CN115175637A - 瘤胃内装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及瘤胃内装置的使用和制造，所述装置包括基本上不透瘤胃液的细长主体或主体组件，所述主体限定具有第一端和第二端的桶，主体内的一剂活性剂，可通过基本上仅第一出口进入瘤胃液，主体内的偏置设备，适于将桶中的活性剂偏置向第一端，以及在第一端的第一出口，包括出口上的两个或更多个孔。

Description

瘤胃内装置

技术领域

本发明涉及一种改进的瘤胃内装置和制造该装置的方法。特别地，本发明涉及一种瘤胃内装置，其包括具有多个孔的盖。

背景技术

瘤胃内装置是已知的，并且在Ralph H Laby之后也被称为可变几何形状装置或Laby装置，Ralph H Laby被公认为开发了诸如美国专利4,671,789中公布的瘤胃内装置。该装置含有基质芯材料，其通常为从装置的盖端挤出的片剂堆叠形式。这种装置包括在盖端的单洞。

这种装置包括在桶中的片剂基质。片剂可以以任何顺序含有一系列活性剂。这种装置存在相邻胶囊可能从盖端孔共同挤出的问题，这是不希望的。

在本说明书中，引用包括专利说明书和其他文件的外部信息源通常是为了提供讨论本发明特征的背景。除非另有说明，否则在任何司法管辖区中对此类信息源的引用均不得解释为承认此类信息源是现有技术或构成本领域公知常识的一部分。

本发明的目的是提供一种改善的瘤胃内装置，或至少为公众提供一种有用的选择。

发明内容

在第一方面，本发明涉及瘤胃内装置，其包括

■基本上不透瘤胃液的细长主体或主体组件，

■主体限定具有第一端和第二端的桶，

■主体内的一剂活性剂，可通过基本上仅第一出口进入瘤胃液，

■主体内的偏置设备，适于将桶中的活性剂偏置向第一端，以及

■在第一端的第一出口，包括出口上的两个或更多个孔。

在另一方面，本发明涉及一种组装瘤胃内装置的方法，该方法包括：

提供一种瘤胃内装置，其包括

基本上不透瘤胃液的细长主体或主体组件，该主体限定具有第一端和第二端的桶以及在第一端的开口，

至少一个可变几何形状装置，依赖于主体，以有助于瘤胃保持，

主体内的一剂活性剂，可通过第一端进入瘤胃液，

主体内的偏置设备，适于将桶中的活性剂偏置向第一端，

将活性剂装入桶中，

附接位于第一端的开口上方的盖，该盖包括位于顶部的出口，该出口包括至少2个孔。

在另一方面，本发明涉及如上所述的瘤胃内装置在反刍动物中的用途。

以下实施方案可以涉及以上方面中的任一方面。

在一种配置中，盖出口包括2、3、4、5、6、7、8、9或10个孔，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个之间。

在一种配置中，盖出口包括2、3、4、5或6个孔，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个之间。

在一种配置中，孔的形状是椭圆的。然而，其他形状或形状的组合，包括圆形、狭缝和弯曲状或形状的组合，可用于使芯对称且均匀地暴露于瘤胃液。

在一种配置中，多个孔在芯的表面上提供均匀的水合作用以引起线性度侵蚀和挤压。

在一种配置中，孔的最大直径约为1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8或5.0mm，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个之间。

在一种配置中，本发明的多孔盖的孔的总表面积为在需要提供所需的有效释放的典型单孔盖的1％、5％、10％、15％、20％、25％、20％、25％或40％以内，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个之间。

在一种配置中，本发明的多孔盖的孔的总表面积约为10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60mm²，并且合适的范围可以是选自这些值中的任何一个之间。

在一种配置中，胶囊具有至少为0.940、0.945、0.950、0.955、0.960、0.965、0.970、0.975、0.980、0.985、0.990或0.995的释放(释放速率)线性度，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个之间。

在一种配置中，在至少80、85、90、95、100、105、110、115或120天内测量的线性度，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个之间。

在一种配置中，胶囊的释放(释放速率)约为0.3、0.4、0.5、0.6、0.78、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5mm/天，并且合适范围可选自这些数值中的任何一个之间。

在一种配置中，多孔盖的孔具有相同的直径。

在一种配置中，多孔盖的孔的直径在其平均尺寸的2％、4％、6％、8％、10％、12％、14％、16％、18％或20％内。

在一种配置中，主体和盖在压力或热量和压力下保持在一起。

在一种配置中，瘤胃内装置用于一组或一群反刍动物，每只反刍动物被施用瘤胃内装置，并且其中可变保持装置至少在活性剂释放期的持续时间内保持附着于主体，以确保持续的治疗期。

在一种配置中，可变几何形状保持装置被设计为在释放期之后与主体分离。

在一种配置中，片剂芯由两个或更多个区域组成，每个区域包含具有相似或不同释放曲线/速率的控释片剂，并且含有相似或不同的单独活性成分或活性成分组合。

在一种配置中，芯的一部分，一个或多个片剂，被设计为向主芯释放额外的活性物质以提供出射剂量胶囊。

优选地，桶包括配制的芯或单个片剂堆叠。

在一种配置中，每个片剂的至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％在片剂堆叠中的下一个片剂挤出开始之前挤出，并且合适范围可选自这些数值中的任何一个之间。

在一种配置中，片剂堆叠中的相邻片剂表现出共挤出减少。

意图是，对本文公开的数字范围(例如1至10)的引用也包含引用该范围内的所有有理数(例如，1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9和10)以及该范围内的任何有理数范围(例如，2至8、1.5至5.5和3.1至4.7)。

本发明也可以广义地说包括在申请说明书中单独或共同提及或指示的部分、元件和特征，以及任何两个或多个所述部分、元件或特征的任何或所有组合，以及本文提及的具体整数在本发明所涉及的领域中具有已知等效物，这些已知等效物被视为并入本文，如同单独阐述一样。

本说明书中使用的术语“包括”是指“至少部分地由……制成”。当解释本说明书中的包括该术语的陈述时，在每个陈述中以该术语开头的特征都需要存在，但是也可以存在其它特征。诸如“包括”和“包括含”的相关术语将以相同的方式解释。

