优选地或者约0.25%至约0.30%的量存在。Symdiol的水平可以约0.10%至约0.80%、优选地约0.10%至约0.50%并且更优选地约0.20%至约0.30%存在。对羟基苯甲酸酯的水平可以按组合物的重量计约0.01%至约0.20%、优选地约0.02%至约0.15%、更优选地约0.05%至约0.10%的量存在。
在一个实施方案中,本发明的口腔护理组合物基本上不含三氯生(即,5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚),优选地不含三氯生。
本文的口腔护理组合物可包含甜味剂。这些包括甜味剂诸如糖精、右旋糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、麦芽糖、左旋糖、天冬甜素、环己氨基磺酸钠、D-色氨酸、二氢查尔酮、丁磺氨、三氯蔗糖、纽甜、以及它们的混合物。甜味剂通常以按组合物的重量计约0.005%至约5%、或者约0.01%至约1%、或者约0.1%至约0.5%、或者它们的组合的水平用于口腔护理组合物中。
本文的口腔护理组合物可包含着色剂(即颜料、染料和遮光剂)。着色剂可为水性溶液的形式,优选地1%着色剂的水溶液。也可将二氧化钛添加到本发明的口腔护理组合物中。二氧化钛是给口腔护理组合物增加不透明度的白色粉末。二氧化钛的含量按所述组合物的重量计一般为约0.25%至约5%。应当理解,所选择的组合物组分必须是化学上和物理上彼此相容的。
口腔护理组合物可包含有效量的抗牙结石剂,其在一个实施方案中可以约0.05%至约50%、另选地约0.75%至约25%、另选地约0.1%至约15%存在。非限制性示例包括描述于美国专利公布号2011/0104081A1第64段中的那些,和描述于美国专利公布号2012/0014883A1第63至68段中的那些,以及本文所引用的参考文献。一个示例是作为焦磷酸根离子源的焦磷酸盐。在一个实施方案中,组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)或焦磷酸二钠或它们的组合,优选地包含按组合物的重量计约0.01%至约2%、更优选地约0.1%至约1%的焦磷酸盐。不受理论的束缚,TSPP可不仅提供钙螯合作用,从而减少牙斑形成,而且还可提供附加的单氟磷酸盐稳定有益效果(在包含单氟磷酸盐的那些制剂中)。
这些成分可为口腔护理组合物提供附加有益效果。使用细胞外抗氧化剂例如抗坏血酸盐或α-生育酚作为链断裂或自由基清除抗氧化剂有助于控制和调节可导致宿主组织损伤的细胞内反应性氧物质(ROS)。使用右旋泛醇可改善上皮化并诱导受损组织的伤口愈合中的增殖阶段。
本发明的口腔护理组合物还可包含常见和常规的辅助组分,诸如表面活性剂、抗微生物剂、氟离子、以及本领域技术人员已知的其它成分。应当理解,所选择的口腔护理组合物组分必须是化学上和物理上彼此相容的。
使用方法
本发明还涉及用于治疗口腔的方法,该方法包括向受试者口腔的口内组织(例如,口腔粘膜、齿龈)、尤其是牙龈组织施用,保留超过2分钟,优选地超过10分钟,更优选地超过30分钟,或超过60分钟或更长。本文的使用方法包括使受试者的口腔粘膜(例如齿龈缘或龈沟/龈袋)与根据本发明的口腔护理组合物接触。
本发明还涉及使用本文所述的口腔护理组合物改善受试者的牙龈健康的方法,该方法包括将口腔护理组合物施用到受试者的口内组织上的步骤,优选地,沿齿龈缘或龈沟施用每天至少一次,优选地施用每天至少两次,更优选地在每次刷牙之后立即施用。本文术语“立即”意指在1小时内,优选地在30分钟内,更优选地在15分钟内,另选地在10分钟内。
可通过使用施用装置将口腔护理组合物施用到受试者的口内组织上,该施用装置具有柄部和头部,以使口腔护理组合物沿受试者的齿龈缘或龈沟铺展。优选地,口腔护理组合物在施用到口内组织上之前被施用于施用装置的头部上。
为了进一步增加口腔牙龈与口腔护理组合物之间的驻留接触时间,可以首先将口腔组合物施加到口腔保护牙托中,然后将其放入口腔中,放置于牙托之上、之下或它们二者,并且佩戴优选地大于30分钟,或超过60分钟或更长,并且更优选地过夜。
本发明还涉及改善受试者的牙龈健康的方法,该方法包括至少两个步骤:(a)用抗菌牙膏、优选地含亚锡的牙膏刷牙,并且紧接着(b)将如本文所定义的口腔护理组合物施用到受试者的口内组织上,优选地沿齿龈缘、龈沟或龈袋施用。
本发明还涉及一种改善受试者的牙龈健康的方法,该方法包括至少两个步骤:(a)指导使用者将洁齿剂组合物施用于口腔,然后(b)指导使用者将口腔护理组合物施用于受试者的口腔内组织上,优选地沿牙龈边缘、龈沟或牙周袋施用,该口腔护理组合物包含如本文所述的牙龈健康组合物。洁齿剂组合物可以包含金属离子源,如锡、锌或它们的组合和/或氟化物。口腔护理组合物可以包含氨基酸和/或粘膜粘附聚合物。口腔护理组合物还可以是免洗型口腔护理组合物,以增加接触时间以更有效地将牙龈健康化合物递送到牙龈边缘。
施用某些组合物的方向可以由口腔健康专业人员提供,例如牙医或牙科卫生专家,和/或由在包装材料上列出的方向提供,该组合物或试剂盒包括两种组合物。
在实践本发明时,患者施用如本文所述的口腔护理组合物于口腔,该口腔护理组合物含有牙龈健康化合物,以获得所需的效果,例如治疗牙龈退缩。所述组合物可用涂刷装置、注射器或单位剂量注射器、挤压管、刷子、笔或刷尖涂敷器、鹿脚涂敷器拭子、唇彩涂抹器、施用后移除的条、施用后移除的托盘、或者甚至用手指涂覆。该组合物还可与递送载体如材料条带、牙托和/或海绵材料组合,然后再施用于口腔。在某些实施方案中,当施用于口腔时,本文的组合物和/或递送体系几乎看不出来。在经过所需的时间段后,通过擦拭、刷洗或冲洗口腔表面可容易地除去任何残余的组合物。可替代地,残留组合物可以保持在适当位置,无限期地接触口腔表面。
牙托器具可如下使用。患者或牙科专业人士将本发明的组合物分散在软或刚性牙科器具中,然后参与者将器具置于参与者的牙弓上(或将装置贴合在他或她的牙齿上以保持牙托处于适当位置)。一般来讲,推荐的处理时间是如本文所述的足以实现有益效果的一段时间。在处理时间的末期,除去牙科器具,用水清洁以除去所有剩余的组合物,然后储存直到下次使用。
本文所述的组合物和递送体系可组合在试剂盒中,该试剂盒包括:1.本发明的组合物以及2.使用说明;或者其包括:1.本发明的组合物,2.使用说明,和3.递送载体。
递送载体
本发明还可涉及用于将口腔护理组合物直接递送至口腔或消费者口腔中的牙龈的递送系统或方法。口腔护理组合物可以与可重复使用的递送载体组合使用,例如牙托、施用装置、护齿套、保持器、矫正器或它们的组合。由于递送载体可为可重复使用的,因此期望口腔护理组合物为可洗去的或水分散性的,如本文所述。口腔护理组合物还可与一次性或单次使用的递送载体诸如一次性条带组合使用。
例如,递送体系可包括载体材料的第一层和包含本文所述的口腔护理组合物的第二层,由此牙龈健康化合物和/或氨基酸可释放地位于本发明的组合物中。合适的第一层可包含递送载体,其包括材料条带、牙托、海绵材料、以及它们的混合物。在某些实施方案中,递送载体可以为材料条带,诸如可永久性变形的条带。合适的材料条带或可永久变形的条带例如公开于美国专利;6,136,297;6,096,328;5,894,017;5,891,453;和5,879,691;和美国专利5,989,569和6,045,811中;和专利申请US 2014/0178443 A1。
