CN115151281A - 促骨性骨修复 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于从起始原料生产促骨性骨修复材料的方法，所述起始材料主要含有羟钙石、氧化钙、文石、方解石和/或磷灰石。将起始材料引入到含有锶、氟和/或镓源的高压釜中，其中当使用主要含有羟钙石、氧化钙、文石的起始材料时；引入磷酸盐源的方解石。此外，将H₂O作为溶剂的一部分加入到高压釜中，并将高压釜中的pH值设置在7以上的范围内。然后，将密闭且填充的高压釜加热至少1小时，然后冷却。随后从磷源、锶源、氟源和/或镓源的残留物中清除由此形成的促骨性骨修复材料。此外，本发明涉及一种主要由磷灰石组成并且将锶离子掺入到其中晶格中的促骨性骨修复材料。

Description

促骨性骨修复

技术领域

本发明涉及一种用于由起始材料生产促骨性骨修复材料的方法，该起始材料大体上含有羟钙石、氧化钙、文石、方解石，例如覆盖石灰硬壳的藻类骨架，和/或磷灰石，例如羟基磷灰石(其例如由脊椎动物的骨头或合成的方式来生产)。此外，本发明涉及根据本发明的方法生产的促骨性骨材料。

在本发明的范围内，所述起始材料也可以理解为具有与起始材料类似的结构但是为合成生产的材料。

背景技术

目前使用的许多骨修复材料仅具有骨传导特性，这些骨修复材料包括天然骨(包括自体骨、同种异体骨和异种骨)、珊瑚、藻类，或以全合成方式生产的羟基磷灰石骨修复材料，其中，所述羟基磷灰石骨用作骨增强构架内的骨植入物或骨修复材料。这确实意味着迄今为止使用的磷酸钙或羟基磷灰石骨修复材料具有适合骨组织在植入物表面上直接生长的生物相容性表面，但是它们不能在植入物的直接骨环境中直接刺激新骨的形成。羟基磷灰石或磷酸钙材料通常仅具有骨传导性。因此，它们能够促进骨骼生长，但它们本身不会刺激造骨细胞(例如成骨细胞或其祖细胞)的增殖或分化。在本发明的含义内，直接生长尤其可以理解为在植入物表面和骨组织之间没有“中间组织层”的生长。

为了有效利用骨诱导的作用，迄今已用更多的蛋白质、肽或其他分子来补充骨修复材料或有机物质，例如胶原蛋白或有机分子。这方面的例子是生长因子，例如各种BMP、IGF1/2、FGF等，或血清产品。这样做的问题是这些物质通常会在植入物或植入物位置保留一段不确定的时间，因为在许多情况下，它们会迅速从植入物位置处冲出或降解。因此，骨诱导特性一方面只存在很短的时间并且不能真正给药，另一方面其在整个生物体中的系统性影响也仅存在可能性，这通常不是所预期的。

这种骨修复材料的生产方法的例子可以从欧洲专利EP 230 570 B1和EP 028 074B1中获得。在这种情况下，通过合适的方式将天然存在的碳酸钙骨架进行转化，从而得到包括源自石灰指示性海洋藻类的羟基磷灰石的骨修复材料。

然而，如已经阐述的那样，这种骨修复仅是骨传导性的，而不是骨诱导性的。

此外，P.Melnikov等人，Materials Chemistry and Physics 117(1),86-90,(2009)公开了用于骨科的含镓羟基磷灰石，CN 101928136 A公开了一种氟化羟基磷灰石及其用于生产人造骨的用途，以及EP 2 228 080 A公开了可以采用具有磷灰石结构的掺镓磷质石灰化合物来填充牙齿或骨缺损。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种用于生产骨修复材料的方法和骨修复材料本身，该骨修复材料具有长效的、局部的促骨特性。

根据本发明的目的通过具有权利要求1的特征的用于生产促骨性骨修复材料的方法和通过具有权利要求15的特征的促骨性骨修复材料来实现。

本发明的有利实施例在从属权利要求中陈述。

根据本发明，所使用的起始材料基本上含有羟钙石、氧化钙、文石、方解石和/或磷灰石，例如羟基磷灰石。将起始材料与锶、氟和/或镓源一起引入高压釜中，其中当使用的起始材料主要含有羟钙石、氧化钙、文石、方解石时，引入磷酸盐源。在起始材料基本上由磷灰石组成的情况下，也可以引入磷酸盐源，但这不是必须的。此外，将水作为溶剂的一部分加入到高压釜中。然后，在室温和常压下，将高压釜中的pH值设置在7以上的范围内。然后将密闭且填充的高压釜加热至少一小时，随后冷却。最后，将高压釜的内容物从锶、氟和/或镓源的残留物中清除。如果使用磷源，这同样适用。

