CN115151207A - 用于持续治疗疼痛的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了用于治疗手术后疼痛的组合物，所述组合物包含：水性载体；以及包含麻醉剂的脂质相，所述脂质相分散在所述水性载体中。在某些方面，所述水性载体是包含酪胺取代的透明质酸的水凝胶。在某些实施方案中，所述水凝胶是通过二酪胺交联形成的。在某些实施方案中，透明质酸羟基的酪胺取代程度为约0.5％至约3％。在进一步的方面，所述脂质相包含多个脂质微粒。根据某些实施方案，未被所述多个脂质微粒结合的盐形式的所述麻醉剂被溶解在所述水性载体中。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据U.S.C.§119(e)，主张于2021年1月29日提交且标题为“用于持续治疗疼痛的组合物和方法”的美国临时申请63/143,542的权益，其全部内容通过援引加入本文以用于所有目的。
背景技术
手术后疼痛的管理是一大挑战，使用阿片类药物具有副作用、耐受性和长期依赖性的风险。本领域需要有效提供持续的手术后疼痛缓解而无需使用阿片系药物的组合物和方法。
发明概述
本文公开了用于治疗手术后疼痛的组合物，所述组合物包含：水性载体；以及包含麻醉剂的脂质相，所述脂质相分散在所述水性载体中。在某些方面，所述水性载体是包含酪胺取代的透明质酸的水凝胶。在某些实施方案中，所述水凝胶是通过二酪胺交联形成的。在某些实施方案中，透明质酸羟基的酪胺取代程度为约0.5％至约3％。
在某些方面，所述脂质相被乳化在所述水性载体中。
在进一步的方面，所述脂质相包含多个脂质微粒。根据某些实施方案，未被所述多个脂质微粒结合的盐形式的所述麻醉剂式被溶解在所述水性载体中。在示例性的实施方案中，所述水性载体和所述脂质微粒之间的体积比约为70-80水性载体:30-20脂质微粒。
在某些方面，所述脂质微粒包含一种或多种具有偶数个碳的脂肪酸。在另外的方面，所述脂质微粒包含一种或多种具有奇数个碳的脂肪酸。根据某些实施方案，所述一种或多种脂肪酸选自：硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸、辛酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸、花生酸、木蜡酸、蜡酸，以及上述脂肪酸的混合物。在某些实施方案中，所述脂质微粒的熔点高于37℃。在进一步的实施方案中，所述脂质微粒的熔点低于37℃。
根据某些实施方案，所述一种或多种脂肪酸包含硬脂酸和油酸的混合物，并且其中硬脂酸和油酸的比例约为90:10。在进一步的实施方案中，所述脂质微粒包含约12％肉豆蔻酸、约32％棕榈酸、约10％硬脂酸和约10％油酸。在更进一步的实施方案中，所述脂质微粒包含月桂酸与辛酸、己酸和/或油酸的混合物。在更进一步的实施方案中，所述脂质微粒包含石蜡、甘油三酯和/或蜡。在这些实施方案的示例性实施方案中，所述脂质微粒包含巴西棕榈蜡与辛酸、己酸和/或油酸的混合物。
根据某些实施方案，所述多个脂质微粒包含第一多个脂质微粒和第二多个脂质微粒，并且其中所述第一多个脂质微粒在约37℃是固体，而所述第二多个脂质微粒在37℃是液体。
在某些实施方案中，脂质微粒不是脂质体。
在某些实施方案中，所述脂质微粒的尺寸范围为约1微米至约20微米。在示例性的实施方案中，所述脂质微粒的尺寸范围为约4微米至约8微米。
根据某些实施方案，所述麻醉剂包括罗哌卡因。在某些实施方案中，罗哌卡因以约1％至约25％(重量)的量存在于所述脂质微粒中。
本文进一步公开了用于治疗手术后疼痛的组合物，所述组合物包含水性载体；第一脂质相，其包含多个含有麻醉剂的脂质微粒并分散在所述水性载体中；以及第二脂质相，其包含溶解在一种或多种脂质中的麻醉剂并乳化到所述水相中。在某些实施方案中，不存在于所述第一脂质相或所述第二脂质相中的盐形式的所述麻醉剂被溶解在所述水性载体中。
根据某些实施方案，所述第二脂质相的所述一种或多种脂质是一种或多种脂肪酸，并且所述第二脂质相被乳化到所述水相中。在示例性的实施方案中，所述第二脂质相的所述一种或多种脂肪酸是硬脂酸和油酸的混合物。
根据某些实施方案，所述第一脂质相和所述第二脂质相的体积比约为66:34。