附图说明

现在将仅通过示例的方式并参考附图描述本发明，附图中：

图1是设计组(c)打开的胶囊的数码照片。

图2是来自设计组(a)的胶囊在第18天的数码照片。

图3是储罐板底部的数码照片。

图4A是第21天分成两部分的片剂的数码照片。

图4B是第21天分成两部分的片剂的数码照片。

图4C是第21天分成两部分的具有五个孔的片剂的数码照片。

图4D是第21天分成两部分的具有四个孔的片剂的数码照片。

图5是来自测试组E的胶囊在第24天的数码照片。

图6A是显示测试组H的释放曲线的图表。

图6B是显示测试组I的释放曲线的图表。

图6C是显示测试组J的释放曲线的图表。

图6D是显示测试组K的释放曲线的图表。

图7A是单(测试组N)或多洞(测试组O)孔口的中间和末端脉冲胶囊的释放输出曲线的图表。阴影区域对应于脉冲片剂从装置中挤出的位置。

图7B是显示单洞(测试组P)或多洞(测试组R)孔口的开始、中间和末端脉冲胶囊的释放输出曲线。阴影区域对应于脉冲片剂从装置中挤出的位置。

图8是瘤胃内装置(未示出柱塞)的立体图。

具体实施方式

描述了一种瘤胃内装置，其包括基本上不透瘤胃液的细长主体或主体组件。主体限定具有第一端和第二端的桶，在第一端具有开口。该装置包括至少一个可变几何形状装置，可变几何形状装置依赖于主体，以有助于瘤胃保持。可通过第一端进入瘤胃液的一剂活性剂在主体内。主体内还有偏置设备，该偏置设备适于将桶中的活性剂偏置向第一端。当组装时，该装置包括具有多个孔的盖。

1.瘤胃内装置主体

瘤胃内装置1如在图8中所示。瘤胃内装置的主体2由基本上不透瘤胃液的材料制成。所谓的“Laby装置”(以发明人Ralph Laby的名字命名)的工作原理是，桶中的药物仅在装置的孔口或孔端暴露于瘤胃液。由于药物通常在暴露于瘤胃液时会膨胀，所以在孔口或孔端以外的位置处药物在桶中的膨胀可能会改变装置的操作。

瘤胃内装置的主体2限定了具有第一端3和第二端4的桶，以及在第一端3的开口，该开口由具有多洞的盖5覆盖。第二端4通常是密封的。

Laby装置的典型特征是在桶内具有将柱塞推向第一端的偏置机构，从而将桶中的药物保持在第一端的孔口或孔处。

优选地，瘤胃内装置适于通过盖孔连续或顺序释放一种或多种活性剂，这依赖于内芯或基质柱(即片剂)，其中至少一些含有一种或多种活性剂。一种或多种活性剂以受控方式通过基质与瘤胃内流体经由盖孔口或孔接触而释放到动物体内，从而允许基质侵蚀或溶解到动物体内。

偏置设备位于主体内远离活性剂的位置，并且涉及某种形式的偏置机构，例如弹簧和柱塞，以将一种或多种活性剂推向出口端。可以使用其他机构，例如使用气体在柱塞或电气机械装置上产生压力。

瘤胃内装置包括可变几何形状装置6以确保保持在瘤胃中。作为消化过程的一部分，反刍动物通常会反刍它们的食物，并且在没有保持机构的情况下，装置1可以从动物身上弹出。

瘤胃内装置1的主体2可以形成许多合适的形状，这些形状能够通过动物的食道施用。优选地，瘤胃内装置1的主体2是圆柱形的，并且优选地，主体的横截面是圆形的。

至少一个出口可以位于主体的一端。出口的直径可以从约1、2、3、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22mm或更大，并且可用的范围可以选自这些值中的任何一个之间(例如，直径约为1-22)。本领域技术人员将理解，出口的大小将取决于诸如预期释放速率等因素。

主体的一端或两端可以逐渐变细以减小直径，以助于瘤胃内装置通过食道向下到达瘤胃。

瘤胃内装置的主体的直径足够小以容易地向下通过反刍动物的食道，并且足够大以在桶中容纳一种或多种基质。桶的直径取决于例如瘤胃内装置的主体的厚度。在一些实施方案中，瘤胃内装置1的直径和桶的直径可以非常相似，差异是主体厚度的结果。

瘤胃内装置的直径可以小于约1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4cm，并且可用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如瘤胃内装置的直径可以是约1至约4cm，或约1.2至约3.5cm)。

装置的主体的长度可以变化，例如以容纳更多或更少的基质。主体的长度也可以根据例如将施用瘤胃内装置的动物、动物的大小、剂量和释放期而变化，并且可以是约70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170mm或更大，并且可用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如从约70mm至约170mm，或从约75mm至约165mm)。例如，在一些实施方案中，要施用羊和其他小反刍动物的瘤胃内装置的主体的长度可以是约76mm至约83mm，并且施用牛和其他类似大小的反刍动物的瘤胃内装置的主体的长度可以是约97至约162mm。

1.1偏置设备

瘤胃内装置包括位于主体内装置的桶中的偏置设备，并且适于将桶中的一种或多种活性剂偏置到桶的第一端的出口。在一些实施例中，偏置设备可以包括柱塞和偏置装置，柱塞在柱塞和桶的封闭端之间限定桶内的空间。在各种实施例中，偏置装置可以包括一个或多个弹簧、充气装置或电气机械装置。

偏置装置，例如弹簧，可以由诸如钢的合金，例如不锈钢、碳钢、油回火线、铬硅钢或铬钒钢的材料制成。也可以使用其他合金，例如铬镍铁合金、蒙乃尔合金、铍、铜或磷青铜。其他合适的材料对于本领域技术人员将是显而易见的。

偏置设备可以适于可延伸到主体长度的至少约45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％，并且适合的范围可以选自这些值中的任何一个(例如从约45％到约100％，或从约80％到约100％)。

偏置设备可以包括弹簧，该弹簧适于推动柱塞以将偏置设备延伸到主体的长度的至少大约80％、85％、90％、95％或100％。

在不希望受理论束缚的情况下，发明人相信由偏置设备施加的压力，即，将一种或多种活性剂朝向至少一个出口偏置的压力有助于控制释放期间。

由压缩设备(例如诸如弹簧的偏置装置)施加的压力可以在整个释放期间保持基本恒定。

许多因素会影响压缩设备的功能，并且必须严格控制这些因素以实现桶中一种或多种活性成分的恒定、一致和可靠的释放。例如，在常规装置中，气体的渗透性可能会受到影响，导致在偏置设备的一部分(例如偏置设备的柱塞)和桶的封闭端之间的空间中形成部分真空。这可能导致不一致的释放。

偏置设备包括柱塞和偏置装置，例如一个或多个弹簧。

柱塞接触桶的内壁表面以在桶内基本形成密封。

1.2可变几何形状保持装置

保持装置可以包括可变几何形状装置，优选地，优选在主体的一端上的可伸缩弹性翼或多个翼。保持设备通过防止瘤胃内装置回流来帮助瘤胃保持。

弹性翼可以包括伸展位置和缩回位置。

当没有力施加到翼上时，弹性翼可以处于伸展位置。在伸展位置，翼从主体的远离出口的端部(第二端)向外延伸。

当向翼的顶面施加力时，例如当瘤胃内装置1被施用到动物的内腔中时，弹性翼可以从伸展位置过渡到缩回位置。当向翼的顶表面施加力时，可变几何形状装置，优选地，翼被压靠在主体的侧面上。瘤胃内装置1在施用后返回伸展位置以防止回流。在一些实施方案中，瘤胃内装置可以包括一个以上的保持装置，例如可变几何形状装置，例如翼或一对翼，以及加重部件。