递送载体可包括可溶性膜,诸如US 6,709,671中所公开的可溶性膜条,该专利以引用的方式并入本文,该可溶性膜可粘附到口腔,从而释放活性物质,该可溶性膜包含水溶性聚合物、一种或多种多元醇和一种或多种活性物质。除了一种或多种活性物质之外,可溶性膜还可包含某些增塑剂或表面活性剂、着色剂、甜味剂、风味剂、风味增强剂或常用于改变旨在施用于口腔的制剂味道的其他赋形剂的组合。所得的可溶性膜的特征在于即时润湿性,这使得可溶性膜在施用于粘膜组织后很快软化,从而防止患者体验到口腔中的任何长期的不良感觉,并且具有适于正常涂覆、切割、分切和包装操作的拉伸强度。
所述可溶性膜可包含水溶性聚合物或水溶性聚合物的组合、一种或多种增塑剂或表面活性剂、一种或多种多元醇、和活性物质。用于可溶性膜的聚合物包括亲水性和/或水分散性的聚合物。可使用的聚合物的示例包括聚合物,其为水溶性纤维素衍生物,诸如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、或羟丙基纤维素,其为单独的或它们的混合物。在不限制本发明的情况下,其他任选的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、天然树胶如黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢树胶、阿拉伯树胶、水分散性聚丙烯酸酯如聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基共聚物。在成品膜中水溶性聚合物的浓度可在20%和75%(重量/重量)之间,或50%和75%(重量/重量)之间变化。
材料条带可包含浅凹。当多相口腔护理组合物被涂敷到材料条带上时,漂白剂和/或口腔护理活性物质填充浅凹,以提供附加漂白剂和/或口腔护理活性物质的贮存器。此外,所述浅凹还有助于向递送体系提供纹理。材料条可具有一系列浅凹。浅凹通常为约0.4mm宽,约0.1mm深。当浅凹包括于材料条带中并且将本文的多相口腔护理组合物以不同厚度施用于它时,在某些实施方案中递送系统的总体厚度小于约1mm,在某些实施方案中总体厚度小于约0.5mm。
如本文所用,递送体系可包括粘着部件,使得它们能够粘附到口腔表面,尤其是牙齿。该粘着部件可由本文的本发明组合物提供,或者所述粘着部件可独立于本文的组合物提供(例如所述粘着部件是与本文组合物的分离相,其中所述组合物还可具有粘着部件)。材料条带通过由本发明的组合物提供的粘附而保持在口腔表面上的适当位置。多相口腔护理组合物对干燥表面的粘度和一般粘性可导致条带粘附于口腔表面上,而不会因为在说话、饮用等时由嘴唇、牙齿、舌头和其他口腔表面摩擦材料条带所产生的摩擦力而显著滑动。然而,这种对口腔表面的粘附力可足够低,以允许佩戴者通过使用他的手指简单地剥离材料条带而容易地移除材料条带。所述递送体系可易于地从口腔表面除去,而不需要利用工具、化学溶剂或试剂或者过度的摩擦。
此外,材料条带可通过递送载体自身提供的粘着性部件和粘附而保持在口腔表面上的适当位置。例如,材料条带可延伸、附着并粘附到口腔软组织上。此外,粘合剂可被施用于材料条带的会将递送体系附接到口腔软组织的部分上。递送载体也可通过递送载体和包括牙齿在内的口腔表面之间的物理干扰或机械互锁而附接到口腔。此外,材料条带可通过独立于本文的本发明组合物的粘着部件保持在适当位置,如WO 03/015656中所公开的。
合适的粘着性部件是技术人员已知的。当粘着性部件(如果存在)由粘合剂提供时,所述粘合剂可以是任何可用于将材料粘附到牙齿表面或口腔表面的表面上的粘合剂。合适的粘合剂包括但不限于皮肤、齿龈和粘膜粘合剂,并且应该能够抵挡口腔环境中水分、化学物质和酶足够长时间,以使口腔护理活性物质和/或漂白剂起效,但随后是可溶解和/或可生物降解的。合适的粘合剂可包括例如水溶性聚合物、疏水性和/或非水溶性聚合物、压力和湿气敏感的粘合剂,例如在与口腔环境接触时、例如在口腔中的水分、化学物质或酶等的影响下变得发粘的干粘合剂。合适的粘合剂包括天然树胶、合成树脂、天然或合成橡胶、上文在“增稠剂”下列出的那些树胶和聚合物以及用于已知胶带中的类型的各种其他粘性物质,由US 2,835,628已知的那些。
此外,递送体系可包括任选的防粘衬。此类防粘衬可由任何以下物质形成,所述物质表现出的与第二层组合物的亲和力小于第二层组合物表现出的与本身和与第一层材料条的亲和力。防粘衬包括刚性片状物质,例如聚乙烯、纸、聚酯、或其它材料,该物质涂有不粘型材料。可将防粘衬件切成基本和材料条相同的尺寸和形状,或者可将防粘衬件切成比材料条大,从而方便使用者从材料条分离衬件材料。防粘衬由易碎的材料构成使得其在条弯曲时能裂开,或者其由多片材料或由一片有刻痕的材料构成。可供选择地,防粘衬可以是两片对折形式的,例如典型的粘合绷带设计。适用作剥离剂的材料的描述可见于Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology,第四版,第21卷,第207-218页中,将所述文献以引用方式并入本文。
递送载体可以是可永久性变形的材料条带,其具有使得材料条带在小于约250,000帕斯卡的压力下经由永久性变形基本上适形于牙齿的形状的屈服点和厚度,因为已发现,佩戴者将使用具有约一平方厘米表面积的一个指尖将条带压在每个牙齿上。它们通常以在约100,000帕斯卡至约250,000帕斯卡范围内的典型施加压力,将力施加在每个牙齿处并持续一秒或更少。
材料条带可具有粘弹特性,这使得其能够蠕变以及弯曲,以便适形于若干个牙齿和佩戴者嘴部的弧形部分周围。重要的是在由佩戴者施加的最小法向力下发生必要的永久性变形。
所述可变形材料条带可由永久可变形材料,诸如蜡、腻子、锡或箔,以单个层或层或材料的组合,诸如层合体形式制成。在某些实施方案中,可变形条带可以为蜡,诸如#165片状蜡,其由Cleveland,Ohio的Freeman Mfg.&Supply Co.配制和制造。该具体的蜡在约133,000帕斯卡的压力下易于适形于牙齿的形状,这是当穿着者在约1平方厘米的面积上施加约3磅(1.36kg)的法向力时产生的压力。可变形材料条带可具有约0.8mm的标称膜厚度,其中可变形带可以是基本上平坦的和具有圆角的矩形形状。可变形材料条带可具有长度,所述长度足以覆盖多颗相邻牙齿,同时适形于所述佩戴者口腔的曲线和相邻牙齿之间的空隙。如果可变形材料条带包含涂覆于其上的多相口腔护理组合物,则多相口腔护理组合物可具有小于约1.5mm的总体厚度。如本文所公开的可变形条带也可用作图1至图4所示的材料条带12的材料。因此,如上文例如关于图1至4所述的材料条带的一般特征也可适用于可变形材料条带。此外,剥离衬垫和/或浅凹还可与可变形材料条组合。
本发明的组合物可与包括牙托和/或泡沫材料的递送载体组合使用。合适的牙托包括刚性器具、超大刚性定制牙科器具、刚性双胺定制牙科器具、一次性软泡沫牙托。
精确贴合患者齿弓的刚性器具。例如,制作藻酸盐印模,它能记录所有的牙齿表面和牙龈边缘区域,由此印模可迅速的制出铸模。“超大”刚性定制牙科器具。制造刚性的定制牙齿装置必须制造使用者牙弓印模的铸模,并加热和真空成形热塑性片以符合使用者牙弓的铸模。第三类很少使用的刚性定制牙齿装置是由层状材料加工成的刚性双层定制牙齿装置,从软多孔泡沫到刚性非多孔薄膜。这些双层压牙齿装置的无孔的、刚性的热塑性外壳包住并支持柔软多孔泡沫的内层。
一次性U形软泡沫牙托可以单独包装,并且可以用预测量数量的本发明的组合物饱和。软泡沫材料通常是开孔的塑性材料。此类装置由位于Oxnard、Calif.的Cadco DentalProducts以商品名VitalWhiteTM商购获得。
在某些实施方案中,牙托可具有内置于表面中的凹坑,该凹坑覆盖或接触一颗或多颗牙齿。此类凹坑可帮助保持口腔组合物与牙齿接触。在某些实施方案中,凹坑可为约0.05mm至约5mm深、优选地约0.1mm至约3mm深、更优选地约0.3mm至约3mm深、或最优选地约0.5mm至约1.5mm深。此类牙托的示例包括临床方案部分中指定的那些。