本文进一步公开了治疗有需要的个体的手术后疼痛的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的组合物，所述组合物包含：不混溶的载体相和多个分散在所述不混溶的载体相中的包含麻醉剂的脂质微粒。在某些实施方案中，所述不混溶的载体相是水凝胶、粘稠液体、稳定的乳剂、或软膏。在进一步的实施方案中，所述不混溶的载体相是水凝胶。在示例性的实施方案中，所述水凝胶包含酪胺取代的透明质酸，并且其中所述麻醉剂是罗哌卡因。根据某些实施方案，所述组合物被施用于所述个体，并且其中所述组合物提供约72小时的疼痛缓解。
根据某些实施方案，所述组合物被递送到个体的神经或神经束附近，并且其中所述神经或神经束支配所述个体的手术切口区域。
本文进一步公开了用于持续释放活性药物成分(API)的组合物，所述组合物包含：水凝胶；以及分散在所述水凝胶中的包含所述API的多个脂质微粒。在某些实施方案中，所述API是化疗组合物。在进一步的实施方案中，所述API是晕动病药物。在示例性实施方案中，所述晕动病药物是美克洛嗪或茶苯海明。在进一步的实施方案中，所述API选自非甾体抗炎剂(NSAID)、类固醇、生物制剂如抗体、激素。
虽然公开了多个实施方案，但对于本领域技术人员来说，本公开的其他实施方案将因以下详细描述而变得明显，所述详细描述显示并描述了所公开的装置、系统和方法的示例性实施方案。正如将意识到的那样，所公开的装置、系统和方法能够在各种明显的方面进行修改，所有修改都不偏离本公开的精神和范围。因此，附图和详细描述应被视为本质上是示例性的，而不是限制性的。
附图简述
图1显示了所公开的根据某些实施方案的水凝胶组合物在不同的离子浓度下的代表性图像。
图2显示了所公开的根据某些实施方案的水凝胶的代表性图像。
图3显示了所公开的根据某些实施方案的水凝胶的代表性图像。
图4显示了所公开的根据某些实施方案的水凝胶的代表性图像。
图5显示了来自动物研究的数据，其显示根据某些实施方案的API持续释放。
图6显示了在水性载体相中的200mg当量的盐酸罗哌卡因(在脂质药物贮库相中3种罗哌卡因碱负载)与Naropin(盐酸罗哌卡因注射液)和Exparel(布比卡因缓释剂)对照组相比的研究数据。
图7显示了与在水性载体相中不含盐酸罗哌卡因的制剂相比，含有盐酸罗哌卡因的前期突释(upfront burst)的制剂的比较。
图8显示了可变水相盐酸罗哌卡因浓度的比较。
图9显示了基于脂质相体积百分比的制剂的比较。
图10显示了基于脂质相体积百分比的低负载药物贮库的比较。
图11显示了脂质相贮库中，中水平罗哌卡因浓度的比较。
图12显示了脂质相贮库中，中水平罗哌卡因浓度的比较。
图13显示了固体脂质相药物贮库与乳剂相药物贮库的比较。
图14显示了固相药物贮库、乳剂相贮库和组合药物贮库制剂之间的比较。
图15显示了乳剂相药物贮库制剂中药物负载水平的比较。
图16显示了各种比例的固相与乳剂相药物贮库的洗脱速率的比较。
图17显示了20mL剂量和30mL剂量的样品9LL的比较。
图18显示了20mL剂量和30mL剂量的月桂酸系制剂的比较。
图19显示了20mL剂量和30mL剂量的巴西棕榈蜡制剂的比较。
图20显示了高浓度与低浓度制剂的比较。
发明详述
在公开和描述本发明的化合物、组合物、物品、系统、装置和/或方法之前，应理解它们不限于具体的合成方法，除非另有规定，或者不限于特定的试剂，除非另有规定，因为此类当然可以变化。还应理解的是，本文使用的术语只是为了描述特定的方面，而不是为了限制。尽管任何与本文所述相似或等同的方法和材料都可用于本发明的实践或测试，但现在描述的是示例性方法和材料。
范围在本文可以表示为从"约"一个特定值，和/或到"约"另一个特定值。当这样的范围被表达时，一个进一步的方面包括从一个特定值和/或到另一个特定值。相似地，当通过使用前导词"约"将数值表达为近似值时，应理解为特定的数值形成了一个进一步的方面。还应理解，非常重要的是，每个范围的端点既与其它端点有关，又与其他端点无关。还应理解的是，本文公开了一些数值，而且每个数值在本文也被公开为除了数值本身之外的"约"该特定数值。例如，如果公开了数值"10"，那么也公开了"约10"。还应理解的是，两个特定单元之间的每个单元也被公开。例如，如果公开了10和15，那么11、12、13和14也被公开。