可变几何形状装置，例如翼，可以使用易于被瘤胃内容物溶解的药物级聚合物或共聚物带或使用在瘤胃温度下熔化的温度下熔化的聚合物或共聚物压在主体的一侧，例如在约37.5、38、39、39.5、40、40.5或41℃的温度下熔化的聚合物，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如从约39到约40℃，或约38到约41℃)。优选地，该聚合物或共聚物的熔点为约38.5至约40.5℃，以避免聚合物在反刍动物的食道中熔化并且在装置进入瘤胃之前从主体的侧面释放翼。

可变几何形状装置，例如翼，可以由与主体相同的聚合材料制成，或者它们可以由不同的聚合材料制成。在各种实施方案中，可变几何形状装置，例如翼，可以由比用于制造主体的聚合物刚性低的聚合材料制成，以允许在向动物施用期间将翼保持在主体侧面上。合适的聚合物材料对本领域技术人员而言是显而易见的，并且可以包括例如在施用时足够柔软以保持紧靠瘤胃内装置的侧面的任何药物级聚合物。在各种实施方案中，翼或翼的一部分可以由聚丙烯或其共聚物制成。

1.3基质

瘤胃内装置的桶含有一个材料芯，该材料芯可以包括包含至少一个活性成分的含至少一个含活性物质的基质。

含活性物质的基质可以是片剂。优选片剂是控释片剂。优选地，至少一种片剂是出射剂量片剂。

桶可包括呈单个片剂堆叠形式的基质芯。

至少一种基质可以是适合于装在装置的桶内部的任何形状。在各种实施方案中，瘤胃内装置的桶可以包括一种以上的基质。基质的形式可以是例如片剂、胶囊、囊片或圆片。在一些实施方案中，一个或多个基质可成形为允许它们沿瘤胃内装置的主体的纵向轴线相对于彼此轴向对齐，使得它们可按顺序呈现给瘤胃，如最初在Laby装置中提出的那样。优选地，至少一种基质是片剂，优选为盘状的。

一个或多个基质的直径可小于约9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35mm，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如，基质的直径可以是从约10至约35mm，或从约11至约32mm)。例如，在一些实施例中，用于要向羊施用的瘤胃内装置中的一种或多种基质的直径可以为约11至约15mm，并且用于要向牛施用的瘤胃内装置中的一种或多种基质的直径可以为约15至约32mm。

包括一种或多种活性成分的一种或多种基质的直径必须使得直径足够小以适合装置的桶。例如，如果装置的桶的直径是20mm，那么基质可以具有例如大约18mm的直径。

装置可以包括多种基质，例如多个片剂，基质的数量取决于装置的主体的长度和基质的厚度。例如，在一些实施例中，基质的厚度可以是至少约3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75、8、8.25、8.5、8.75、9、9.25、9.5、9.75或10mm或更大，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个之间，例如从约3至约9mm，或从约7至约9mm。

桶可仅包括一种基质，例如包括至少一种活性成分和任选地一种或多种赋形剂的一种实心芯。在这样的实施方案中，基质可以基本上横跨桶的从偏置设备到包括至少一个出口的主体的端部的长度。

活性成分可以通过使包括活性成分的组合物与瘤胃内流体接触以使组合物侵蚀或溶解到瘤胃中而以受控方式释放到瘤胃中。

在包括活性成分的基质的面向瘤胃的端部与瘤胃内装置的桶之间存在密封。在各种实施例中，压缩设备的一部分，例如柱塞，接触桶的内壁表面以在桶内基本形成密封。不希望受到理论的束缚，发明人认为，在桶和包括活性成分的基质的面向瘤胃的端部之间的无效密封可允许基质的其他表面或堆叠中的其他基质膨胀，从而不利地影响或停止可靠地释放一种或多种活性成分。

1.4活性成分

本发明的一种或多种基质递送治疗量的一种或多种活性成分。活性成分从瘤胃内装置递送并且可以被吸收到体循环中。

在本发明的瘤胃内装置中，可以从至少一种基质中递送多种活性成分。

一种或多种基质可包括一种或多种抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、类固醇激素、抗组胺剂、代谢调节剂、生产力调节剂、皮质类固醇、止吐剂、抗甲状腺剂、杀寄生虫剂，例如驱虫剂、营养活性剂或其组合。

一种或多种基质可包括一种或多种维生素，例如维生素A、维生素E、维生素B₁₂、维生素B₃、d-泛酸(维生素B₅)、叶酸、维生素B₆、维生素B₁、维生素D₃、维生素C、维生素B₂。作为另一示例，营养活性物质可以是维生素原，例如β-胡萝卜素或泛醇。

营养活性物质可以是氨基酸。合适的氨基酸包括但不限于20种天然存在的L-氨基酸，例如精氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸等。

营养活性物质可以是辅酶，例如辅酶Q。

营养活性物质可以是矿物质。矿物质的非限制性示例包括钾、钠、锰、锌、铁、钙、铜、钴、碘、氯和硒。在一些实施方案中，矿物质可以是合适的盐的形式。

一种或多种基质可以包括一种或多种抗微生物成分，例如抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、驱虫药等。