在某些实施方案中,牙托与口腔的贴合性可在口腔上具有内置于其中的容差或间隙。诸如容差或间隙可帮助保持口腔组合物与口腔接触。在某些实施方案中,容差或间隙可为约0.01mm至约2mm、优选地约0.05mm至约1mm、更优选地约0.1mm至约1mm、或最优选地0.1mm至约0.5mm。
产品形式
如本文所述,口腔护理组合物可以是包括粘膜粘附聚合物的免洗型凝胶组合物,以增加牙龈健康化合物和/或氨基酸与牙龈之间的接触时间。然而,其他产品也适合具有或不具有递送载体。
用于递送牙龈健康化合物和/或氨基酸的合适组合物包含乳液组合物例如美国专利申请公开第2018/0133121号(该专利申请公开以引用的方式整体并入本文)的乳液组合物、单位剂量组合物诸如美国专利申请公开第2019/0343732号(该专利申请公开以引用的方式整体并入本文)的单位剂量组合物、堵塞乳液、洁齿剂组合物、口腔冲洗组合物、漱口水组合物、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、咀嚼片剂、口香糖、牙齿增白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶解条、义齿护理产品、义齿粘合剂产品或它们的组合。
实施例
以下实施例进一步说明了本发明,这些实施例不应以任何方式被理解为对本发明的范围施加限制。在阅读本文的说明书之后,在不脱离本发明的精神或所附权利要求书的范围的下,可向本领域的普通技术人员提出它们自己的各种其他方面、修改和其等同形式。
皮肤衰老研究
150名不同年龄组的白人(Fitzpatrick I/II)女性参加皮肤衰老研究。包括的年龄组为18-22岁、30(30-34)岁、40(40-44)岁、50(50-54)岁、60(60-64)岁、70(70-74)岁和80(80-84)岁。
通过单个操作者从臀部获得4mm皮肤穿孔活检物;在液氮中快速冷冻并在-80℃下储存直至测定。通过激光捕获显微解剖标本将真皮与活检物的剩余部分分离。为了确定基因表达水平,提取RNA,用生物素标记,杂交,并且根据制造商的说明使用AffymetrixU219微阵列板进行分析。
对于基因组学分析,使用主成分分析和MA图评估微阵列样品质量。使用分别针对每个探针集拟合的方差分析(ANOVA)模型评估60岁受试者与20岁受试者的年龄组比较。在limma R包中进行计算。0.05或更小的p值截断值被认为具有统计学显著性。
牙龈衰老研究
纳入一般健康和口腔健康良好的年龄在20至24(20)、30至34(30)、40至44(40)、50至54(50)、60至64(60)和70至74(70)范围内的成年白人。符合条件的参与者具有至少16颗天然牙齿,并且不含红斑或溃疡性病症和牙周疾病,不具有>4mm或广义牙龈炎症的袋深度。
通过单个操作者从前摩齿周围的附着牙龈获得2mm牙龈穿孔活检物;在液氮中快速冷冻并在-80℃下储存直至测定。然后处理冷冻的牙龈组织以用于基因表达分析。为了确定基因表达水平,提取RNA,用生物素标记,杂交,并且根据制造商的说明使用AffymetrixU219微阵列板进行分析。
对于基因组学分析,使用主成分分析和MA图评估微阵列样品质量。使用分别针对每个探针集拟合的方差分析(ANOVA)模型评估60岁受试者与20岁受试者的年龄组比较。在limma R包中进行计算。0.05或更小的p值截断值被认为具有统计学显著性。
皮肤真皮上的化合物筛选
为了筛选化合物,30至40名具有Fitzpatrick皮肤类型I-III的女性受试者,年龄为60-70。在基线处,对每个受试者进行分配以测试每个处理。每天两次将产品施加到背前臂。使用最低有效的保湿剂的局部处理作为每种测试化合物的媒介物和阴性对照。
在处理四周后,从每个处理的部位取出一个4mm穿孔活检物。将真皮分离并在液氮中快速冷冻并在-80℃下储存直至测定。然后处理冷冻的组织以用于基因表达分析。为了确定基因表达水平,提取RNA,用生物素标记,杂交,并且根据制造商的说明使用AffymetrixU219微阵列板进行分析。
对于基因组学分析,使用主成分分析和MA图评估微阵列样品质量。使用分别针对每个探针组拟合的ANOVA模型评估微阵列数据的阴性对照比较的处理。使用limma R包中可用的Empirical Bayes方法来评估ANOVA模型假设测试。0.05或更小的p值截断值被认为具有统计学显著性。
结果
用于化合物筛选的人类临床方案在将材料施加到皮肤之后测试了胶原蛋白基因的表达。测试了类视色素(0.2%的视黄醇)、棕榈酰基五肽(100ppm的Pal-KTTKS)以及两者的组合并与媒介物对照进行比较。如通过皮肤和牙龈衰老研究所确定,在皮肤和牙龈组织衰老中观察到许多新的分子相似性。基因表达的分析和跨衰老研究的比较鉴定了随着皮肤和牙龈组织二者的年龄而变化的相似的、统计学上显著的重要胶原蛋白基因的减少模式。具体地,如表1所示,主要胶原蛋白基因COL1A1和COL1A2二者的年龄相关减少。
用于皮肤上的化合物筛选的人类临床方案在将材料施加到皮肤之后测试了胶原蛋白基因的表达。测试了类视色素(0.2%的视黄醇)、棕榈酰基五肽(100ppm的Pal-KTTKS)以及两者的组合并与媒介物对照进行比较。出乎意料的是,COL1A1和COL1A2表明在统计学上显著增加的基因表达与视黄醇和Pal-KTTKS的组合具有统计学显著增加,但表1的单独的视黄醇或Pal-KTTKS则不增加。
表1.胶原蛋白基因的调节
表1显示,所测试的两种原代胶原蛋白基因在皮肤和牙龈组织二者中表现出随着年龄的变化而显著(p值<0.05)下调。这些胶原蛋白基因在用视黄醇和Pal-KTTKS一起处理时也表现出上调(与相同受试者的媒介物处理相比)。然而,表1中所示的胶原蛋白基因在分别用视黄醇或Pal-KTTKS处理时未显示出显著的调节,这表明类视色素和肽之间的协同关系。调节显示为平均倍数变化(LFC)的以2为底数的对数以及通过ANOVA测试确定的p值。
基于表1中的比较皮肤和牙龈衰老基因表达研究的观察结果,以及胶原蛋白损失有助于皮肤和牙龈衰老的假设,我们进行了评估视黄醇和Pal-KTTKS组合在局部施用于粘膜粘附凝胶时的影响的人类临床研究。来自34至65的24个个体的队列显示出从-0.51到0.76的不同的牙龈边缘退缩。
牙龈的化合物评估
将二十四名患有两个年龄相关退缩的受试者纳入具有9个研究访视的分离的口腔设计的临床研究中。在基线第1天访视时,受试者接受口腔软组织(OST)检查、数字牙龈图像(DGIA)和全牙周检查(探诊牙周袋深度PPD)、临床附着水平(CAL)和退缩(CEJ))。在基线第2天,获得受试者牙齿的数字和传统印模,然后进行牙龈磨损的Danser检查(GA)。将受试者的患有退缩的测试牙齿随机分配到处理或安慰剂组,并且受试者接受产品,并且被指示在接下来的六个月内每天使用一次。在1个月、2个月、3个月、4个月、5个月和6个月(第1天和第2天-最后访视)之后,受试者返回中心。
表2.RCT中的牙龈退缩的修复(牙龈边缘的再生,以mm为单位)
结果显示,在处理六个月之后,与单独的粘膜粘附媒介物相比,视黄醇和Pal-KTTKS的组合在多个指标方面表现出牙龈退缩的统计学显著改善(退缩p=0.019),这是肉眼可观察到的改善,如图4所示。还观察到增加的牙龈屏障保护,如通过刷牙后磨损的减少所确定。
在人类临床环境中此前尚未表明组合类视色素和肽的局部处理产生的牙龈退缩的改善。令人惊讶地,还观察到对损伤的增加的牙龈弹性,如通过刷牙后磨损的减少所确定。
测试方法
测试1:体外人牙龈成纤维细胞可溶性胶原蛋白测定