如本文所用，术语"取代的"被认为包括有机化合物的所有允许的取代基。在一个广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、以及芳香族和非芳香族取代基。示例性的取代基包括例如下面描述的那些。对于合适的有机化合物来说，允许的取代基可以是一个或多个并且是相同或不同的。就本公开的目的而言，杂原子，例如氮，可以有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任何允许的取代基，所述取代基满足所述杂原子的化合价。无意以任何方式用有机化合物的允许的取代基来限制本公开。此外，术语"取代"或"被......取代"包括隐含的条件，即这种取代符合被取代的原子和取代基的允许化合价，并且取代的结果是稳定的化合物，例如，不会通过例如重排、环化、消除等而自发地发生转化的化合物。还考虑到，在某些方面，除非有明确的相反指示，个别取代基可以进一步被任选地取代(即进一步被取代或未被取代)。
本文公开的某些材料、化合物、组合物和成分可以通过商业途径获得，或者使用本领域技术人员普遍知道的技术容易地合成。例如，用于制备所公开的化合物和组合物的起始材料和试剂可以从商业供应商处获得，如Aldrich Chemical Co(Milwaukee,Wis.)、Acros Organics(Morris Plains,N.J.)、Fisher Scientific(Pittsburgh,Pa.)或Sigma(St.Louis,Mo.)，或通过本领域技术人员已知的方法，按照以下文献描述的程序制备：例如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wileyand Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5andSupplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991)；March’sAdvanced Organic Chemistry(John Wiley andSons,4th Edition)；以及Larock’sComprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.,1989).
本文公开了用于制备本发明的组合物的组分，以及在本文公开的方法中使用的组合物本身。本文公开了这些和其他材料，并且应理解，当公开这些材料的组合、子集、相互作用、群组等时，虽然可能没有明确公开这些化合物的每个不同的个体和集体组合和排列组合的具体提及，但每个都在本文中被特别考虑和描述。例如，如果公开和讨论了特定的化合物，并讨论了可以对包含化合物在内的一些分子进行的一些修改，那么具体考虑的是化合物以及可能的修改中的每一个和全部组合和排列组合，除非有明确的相反指示。因此，如果公开了一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F，并公开了组合分子的例子A-D，那么即使没有单独列举每一个，也单独和全部地考虑了每一个，即组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F被视为公开的。同样地，这些的任何子集或组合也是被公开的。因此，例如，A-E、B-F和C-E的子组应被视为被公开。这一概念适用于本申请的所有方面，包括但不限于制造和使用本发明组合物的方法中的步骤。因此，如果有各种可以执行的额外步骤，应理解为这些额外步骤中的每一个都可以用本发明方法的任何具体实施方案或实施方案的组合来执行。
如本文所用，术语"个体"是指给药的目标，例如个体。因此，本文公开的方法的个体可以是脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。或者，本文公开的方法的个体可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，旨在包括成体和新生个体以及胎儿，无论是雄性还是雌性。在一个方面，所述个体是哺乳动物。患者是指罹患疾病或病症的个体。术语"患者"包括人类和兽医个体。
如本文所用，术语"治疗"和"预防"以及源于此的词语不一定意味着100％或完全的治疗或预防。相反，有不同程度的治疗或预防，本领域的普通技术人员认识到其具有潜在的益处或治疗效果。在这方面，本发明的方法可以对哺乳动物的疾病或医疗状况提供任何数量的任何程度的治疗或预防。此外，所述方法提供的治疗或预防可以包括治疗或预防所述疾病或医疗状况的一个或多个状况或症状。例如，关于治疗疼痛的方法，在一些实施方案中，所述方法实现了个体疼痛的减弱或消除。另外，为了本文的目的，"预防"可以包括推迟疾病或其症状或状况的发作。术语"治疗"包括预防特定的病症或状况，或减轻与特定的病症或状况相关的症状和/或防止或消除所述症状。例如，如本文所使用的术语"手术后疼痛"一般是指产生与从外科手术中恢复相关的疼痛的减弱或缓解。