合适的抗生素剂可以是充当细胞壁合成抑制剂(例如青霉素、头孢菌素、杆菌肽和万古霉素)、充当蛋白质合成抑制剂(氨基糖苷、大环内酯、林可酰胺、链霉菌素、氯霉素、四环素)、充当膜功能抑制剂(例如多粘菌素B和粘菌素)、充当核酸合成抑制剂(例如喹诺酮、甲硝唑和利福平)或充当其他代谢过程的抑制剂(例如抗代谢物、磺酰胺和甲氧苄啶)的那些。抗生素的非限制性示例包括聚醚，离子载体例如莫能菌素和沙利霉素，β-内酰胺例如青霉素、氨基青霉素(例如阿莫西林、氨苄青霉素、海他西林等)，耐青霉素酶的抗生素(例如氯氧西林、双氯西林、甲氧西林、萘夫西林、奥沙西林等)，超广谱抗生素(例如，阿洛西林、羧苄青霉素、美洛西林、哌拉西林、替卡西林等)；头孢菌素(例如头孢氨苄、头孢唑林、头孢克辛、头孢噻吩、头孢哌林、头孢拉定、头孢克洛、头孢克曼多尔、头孢甲唑、头孢尼西德、头孢呋喃胺、头孢替坦、头孢西丁、头孢普罗齐尔、头孢呋辛酯、氯碳头孢、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢噻呋、头孢唑肟、头孢曲松、莫拉西坦等)；单环内酰胺类，诸如氨曲南；碳青霉烯类，例如亚胺培南和艾罗培南；喹诺酮类(例如环丙沙星、恩诺沙星、地氟沙星、奥比沙星、马波沙星等)；氯霉素类(例如，氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等)；四环素类(例如金霉素、四环素、土霉素、强力霉素、米诺环素等)；大环内酯类(例如，红霉素、泰乐菌素、替米考星、克拉霉素、阿奇霉素等)；林可酰胺(例如，林可霉素、克林霉素等)；氨基糖苷类(例如庆大霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、阿普霉素、妥布霉素、新霉素、二氢链霉素、巴龙霉素等)；磺胺类(例如磺胺二甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺喹喔啉、磺胺甲基嘧啶、磺胺噻唑、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶、磺胺溴甲基嗪、磺胺乙氧基哒嗪等)；糖肽(例如万古霉素、替考拉宁、雷莫拉宁和地卡普宁)；和其他抗生素(例如利福平、硝基呋喃、维吉尼亚霉素、多粘菌素、妥布霉素等)。

一种或多种基质可以包括一种或多种抗真菌活性成分，例如一种或多种多烯、唑、烯丙胺、吗啉、抗代谢物及其组合。例如，在一些实施方案中，本发明的基质可以包括氟康唑、伊曲康唑、克霉唑、酮康唑、特比萘芬、5-氟胞嘧啶和两性霉素B中的一种或多种，或其组合。

可以存在于一种或多种基质中的抗病毒剂的非限制性示例可以包括去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定、茚地那韦和利托那韦。

一种或多种基质可以包括一种或多种类固醇激素，例如类固醇激素类，例如生长促进剂和生产增强剂。在一些实施方案中，类固醇激素可以是天然类固醇激素，例如雌二醇、孕酮和睾丸激素，或合成类固醇激素，例如乙酸群勃龙、苯甲酸雌二醇、雌二醇17β和乙酸美仑孕酮和/或玉米赤霉醇。

可存在于本发明的一种或多种基质中的类固醇激素可以包括例如天然和合成的类固醇激素、类固醇激素前体、类固醇激素代谢物及其结构上衍生自胆固醇的衍生物。类固醇激素可以通过涉及细胞色素P450(cP450)酶的途径从胆固醇中合成，该酶是含血红素的蛋白质。

一种或多种基质可以包括一种或多种类固醇激素，例如雄激素、雌激素、孕激素、盐皮质激素和糖皮质激素。示例性的雄激素包括但不限于睾丸激素、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、二氢睾丸酮、雄烯二酮、雄烯二醇、雄烷二酮、雄甾烷二醇及其任何组合。示例性的雌激素包括但不限于雌酮、雌二醇、雌三醇、雌甾醇、马烯雌甾酮、马萘雌甾酮及其任何组合。示例性的孕激素包括但不限于孕酮、17-羟基-孕酮、孕烯醇酮、二氢孕酮、别孕烯醇酮、17-羟基-孕烯醇酮、17-羟基-二氢孕酮、17-羟基-别孕烯醇酮及其任何组合。示例性的盐皮质激素包括但不限于醛固酮、11-脱氧皮质酮、氟可的松、11-脱氧皮质醇、孕烯二酮及其任何组合。示例性的糖皮质激素包括但不限于皮质醇(氢化可的松)、皮质酮、18-羟基皮质酮、可的松及其任何组合。

一种或多种基质可以包括一种或多种抗组胺剂，例如，氯马斯汀、富马酸氯马斯汀(2(R)-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基-乙氧基]乙基-1-甲基吡咯烷)、右美托咪定、多西拉敏、氯雷替丁、地氯雷替丁和异丙嗪，以及苯海拉明、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。

一种或多种基质可以包括一种或多种代谢或发酵调节剂，例如一种或多种甲烷抑制剂或甲状腺功能减退症治疗剂。

一种或多种基质可以包括一种或多种生产力调节剂，例如聚醚，例如莫能菌素。在一些实施方案中，生产力调节剂可以是生产力增强剂或饲料效率增强剂。

至少一种基质可以包括一种或多种驱虫剂，例如一种或多种苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、大环内酯、水杨酰苯胺、取代苯酚、芳族酰胺、异喹啉、氨基乙腈、螺吲哚或其组合。

驱虫的苯并咪唑包括例如甲苯达唑、氟苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、奥昔达唑、阿苯达唑、阿苯达唑亚砜、噻苯达唑、甲基硫菌灵、芬班特尔、耐诺比明和三氯苯达唑。进一步的示例包括甲苯达唑和利多巴达唑。

不希望受到理论的束缚，发明人认为基于苯并咪唑的驱虫药可通过与称为β微管蛋白的特定结构单元结合并阻止其掺入某些称为微管的细胞结构中(这是能量代谢必不可少的)，在细胞水平上干扰蠕虫的能量代谢。

咪唑并噻唑和四氢嘧啶都是烟碱激动剂。在一些实施方案中，一种或多种基质中的一种或多种驱虫剂可以包括咪唑并噻唑，例如左旋咪唑、四咪唑和丁咪唑。可以在本发明的基质中使用的四氢嘧啶驱虫药包括，例如，莫仑太尔(morantel)、奥克太尔(oxantel)和噻嘧啶(pyrantel)。

不希望受到理论的束缚，发明人相信四氢嘧啶可以模拟乙酰胆碱的活性，乙酰胆碱是引发肌肉收缩的天然存在的神经递质。这可导致蠕虫无法进食和饥饿。

不希望受到理论的束缚，发明人认为咪唑并噻唑可具有与四氢嘧啶类似的作用方式，并且可引起蠕虫痉挛性瘫痪，例如，左旋咪唑被认为具有广谱的活性，因此可以有效地对抗许多幼虫阶段的寄生虫。

一种或多种基质可以包括一种或多种大环内酯，例如阿维菌素、多拉菌素、依立菌素、伊维菌素、塞拉菌素、米尔倍霉素，例如作为米尔倍霉素肟、莫昔克丁或其组合。

一种或多种基质可以包括一种或多种水杨酰苯胺，例如溴替尼持、氯碘沙尼、氯氰碘柳胺、氯硝柳胺、羟氯柳苯胺、雷复尼特、取代苯酚，包括例如硫双二氯酚、二碘硝酚、双三氯酚、双硝氯酚、联硝氯酚、硝碘酚晴和芳族酰胺，包括例如地芬尼泰(地芬尼太)或其组合。