阶段1:培养原代人牙龈成纤维细胞(“HGF”):从拔牙患者收集原代人牙龈成纤维细胞(“HGF”)并用5mL PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤。将组织切成小块并置于15mL离心管中。将样品用等量的1mL 8%分散酶和1mL 6%胶原酶在37℃下消化1小时,在此期间需要每15分钟摇动样品。一旦消化过程完成,将管在室温下以1100r.p.m.离心6分钟。在离心后,细胞沉淀形成在管子底部,使它们与上层溶液分离。然后弃去上清液,并且将细胞沉淀悬浮于3mL新鲜的最低必需培养基(“MEM”,购自Thermo Fisher)培养基中,然后转移到培养皿中。将具有细胞的培养皿置于37℃和5%CO2的培养箱中约10天。每两天检查培养皿的培养基颜色变化。如果发生培养基颜色变化,则更换新鲜培养基。
阶段2:用组合物处理:人牙龈成纤维细胞的亚培养:当培养皿上的细胞单层覆盖率为80%-90%时,除去本培养基并用5mL的PBS洗涤。加入1mL 0.25%胰蛋白酶-EDTA溶液,并且将细胞在37℃下静置约1分钟-2分钟,直至细胞呈明显圆形。偶尔需要轻拍培养皿以从培养皿表面除去任何粘性细胞。加入至少1mL新鲜MEM培养基以灭活胰蛋白酶,并将细胞收集到15mL离心管中。然后将管在室温下以1100r.p.m.离心6分钟。弃去上清液,并且将细胞沉淀重悬于同一离心管中的4mL新鲜MEM培养基中。将培养皿与1mL细胞悬浮液和9mL新鲜MEM培养基各自置于37℃和5%CO2的培养箱中约3-5天,直至观察到培养皿上80%-90%的细胞单层覆盖率。
当培养皿上存在80%-90%细胞单层覆盖率时,将细胞重悬于6mL新鲜MEM培养基中。将1mL细胞悬浮液和1mL新鲜MEM培养基分别加入到6孔板的每个孔中。用2mL PBS进一步洗涤细胞以除去任何悬浮的细胞直至看不到悬浮的细胞。向孔中添加2mL培养基或2mL含有1%比较组合物的培养基或2ml含有1%本发明组合物的培养基。将细胞在37℃下用5%CO2维持在培养箱中72小时。
阶段3:可溶性胶原蛋白测定:通过Sircol胶原蛋白测定试剂盒(可从Biocolor,UK获得)测量可溶性胶原蛋白(I型至V型)水平。在处理后,将细胞用冷却的PBS洗涤两次,并用6m尿素匀化。将细胞匀浆物以15,000r.p.m离心15分钟。将100μl上清液与1mL Sircol染料试剂混合30分钟。在此期间,形成胶原蛋白-染料复合物并从可溶性未结合染料中沉淀出来。将管转移到微量离心机中,并以12,000r.p.m旋转10分钟。小心倒置并排空管。将750μl冰冷的酸-盐洗试剂轻轻添加到胶原蛋白-染料沉淀中,以从沉淀表面和微量离心管内表面除去未结合的染料。然后将管以12,000r.p.m.离心10分钟。将上清液排入废液容器中,并且使用棉签除去来自管的唇缘的任何流体。将250μl碱性试剂添加到每个管中以完全释放胶原蛋白结合的染料。将200μl的每种样品转移到96微孔板的各个孔中,保持从A1到H12的每个孔的内容物的记录图。将微板读数仪设置为555nm,并且测量试剂空白、标准品和测试样品针对水的吸光度。从标准曲线获得胶原蛋白浓度,在100μl新鲜MEM培养基中含有5、10、15和20μg胶原蛋白参考标准品。0.05或更小的p值截断值被认为具有统计学显著性。
测试2:体外3d全厚度牙龈组织模型测定
使用体外牙龈3D组织来评估用本发明组合物和对照组合物处理对组织学和免疫化学的影响。
全厚度牙龈组织模型的初始制备(GIN-300-FT,可从MatTek,US获得)与此前描述的方法类似,以产生其他全厚度组织模型(Delvenne等人,2001;Odioso等人,1995)。简而言之,将1mL含有1×106个牙龈成纤维细胞的血清与胶原蛋白溶液混合,以形成纤维母细胞-胶原蛋白凝胶基质。通过将小杯在37℃下温育1小时使混合物胶凝化。然后将凝胶用2mL生长培养基平衡并且培养48小时。此后,将自体牙龈上皮细胞接种在基质上,并且将组织在37℃和5%CO2下的培养箱中培养2-3周,直到观察到顶端层的角质层,从而从原代人牙龈上皮细胞和成纤维细胞产生多层体外人牙龈培养物。
将本发明组合物和比较组合物在无菌水中稀释至10%浓度,然后通过孔径为0.22μl的过滤器对10%浆料进行无菌过滤。将100μl每种过滤的10%浆料添加到组织的顶端侧。将组织在37℃和5%CO2下的培养箱中培养48小时。
组织学和免疫组织化学分析
为了检查体外重建的组织的形态,将含有组织的小杯用10%福尔马林固定,包埋入石蜡中,并且切成5-7μm厚的横切片。将切片安装在显微载玻片上,用苏木精和伊红(H&E,可从Sigma,US获得)染色,并且使用配备有CoolPix 990数码相机的Nikon diaphet显微镜观察和拍摄。
在4℃下将组织固定在Carnoy固定剂溶液(乙酸:乙醇:氯仿,10:60:30)中过夜,包埋入石蜡中,并且切片以用于常规组织学观察。将切片脱蜡并再水合。使用1%H2O2/Tris缓冲盐水(TBS)来阻断内源性过氧化物。在封闭3%正常血清的生物素化二抗来源之后,将切片与一抗一起温育。使用二氨基苯甲烯作为底物,通过亲和素-生物素-过氧化物酶复合物方法进行检测。0.05或更小的p值截断值被认为具有统计学显著性。所使用的抗体是胶原蛋白-1、弹性蛋白和原纤蛋白-1,如下表3所示。
表3.抗体
测试3:粘膜粘附测试方法
将测试样品用异硫氰酸荧光素(FITC)在室温处标记1小时。将所得溶液在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中透析48h,以去除游离的FITC分子。将二氧化硅晶片用乙醇/(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷(APTES)/氨溶液(20:4:1,v/v/v)的混合物处理8小时,然后用乙醇和水冲洗,并干燥以获得胺官能化二氧化硅晶片(NH2-SW)。将NH2-SW在粘蛋白溶液中在室温处温育8小时。将粘蛋白改性的二氧化硅晶片与测试样品在PBS缓冲液中于37℃处在振荡器中温育12小时,然后用去离子水冲洗。粘蛋白改性的二氧化硅晶片的荧光图像通过荧光显微镜拍摄,并且用于在ImageJ软件(National Institutes of Health,USA,(https://imagej.nih.gov/ij/))中测量荧光强度(FI)。用于描述“粘膜粘附指数”的荧光强度百分比(“FI%”)是相对于归一化图像场中的总像素的荧光像素。因此,具有较高FI%的第一测试样品与具有较低FI%的第二测试样品相比具有较强的粘膜粘附。
测试4:流变学测试方法
描述了用于评估粘度特征(并根据制造说明书运行)的流变学测试方法。通过使用洁齿剂宏观流变学测试程序,在TA AR2000流变仪(购自TA Instruments,New Castle,United States)上测试粘度特征。所用的几何形状为具有溶剂捕集器的40mm钢平行板。将洁齿剂放置在AR2000流变仪的Peltier板上,并且间隙设置为1000微米。洁齿剂宏观流变学测试包括应力扫描振荡、频率扫描振荡和稳态流动测试。关键参数设置包括:(a)应力扫描步骤:振荡应力(Pa):0.01-500;(b)频率(Hz):1.0;(c)频率扫描步骤:频率(Hz):0.1-10,以及受控振荡应力(Pa):1.5;(d)稳态流动步骤1:剪切速率(s-1):0.01-100;和(e)稳态流动步骤2:剪切速率(s-1):100-0.01。