如本文所使用的，术语"基本上"是指动作、特征、属性、状态、结构、项目或结果的完全或几乎完全的范围或程度。例如，"基本上"封闭的物体意味着该物体是完全封闭的或几乎完全封闭的。在某些情况下，偏离绝对完整性的确切可允许程度可能取决于具体的背境。然而，一般来说，完全的接近程度会具有与获得绝对和全部完全的情况相同的总体结果。“基本上”的使用同样适用于在负面含义中指完全或接近完全没有动作、特征、属性、状态、结构、项目或结果的情况。例如，"基本上不含粒子"的组合物要么完全不含粒子，要么几乎完全不含粒子，其效果与完全不含粒子相同。换句话说，"基本上不含某种成分或元素"的组合物实际上仍然含有此类项目，只要不存在可测量的影响。
如本文所用，术语"活性药物成分"或API是指适合于治疗有需要的个体的不良状况的分子实体。
术语"麻醉剂"或"局部麻醉剂"(在本文中不用教导地(unteachably)使用)是指导致人类或其他哺乳动物丧失知觉的药剂，无论是否有意识丧失的情况。更具体地说，术语"局部麻醉剂"是指通过可逆地抑制周围神经的兴奋和/或传导而诱发局部麻醉的麻醉剂。适合用于本发明的局部麻醉剂包括但不限于：酯系麻醉剂、酰胺系麻醉剂、酰胺系麻醉剂的酯类似物、以及其他麻醉剂的酯类似物。酯系麻醉剂包括但不限于可卡因、普鲁卡因、2-氯普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因、阿美索卡因、盐酸普鲁卡因、氨苯丁酯、地布卡因等。酰胺系麻醉剂包括但不限于利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、依替卡因、左布比卡因、布比卡因等。适合用于本发明的其他麻醉剂包括但不限于乌头碱、杜冷丁、氯胺酮、普拉卡因、黄樟素和水杨醇的酯类似物。这类酯类似物可以在结构内的任何地方含有酯基。
如本文所用，术语“有效的量”和“有效量”是指足以达到预期结果或对不希望的状况产生效果的量。例如，“治疗有效量”是指足以达到期望的治疗效果或对不期望的症状产生影响但一般不足以引起不良副作用的量。对任何特患者的特定治疗有效剂量水平会取决于各种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间；给药途径；所采用的特定化合物的排泄率；治疗时长；与所采用的特定化合物联合或同时使用的药物以及医学领域众所周知的类似因素。例如，在本领域的技术范围内，开始时化合物的剂量水平低于达到预期治疗效果所需的剂量，并逐渐增加剂量，直到达到预期效果。如果需要，可以将有效日剂量分为多个剂量，以便于给药。因此，单剂量组合物可以包含这样的量或其子倍数来组成每日剂量。在有任何禁忌症的情况下，剂量可由个别医生调整。剂量可以不同，且可以每天一次或多次给药，持续一天或数天。在文献中可以找到关于特定类别药品的适当剂量的指导。在进一步的不同方面，制剂可以以“预防有效量”给药；即有效预防病症或状况的量。
有效剂量可从体外试验中初步估计。例如，用于动物的初始剂量可被配制成达到活性化合物的循环血液或血清浓度，该浓度达到或超过该特定化合物在体外试验中测量的IC50。考虑到特定活性剂的生物利用度，计算达到这种循环血液或血清浓度的剂量完全在本领域技术人员的能力范围之内。为了获得指导，读者可以参考Fingl&Woodbury,"GeneralPrinciples,"其在Goodman和Gilman的The Pharmaceutical Basis of Therapeutics第1章第1-46页，最新版本，Pergamagon出版社，在此将其全部内容以及其中引用的文献通过援引加入本文。
如本文所使用的，"药物贮库"是指其中溶解了API的相，其与载体相的溶解不同。
如本文所使用的，术语“优选的"和“优选地"是指在某些情况下可提供某些益处的本发明实施方案。然而，在相同或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的叙述并不意味着其他实施方案没有用处，也无意将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
本文公开了用于在个体体内提供API(特别是疏水性API)的控释和/或缓释的组合物。在某些方面，本文公开了用于治疗手术后疼痛的组合物，所述组合物包含水凝胶和分散在所述水凝胶中的包含麻醉剂的多个脂质微粒。