一种或多种基质可以包括一种或多种异喹啉驱虫剂，例如吡喹酮和依普兰太。在一些实施方案中，本发明的基质和瘤胃内装置可以包括一种或多种氨基乙腈衍生物，例如莫奈太尔。

一种或多种基质可以包括一种或多种活性成分，例如哌嗪及其衍生物，例如哌嗪和二乙基氨基甲嗪(DEC，哌嗪的衍生物)，苯磺酰胺(例如氯舒隆)，脒(例如丁萘脒)，异硫氰酸酯(例如硝硫氰醚)，和有机磷酸盐(如敌敌畏)和螺吲哚(如得曲恩特(2-脱氧对乙酰氨基酰胺))。

一种或多种基质可以包括用于控制外部寄生虫的成分，例如跳蚤和蜱或其他全身活性的吸血寄生虫，例如异恶唑啉

瘤胃内装置的至少一种基质中的一种或多种活性成分是稳定的，并且不与反应混合物中的其他组分反应或通过其他方式降解或分解。

活性成分的释放速率可以作为通过端盖中的一个或多个出口喷射到瘤胃中的基质的宽度的函数来测量。在一些实施方案中，本发明的瘤胃内装置的释放速率可以是在水中每天从约0.1、0.125、0.15、0.175、0.2、0.225、0.025、0.275、0.3、0.325、0.35、0.375、0.4、0.425、0.45、0.475、0.500、0.525、0.55、0.575、0.6、0.625、0.65、0.675、0.7、0.725、0.75、0.775、0.8、0.825、0.85、0.875、0.9、0.925、0.95、0.975、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9到3mm或更大，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个，例如，从约0.3mm到约2.4mm、或从约0.5mm到约1.5mm。优选地，一种或多种活性成分的释放是线性度的，并且在各种实施方案中，线性度可以大于0.95。

一种或多种活性成分的释放速率受到最小的影响，优选不受瘤胃的pH和离子组成的影响。

瘤胃内装置的一种或多种基质可以包括一种以上的活性成分。例如，在一些实施方案中，本发明的基质可以包括从2、3、4、5、7、8、9或约10种或更多种活性成分，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如从2至约10或从2至约5种活性成分)。

瘤胃内装置的一种或多种基质可以包括一种以上的活性成分，其中一些或全部活性成分属于不同的治疗剂类别，例如抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、类固醇激素、抗组胺药、代谢调节剂，生产力调节剂、皮质类固醇、抗甲状腺药、杀寄生虫剂，例如驱虫药、和/或营养活性剂。例如，基质可以包括3种活性剂，其中一种是驱虫药，其中一种是抗生素，而第三种是营养活性剂，例如维生素。

瘤胃内装置的一种或多种基质可以包括多于一种活性成分，每种活性成分属于相同的治疗类别，优选驱虫药。在一些实施方案中，基质可以包括两种或更多种属于同一类驱虫药的驱虫活性物质，例如苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、大环内酯、水杨酰苯胺、取代的酚、芳香族酰胺、异喹啉、氨基乙腈和螺吲哚。例如，基质可以包括两种或三种活性物质，每种活性物质可以是大环内酯。

瘤胃内装置的一种或多种基质可以包括两种或更多种活性成分，每种活性成分是驱虫活性成分，并且每种属于不同的驱虫剂类别，例如苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、大环内酯、水杨酰苯胺、取代苯酚、芳香族酰胺、异喹啉、氨基乙腈和螺吲哚。例如，基质可以包括两种驱虫药，其中一种可以是大环内酯，而另一种可以是咪唑并噻唑。

一种或多种基质可以包括按每种基质的重量计至少约5％、7.5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％或55％或更多的一种或多种活性成分，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如按基质的重量计约8％至约50％或约10％至约40％)。

1.5其他成分

包括一种或多种活性成分和聚合物的一种或多种基质可以进一步包括多种赋形剂。合适的赋形剂的示例可包括但不限于填充剂，稀释剂，润滑剂，表面活性剂，助流剂，凝胶形成剂，粘合剂和稳定剂，或其组合。

本发明的一种或多种基质可以进一步包括一种或多种填充剂或稀释剂。合适的填充剂或稀释剂的示例可包括但不限于糖，例如乳糖、蔗糖和甘露醇，无机盐例如磷酸钙和碳酸钙，纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，硅酸铝，高岭土或其组合。

一种或多种基质可以包括一种或多种填充剂和/或稀释剂，其量为基质的按重量计约0％、0.1％、0.25％、0.5％、0.75％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、92.5％、95％，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如，基质的按重量计约0.1％至约80％、或约0.1％至约15％)。

一种或多种基质可以包括一种或多种表面活性剂或润滑剂。表面活性剂或润滑剂的示例可包括但不限于金属硬脂酸盐，例如金属或非金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸硬脂酸酯，硬脂酸甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯、甘油衍生物、钠月桂基硫酸盐、蔗糖脂肪酸酯、矿物粘土和硅酸铝如高岭土或其组合。

一种或多种表面活性剂和/或润滑剂可以以基质重量的约0％、0.01％、0.05％、0.075％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的量存在于本发明的基质中，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如从约0.5％至约50％或从约5％至约40％)。

一种或多种基质可进一步包括一种或多种助流剂。助流剂的示例包括但不限于胶体二氧化硅、滑石、金属硬脂酸盐如硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸，和硬脂酸甘油酯如单硬脂酸甘油酯，或其组合。

助流剂可以以基质重量的约0％、0.25％、0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％、4％、4.25％、4.5％、4.75％、或5％的量存在于一种或多种基质中，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如基质重量的约0.25％至约4％、或从约0至约2％)。

一种或多种基质可以包括一种或多种另外的凝胶形成剂。可以使用的另外的凝胶形成剂的示例包括但不限于蔗糖脂肪酸酯、纤维素衍生物如羟乙基纤维素和羟甲基纤维素、壳聚糖、聚环氧乙烷、聚乙二醇或其组合。

凝胶形成剂可以以基质重量的从约0％、0.1％、0.25％、0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％、4％、4.25％、4.5％、4.75％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的量存在于一种或多种基质中，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如，基质重量的从约0.5％到约80％或从约1％到约50％)。

一种或多种基质可以包括一种或多种粘合剂。粘合剂的示例包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素和羟甲基纤维素。

粘合剂可以以基质重量的从约0％、0.1％、0.25％、0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％、4％、4.25％、4.5％、4.75％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的量存在于本发明的一种或多种基质中，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如，基质重量的从大约0到大约35％)。

一种或多种基质可以包括一种或多种稳定剂。可以在基质中使用的稳定剂的示例包括但不限于抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和生育酚，以及缓冲剂。