根据本发明，实现了掺入磷灰石结构中的锶、氟和/或镓离子具有骨诱导性或促骨或抗骨质再吸收特性。

在此，本发明的一个基本方面是根据本发明的方法，以便以合适的方式将锶、氟和/或镓离子结合而不是仅仅附着在磷灰石中，特别是羟基磷灰石结构中。在纯粹表面附着的情况下，所附着的物质可能会脱离。然而，通过根据本发明的方法，可以使具有促骨性，即骨诱导性、抗骨质再吸收性和/或促进骨组织组装的上述离子结合到正在形成的磷灰石结构上，且很难使其脱离。

为了将由碳酸钙材料(即特别是羟钙石、氧化钙、文石、方解石)组成的起始材料成功地转化为磷灰石或更确切地说是羟基磷灰石结构，磷酸盐源的存在是必不可少的，在这种情况下，可以使用不同的磷酸盐。当使用磷灰石材料作为起始材料时，例如脊椎动物的骨头，则并不一定要存在磷酸盐源，但这却是有利的。特别是，这会防止在该方法期间削弱现有结构。

根据作为本发明基础的检查，如果将密闭且填充的高压釜加热至至少30℃，优选加热至超过190℃，则可以获得特别好的结果。这可以在烤箱或加热模块中进行。还可以提供与高压釜集成的加热模块。在这些温度下，完成了起始材料充分且良好地转化为掺杂的磷灰石，其中如已经概述的那样，还将所述离子引入并结合到磷灰石的晶格上。烤箱的温度越低，高压釜中发生的反应越慢。

在根据本发明的方法的含义内，加热箱或类似物也可以被称为烤箱。与此相关的重要事实是，该设备能够在较长的时间内将所需的温度保持在30到数百度之间。

为了从锶、氟和/或镓源以及磷源的残余物中清除高压釜的内容物，可以使用不同的方法。取决于来源的选择，高压釜的内容物可以优选使用过滤装置进行机械清除。如果使用尽可能大或难溶的源，便会出现这种情况。

对于促骨性骨修复材料的良好组织耐受性而言，根据本发明有利的是，在特别是机械式的清除之后，清除高压釜的内容物至pH值达到低于8。

为了在关闭高压釜之前将pH值设置为高于7的范围，可以使用碱性溶液，尤其是氨溶液。例如，为此可以使用磷酸二氢铵溶液或另一种磷酸盐化合物。

优选地，引入相对于起始材料过量的锶、氟和/或镓源。有利地是，这也适用于磷酸盐源。换句话说，可以使用大量的各种材料的储存器，从而可以非常确定地实现很好地掺入到磷灰石的晶格中。在前面描述的最后的清除步骤中，锶、氟和/或镓源以及磷源的相应未使用的起始物质从所产生的材料中去除。这意味着材料清除干净。

当使用例如磷酸二氢铵或磷酸二铵作为磷源时，这一手段可以同时用于设置所需的pH值。另一结果是，使用溶于水的磷酸二氢铵特别容易定量，并且可以在高压釜中实现最佳反应环境。

优选地，在高压釜的总混合物中钙和磷原子以不超过10:5的比例存在。这种比例已被证明有利于所得骨修复材料的促骨特性，因为相应的促骨(即骨诱导性)物质和/或具有抗骨质吸收作用的材料以能够提供特别好的结果的比例而存在。

例如，可以使用脊椎动物或哺乳动物骨骼作为磷灰石。哺乳动物骨骼(例如来自牛或猪)已经提供了含有相当大比例的羟基和碳酸磷灰石的磷灰石。另一方面，作为起始材料的文石或方解石，也可以使用已燃烧、未燃烧和/或化学处理形式的钙质藻类骨架或其他碳酸钙材料。当使用脊椎动物或哺乳动物骨骼时，这些骨骼预先进行热解或化学浸渍，即去除免疫原性材料是有利的。

