CN115192177A - 具有可切换脉冲施加的用于不可逆电穿孔的脉冲发生器 - Google Patents

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Abstract

本发明主题是“具有可切换脉冲施加的用于不可逆电穿孔的脉冲发生器”。本公开提供了医疗设备，包括：探头，被配置用于插入患者的身体中并且包括沿探头设置且被配置为接触身体内的组织的电极阵列；电信号发生器，在电极的一个或多个三元组上施加双极性脉冲序列，每个三元组包括第一、第二和第三相邻电极，使得第二电极被设置在第一电极和第三电极之间并与它们相邻，当探头接触组织时，电信号发生器于一个或多个第一时间间隔期间在第一电极和第二电极之间，并且于一个或多个第二时间间隔期间在第二电极和第三电极之间，以及于一个或多个第三时间间隔期间在第一电极和第三电极之间施加双极性脉冲序列，其中第一、第二和第三时间间隔互不相交。

Description

具有可切换脉冲施加的用于不可逆电穿孔的脉冲发生器
相关申请的交叉引用
本申请为2019年12月3日提交的美国专利申请16/701,989的部分继续申请。
技术领域
本发明整体涉及医疗装备，并且具体地涉及用于不可逆电穿孔(IRE)的设备和方法。
背景技术
不可逆电穿孔(IRE)是一种软组织消融技术，其施加强电场的短脉冲以在细胞膜中产生永久性且因此致死的纳米孔，从而破坏细胞稳态(内部的物理和化学条件)。IRE之后的细胞死亡是由于细胞凋亡(编程性细胞死亡)而不是坏死(细胞损伤，细胞损伤通过其自身的酶的作用导致细胞的破坏)，如同在所有其他基于热或辐射的消融技术中一样。IRE通常用于在其中细胞外基质、血液流动和神经的精度和保留都非常重要的区域中进行肿瘤消融。
发明内容
下文所述的本发明的实施方案提供用于不可逆电穿孔的改进的系统和方法。
因此，根据本发明的实施方案，提供了一种医疗设备，该医疗设备包括：探头，所述探头被配置用于插入患者的身体中，并且包括被配置为接触所述身体内的组织的多个电极；以及电信号发生器，所述电信号发生器被配置为在一对或多对电极之间交替地施加第一类型和第二类型的信号。第一类型的信号包括具有足以在由电极接触的组织中引起不可逆电泳(IRE)的振幅的双极性脉冲序列，并且第二类型的信号包括具有足以热消融由电极接触的组织的功率的射频(RF)信号。
在本发明所公开的实施方案中，电信号发生器被进一步配置为施加第一类型的信号而不与第二类型的信号交替。附加地或另选地，电信号发生器被配置为施加第二类型的信号而不与第一类型的信号交替。
在一些实施方案中，双极性脉冲序列包括具有至少200V的振幅的脉冲，并且每个双极性脉冲的持续时间小于20μs。附加地或另选地，RF信号具有介于350kHz和500kHz之间的频率和介于10V和200V之间的振幅。
在一些实施方案中，医疗设备包括被配置为将控制信号传输至电信号发生器的控制器。电信号发生器包括脉冲生成组件，该脉冲生成组件被配置为接收来自控制器的控制信号，并且响应于控制信号而传输具有振幅和持续时间的双极性脉冲序列。电信号发生器还包括脉冲路由选择与计量组件，该脉冲路由选择与计量组件包括多个相互连接的快速切换装置和慢速继电器的可配置网络，该快速切换装置和慢速继电器被配置为接收来自控制器的控制信号，接收来自脉冲生成组件的双极性脉冲序列，并且响应于所接收的控制信号而将双极性脉冲序列传输至多个电极。在所公开的实施方案中，电信号发生器包括低通滤波器，该低通滤波器被配置为从脉冲生成组件接收和过滤脉冲串，以便将脉冲串转换为RF信号，从而生成第二类型的信号。
在所公开的实施方案中，第一类型的信号包括多对脉冲，其中每一对包括正脉冲和负脉冲，并且其中第二类型的信号在这些对的正脉冲和负脉冲之间交织。另选地，第二类型的信号在连续的脉冲对之间交织。
在一些实施方案中，电信号发生器被配置为生成多个脉冲串，其中每个脉冲串包括第一类型和第二类型的信号，并且其中脉冲串被其中不施加信号的间隔隔开。
在另一个实施方案中，探头包括与电极相邻的多个温度传感器，并且电信号发生器被配置为响应于由温度传感器测量的温度而施加信号。
在所公开的实施方案中，探头被配置为接触患者的心脏中的组织并且施加信号以便消融心脏中的组织。在一个实施方案中，电信号发生器被配置为相对于心脏跳动异步地施加信号。另选地，电信号发生器被配置为相对于心脏跳动同步地施加信号。
在另一个实施方案中，电信号发生器被配置为在探头接触组织中的位点的第一时间段期间，在阵列中的每个电极和电极的第一侧上的第一相邻电极之间施加具有足以在每个电极和第一相邻电极之间的组织中引起不可逆电泳(IRE)的振幅的第一双极性脉冲序列。电信号发生器被进一步配置为在探头保持与组织中的位点接触的第二时间段期间，在阵列中的每个电极和电极的与第一侧相对的第二侧上的第二相邻电极之间施加能够在电极和第二相邻电极之间的组织中引起IRE的第二双极性脉冲序列。