稳定剂可以以基质重量的从约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％、4％、4.25％、4.5％、4.75％或5％的量存在于一种或多种基质中，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个(例如为按基质重量的约0.1％至约5％、从约0.5％至约3.5％)。

2.瘤胃内装置盖

管瘤胃内装置包括密封装置的第一端以将活性剂保持的基质在桶内的盖。盖封装了桶的端部，并含有至少两个或更多个孔。

盖出口可以包括2、3、4、5、6、7、8、9或10个孔，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个之间，(例如，约2至约10、约2至约8、约2至约7、约2至约6、约2至约5、约2至约4、约2至约3、约3至约10、约3至约9、约3至约8约3至约6、约3至约5、约4至约10、约4至约8、约4至约7、约5至约10、约5至约9、约5至约7、约6至约10或约6至约9)。

孔可以包括围绕孔口盖均匀分布的两个或更多个对称形状，以确保暴露于瘤胃液的盖端处的基质均匀水合。

孔的直径可以是至少约1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8或5.0mm，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个之间(例如，约1.0至约5.0、约2.0至约5.0、约2.0至约4.4、约2.0至约4.0、约2.0至约3.6、约2.0至约3.2、约2.2至约5.0、约2.2至约4.6、约2.2至约4.0、约2.4至约5.0、约2.4至约4.6、约2.4至约3.8、约2.4至约5.0、约2.4至约4.8、约2.4至约4.2、约2.6至约5.0、约2.6至约4.4、约2.6至约4.0、约2.8至约5.0、约2.8至约4.4、约3.0至约5.0、约3.0至约4.6、约3.0至约4.2、约3.2至约5.0、约3.2至约4.8、约3.2至约4.2、约3.4至约5.0、约3.4至约4.6、约3.4至约4.2、约3.6至约5.0、约3.6至约4.6、约3.6至约4.0、约3.8至约5.0、约3.8至约4.8或约4.0至约5.0mm)。

优选地，本发明的多孔盖的孔的总表面积在典型单孔盖的1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％以内，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个之间(例如，约1％至约40％、约1％至约35％、约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约20％、约5％至约10％、约10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约20％、约15％至约40％、约15％至约30％、约15％至约25％、约20％至约40％、约20％至约35％、约20％至约30％、约25％至约40％、约25％至约35％或约30％至约40％)。

本发明的多孔盖的孔的总表面积约为10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60mm²，并且有用的范围可以选自这些值中的任何一个之间(例如约10至约60、约10至约50、约10至约40、约15至约60、约15至约50、约15至约45、约15至约30、约20至约60、约20至约55、约20至约45、约25至约60、约25至约50、约25至约40、约30至约60、约30至约5、约35至约60、约35至约55或约40至约60mm²)。

盖可以超声波焊接到桶上。

多孔盖的孔可以具有相同的直径。孔的形状可以是圆形、椭圆形、方形、方圆形或矩形。

多孔盖的孔的直径在其平均尺寸的2％、4％、6％、8％、10％、12％、14％、16％、18％或20％以内，并且可用范围可以选自这些数值的任何一个之间(例如，约2％至约20％、约2％至约18％、约2％至约14％、约2％至约12％、约2％至约10％、约4％至约20％、约4％至约18％、约4％至约12％、约4％至约10％、约6％至约20％、约6％至约18％、约6％至约12％、约6％至约10％、约8％至约20％、约8％至约16％、约8％至约12％、约8％至约10％、约10％至约20％、约10％至约16％、约12％至约20％)。

主体和盖在压力或热量和压力下保持在一起。

盖封装装置的第一端出口，盖包括两个或更多个孔，并且在一些实施例中，至少一个可变几何形状装置依赖于主体以助于瘤胃保持，或两者兼有。

盖可以由与主体相同的材料或不同的材料制成。在各种实施方案中，盖由在动物瘤胃中存在的条件下稳定的聚合材料制成。例如，端盖可由聚丙烯或聚丙烯的共聚物制成。

3.瘤胃内装置的组装方法

如上所述的组装瘤胃内装置的方法包括首先将活性剂装载到桶中。然后将盖定位在第一端的开口上方。

为了组装瘤胃内装置1，装置从如图3所示的预焊接状态转变为突起开始熔化时的中间状态，再到突起已经熔化且盖19的底部被向上推靠在桶20的端部上的固定状态。

盖和桶可以包括如图3中的项目5所示的卡扣配合突起(以及盖21的末端部分的相应加厚)。即，将盖推到桶的端部，直到盖21的末端加厚部分卡在突起5上。这使得盖可以松散地固定在桶的端部，等待焊接和装配。

在一种配置中，焊接的胶囊用于牛。

4.胶囊的使用

胶囊可以具有至少0.940、0.945、0.950、0.955、0.960、0.965、0.970、0.975、0.980、0.985、0.990或0.995的释放(释放速率)线性度，并且合适的范围可以选自这些值的任何一个之间。

可以在至少80、85、90、95、100、105、110、115或120天内测量线性度，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个之间。

胶囊可具有约0.90、0.95、1.00、1.05、1.10、1.15或1.20mm/天的释放(释放速率)，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个之间。

瘤胃内装置可用于一组或一群反刍动物，每只反刍动物被施用瘤胃内装置，并且其中可变保持装置在活性剂释放期的持续期间内保持附着于主体。

可变几何形状保持装置可以设计为在释放期间之后与主体分离。

每个胶囊的至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以在胶囊堆叠中的下一个胶囊开始挤出之前挤出，并且合适的范围可以选自这些值中的任何一个之间。

胶囊堆叠中的相邻胶囊可能表现出共挤出的减少。

示例

1.示例1-出射剂量绵羊胶囊的制造和评价

1.1目的

本研究的目的是制造和评估含有出射剂量片剂的控释胶囊。使用多洞孔口组装胶囊，并使用体外测试储罐评估其性能。

1.2方法

使用Turbula T2混合机生产两批片剂，并使用配备14.5mm平斜边平面工具的单工位压机压制。第一批具有500g的批次大小，并含有出射剂量的左旋咪唑和奥芬达唑以及红色染料(Exalake红色染料)。第二批的批次大小为1000g，并且是一种控释安慰剂制剂。

在单个出射剂量片剂前使用五片安慰剂片剂组装胶囊。使用体外储罐测试仪评估了四种孔口设计。

每个出射剂量片剂的重量在0.961和1.011g之间，目标重量为1.00g。此外，每个片剂的厚度在5.11和5.25mm之间，目标厚度为5.2mm。最后，每个片剂的硬度为11.2至14.8kP。