总的说来，优选长时间加热密闭且填充的高压釜。根据本发明，已经发现，在1至4天后，形成的促骨性骨修复材料获得非常好的结果，因此即使更长时间的加热也不一定导致显著更好的结果。

如前所述，在高压釜中加热并随后冷却后，通过除去所得的促骨性骨修复材料来将锶、氟和/或镓源与所得的促骨性骨修复材料分离。这里，优选使用容易洗掉或水溶性差的材料作为锶、氟和/或镓源。使用易洗材料的优点是，在清洗所生产的促骨性骨修复材料时，可以很容易地将其洗掉，从而更容易清洗促骨性骨修复材料。或者，溶解性差的材料，尤其是粗结晶性质的材料，具有以下优点：在高压釜中的转化过程中，可获得足量的锶、氟和/或镓离子，尽管随后可以用特别简单的方法，例如机械方法来清洁。

特别地，如果将锶、氟和/或镓源作为容器中的固体物质添加到高压釜中，则可以很容易地清洁所得促骨性骨修复材料。在此，容器的设计要确保在锶、氟和/或镓源的离子保持为固体的同时能够与存在于高压釜中的溶剂进行交换。这显然有利于最终清洁所得的促骨性骨修复材料。

如果在将起始材料和/或高压釜的内容物引入高压釜之前或之后，在方法完成之后，优选对其进行热解处理和/或化学清洁。热解处理和化学清洁方法分别具有以下优点：从所生产的促骨性骨修复材料中去除潜在存在的蛋白质或其他有机外来物质，从而分别将植入人体的骨修复材料的相互作用最小化或排除。

此外，本发明涉及根据本发明的前述方法生产的促骨性骨修复材料。实质上具有磷灰石的促骨性骨修复材料在其晶格中含有锶、氟和/或镓离子。其在植入动物或人体后展现出促骨特性。除了磷灰石，更特别是羟基磷灰石之外，还可以存在少量磷酸钙、方解石、文石和磷酸三钙。根据本发明，在锶离子的情况下，离子的中等浓度高于大约0.51至0.60重量％的量的中等浓度，如已知的来自脊椎动物或哺乳动物骨头的骨修复材料(

XP

约0.51-0.56％重量)和覆盖石灰硬壳的藻类(

约0.60％重量)或还可以来自脊椎动物或哺乳动物的天然骨(牛：大约0.58％重量)，特别是由于杂质、补充喂食或不同的地质区域条件。根据本发明，锶离子的中等浓度在这种情况下至少为0.65重量％，优选为0.75重量％，特别是甚至大于1.0重量％。

根据本发明的方法所生产的根据本发明的促骨性骨修复材料可以用于例如生产尺寸稳定的块状物，其中还集成了牙柱植入物或其他金属物体。这些块状物可以植入颌骨作为未来的牙齿种植体的支撑件，其可在3到6个月的愈合阶段后直接使用，无需进一步的二次干预。由于所得的促骨性骨修复材料具有粉末状形式，因此可以将由其生产的尺寸稳定的块状物进行测量，并由此适合于骨缺损，例如牙缝。

作为根据本发明嵌入锶、氟和/或镓离子的结果，骨修复材料展现出不再进一步增加局部促骨作用，其中，所述局部促骨作用主要并且基本上仅在植入部位发生。因此，根据本发明的骨修复材料没有系统性影响。

另一个优点在于，根据本发明的骨修复材料在其保持在植入部位的整个时间段内展现出其骨诱导或骨促性作用，并且仅在其被自体骨组织替代时才停止。以此方式，实现了骨缺损更快且更可持续的骨愈合。

根据本发明的促骨性骨修复材料的另一个应用实例是在骨质疏松、外伤和/或恶性肿瘤相关的椎骨骨折或椎骨压缩骨折的情况下起稳定作用。另一种可能性是将根据本发明生产的材料用作3-D打印方法的起始材料。

附图说明

下面参照附图通过示意性示例性的实施例更详细地解释本发明，其中：

图1至6分别示出了对比测试结果。

具体实施方式

制作方法

在下文中描述了根据本发明的方法来生产本发明的促骨性骨修复材料的示例。

为此，使用容量为150毫升的特氟龙容器。其中充满了以下物质：

已燃烧的藻类材料	19.822g
		磷酸二氢铵	26.38g
氟化锶	2.212g
		氟化钾	2.212g
氨溶液(25％)	50ml
		去离子水	50ml