根据本发明的实施方案，还提供了一种医疗设备，该医疗设备包括被配置用于插入患者的身体中的探头，其中该探头包括沿探头设置的且被配置为接触身体内的组织的电极阵列。电信号发生器被配置为在探头接触组织中的位点的第一时间段期间，在阵列中的每个电极和电极的第一侧上的第一相邻电极之间施加具有足以在每个电极和第一相邻电极之间的组织中引起不可逆电泳(IRE)的振幅的第一双极性脉冲序列。电信号发生器被进一步配置为在探头保持与组织中的位点接触的第二时间段期间，在阵列中的每个电极和电极的与第一侧相对的第二侧上的第二相邻电极之间施加能够在电极和第二相邻电极之间的组织中引起IRE的第二双极性脉冲序列。
在所公开的实施方案中，电信号发生器被进一步配置为在由阵列中的至少一个其他电极隔开的电极对之间施加双极性脉冲序列，其振幅足以在电极对之间的组织中引起不可逆电泳(IRE)。
根据本发明的实施方案，还提供了一种用于消融患者的身体内的组织的方法。该方法包括将探头插入体内，其中该探头包括被配置为接触组织的多个电极。该方法还包括在一对或多对多个电极之间交替地施加第一类型和第二类型的信号。第一类型的信号包括具有足以在由电极接触的组织中引起不可逆电泳(IRE)的振幅的双极性脉冲序列，并且第二类型的信号包括具有足以热消融由电极接触的组织的功率的射频(RF)信号。
根据本发明的实施方案，进一步提供了一种用于消融患者的身体内的组织的方法。该方法包括将探头插入身体中，其中该探头包括沿探头设置的并且被配置为接触组织的多个电极。该方法还包括在探头接触组织中的位点的第一时间段期间，在阵列中的每个电极和电极的第一侧上的第一相邻电极之间施加具有足以在每个电极和第一相邻电极之间的组织中引起不可逆电泳(IRE)的振幅的第一双极性脉冲序列。在探头保持与组织中的位点接触的第二时间段期间，在阵列中的每个电极和电极的与第一侧相对的第二侧上的第二相邻电极之间施加能够在组织中引起IRE的第二双极性脉冲序列。
附图说明
结合附图，通过以下对本发明的实施方案的详细描述，将更全面地理解本发明，其中：
图1为根据本发明的实施方案的在IRE消融手术中使用的多通道IRE系统的示意性图解；
图2为根据本发明的实施方案的双极性IRE脉冲的示意图；
图3为根据本发明的实施方案的双极性脉冲的猝发的示意图；
图4A至图4B为根据本发明的实施方案的具有结合的RF信号的IRE信号的示意图；
图5为根据本发明的实施方案示意性地示出IRE模块及其与其他模块的连接的框图；
图6A为根据图示的实施方案的图5的IRE模块中的脉冲路由选择与计量组件的电路示意图；
图6B为根据本发明的实施方案的导管的远侧端部的示意性细部图，示出了使用图6A的组件施加在电极之间的电流；
图7为根据本发明的实施方案的图6A的脉冲路由选择与计量组件中的两个相邻模块的电路示意图；
图8为根据本发明的实施方案的脉冲生成电路、变压器和高压电源的电路示意图；并且
图9为根据本发明的实施方案的切换装置的电路示意图。
具体实施方式
概述
IRE主要为非热过程，其导致在几毫秒内使组织温度至多升高几度。因此，它与RF(射频)消融不同，后者将组织温度升高20℃至70℃，并且通过加热来破坏细胞。IRE利用双极性脉冲，即正脉冲和负脉冲的组合，以避免由于直流电压的肌肉收缩。脉冲被施加在例如导管的两个双极性电极之间。
为了使IRE脉冲在组织中生成所要求的纳米孔，脉冲的场强E必须超过与组织有关的阈值Eth。因此，例如，对于心脏细胞，阈值为约500V/cm，而对于骨，阈值为约3000V/cm。阈值场强的这些差异使得IRE能够选择性地施加于不同的组织。为了获得所要求的场强，待施加于一对电极的电压既取决于目标组织又取决于电极之间的间距。施加的电压可高达2000V，这比热射频消融中的典型电压10V至200V高得多。
双极性IRE脉冲包括施加在两个电极之间的正脉冲和负脉冲，脉冲宽度为0.5μs至5μs，并且正脉冲和负脉冲之间的间距为0.1μs至5μs。在本文中，术语“正”和“负”是指两个电极之间任意选择的极性。双极性脉冲被组装成脉冲串，每个脉冲串包括一至一百个双极性脉冲，脉冲间的周期为1μs至20μs。为了在给定位置执行IRE消融，在该位置处的一对电极之间施加一至一百个脉冲串，连续脉冲串之间的间隔为0.3ms至1000ms。在一次IRE消融中递送的每个通道(电极对)的总能量通常小于60J，并且消融可持续长达10s。
当在IRE手术中使用多电极导管时，可以在手术期间循环连续的电极对。以10电极导管为例，电极对可以相邻方式(1-2,2-3,…9-10)或以交织方式(1-3,2-4,…8-10)通电。然而，例如对相邻对的通电必须分两个阶段进行，首先使奇偶电极1-2、3-4、5-6、7-8和9-10通电，然后使奇偶电极2-3、4-5、6-7和8-9通电。使用通常可用的源诸如信号发生器或除颤器来驱动电极，所要求的从一组电极(奇-偶)到另一组电极(偶-奇)的切换手动地或使用慢速切换装置完成。
本文所述的本发明的实施方案通过提供包括用于IRE的通用电信号发生器的医疗设备来解决在电极组之间进行切换的要求，该医疗设备具有快速切换和生成多种治疗信号的能力。信号发生器与探头结合工作，该探头包括导管，该导管具有沿导管排列的多个电极，这些多个电极被插入患者的身体内，使得电极接触身体内的组织。