每个安慰剂剂量片剂的重量在0.974和0.998g之间，目标重量为1.00g。此外，每个片剂的厚度在5.26和5.33mm之间，目标厚度为5.2mm。最后，每个片剂的硬度为8至9kP。

测试了四种不同的胶囊组件，如下所示：

a)传统的孔口设计作为控制。

b)多洞孔口设计(3洞)

c)多洞孔口设计(4洞)

d)多洞孔口设计(6洞)

胶囊设计如下表1所示。

表1.胶囊设计

组装后，将胶囊放入测试储罐中的储罐板中。当胶囊从孔口中挤出时，使用擦拭刷机构从胶囊中去除挤出物。

结果

结果总结在表2中，总结了四项试验的体外释放数据。表2表明随着孔口板中洞数量的增加，释放速率升高。应该注意的是，设计组(d)的胶囊总表面积比其他试验高约10％，这可能是本试验观察到的一些增加的原因。

表2.出射剂量动力学数据

所有四次试验都在同一个储罐中同时进行，因此擦拭的任何变化都不会影响试验之间的比较。

到试验的第14天，来自测试组(d)的胶囊几乎完成，红色染料(对应于出射剂量片剂)对于所有六个胶囊在孔口孔处清晰可见。重要的是，在孔口上始终观察到染料，表明出射剂量与前面的片剂的共挤出量最小。实际上，对于来自测试组(c)的一个胶囊，在所有四个孔口中也观察到了红色染料。对于测试组(a)和测试组(b)的胶囊，白色片剂清晰可见，表明他们的运行速度比其他试验慢。

第17天也进行了类似的观察。如图1所示，当打开测试组(c)的胶囊时，在接近全高的出射剂量片剂前面仅观察到一层非常薄的安慰剂片剂。这表明使用4洞孔口发生的共挤出最少。

图2显示了来自测试组(a)的胶囊的数码照片(单孔口控制)。一旦在孔口孔的中心观察到红色染料，这个胶囊就被打开了。然后使用外科手术刀从染料中间向下横切芯。图2显示了一种“火山”效应，其中出射剂量片剂的润湿导致大量共挤出，几乎与片剂一样厚，片剂在前面。

在第18天，将胶囊从水中提起，不再与擦拭刷接触，但保持在加热潮湿的储罐环境中。三天后观察时，装置继续挤出。然而，当擦拭刷关闭时，凝胶并没有被去除(见图3)。大多数胶囊接近完成，因此对于大多数剩余胶囊观察到出射片剂的强烈红色挤出。观察到位于左上角的最慢单孔胶囊(由黄色圆圈表示)的挤出物呈淡粉色，表明出射剂量片剂处于与前面的片剂共挤出的早期阶段。

增加孔口板中的洞数量显示增加体外测定的释放速率。当使用传统的单洞孔口时，观察到出射剂量片剂的显着共挤出与前面的片剂发生。重要的是，当使用多洞孔口时，这种影响会显着降低。

2.示例2-脉冲和出射剂量绵羊胶囊的体外和体内评价

2.1目的

本研究的目的是检查胶囊出射剂量和脉冲释放胶囊的制造和评估。使用标准单洞孔口和新型多洞孔口将胶囊组装成出射剂量和脉冲释放设备，并使用模型储罐在体外评估其性能，并使用造瘘牛进行体内评估。

2.2方法

这项工作分为三项研究。研究A评估了先前在示例1中体外评估的出射剂量胶囊的体内性能。研究B和研究C分别研究了脉冲释放胶囊在体外和体内的性能。

研究A：孔口设计对出射剂量胶囊体内性能的影响

研究A研究了孔口设计对含有出射剂量片剂的控释胶囊的体内释放的影响。为了进行这项研究，使用了两种类型的片剂和三种类型的孔口：

■控释安慰剂片剂(CR)：CR片剂按照示例1使用来自生产的安慰剂颗粒制造。

■出射剂量片剂(E)：使用含有奥芬达唑和盐酸左旋咪唑的“出射”剂量制剂作为出射剂量片剂。片剂还含有红色染料，因此在挤出过程中可以很容易地看到它们。

■标准孔口设计：使用传统的7mm孔口。

■多洞孔口：加工了两种新颖的孔口板设计，以形成4或6个小洞，其总表面积相当于标准7mm孔口(孔面积约为38mm²)。

在14至16岁的瘤胃瘘管前牛中评估动力学性能。

胶囊设计描述于以下的表3。

表3.研究A胶囊设计

研究B：孔口设计对脉冲剂量胶囊体外性能的影响

表2显示了研究B评估了将“出射”剂量片剂定位在芯的中间和末端(测试组H、I、J)以及芯的开始、中间和结束(测试组K、L和M)。研究了每种片剂配置的三种孔口设计。

表4.研究B胶囊设计

研究C：孔口设计对脉冲剂量胶囊体内性能的影响

研究C评估了将“出射”剂量片剂定位在芯的中间和末端(测试组N和O)以及芯的开始、中间和末端(测试组P和Q)。每种片剂配置都研究了两种孔口设计(表3)。

表5.研究C胶囊设计

2.3结果

研究A：孔口设计对出射剂量胶囊体内性能的影响

表6总结了三项体内试验的释放结果，概况如图1所示。可以看出，孔口板洞数量增加，释放速率越高。这与示例1中报道的体外结果一致。所有三项试验的线性度结果均>0.99，％CV均小于5％。图1中的阴影区域说明了出射剂量片剂被挤出的释放区域。可以看出，出射剂量片剂的释放速率看起来与CR片剂相似。

表6.测试组E、F和G的胶囊试验的释放汇总结果

在第21天从瘤胃中取出多洞胶囊。打开胶囊并将铅片剂横切。在第21天，没有剩余安慰剂片剂。一旦在孔口处观察到染料(第24天)，就去除单洞胶囊。出口片剂前面的大部分安慰剂片剂仍未挤出，并呈现出与示例1中观察到的一致的“火山”外观。

图4显示了第21天从瘤胃中取出的多洞胶囊的示例。打开胶囊并将铅片剂横切。可以看出，在第21天没有剩余安慰剂片剂。

图5显示了单洞胶囊，一旦在孔口观察到染料(第24天)就将胶囊去除。可以看出，出口片剂前面的安慰剂片剂有相当大一部分还在挤出。这种经典的“火山”外观与体外观察到的一致(参见示例1)。

研究B：孔口设计对脉冲剂量胶囊体外性能的影响

表5总结了使用脉冲剂量装置进行的体外试验的释放结果。应该注意的是，试验L和M仅在3天后停止，因此没有报告结果。这两项试验都将“脉冲释放”片剂作为胶囊中的第一片剂，并且在孔口上也有多个洞。在这些试验中观察到片剂芯明显过度润湿，整个胶囊都观察到红色染料(图4)。因此，决定停止这两项试验。