剪切流动测试是在不同剪切速率下测量粘度的粘度测试模式。稳态流动测试是其中每个点处的速度不随时间而变化的流动。该测试中的三个主要参数为粘度、剪切速率和剪切应力。幂律模型是熟知的用于表征在非牛顿流体中发生剪切致稀的情况下剪切速率范围内粘度或剪切应力与剪切速率之间的关系的模型。它量化了总体粘度范围和与牛顿行为的偏差程度。幂律模型被描述为η=Kγn-1,其中η=粘度并且γ=剪切速率。K被称为粘度稠度系数,其描述了跨越正在被建模的流动曲线的部分的粘度的总体范围。指数“n”被称为速率指数。K和η能够通过幂律模型拟合来确定。基于速率指数n,幂律模型描述了流动的三种基本类型:
n=1牛顿行为
n<1剪切致稀(或假塑性)
n>1剪切增稠
本文组合物的粘度特征由通过幂律模型拟合以0.1-10s-1的剪切速率范围确定的粘度稠度系数K(Pa·s)表示。
测试5:用于测量人齿龈成纤维细胞的改善的伤口愈合的测定
使用体外人齿龈成纤维细胞以评估用本发明组合物和对照组合物处理后伤口愈合迁移的影响。该方法包括三个阶段:
阶段1:培养原代人牙龈成纤维细胞(“HGF”):从拔牙患者收集人牙龈成纤维细胞并用5mL PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤。将组织切成小块并置于15mL离心管中。将样品用等量的1mL 8%分散酶和1mL 6%胶原酶在37℃下消化1小时,在此期间需要每15分钟摇动样品。一旦消化过程完成,将管在室温下以1100RPM离心6分钟。在离心后,细胞沉淀形成在管子底部,使它们与上层溶液分离。然后弃去上清液,并且将细胞沉淀悬浮于3mL新鲜的最低必需培养基(“MEM”,购自Thermo Fisher)培养基中,然后转移到培养皿中。将具有细胞的培养皿置于37℃和5%CO2培养箱中约10天。每两天检查培养皿的培养基颜色变化。如果发生培养基颜色变化,则更换新鲜培养基。
阶段2:人牙龈成纤维细胞的亚培养:当培养皿上的细胞单层覆盖率为80%-90%时,除去本培养基并用5mL的PBS洗涤。加入1mL 0.25%胰蛋白酶-EDTA溶液,并且将细胞在37℃下静置约1分钟-2分钟,直至细胞呈明显圆形。偶尔需要轻拍培养皿以从培养皿表面除去任何粘性细胞。加入至少1mL新鲜MEM培养基以灭活胰蛋白酶,并将细胞收集到15mL离心管中。然后将管在室温下以1100RPM离心6分钟。弃去上清液,并且将细胞沉淀重悬于同一离心管中的4mL新鲜MEM培养基中。将4个培养皿与1mL细胞悬浮液和9mL新鲜MEM培养基各自置于37℃和5%CO2的培养箱中约3-5天,直至观察到培养皿上80%-90%的细胞单层覆盖率。在伤口愈合测定之前,该阶段重复2至-4次,以获得最高的细胞活力。
阶段3:伤口愈合测定:当培养皿上的细胞单层覆盖率为80%-90%时,除去本培养基并用5mL的PBS洗涤。加入1mL 0.25%胰蛋白酶-EDTA溶液,并且将细胞在37℃下静置约1分钟-2分钟,直至细胞呈明显圆形。偶尔需要轻拍培养皿以从培养皿表面除去任何粘性细胞。加入至少1mL新鲜MEM培养基以灭活胰蛋白酶,并将细胞收集到15mL离心管中。然后将管在室温下以1100RPM离心6分钟。弃去上清液,并且将细胞沉淀重悬于6mL新鲜MEM培养基中。将1mL细胞悬浮液和1mL新鲜MEM培养基分别加入到6孔板的每个孔中。将板在37℃和5%CO2下温育直至形成50%-70%的细胞单层覆盖。然后在图像采集期间将孔的外部底部标记为中间的线作为参考线。通过用灭菌的1mL移液管尖端刮擦细胞单层的右半部分来手动创建伤口。用2mL PBS洗涤细胞以除去任何悬浮的细胞直至看不到悬浮的细胞。向孔中加入2mL培养基和含有1%对照组合物的2ml培养基或含有1%本发明组合物的2mL培养基。
使用具有UIS2WHN10X物镜的IX71数码SLR相机拍摄HGF的高密度数字图像。通过使用板上的中间线标记作为参考线,在时间0小时(即,基线)获取第一图像。然后将板在37℃和5%CO2下温育不同的时间间隔,如下所述。如先前获取匹配的拍摄区域,并且在基线后的稍后时间间隔(例如,16小时、24小时、48小时、65小时、72小时等)获取图像以评估细胞覆盖率(%)作为表明不同处理分支下的伤口愈合性能。通过WimScratch软件(购自Wimasis GmbH,Germany)评估图像以确定与每个样品的匹配基线图像相比HGF细胞覆盖(即,伤口愈合)通过标记的伤口边界的程度(即,百分比),如虚线所示。WimScratch软件利用先进的边缘检测和覆盖技术识别细胞和空白区域,即图像中的绿色覆盖代表特定图像的细胞覆盖区域并且灰色区域表示伤口区域。读数呈现在两个区域,并标准化为总面积的百分比。
测试6:用于测量人牙龈上皮的屏障渗透性的测定法
使用体外人牙龈上皮细胞以评估用本发明组合物和对照组合物处理后屏障渗透性的影响。该方法包括三个阶段:
阶段1:培养原代人牙龈上皮细胞(“HGE”):从拔牙患者收集人牙龈上皮细胞并用5mL PBS(磷酸盐缓冲盐水,可从Sigma获得)洗涤。将组织切成小块并置于15mL离心管中。将样品用等量的1mL 8%分散酶和1mL 6%胶原酶在37℃下消化1小时,在此期间需要每15分钟摇动样品。一旦消化过程完成,将管在室温下以1100RPM离心6分钟。在离心后,细胞沉淀形成在管子底部,使它们与上层溶液分离。然后弃去上清液,并且将细胞沉淀悬浮于3mL新鲜的Dulbecco最低必需培养基(“DMEM”,购自Thermo)培养基中,然后转移到培养皿中。将具有细胞的培养皿置于37℃和5%CO2培养箱中约10天,直到观察到培养皿上的80%-90%的细胞单层覆盖率。在测定开始之前,将HGE细胞接种(1.2×104个细胞/孔)于悬浮细胞培养小杯(Merck Millipore,Billerica,MA,USA;5μm孔径)上,悬浮细胞培养小杯放置于24孔塑料组织培养板(MerckMillipore)中,并在37℃和5%CO2的新鲜DMEM培养基中生长72小时,直到它们达到汇合为止。上隔室和下隔室中的培养基的体积分别为0.2mL和0.8mL。
阶段2:用组合物处理:将HGE细胞单层在存在或不存在10μg/mL牙龈红棕色单胞菌(P.guivalis)-LPS(可从Invivogen,CA,US获得)、本发明的组合物(在DMEM培养基中的1%凝胶,w/w)和比较组合物(在DMEM培养基中的1%凝胶,w/w)的情况下在新鲜DMEM培养基中再温育72h。然后将培养基从两个隔室中取出,并将上隔室用0.2mL PBS洗涤两次,并且放入新鲜的新的下隔室中。
阶段3:上皮屏障渗透性的测量:为了检查牙科学中常见病原体的细胞渗透性,使用牙龈红棕色单胞菌-LPS作为运输物质。将含有10μg/mL牙龈红棕色单胞菌-LPS的0.2mL新鲜DMEM培养基添加到上隔室中,并且将0.8mL不含牙龈红棕色单胞菌-LPS的新鲜DMEM培养基添加到下隔室中。在添加牙龈红棕色单胞菌-LPS之后,将具有细胞的悬浮细胞培养小杯放置在37℃和5%CO2的培养箱中温育4小时。在4小时时间点从下隔室收集培养基。根据制造商的说明,通过鲎试剂(LAL)测试(Associates ofCape Cod,Inc.,Falmouth,MA,USA)测量收集的培养基中的内毒素单位。
表4:口腔组合物制剂
表5:上调体外胶原蛋白合成的类视色素的作用
表4和表5中的结果显示本发明的组合物实施例2和实施例3包含牙龈健康化合物(20ppm的类视色素)(即分别地视黄醇和棕榈酸视黄酯),相对于基线对照,在87%和57%胶原蛋白产生率下有效地上调胶原蛋白合成。实施例2和实施例3甚至优于阳性对照TGF-B。
表6:上调体外胶原蛋白合成的肽的作用
结果示出,本发明的组合物实施例5、实施例6和实施例7在10ppm下含有肽(即分别地pal-KTTKS、GHK、GEKG),相对于基线对照和阳性对照TGF-B,在14%、48%、68%胶原蛋白产生率下有效地上调胶原蛋白合成。
表7:胶原蛋白合成的体外上调