沿导管的每个电极(阵列中的第一个和最后一个电极除外)在两侧均具有相邻电极。在一些实施方案中，在第一时间段期间，信号发生器在每个电极和其两个相邻电极中的第一电极之间(例如，在1-2、3-4，…9-10对之间)施加IRE脉冲。然后，在第二时间段期间，它将IRE脉冲施加在每个电极与其第二邻居之间，例如，对2-3、4-5，…8-9。换句话讲，通过适当地定义标签“第一相邻”和“第一相邻”，上述IRE脉冲的施加在第一时间段期间使奇-偶电极通电，并且在第二时间段期间使偶-奇电极通电。
在所公开的实施方案中，被配置为IRE发生器的信号发生器包括快速切换装置的网络，从而能够在数毫秒或更短的时间内在奇-偶电极和偶-奇电极之间进行切换。通过在网络中结合附加继电器，该网络可被配置用于将IRE脉冲施加于其他配置的电极，例如交织电极，同时在交织电极组之间进行快速切换。
如前所述，两种常用的消融方法，IRE消融和RF消融实现不同的模态：IRE消融通过在细胞膜中冲孔来破坏细胞，而RF消融通过加热来破坏细胞。在治疗同一组织时组合这两种方法可能是有利的。
因此，在本文所述的本发明的一些实施方案中，电信号发生器能够在IRE消融和RF消融两种模态之间快速切换。电信号发生器因此在一对或多对电极之间施加IRE脉冲和RF信号的交替序列。
在所公开的实施方案中，被配置为IRE发生器的信号发生器以两种可快速切换的模态起作用：在IRE模态中，生成用于IRE消融的IRE脉冲；在RF模态中，信号发生器以适合于RF消融的频率并且以比IRE脉冲更低的振幅生成脉冲序列。通过由低通滤波器对该脉冲串进行滤波，将该脉冲串转换为正弦RF消融信号。在将IRE消融信号和RF消融信号耦合到相同电极的情况下，这两种模态之间的快速切换是通过交替地闭合和打开与低通滤波器并联的旁路切换装置来实现的。RF消融信号可以插入两个连续双极性IRE脉冲之间，或单个双极性IRE脉冲的正脉冲和负脉冲之间。在后一种情况下，正脉冲和负脉冲之间的间隔被拉伸至1ms至10ms。
IRE发生器由实现消融协议的IRE控制器控制。该协议限定了IRE消融，包括在一些情况下另外结合的RF消融的所有参数的值，以适应目标组织和导管的电极配置。这些参数值是在IRE手术开始时由控制手术的医疗专业人员(例如医师)设定的。医师基于所要求的组织体积、场强、导管配置和每个脉冲或脉冲串的能量，以及整个手术期间要递送的能量来设定参数。
IRE消融系统和IRE脉冲
图1为根据本发明的实施方案的在IRE消融手术中使用的多通道IRE系统20的示意性图解。在以下描述中，IRE消融手术也将被称为“IRE消融”或“IRE手术”。在所示的实施方案中，医师22正在使用IRE系统20执行多通道IRE消融手术。医师22正在使用消融导管26对受试者24执行手术，该消融导管的远侧端部28包括沿导管的长度排列的多个消融电极30。
IRE系统20包括处理器32和IRE模块34，其中IRE模块包括IRE发生器36和IRE控制器38。如下文将进一步详细描述的，IRE发生器36生成电脉冲串，这些电脉冲串被引导至所选择的电极30以执行IRE手术。电脉冲串的波形(定时和振幅)由IRE控制器38控制。如下文还将详细描述的，处理器32处理IRE系统20和医师22之间的输入和输出接口。
处理器32和IRE控制器38通常各自包括可编程处理器，该可编程处理器在软件和/或固件中编程以执行本文所述的功能。另选地或除此之外，它们中的每一者可以包括执行这些功能中的至少一些的硬接线和/或可编程硬件逻辑电路。尽管在附图中为了简单起见将处理器32和IRE控制器38示出为单独的单一功能块，但实际上，这些功能中的一些可以组合在单个处理和控制单元中，具有用于接收和输出在附图中示出并且在文本中描述的信号的合适的接口。在一些实施方案中，IRE控制器38驻留在IRE模块34内，因为高速控制信号从IRE控制器传输至IRE发生器36。然而，如果信号可以足够高的速度从处理器32传输至IRE发生器36，则IRE控制器38可以驻留在处理器内。
处理器32和IRE模块34通常位于控制台40内。控制台40包括输入装置42，诸如键盘和鼠标。显示屏44邻近控制台40设置(或与控制台成一体)。显示屏44可以任选地包括触摸屏，从而提供另一输入装置。
IRE系统20可以另外包括连接至系统20中的合适的接口和装置的以下模块中的一个或多个(通常位于控制台40内)：
·心电图(ECG)模块46通过线缆48耦合到附接到受试者24的ECG电极50。ECG模块46被配置为测量受试者24的心脏52的电活动。
·温度模块54耦合到任选的温度传感器，诸如位于导管26的远侧端部28上的每个电极30附近的热电偶56，并且被配置为测量相邻组织58的温度。
·跟踪模块60耦合到远侧端部28中的一个或多个电磁位置传感器(未示出)。在由一个或多个磁场发生器62生成的外部磁场的存在下，电磁位置传感器输出随传感器的位置而变化的信号。基于这些信号，跟踪模块60可以确定电极30在心脏52中的位置。
上述模块46、54和60通常包括模拟和数字部件，并且被配置为接收模拟信号并且传输数字信号。每个模块可以另外包括执行模块的至少一些功能的硬接线和/或可编程硬件逻辑电路。