表7.测试组H、I、J、K、L和M的胶囊试验的释放汇总结果

表7说明了在体外进行到第47天的四项试验的释放概况。使用来自测试组H、I和J的胶囊进行的试验仅在片剂芯的中间和末端位置配置了脉冲释放片剂。所有三个试验都按预期开始并线性运行到第14天左右(相当于大约16mm的芯行程)。每个安慰剂片剂的厚度约为5.3mm。因此，16mm对应于这些试验中第一个脉冲剂量片剂的位置。可以看出，在这一点上，胶囊基本上停滞了数天，在此期间观察到芯的过度润湿。过度润湿可能是停滞的原因。

图6说明了试验H、I、J和K的释放曲线，这些试验在体外用完至第47天。试验H和J仅在片剂芯的中间和末端位置配置脉冲释放片剂。所有三个试验都按预期开始并线性运行到第14天左右(相当于大约16mm的芯行程)。每个安慰剂片剂的厚度约为5.3mm。因此，16mm对应于这些试验中第一脉冲剂量片剂的位置。可以看出，在这一点上，胶囊基本上停滞了数天，在此期间观察到芯的过度润湿。过度润湿可能是停滞的原因。

使用测试组K的胶囊进行试验，将脉冲释放片剂作为芯中的第一片剂，并使用单洞孔口。在启动时没有观察到明显的过度润湿或停滞。然而，胶囊在大约第21天(柱塞行程22-23mm)时确实停止了，这与胶囊装置中间的脉冲片剂相关。胶囊确实重新开始，但释放速率不同。

总之，这项工作表明，当放置在芯的开始或中间时，“脉冲”片剂有可能快速润湿，这可能导致体外停滞。

研究C：孔口设计对脉冲剂量胶囊体内性能的影响

表8总结了脉冲释放胶囊的体内试验的释放结果。应该注意的是，每种胶囊设计的6次重复在体内试验开始日期方面是错开的。例如，试验N和R具有相同孔口设计和片剂排列的胶囊。然而，试验N是在试验R之前4天开始的。这样做是为了增加在释放期间观察任何异常事件的机会(例如胶囊过度润湿或“火山”型共挤出)。使用Design

软件作为2因素DoE分析数据，使用孔口设计和片剂排列作为两个变量。发现多洞设计显着增加释放速率(p值<0.05)，但是，没有发现任何变量影响线性度。

所有试验都完成了，没有出现在体外发生的“干扰”的明显迹象(见上面的研究2)。

表8.测试组N、O、P和Q的胶囊试验的释放汇总结果

表8说明了在芯的中间和末端带有“脉冲剂量”片剂的装置的释放曲线。可以看出，“脉冲剂量”片剂没有显着影响胶囊的释放性能，在整个研究中观察到线性动力学。表8显示释放配置文件测试组P和测试组Q，其中在装置的开始、中间和末端处含有“脉冲剂量”片剂。在整个研究期间观察到线性动力学，表明三个脉冲没有显着不利地影响装置的性能。

使用三种不同的孔口配置组装控释出射剂量胶囊。当使用传统的单洞孔口时，观察到出射剂量片剂的显着共挤出与前面的片剂发生。重要的是，当使用多洞孔口时，这种影响会显着降低。

使用三种不同的孔口设计和片剂的两种配置来组装控释脉冲剂量胶囊。在体外测试时，脉冲片剂倾向于过度润湿并暂时堵塞装置。脉冲片剂含有较低粘度等级的凝胶形成剂和是可溶性API的盐酸左旋咪唑。因此，它们可能会膨胀得更快，这可能会使水沿着装置的壁上升。重要的是，这种现象在任何研究的胶囊设计中都没有在体内发生，并且在整个释放过程中都观察到了线性动力学。

Claims (21)

1.一种瘤胃内装置，其包括

■基本上不透瘤胃液的细长主体或主体组件，

■所述主体限定具有第一端和第二端的桶，

■所述主体内的一剂活性剂，可通过基本上仅第一出口进入瘤胃液，

■所述主体内的偏置设备，适于将所述桶中的所述活性剂偏置向所述第一端，以及

■在所述第一端的第一出口，包括所述出口上的两个或更多个孔。

2.根据权利要求1所述的瘤胃内装置，其中所述出口包括密封所述桶的盖。

3.根据权利要求1或2所述的瘤胃内装置，包括两个或更多个孔。

4.根据权利要求3所述的瘤胃内装置，包括2至8个孔。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的瘤胃内装置，其中孔的直径为约1.0至约5.0mm。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的瘤胃内装置，其中所述孔的总表面积在典型单孔盖的约1％至约40％内。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的瘤胃内装置，其中所述孔的总表面积为约10.0至约60.0mm²。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的瘤胃内装置，其中所述多孔盖的所述孔具有相同的直径。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的瘤胃内装置，其中所述多孔盖的所述孔的直径在其平均尺寸的2％至约20％内。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的瘤胃内装置，其中桶和所述盖在热量和压力下保持在一起。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的瘤胃内装置，其中所述活性剂以片剂堆叠形式提供。

12.根据权利要求11所述的瘤胃内装置，其中所述片剂堆叠包括一个或多个控释片剂。

13.根据权利要求11或12所述的瘤胃内装置，其中所述片剂堆叠包括一个或多个出射剂量片剂。

14.根据权利要求11或12所述的瘤胃内装置，其中所述片剂堆叠包括一个或多个脉冲释放片剂。

15.一种组装瘤胃内装置的方法，所述方法包括：

■提供一种瘤胃内装置，其包括

○基本上不透瘤胃液的细长主体或主体组件，所述主体限定具有第一端和第二端的桶，以及在所述第一端的开口，

○至少一个可变几何形状装置，依赖于所述主体，以有助于瘤胃保持，

○所述主体内的一剂活性剂，可通过所述第一端进入瘤胃液，

○所述主体内的偏置设备，适于将所述桶中的活性剂偏置向所述第一端，

■将所述活性剂装入所述桶中，

■附接位于所述第一端的所述开口上方的盖，所述盖包括位于顶部的出口，所述出口包括两个或更多个孔。

16.一种使用根据权利要求1至14中任一项所述的瘤胃内装置的方法。

17.根据权利要求15所述的方法，其具有至少0.940的释放(释放速率)线性度。

18.根据权利要求15或16所述的方法，其具有在至少80至约120天内测量的释放线性度。

19.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其具有约0.30至约1.20mm/天的释放(释放速率)。

20.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中在所述胶囊堆叠中的下一个胶囊开始挤出之前，每个片剂的至少约80％至约95％被挤出。

21.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中在所述胶囊堆叠中的相邻片剂表现出共挤出的减少。

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