表7显示了类视色素化合物和肽的组合改善了胶原蛋白产生率的意外结果。令人惊讶地,对于视黄醇和pal-KTTKS(2.44)的组合,在实施例10中,与基线对照相比的胶原蛋白产生率的增加显著高于个体的总和(相对于基线对照,pal-KTTKS=(0.24)和视黄醇(0.30))。表7中的结果表明,牙龈健康化合物和氨基酸和/或更具体地类视色素化合物和肽的组合相对于单一成分提供了出乎意料高的胶原蛋白上调的改善。
表8:口腔组合物制剂
表9:胶原蛋白合成的体外上调
表9显示,本发明的组合物实施例12、实施例13和实施例14含有牙龈健康化合物,相对于基线对照,在30%、22%、9%胶原蛋白产生率下均有效地上调胶原蛋白合成。
实施例12仅不同于实施例13,因为相对于实施例13,实施例12添加有透明质酸。令人惊讶的是,与实施例13相比,实施例12添加有透明质酸,这增加了胶原蛋白产生率。假设但不希望受到理论的束缚,添加透明质酸控制了牙龈健康化合物(在这种情况下为视黄醇)的扩散速率,同时还提供了透明质酸的粘膜粘附性质。高视黄醇浓度的控制可以减少对类视色素的刺激和最终毒性作用,这被显示为活化与刺激和不良感觉相关的TRP受体。
另外令人惊讶的是,实施例14使用视黄醇和氨基酸甘氨酸的组合,增加了胶原蛋白产生率,并且可以被视为肽的替代物,这是基于与肽相比,分子大小可以具有改善的扩散和成本优势。
表10:3D人牙龈组织免疫组织化学反应
表10显示,本发明的组合物实施例12含有牙龈健康化合物视黄醇和肽,可有效地向表皮/真皮区域递送牙龈健康化合物,相对于比较实施例11,使胶原蛋白-I和原纤蛋白产生上调22%和89%。然而,本发明的组合物实施例12含有视黄醇和肽,相对于比较实施例11,未改善在肌动蛋白、封闭蛋白或E-钙粘蛋白中测量的表皮免疫化学蛋白,这表明屏障功能性质未得到改善。令人惊讶的是,在添加其他牙龈健康化合物的情况下,本发明的组合物实施例15(维生素C、维生素E和维生素B6)含有视黄醇和肽,不仅改善了胶原蛋白产生,而且还上调了3D组织的屏障功能性质,从而提供了更强且更具弹性的3D结构。
表11:体外人牙龈成纤维细胞伤口愈合恢复
愈合恢复 | 在48小时的细胞伤口愈合率(%) |
空白对照(自然愈合) | 8.93 |
实施例11比较 | 12.58 |
实施例12 | 7.20 |
实施例16 | 26.60 |
实施例17 | 26.20 |
表12:来自LPS挑战的体外牙龈上皮渗透性和屏障弹性
屏障功能(Transwell LPS渗透性) | LPS挑战 | LPS渗透性(LPS EU/μl) |
未挑战的空白LPS | - | 2.72 |
挑战的空白LPS | + | 8.99 |
实施例11比较 | + | 5.42 |
实施例12 | + | 4.28 |
实施例16 | + | 2.37 |
实施例17 | + | 2.84 |
表11和表12显示,本发明的组合物实施例16和实施例17含有牙龈化合物(均上调表皮和表皮/真皮蛋白)的组合,可以进一步增强伤口愈合恢复和屏障功能弹性和保护。这在本发明的组合物实施例16(视黄醇、肽和维生素A、B5、E)和实施例17(视黄醇和维生素B3)以及比较实施例11中有所显示,由此伤口愈合恢复分别改善了111%、108%,对于LPS渗透性的弹性,改善了56%和47%。而在实施例12(仅视黄醇和肽)中,伤口愈合恢复无改善,对于LPS渗透性的弹性改善21%。
本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反,除非另外指明,否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如,公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
除非明确排除或以其它方式限制,否则本文中引用的每一篇文献,包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利,均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可,或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外,当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时,应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案,但是对于本领域技术人员来说显而易见的是,在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此,本文旨在于所附权利要求书中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。
Claims (15)
1. 一种免洗型口腔护理组合物,包含:
(a) 牙龈健康化合物,优选地其中牙龈健康化合物包含金属离子源、维生素、尿囊素、牙龈强化多元醇、羟基酸或它们的组合;以及
(b) 粘膜粘附聚合物,
其中所述组合物具有在22℃下以0.1-10s-1的剪切速率范围测量的20Pa·s至500Pa·s的粘度稠度系数K,并且其中所述口腔护理组合物具有不小于0.3荧光强度百分比(“FI%”)的粘膜粘附指数,优选地其中所述口腔护理组合物不含磨料,更优选地其中所述牙龈健康化合物不含茉莉酸化合物、赤霉酸、玉米素化合物或它们的组合。
2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其中所述金属离子源包括锡、锌、铜或它们的组合,优选地其中所述锡包括氟化亚锡、氯化亚锡或它们的组合。
3.根据权利要求1或2所述的口腔护理组合物,其中所述维生素包括维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E、它们的衍生物、或它们的组合,优选地其中所述维生素包括类视色素化合物,更优选地其中所述类视色素化合物包括维生素A、维生素A的同效维生素、维生素A的衍生物、或它们的组合,或甚至更优选地其中所述类视色素化合物包括视黄醇、视黄酯、视黄醛、视黄酸、生育酚-视黄酸酯、顺式或反式视黄酸的生育酚酯、异维甲酸、阿利维A酸、依曲替酯、阿昔曲丁、阿达帕林、贝沙罗汀、他佐罗汀或它们的组合。
4.根据权利要求3所述的口腔护理组合物,其中所述视黄酯包括棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、丙酸视黄酯或它们的组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述口腔护理组合物包含氨基酸,所述氨基酸包括碱性氨基酸、中性氨基酸、酸性氨基酸或它们的组合,优选地其中所述氨基酸包括天然存在的氨基酸、合成氨基酸和它们的组合,或更优选地其中所述氨基酸包括精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐或它们的组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述氨基酸包括肽、多肽或它们的组合,优选地其中所述肽包含两个氨基酸至十个氨基酸,或更优选地其中所述肽包括二肽、三肽、四肽、五肽或它们的组合。