作为起始材料，将覆盖石灰硬壳的藻类的骨架用作文石的例子。当使用含有CO₂的起始材料时，如果将它们燃烧通常是有利的，在这种情况下需要保持材料的外部结构。然而，如上所述，根据本发明的方法也可以应用于作为起始材料的磷灰石材料，例如来自脊椎动物的骨头，在这种情况下，磷酸盐源的存在已证明一方面有利于促骨性离子的引入，另一方面也有利于保持起始材料的结构。

在加入到特氟龙容器之前，将藻类骨架烧灼，以便去除任何外来的蛋白质、蛋白质等。进一步地，加入磷酸二氢铵、氟化锶、氟化钾和25％的氨溶液。此外，还要加入去离子水。

可以从表中收集相应的重量或体积的添加物质。

在当前情况下，磷酸二氢铵用作磷酸盐源，其中，如所述，也可以是其他磷酸盐源。氟化锶用作锶源和氟源。氟化钾也用作氟源。

在将物质已引入到特氟龙容器中并等到形成可能的气体之后，将所述容器关闭。然后，将特氟龙容器放入高压釜，例如放入到压力消解容器中。该容器优选地由不锈钢制成。随后，将盖子拧紧，从而形成高压釜。

然后将相应密闭的压力消解容器放入到预热温度为190℃的加热箱或加热块中。

压力消解容器在加热箱中保持5天，其中温度保持在190℃。在时间截止后关闭加热箱。然后，压力消解容器在加热箱或各个加热块中缓慢冷却。这大约需要一天。

完全冷却后，打开压力消解容器和特氟龙容器，并清洁所得的促骨性骨修复材料。为此，将促骨性骨修复材料与水一起涂在滤纸上并清洗。进行多个清洁过程，例如淋洗过程，直到pH值达到低于8。

随后，将促骨性骨修复材料再次引入到加热箱中，但仅在40℃下干燥。

之后，该促骨性骨修复材料可供进一步使用。例如，之后可以将其制成所需的形状并进行消毒。

测试和结果

下面将更详细地解释根据本发明的方法所生产的新的促骨性骨修复材料的效果，并且分别基于测试结果来证明骨诱导效果。结果表明，由于刺激了人骨细胞中最重要的骨形成标志物碱性磷酸酶，因此通过根据本发明的骨修复材料，能够额外地刺激骨缺损中在局部形成新骨。

用原代人成骨细胞进行体外试验，以检查本发明的促骨性骨修复材料在与原代人细胞接触时的直接影响。这样做也是为了避免忽视根据本发明的促骨性骨修复材料对涉及细胞死亡的人骨细胞的有害影响。

因此，在临床使用新的骨修复材料之前，体内原代人成骨细胞适合作为灵敏的测试系统来检查新型骨修复材料对人骨细胞代谢的影响。

体外细胞——因此也是人原代骨细胞——有四种可能的反应方式：

·完全没有反应

·细胞凋亡(细胞死亡)

·增加/减少细胞分裂

·增加/减少分化细胞产物(例如，对于骨细胞来说为碱性磷酸酶)的产生，这些产物是体内新骨组织的形成以及羟基磷灰石矿化和形成所必需的。

使用原代人骨细胞的共培养物进行测试，以便比较市售的骨修复材料和根据本发明的方法生产的促骨性骨修复材料的效果。在体外实验中，对以下骨修复材料对原代人骨细胞的影响进行了比较测试：

1.

(牛骨颗粒，由Geistlich Biomaterials商业分销)

2.

(基于EP 230 570 B1，由Dentsply商业分销)

3.根据本发明的促骨性骨修复材料，新的Algipore 1(＝NA1)

4.根据本发明的促骨性骨修复材料，新的Algipore 2(＝NA2)

5.新的BioOss1(经过本发明的方法处理的

)

选用以下测定方法考察上述材料对原代人骨细胞功能的影响：

a.碱性磷酸酶

b.细胞蛋白

1.测试

碱性磷酸酶

比较结果以对照+/-标准偏差的百分比表示。最初，在不同材料存在下培养人骨细胞后，检测培养基清液中的碱性磷酸酶的活性。使用一等份单独的不含细胞的细胞培养生长培养基作为对照，因为尽管在将细胞暴露于材料之前进行了无血清漂洗，但在培养板的孔中始终残留有培养基中所含血清的残留物。血清也总是含有少量的碱性磷酸酶。在第一次测试中，还没有新的BioOss1。