导管26经由电接口64(诸如端口或插口)耦合到控制台40。IRE信号因此经由接口64被携载至远侧端部28。相似地，用于跟踪远侧端口28的位置的信号和/或用于跟踪组织58的温度的信号可以由处理器32经由接口64接收，并且由IRE控制器38施加，以控制由IRE发生器36生成的脉冲。
外部电极65或“返回贴片”可另外在受试者24(通常在受试者躯干的皮肤上)和IRE发生器36之间外部耦合。
在IRE手术之前和/或期间，处理器32从医师22(或从其他使用者)接收用于手术的设置参数66。医师22使用一个或多个合适的输入装置42来设定IRE脉冲串的参数，如下文参考图2至图4和表1说明的。医师22进一步选择用于激活的消融电极30对(用于接收IRE脉冲串)和激活它们的顺序。
在建立IRE消融时，医师22还可以选择IRE脉冲的猝发相对于心脏52的周期的同步模式。称为“同步模式”的第一选项是当心脏重新充电时同步IRE脉冲猝发以使其发生在心脏52的不应状态期间，并且将不对外部电脉冲作出响应。猝发时间被定时为在心脏52的QRS复合物之后发生，其中延迟为心脏循环时间的约50％，使得猝发发生在心脏52的T波期间，在P波之前。为了实现同步模式，IRE控制器38基于来自ECG模块46的ECG信号414对IRE脉冲的一个或多个猝发进行定时，如下图5所示。
第二同步选项为异步模式，其中IRE脉冲的猝发独立于心脏52的定时被启动。该选项是可能的，因为IRE猝发(通常为200ms的长度，最大长度为500ms)被心脏认为是心脏不进行反应的一个短脉冲。此类异步操作在简化和精简IRE手术中是可用的。
响应于接收到设置参数66，处理器32将这些参数传送至IRE控制器38，该IRE控制器命令IRE发生器36根据医师22所请求的设置生成IRE信号。另外，处理器32可在显示屏44上显示设置参数66。
在一些实施方案中，处理器32基于从跟踪模块60接收的信号，在显示器44上显示受试者解剖结构的相关图像68，该相关图像被注释为例如示出远侧端部28的当前位置和取向。另选地或另外地，基于从温度模块54和ECG模块46接收的信号，处理器32可在显示屏44上显示每个电极30处的组织58的温度和心脏52的电活动。
为了开始手术，医师22将导管26插入受试者24中，然后使用控制柄部70将导管导航至心脏52内或外部的适当部位。随后，医师22使远侧端部28与心脏52的组织58(诸如心肌或心外膜组织)接触。接下来，IRE发生器36生成多个IRE信号，如下文参考图3说明的。IRE信号被携带穿过导管26在不同的相应通道上传输至消融电极30的对，使得由IRE脉冲生成的电流72在每对电极之间流动(双极性消融)，并且7在组织58上执行所请求的不可逆电穿孔。
图2为根据本发明的实施方案的双极性IRE脉冲100的示意图。
曲线102示出在IRE消融手术中双极性IRE脉冲100的电压V随时间t的变化。双极性IRE脉冲包括正脉冲104和负脉冲106，其中术语“正”和“负”是指在其间施加双极性脉冲的两个电极30(图1)的任意选择的极性。正脉冲104的振幅被标记为V+，并且脉冲的时间宽度被标记为t+。相似地，负脉冲106的振幅被标记为V-，并且脉冲的时间宽度被标记为t-。正脉冲104和负脉冲106之间的时间宽度被标记为t间隔。双极性脉冲100的参数的典型值在下表1中给出。
图3为根据本发明的实施方案的双极性脉冲的猝发200的示意图。
在IRE手术中，IRE信号作为由曲线202示出的一个或多个猝发200被递送至电极30。猝发200包括NT个脉冲串204，其中每个串包括NP个双极性脉冲100。脉冲串204的长度被标记为tT。脉冲串204内的双极性脉冲100的周期被标记为tPP，连续串之间的间隔被标记为ΔT，在此间隔期间不施加信号。猝发200的参数的典型值在下表1中给出。
图4A至图4B为根据本发明的实施方案的具有结合的RF信号的IRE信号302和304的示意图。在图4A至图4B所示的实施方案中，RF消融与IRE消融相结合，以便从这两种消融模态中受益。
在图4A中，曲线306将电压V描绘为随两个双极性脉冲310和312(类似于图2的双极性脉冲100)之间的RF信号308的时间t变化。RF信号308的振幅被标记为VRF，并且其频率被标记为fRF，并且双极性脉冲310和312之间的间距被标记为ΔRF。通常，频率fRF在350kHz至500kHz之间，并且振幅VRF在10V至200V之间，但另选地可以使用更高或更低的频率和振幅。
在图4B中，曲线314示出电压V随正IRE脉冲318和负IRE脉冲320之间的RF信号316的时间t变化。IRE脉冲318和320类似于图2的脉冲104和106。在该实施方案中，正脉冲318和负脉冲320之间的间隔t间隔已被拉伸，如表1所示。
RF信号308和316的振幅和频率的典型值在表1中给出。如图4A或图4B所示，当将RF信号插入IRE信号中时，将这两个信号的组合重复至消融手术结束。
表1：IRE信号的参数的典型值
Figure BDA0003594218580000101