7.根据权利要求6所述的口腔护理组合物,其中所述肽包括赖氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甘氨酸、谷氨酸、组氨酸、脯氨酸或它们的组合,优选地其中所述肽包括具有以下序列的肽:甘氨酸-组氨酸-赖氨酸、甘氨酸-谷氨酸-赖氨酸-甘氨酸、赖氨酸-苏氨酸-苏氨酸-赖氨酸-丝氨酸或它们的组合,更优选地其中所述五肽包括与脂族链共价键合的具有以下序列的五肽:赖氨酸-苏氨酸-苏氨酸-赖氨酸-丝氨酸,或甚至更优选地其中所述五肽包括Pal-KTTKS。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述组合物包含氟化物,优选地其中所述氟化物包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠、氟化胺或它们的组合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述牙龈健康组合物包含视黄醇,并且所述氨基酸包括Pal-KTTKS。
10.一种在动物口腔中防止牙龈退缩、停止牙龈退缩、逆转牙龈退缩、减少牙龈退缩、促进胶原蛋白合成、促进胞外基质合成、增加牙龈弹性、增加表皮厚度、促进原纤蛋白合成或它们的组合的方法,包括使根据权利要求1至9中任一项所述的口腔护理组合物与所述口腔的至少一个表面接触。
11. 一种试剂盒,包括:
(a) 根据权利要求1至9中任一项所述的免洗型口腔护理组合物;以及
(b) 递送载体。
12.根据权利要求11所述的试剂盒,其中所述递送载体包括条带、材料膜、牙托、矫正器、海绵材料、施用装置或它们的混合物。
13. 一种口腔护理组合物,包含:
(a) 牙龈健康化合物,优选地其中所述牙龈健康化合物包含金属离子源、维生素、尿囊素、牙龈强化化合物或它们的组合;以及
(b) 粘膜粘附聚合物,
其中所述组合物具有在22℃下以0.1-10s-1的剪切速率范围测量的20Pa·s至500Pa·s的粘度稠度系数K,并且其中所述口腔护理组合物具有不小于0.3荧光强度百分比(“FI%”)的粘膜粘附指数,优选地其中所述口腔护理组合物不含磨料,更优选地其中所述牙龈健康化合物不含茉莉酸化合物、赤霉酸、玉米素化合物或它们的组合。
14.根据权利要求13所述的口腔护理组合物,其中所述口腔护理组合物是单位剂量口腔护理组合物、乳液组合物、分散体、洁齿剂组合物、牙胶、龈下凝胶、口腔冲洗组合物、摩丝、泡沫、口腔喷雾、锭剂、咀嚼片剂、口香糖、牙齿增白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条、义齿护理产品、义齿粘合剂产品或它们的组合。
15. 一种口腔护理方案,包括:
(a) 指导使用者向口腔施用洁齿剂组合物;以及
(b) 指导所述使用者向所述口腔施用免洗型口腔护理组合物,所述免洗型口腔护理组合物包含牙龈健康化合物,
优选地其中所述洁齿剂组合物包含金属离子源,更优选地其中所述金属离子源包括锡、锌或它们的组合;
优选地其中所述牙龈健康组合物包含金属离子源、维生素、尿囊素、牙龈强化化合物或它们的组合,更优选地其中所述维生素包括类视色素化合物,或甚至更优选地其中所述类视色素化合物包括视黄醇。
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---|---|---|---|---|
CN118359995B (zh) * | 2024-06-19 | 2024-08-16 | 嘉兴市小辰光伏科技有限公司 | 一种鱼鳞形塔基的单晶硅碱抛光添加剂及其使用方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1674860A (zh) * | 2002-08-21 | 2005-09-28 | 宝洁公司 | 施用用于此方法的口腔组合物的方法 |
CN106619332A (zh) * | 2017-03-02 | 2017-05-10 | 山西锦波生物医药股份有限公司 | 一种含五胜肽的生物养护牙膏及其生产方法 |
CN108888770A (zh) * | 2018-07-30 | 2018-11-27 | 郑州兰茜生物工程有限公司 | 一种健齿固齿抗菌消炎的口腔保健剂及其制备方法 |
WO2019183886A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions for promoting gum health |
WO2019183876A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions for promoting gum health |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2835628A (en) | 1957-04-01 | 1958-05-20 | Jacob A Saffir | Means for treating teeth |
DE19646392A1 (de) | 1996-11-11 | 1998-05-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht |
US5879691A (en) | 1997-06-06 | 1999-03-09 | The Procter & Gamble Company | Delivery system for a tooth whitener using a strip of material having low flexural stiffness |
US6045811A (en) | 1997-06-06 | 2000-04-04 | The Procter & Gamble Company | Delivery system for an oral care substance using a permanently deformable strip of material |
US5894017A (en) | 1997-06-06 | 1999-04-13 | The Procter & Gamble Company | Delivery system for an oral care substance using a strip of material having low flexural stiffness |
US5989569A (en) | 1997-06-06 | 1999-11-23 | The Procter & Gamble Company | Delivery system for a tooth whitener using a permanently deformable strip of material |
US6096328A (en) | 1997-06-06 | 2000-08-01 | The Procter & Gamble Company | Delivery system for an oral care substance using a strip of material having low flexural stiffness |
US6136297A (en) | 1997-06-06 | 2000-10-24 | The Procter & Gamble Company | Delivery system for an oral care substance using a strip of material having low flexural stiffness |
ATE380474T1 (de) | 2000-05-23 | 2007-12-15 | Nestle Sa | Verwendung von alpha-ketoenaminderivaten als kühlende mittel |