这些结果以如图1所示的图的形式加以说明。

解释

易于降低对人骨细胞的矿物质和骨形成必不可少的碱性磷酸酶的活性，而根据本发明的骨修复材料使由人骨细胞分泌的碱性磷酸酶的活性显著增加。

因此，由根据本发明的骨修复材料刺激人骨细胞模型中作为最重要的成骨细胞标记蛋白的骨特异性碱性磷酸酶的程度比在常规材料存在的情况下极显著地增强。NA1和NA2对碱性磷酸酶活性的不同功效可归因于与NA1相比，NA2中氟和锶的含量增加。

在测量细胞培养物上清液中的碱性磷酸酶的活性时，必须考虑这样一个事实，即在体内矿物质或骨的形成也是通过将碱性磷酸酶分泌到成骨细胞微环境中而在细胞外发生的。

细胞分裂/细胞蛋白

作为骨修复材料对细胞分裂的影响的指示，分析了各个“孔”(即所采用的多孔板的反应室)中的蛋白质含量。为此，根据BCA方法，使用相应孔的曲拉通提取物来确定蛋白质含量。单个孔中的蛋白质含量越高，必须存在于孔中的对应于蛋白质材料的细胞材料越多。这意味着细胞数量增加了，因为骨细胞总是具有相似的大小，并且蛋白质在骨细胞中的细胞内储存程度不高。因此，细胞培养孔(即反应室)中蛋白质含量的减少将等同于附着在细胞培养基或骨修复材料上的细胞数量的减少(凋亡细胞，即死细胞，不再保持粘附并在添加曲拉通之前将其冲洗掉)。结果再次以对照+/-标准偏差的百分比表示。

这些结果以如图2所示的图的形式加以说明。

解释

在细胞培养孔中的细胞蛋白含量方面，所检测的材料之间没有差异。因此，这些材料对细胞分裂和细胞死亡没有影响，因为凋亡退化的细胞不会保持粘附而是脱落，并且会在测定方法之前被冲洗掉。

总体看法

这些观察表明，根据本发明的方法获得的材料对人骨细胞的碱性磷酸酶活性具有非常积极的影响。

该观察结果与根据本发明的骨修复材料在体内的作用一致，即非常有利于且能持续刺激骨矿物质形成，而细胞分裂不受影响，即没有被刺激或抑制。

2.通过根据本发明的方法测试、活化常规

材料

迄今为止，在牙科医学或口腔外科中用作骨修复材料的

材料由牛无机骨组织的天然羟基磷灰石材料组成。通过根据本发明的方法，即使在天然磷酸钙晶格的情况下，羟基磷灰石晶体中的钙离子与锶和氟离子的部分交换也可以受控方式进行。在这种情况下，钙和磷原子在高压釜净重的总混合物中的比例不应超过10:5。

在以下使用原代人成骨细胞的实验中，平行地检查了通过根据本发明的方法激活的BioOss1材料对碱性磷酸酶活性的影响以及常规

材料对碱性磷酸酶活性的影响。

同时，上面已经测试过的材料也用于同一实验中，以便在平行测试方法中对通过根据本发明的方法生产的所有材料的有效性进行排序。在这种情况下，细胞培养物上清液中的碱性磷酸酶活性也是在细胞与新材料孵育24小时后测量的。

该实验再次使用与第一次实验(1.测试)不同个体的原代人骨细胞进行。

碱性磷酸酶

这些结果以如图3所示的图的形式加以说明。

细胞分裂/细胞蛋白

这些结果以如图4所示的图的形式加以说明。

解释

虽然与没有和骨修复材料接触的人骨细胞相比，传统

材料对细胞培养物上清液中的碱性磷酸酶活性没有显著的刺激作用，但通过根据本发明的方法进行预处理的

材料(BioOss1)可使碱性磷酸酶活性几乎加倍。因此，根据本发明的方法也适用于活化可商购的牛羟基磷灰石材料，并将骨诱导特性赋予迄今为止仅具有骨传导性质的

材料。

此外，该实验再现了上面已经分析的第一个测试的结果：商业

显示出对碱性磷酸酶没有实质性刺激，而通过根据本发明的方法生产的BioOss1显示出激活的碱性磷酸酶活性的强度几乎是原来的两倍。同样，通过根据本发明的方法生产的“藻类羟基磷灰石材料”NA1，特别是NA2显示出对碱性磷酸酶活性的刺激更强。