IRE模块
图5为根据本发明的实施方案的示意性地示出IRE模块34的细节及其与系统20中的其他模块的连接的框图。
参考图1，IRE模块34包括IRE发生器36和IRE控制器38。IRE模块34在图5中由外部虚线框402描绘。在框402内，IRE发生器36由内部虚线框404所描绘。IRE发生器36包括脉冲生成组件406和脉冲路由选择与计量组件408，在下面的图6至图9中将对其进行进一步详细的描述。
IRE控制器38通过双向信号410与处理器32通信，其中处理器将反映设置参数66的命令传送至IRE控制器。IRE控制器38进一步接收来自脉冲路由选择与计量组件408的数字电压和电流信号412，来自ECG模块46的数字ECG信号414，以及来自温度模块54的数字温度信号416，并且通过双向信号410将这些信号传送至处理器32。
IRE控制器38将从设置参数66导出的数字命令信号418传送至脉冲生成组件406，命令IRE发生器36生成IRE脉冲，诸如上面在图3至图5中所示的那些。这些IRE脉冲作为模拟脉冲信号420发送至脉冲路由选择与计量组件408。脉冲路由选择与计量组件408通过输出通道422耦合到电极30，并且通过连接424耦合到返回贴片65。图5示出标记为CH1至CH10的十个输出通道422。在以下描述中，通过耦合到特定电极的特定通道的名称来调用该特定电极；例如，电极CH5涉及耦合到通道422的CH5的电极。尽管图5是指十个通道422，但IRE发生器36可另选地包括不同数量的通道，例如8个、16个或20个通道，或任何其他合适数量的通道。
图6A为根据图示的实施方案的图5的脉冲路由选择与计量组件408的电路示意图。为清楚起见，已省略涉及测量电流和电压的电路。这些电路将在下面的图7中详细描述。输出通道422和连接424在图6A中使用与图5中相同的标签示出。
脉冲路由选择与计量组件408包括模块502，每个输出通道422具有一个模块。在下面的图7中详细示出一对504相邻模块502。
每个模块502包括切换装置，被标记为用于第i个模块的FOi、SOi、Ni和BPi。切换装置FOi都是用于将IRE消融从一个通道切换到另一个通道的快速切换装置，而切换装置SOi、Ni和BPi是较慢的继电器，用于为给定的IRE消融模式设置脉冲路由选择与计量组件408。用于快速切换装置FOi的典型切换时间短于0.3μs，而慢速继电器SOi、Ni和BPi需要仅3ms的切换时间。下面给出的实施例展示了切换装置和继电器的使用。
实施例1展示了根据奇-偶方案CH1-CH2、CH3-CH4、CH5-CH6、CH7-CH8和CH9-CH10，在电极对之间使用切换装置和继电器进行IRE消融。在此，双极性脉冲施加在每个电极和第一相邻体之间。切换装置和继电器的设置示于下表2中。
表2：实施例1的切换装置和继电器设置
通道CH<sub>i</sub> 快速切换装置FO<sub>i</sub> 慢速继电器SO<sub>i</sub> 慢速继电器N<sub>i</sub> 慢速继电器BPi
CH1 开启 开启 开启 关闭
CH2 关闭 开启 开启 关闭
CH3 开启 开启 开启 关闭
CH4 关闭 开启 开启 关闭
CH5 开启 开启 开启 关闭
CH6 关闭 开启 开启 关闭
CH7 开启 开启 开启 关闭
CH8 关闭 开启 开启 关闭
CH9 开启 开启 开启 关闭
CH10 关闭 开启 开启 关闭
实施例2展示了根据偶-奇方案CH2-CH3、CH4-CH5、CH6-CH7和CH8-CH9(其中在每个电极及其第二相邻电极之间施加双极性脉冲)，在电极对之间使用切换装置和继电器进行IRE消融。对于其中第一个和最后一个电极并排放置的圆形导管26，可将对CH10-CH1添加到偶-奇对中。切换装置和继电器的设置示于下表3中。
表3：实施例2的切换装置和继电器设置
通道CH<sub>i</sub> 快速切换装置FO<sub>i</sub> 慢速继电器SO<sub>i</sub> 慢速继电器N<sub>i</sub> 慢速继电器BPi
CH1 关闭 开启 开启 关闭
CH2 开启 开启 开启 关闭
CH3 关闭 开启 开启 关闭
CH4 开启 开启 开启 关闭
CH5 关闭 开启 开启 关闭
CH6 开启 开启 开启 关闭
CH7 关闭 开启 开启 关闭
CH8 开启 开启 开启 关闭
CH9 关闭 开启 开启 关闭
CH10 开启 开启 开启 关闭
结合实施例1和实施例2，可以通过以下方法实现所有电极30的对之间的快速IRE消融：首先用实施例1的偶-奇方案消融，然后将每个快速切换装置FOi切换到相反状态(从开到关，从关到开)，接着使用实施例2的奇-偶方案来消融。由于不需要切换慢速继电器SOi、Ni和BPi的状态，因此切换以FOi切换装置的速度进行。
实施例3展示了非相邻电极30(在该实施例中为CH1-CH3、CH4-CH6和CH7-CH9)之间的IRE消融。可以利用此类配置在组织58中引起更深的损伤。切换装置和继电器的设置示于下表4中。
表4：实施例3的切换装置和继电器设置