PL369075A1 (en) | 2001-08-17 | 2005-04-18 | Smithkline Beecham P.L.C. | Novel device |
ES2606367T3 (es) * | 2002-01-03 | 2017-03-23 | The Procter & Gamble Company | Composiciones orales estables que comprenden complejos de fosfopéptido de caseína y fluoruro |
US20040101494A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Scott Douglas Craig | Chewable solid unit dosage forms and methods for delivery of active agents into occlusal surfaces of teeth |
JP2007505064A (ja) * | 2003-09-09 | 2007-03-08 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | 1種以上の酸化に感受性のある物質を含む、経口活性を持つ、本質的に無水の局所薬 |
US9271902B2 (en) * | 2005-02-15 | 2016-03-01 | Martin S. Giniger | Whitening system capable of delivering effective whitening action |
US9289362B2 (en) * | 2005-02-15 | 2016-03-22 | Martin S. Giniger | Foaming compositions and methods |
US8475832B2 (en) * | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
WO2011022343A2 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-24 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions and methods |
US20110104081A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-05 | Douglas Craig Scott | Oral Compositions for Treatment of Dry Mouth |
CN103153272A (zh) | 2010-07-19 | 2013-06-12 | 宝洁公司 | 包含精油化合物的衍生物的组合物以及在个人护理产品中的用途 |
US8691190B2 (en) | 2010-10-01 | 2014-04-08 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions with improved sweetness |
PL2908798T3 (pl) | 2012-10-17 | 2019-02-28 | Procter & Gamble | Pasek do wprowadzania środka aktywującego higienę jamy ustnej i sposoby stosowania środków aktywujących higienę jamy ustnej |
IN2015DN03993A (zh) * | 2012-12-06 | 2015-10-02 | Colgate Palmolive Co | |
ES2948672T3 (es) * | 2014-04-08 | 2023-09-15 | Fertin Pharma As | Goma de mascar médica |
CN107427423A (zh) * | 2015-03-30 | 2017-12-01 | 荷兰联合利华有限公司 | 固体口腔护理组合物 |
CN109890465A (zh) | 2016-10-26 | 2019-06-14 | 宝洁公司 | 牙齿美白 |
WO2019222126A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising metal ions |
CN108939079A (zh) * | 2018-07-30 | 2018-12-07 | 郑州兰茜生物工程有限公司 | 一种清热解毒抗菌消炎的口腔保健剂及其制备方法 |
WO2020248229A1 (en) * | 2019-06-14 | 2020-12-17 | The Procter & Gamble Company | Leave-on oral care compositions |
WO2020248239A1 (en) * | 2019-06-14 | 2020-12-17 | The Procter & Gamble Company | Leave-on oral care compositions |
WO2020248232A1 (en) * | 2019-06-14 | 2020-12-17 | The Procter & Gamble Company | Leave-on oral care compositions |
-
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-
2024
- 2024-08-14 AU AU2024205744A patent/AU2024205744A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1674860A (zh) * | 2002-08-21 | 2005-09-28 | 宝洁公司 | 施用用于此方法的口腔组合物的方法 |
CN106619332A (zh) * | 2017-03-02 | 2017-05-10 | 山西锦波生物医药股份有限公司 | 一种含五胜肽的生物养护牙膏及其生产方法 |
WO2019183886A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions for promoting gum health |
WO2019183876A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions for promoting gum health |
CN108888770A (zh) * | 2018-07-30 | 2018-11-27 | 郑州兰茜生物工程有限公司 | 一种健齿固齿抗菌消炎的口腔保健剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"Periodontal Vitamin Toothpaste", Retrieved from the Internet <URL:DATABASE GNPD> * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021168696A1 (en) | 2021-09-02 |
CA3169652A1 (en) | 2021-09-02 |
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