在该对比实验中，仍然没有可靠的迹象表明所测试的骨修复材料对反应室内细胞上清液中细胞总蛋白产生的显著不同影响(见图4)。

3.测试、再现结果

在另一种方法中，用第三健康供体的不同原代人成骨细胞再次重复所有实验，结果以一致的方式再现。因此，在这种情况下，迄今为止根据本发明的方法生产的所有材料的效果在进一步的平行测试方法中再次再现，并且与市售的骨修复材料的效果进行比较。

再次测量反应室中细胞培养物清液中的碱性磷酸酶活性。

碱性磷酸酶

这些结果以如图5所示的图的形式加以说明。

细胞分裂/细胞蛋白

这些结果以如图6所示的图的形式加以说明。

解释

在该实验中，也证明通过根据本发明的方法“活化”的骨修复材料NA2和BioOss1在刺激碱性磷酸酶活性方面比市售的骨修复材料

和

具有显著更强的效果。在初始过程中处理的NA1材料显示出与市售

骨修复材料相当的效果。

因此，通过根据本发明的生产方法“活化”的每种骨修复材料证明在刺激成骨细胞标准骨形成标志碱性磷酸酶方面优于以往的产品。

因此，根据本发明的生产方法适用于在将碳酸钙或各种羟钙石、氧化钙和方解石的混合物到磷灰石材料的转化过程期间以及直接通过将活化的离子(例如锶离子)掺入到现有的羟基磷灰石材料的晶格中来生产活化的骨修复材料。在本发明的框架内，可以特别地将材料视为具有骨诱导性或相应的促骨性或抗骨质再吸收性质的活化材料。

因此，通过根据本发明的方法以及相应地通过使用根据本发明的方法生产的促骨性骨修复材料，提供了具有长效和局部骨诱导或促骨性特性并且非常适合作为骨组织中的植入材料。

Claims (15)

1.一种用于从起始原料生产促骨性骨修复材料的方法，所述起始材料主要含有羟钙石、氧化钙、文石、方解石和/或磷灰石，特别是羟基磷灰石，

其中，将起始材料引入到含有锶、氟和/或镓源的高压釜中，

当使用主要含有羟钙石、氧化钙、文石、方解石的起始材料时，引入磷酸盐源，

将H₂O作为溶剂的一部分加入到高压釜中，

将高压釜中的pH值设置在7以上的范围内，

将密闭且填充的高压釜加热至少1小时，然后冷却，以及

随后将高压釜中的内容物从磷、锶、氟和/或镓源的残留物中清除。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述密闭且填充的高压釜加热到至少30摄氏度，优选地190摄氏度以上。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，高压釜中的内容物使用过滤装置进行机械清洁。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，高压釜的内容物用水洗涤，直至达到优选小于8的pH值。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，使用碱性溶液，尤其是氨溶液来将高压釜中的pH值设置为高于7的范围。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，引入相对于起始材料过量的锶、氟和/或镓源。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，添加磷酸二氢铵或磷酸二铵作为磷源。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在总混合物中存在的钙和磷原子的比例不超过10:5(原子比)。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，羟钙石、氧化钙、文石和/或方解石以已燃烧、未燃烧和/或化学处理的生物骨骼的形式使用。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，使用热解或化学浸渍后的磷灰石脊椎动物骨头。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述密封且填充的高压釜加热至少12小时。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于，使用易于洗掉或水溶性差的材料作为锶、氟和/或镓源。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其特征在于，所述锶、氟和/或镓源作为容器中的固体物质加入到高压釜中，以及

所述容器能够使锶、氟和/或镓源的离子与其中保留固体的溶剂进行交换。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其特征在于，在引入高压釜之前或之后，对高压釜中的所述起始材料和/或所述内容物进行热解处理和/或化学清洁法。

15.特别是按照根据权利要求1至14中任一项所述的方法生产的促骨性骨修复材料，其主要含有磷灰石，其中，将锶离子掺入到磷灰石的晶格中。

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