通道CH<sub>i</sub> 快速切换装置FO<sub>i</sub> 慢速继电器SO<sub>i</sub> 慢速继电器N<sub>i</sub> 慢速继电器BPi
CH1 开启 开启 开启 关闭
CH2 开启 开启 开启 关闭
CH3 关闭 开启 开启 关闭
CH4 开启 开启 开启 关闭
CH5 开启 开启 开启 关闭
CH6 关闭 开启 开启 关闭
CH7 开启 开启 开启 关闭
CH8 开启 开启 开启 关闭
CH9 关闭 开启 开启 关闭
CH10 关闭 开启 开启 关闭
同样，可通过重新配置切换装置FOi来快速选择其他电极对。
实施例4展示了在通道CH1和CH3之间执行消融的另选的方式。在该示例中，利用BP线506来闭合消融电路。切换装置和继电器的设置示于下表5中。
表5：实施例4的切换装置和继电器设置
通道CH<sub>i</sub> 快速切换装置FO<sub>i</sub> 慢速继电器SO<sub>i</sub> 慢速继电器N<sub>i</sub> 慢速继电器BPi
CH1 开启 开启 关闭 开启
CH2 关闭 开启 关闭 关闭
CH3 开启 开启 关闭 开启
CH4 关闭 开启 关闭 关闭
CH5 开启 开启 关闭 关闭
CH6 关闭 开启 关闭 关闭
CH7 开启 开启 关闭 关闭
CH8 关闭 开启 关闭 关闭
CH9 开启 开启 关闭 关闭
CH10 关闭 开启 关闭 关闭
在实施例4中，脉冲路由选择与计量组件408中的电路径串联耦合变压器次级线圈508和510。由于电极CH1和CH3之间的距离是相邻电极(例如CH1和CH2)之间的距离的两倍，因此CH1和CH3之间的电压必须是相邻电极之间的电压的两倍，以便在相应电极之间具有相同的电场强度。这是通过在相反的阶段驱动这两个次级线圈的初级线圈来实现的。慢速切换装置SOi全部保持在开启状态，以准备另一对电极之间(例如CH2和CH4之间)的下一次消融。
如以上实施例中所示，使用继电器和快速切换装置实现脉冲路由选择与计量组件408能够将IRE脉冲灵活且快速地分配到电极30，并且能够灵活地重新配置所施加的IRE脉冲振幅。
图6B为根据本发明的实施方案的导管26的远侧端部28的示意性细部图，示出了在电极30a、30b和30c的三元组520之间流动的IRE电流72a、72b和72c。使用上表2、3和4中示出的设置，通过脉冲路由选择与计量组件408中的切换装置的适当设置来交替地施加电流72a、72b和72c。通常(尽管不是必需的)，远侧端部28上的电极30中的每个电极被分配到至少一个此类三元组。
在该实施方案中，切换装置被设定成使得在电极30的一个或多个三元组520上执行消融，每个三元组包括第一相邻电极、第二相邻电极和第三相邻电极，诸如电极30a、30b和30c。第一电极30a和第二电极30b形成一对相邻电极，电流72a于第一时间间隔或间隔组期间在所述一对相邻电极之间流动；第二电极30b和第三电极30c形成第二对相邻电极，电流72b于第二时间间隔或间隔组期间在所述第二对相邻电极之间流动；并且第一电极30a和第三电极30c形成一对交替的非相邻电极，电流72c于一个或多个第三时间间隔期间在所述一对交替的非相邻电极之间流动。第一时间间隔、第二时间间隔和第三时间间隔是互不相交的，即，它们彼此不重叠，并且第一时间间隔、第二时间间隔和第三时间间隔的顺序可交替地重复。在此类三元组520中电极30的布置方式有利于在每个三元组接触的组织中产生浅消融灶和深消融灶两者，从而有利于形成完整的电气块。
通常，脉冲路由选择与计量组件408被设定成使得能够在多个此类三元组520上并行地同时进行消融。如果选择多个三元组，则可同时或不同时将IRE脉冲串施加到第一对相邻电极和第二对相邻电极以及所有三元组中的非相邻电极。还可在不同时间段内交替将电极划分为三元组，以便确保远侧端部28所接触的组织的整个范围被消融。因此，例如，当远侧端部28包括十个电极30时，可在八个不同的三元组上施加消融，每个三元组与其相邻三元组重叠。三元组的非重叠组可被同时地致动，而重叠的三元组在不同时间被顺序地致动。
图7为根据本发明的实施方案的脉冲路由选择与计量组件408的两个相邻模块601和模块602的电路示意图。
模块601和模块602组成图6A的对504，如由具有相同标签(504)的虚线框所示。模块601和模块602分别由脉冲生成电路603和脉冲生成电路604馈电，参考图5，这些脉冲生成电路包括脉冲生成组件406的零件。类似于图6A中的对504的模块502，模块601和模块602继而分别馈送通道CH1和CH2。图7中示出两个模块601和模块602，以便示出模块之间的连接605。由于两个模块相同(并且与脉冲路由选择与计量组件408中的其他模块相同)，因此下面仅详细描述模块601。
脉冲生成电路603和604的更多细节在下面的图8至图9中示出。脉冲生成组件406包括一个脉冲生成电路，该脉冲生成电路类似于IRE发生器36的每个通道的电路603和604。脉冲生成组件406还包括在图8中详细描述的高压电源607。
脉冲生成电路603通过变压器606耦合到模块601。快速切换装置FO1和慢速继电器SO1、N1和BP1类似于图6A标记。低通滤波器608将由脉冲生成电路603经由变压器606和切换装置FO1传输的脉冲串转换为正弦信号，从而允许将CH1用于RF消融。(相似地，IRE发生器36的每个通道可以独立地用于RF消融。)滤波器608的接合由继电器610控制。脉冲生成电路603通过低通滤波器608以频率fRF发射一串双极性脉冲，产生具有给定频率fRF和振幅VRF的RF信号，该低通滤波器将该脉冲串转换为频率为fRF的正弦信号。调节双极性脉冲序列的振幅，使得正弦信号的振幅为VRF。
耦合到CH1的电压V1和电流I1在图7中被示出为通道CH1和通道CH2之间的电压，以及流动至CH1并且从CH2返回的电流。
V1和I1由计量模块612测量，该计量模块包括用于测量电压的运算放大器614和用于测量电流感测电阻器618上的电流的差分放大器616。电压V1是从包括电阻器R1、R2和R3的分压器620以及模拟多路复用器622测量的。模拟多路复用器622耦合在电阻器R1或R2中，使得分压器620的分压比为R1/R3或R2/R3。计量模块612还包括模数转换器(ADC)624，用于将所测量的模拟电压V1和电流I1转换为数字信号DV1和DI1。这些数字信号通过数字隔离器626被发送至IRE控制器38作为信号412(图5)。数字隔离器626保护受试者24(图1)免受有害电压和电流的影响。
切换装置FO1、继电器SO1、BP1、N1和610以及模拟多路复用器622由IRE控制器38驱动。为简单起见，图7中未示出相应的控制线。
图8为根据本发明的实施方案的脉冲生成电路603、变压器606和高压电源607的电路示意图。
脉冲生成电路603(图7)包括两个切换装置702和704，其内部细节在下面的图9中进一步示出。切换装置702包括命令输入端706、源极708和漏极710。切换装置704包括命令输入端712、源极714和漏极716。切换装置702和704一起形成H桥的一半(如本领域中已知的)，也被称为“半桥”。
高压电源607向相应的输出端720和722提供正电压V+和负电压V-，响应于高压命令输入端724从IRE控制器38接收信号，可在±(10-2000)V的相应的正负范围内进行调节。高压电源607还提供接地连接723。单个高压电源607耦合到脉冲生成组件406的所有脉冲生成电路。另选地，每个脉冲生成电路可耦合到独立的高压电源。
切换装置702的漏极710耦合到正电压输出端720，并且切换装置的源极708耦合到变压器606的输入端726。当命令输入端706接收命令信号CMD+时，正电压V+经由切换装置702从正电压输出端720耦合到变压器输入端726。切换装置704的源极714耦合到负电压输出端722，并且切换装置的漏极716耦合到变压器输入726。当命令输入端712接收命令信号CMD-时，负电压V-经由切换装置704从负电压输出端722耦合到变压器输入端726。因此，通过交替地激活两个命令信号CMD+和CMD-，正脉冲和负脉冲分别耦合到变压器输入端726，然后由变压器606传输至其输出端728。脉冲的定时(其宽度和间距)由命令信号CMD+和CMD-控制，脉冲的振幅由高压命令信号CMDHV控制到高压命令输入端724。从IRE控制器38接收所有三个命令信号CMD+、CMD-和CMDHV，该IRE控制器因此控制馈入脉冲路由选择与计量组件408的相应通道的脉冲。
在另选的实施方案中(图中未示出)，利用具有单极性高压电源的全H桥。该配置还可以用于响应于控制全H桥的信号，从单极性源产生正脉冲和负脉冲。该实施方案的优点在于其可以使用更简单的高压电源，而半桥和双高压电源的优点在于其提供固定的接地电位以及独立可调的正负电压。
图9为根据本发明的实施方案的切换装置702的电路示意图。切换装置704以与切换装置702类似的方式实现。
切换装置702的切换功能由包括栅极804、源极708和漏极710的场效应晶体管(FET)802实现。命令输入端706耦合到栅极804，源极708与漏极710耦合，如图8所示。包括齐纳二极管、二极管、电阻器和电容器的附加部件806用作电路保护器。
应当理解，上述实施方案以举例的方式被引用，并且本发明不限于上文具体显示和描述的内容。相反，本发明的范围包括上述各种特征的组合和子组合以及它们的变型和修改，本领域的技术人员在阅读上述说明时应当想到所述变型和修改，并且所述变型和修改并未在现有技术中公开。

Claims (23)

1.一种用于不可逆电穿孔的医疗设备，所述设备包括：
探头，所述探头被配置用于插入患者的身体中，并且包括沿所述探头设置的且被配置为接触所述身体内的组织的电极阵列；和
电信号发生器，所述电信号发生器被配置为在所述电极的一个或多个三元组上施加双极性脉冲序列，每个三元组包括第一相邻电极、第二相邻电极和第三相邻电极，使得所述第二电极被设置在所述第一电极和所述第三电极之间并与所述第一电极和所述第三电极相邻，
其中当所述探头接触所述组织时，所述电信号发生器于一个或多个第一时间间隔期间在所述第一电极和所述第二电极之间，并且于一个或多个第二时间间隔期间在所述第二电极和所述第三电极之间，以及于一个或多个第三时间间隔期间在所述第一电极和所述第三电极之间施加所述双极性脉冲序列，其中所述第一时间间隔、所述第二时间间隔和所述第三时间间隔是互不相交的。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述电信号发生器被配置为于所述第一时间间隔、所述第二时间间隔和所述第三时间间隔期间交替地施加所述双极性脉冲序列。
3.根据权利要求1所述的设备，其中，所述一个或多个三元组包括所述电极的多个三元组。
4.根据权利要求3所述的设备，其中，所述多个三元组中的至少一些三元组是互不重叠的，并且其中所述电信号发生器被配置为将所述双极性脉冲序列同时地施加到互不重叠的三元组。
5.根据权利要求3所述的设备，其中，所述多个三元组中的至少一些三元组是相互重叠的，并且其中所述电信号发生器被配置为将所述双极性脉冲序列顺序地施加到相互重叠的三元组。
6.根据权利要求1所述的设备，其中，所述双极性脉冲具有足以在所述组织中引起不可逆电泳(IRE)的振幅。
7.根据权利要求6所述的设备，其中，所述序列中的所述双极性脉冲中的每个双极性脉冲的所述振幅为至少200V，并且所述双极性脉冲中的每个双极性脉冲的持续时间小于20μs。
8.根据权利要求6所述的设备，其中，所述电信号发生器被进一步配置为将射频(RF)信号施加到所述电极，所述射频(RF)信号具有足以热消融由所述电极接触的所述组织的功率。
9.根据权利要求1所述的设备，其中，所述电信号发生器被配置为生成包括所述双极性脉冲序列的多个脉冲串，其中所述脉冲串被其中不施加所述双极性脉冲的间隔隔开。
10.根据权利要求1所述的设备，其中，所述探头被配置为接触所述患者的心脏中的所述组织并且施加所述双极性脉冲序列，以便消融所述心脏中的所述组织。
11.根据权利要求10所述的设备，其中，所述电信号发生器被配置为相对于所述心脏的跳动异步地施加所述信号。
12.根据权利要求10所述的设备，其中，所述电信号发生器被配置为相对于所述心脏的跳动同步地施加所述信号。
13.根据权利要求1所述的设备，其中，所述探头包括与所述电极相邻的多个温度传感器，并且其中所述电信号发生器被配置为响应于由所述温度传感器测量的温度而施加所述双极性脉冲。
14.根据权利要求1所述的设备，其中，所述电信号发生器包括切换装置的网络，所述切换装置的网络被配置为在3毫秒内在施加第一双极性脉冲序列与施加第二双极性脉冲序列之间进行切换。
15.根据权利要求1所述的设备，其中，所述电信号发生器包括生成所述双极性脉冲的脉冲生成组件以及被配置为通过多个输出通道将所述双极性脉冲路由到所述电极的脉冲路由选择与计量组件。
16.一种用于消融患者的身体内的组织的方法，所述方法包括：
将探头插入所述身体中，其中所述探头包括沿所述探头设置的并且被配置为接触所述组织的多个电极；以及
在所述电极的一个或多个三元组上向所述组织施加双极性脉冲序列，每个三元组包括第一相邻电极、第二相邻电极和第三相邻电极，使得所述第二电极被设置在所述第一电极和所述第三电极之间并与所述第一电极和所述第三电极相邻，并且使得于一个或多个第一时间间隔期间在所述第一电极和所述第二电极之间，并且于一个或多个第二时间间隔期间在所述第二电极和所述第三电极之间，以及于一个或多个第三时间间隔期间在所述第一电极和所述第三电极之间施加所述双极性脉冲序列，其中所述第一时间间隔、所述第二时间间隔和所述第三时间间隔是互不相交的。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，施加所述序列包括于所述第一时间间隔、所述第二时间间隔和所述第三时间间隔期间交替地施加所述双极性脉冲序列。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述一个或多个三元组包括所述电极的多个三元组。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述多个三元组中的至少一些三元组是互不重叠的，并且其中施加所述序列包括将所述双极性脉冲序列同时地施加到互不重叠的三元组。
20.根据权利要求18所述的设备，其中，所述多个三元组中的至少一些三元组是相互重叠的，并且其中施加所述序列包括将所述双极性脉冲序列顺序地施加到相互重叠的三元组。
21.根据权利要求16所述的方法，其中，所述双极性脉冲具有足以在所述组织中引起不可逆电泳(IRE)的振幅。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述序列中的所述双极性脉冲中的每个双极性脉冲的所述振幅为至少200V，并且所述双极性脉冲中的每个双极性脉冲的持续时间小于20μs。
23.根据权利要求16所述的方法，其中，插入所述探头消融所述患者的心脏中的所述组织，所述插入所述探头包括接触所述心脏中的所述组织并且施加所述双极性脉冲序列。
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