根据某些实施方案，所公开的组合物包含载体相和含有API(例如麻醉剂)的药物贮库相，在目标治疗时间内所述API被释放到生物系统中。在这种情况下，所述载体相的主要功能是分散药物贮库粒子(携带药物的组分)，以形成稳定的均质物质，并允许使用递送设备，如注射器，以从容器中吸取剂量并将其递送到目标组织，即胃肠外注射、血管内注射、伤口滴注、伤口包扎或形成团块或在组织表面涂层。在某些实施方案中，所述药物贮库是独立的物理相，是粒子的集合，所述粒子被包含在所述载体相中但不能与所述载体相区别开。贮库相含有溶解在贮库材料中的活性药剂，且可以处于不饱和、饱和、超饱和、或用纯药物相材料(小分子的晶体)饱和的状态。在某些形式中，所述载体还可以包含与所述贮库不同的形式的API，如水性载体中的API盐和脂质贮库中的碱形式API。该系统并不是设定为仅是水性/疏水性的，而是可以是相反的，或单独的物理相(聚合物)。
在某些实施方案中，所述载体相是水凝胶。本文所用的术语"水凝胶"是指能够吸收大量水的三维、亲水或两亲的聚合物网络。该网络包含均聚物或共聚物(本文有时称为聚合物骨架)，并且由于存在共价化学或物理(离子、疏水相互作用、缠结)交联而是不溶性的。所述交联提供了网络结构和物理完整性。水凝胶表现出与水的热力学相容性，这使它们能够在水性介质中膨胀。
在某些实施方案中，所述水凝胶包含酪胺取代的透明质酸(THA)，所述透明质酸通过二酪胺连接交联。THA的制备在美国专利第6,982,298号中有描述，其全部内容通过援引加入本文。酪胺取代的程度对所产生的水凝胶的性质有重大影响。在本公开中，酪胺取代的程度是指所有被酪胺取代的HA羧基的百分比。例如，在2％取代的THA中，所有HA羧基中的2％被酪胺取代。每种THA制品中酪胺取代的百分比是通过以下的测量来计算的：1)存在于所述制品中的酪胺的浓度，所述浓度根据酪胺在275纳米处独特的紫外吸收性质进行分光光度测定来定量；以及2)HA制品中全部羧基的浓度，所述浓度通过标准的己糖醛酸测定法进行分光光度测定来定量。
如下文进一步所述的，通过调整酪胺取代的聚合物骨架的浓度、聚合物骨架上酪胺的取代程度、聚合物骨架的分子量、聚合物骨架的亲水性、聚合物骨架的类型以及水凝胶中含有的目标分子、盐、缓冲剂或药物储库(贮库)粒子的浓度，可以将水凝胶调整为具有特定的渗透压、物理性质、API洗脱速率或组织反应。
水凝胶的物理性质可以通过改变酪胺取代的聚合物骨架的浓度来调整。在某些实施方案中，液体样水凝胶是如下产生的：对于1.5％取代的凝胶，使酪胺取代的聚合物骨架低于水性载体相的0.35％。液体样水凝胶更适合于血管内注射、鞘内注射或其他不能容忍闭塞或堵塞血管或组织结构的组织部位。通过增加聚合物骨架上的酪胺取代，可以形成致密的水凝胶粒子。5％或更高的取代程度会在低浓度下形成固体样水凝胶粒子，在7％或更高浓度下形成非常致密的粒子。致密的粒子更适合于滴注到伤口部位中。在某些实施方案中，致密的水凝胶粒子用于递送生物分子和极性API。相反，在API是疏水性的实施方案中，脂质微粒是合适的。
水凝胶的物理性质也可以通过改变聚合物骨架的类型来调整。例如，可以使用胶原蛋白作为聚合物骨架，它的亲水性比糖系聚合物骨架低得多。胶原蛋白凝胶的膨胀方式与多糖凝胶不同，其分子量和浓度也低得多。可以设想，聚合物骨架可以改变，以利用单一聚合物的物理和化学性质，或者几个类型可以以改变凝胶的物理和化学性质、人体与凝胶相互作用的方式的方式在共聚物或嵌段共聚物中组合。一些聚合物会对API具有较高亲和率(affinity rate)，而且如果选择了对API具有较高结合亲和力的聚合物或聚合物部分，API的洗脱速率也会受到影响。还设想，通过使用聚合物/API组合(其中API与骨架聚合物的结合亲和力是pH或温度依赖性的)，可以调整凝胶配方，以最大化T＝0时的结合，然后在暴露于目标组织后，随着pH和温度接近生理条件，释放更多API。在进一步的实施方案中，由于液-液界面(在脂质微粒熔化时实现)的扩散通量高于固-液界面，当达到增强的扩散时，通过改变脂质微粒的熔点(下文进一步描述)来影响API的扩散速度。
水凝胶的渗透压也可以通过酪胺取代的程度和浓度进行调整。浓缩的高度取代的水凝胶本身会排水或发生脱水收缩，但通过增加透明质酸例子中聚合物骨架的浓度，或在配方中加入盐、缓冲剂和/或API材料，可以使凝胶成为渗透中性的或轻微膨胀。例如，如果将骨架聚合物的浓度设定为1.5％，就可以产生会膨胀的5.5％取代的凝胶。设想当通过添加缓冲剂、盐和API成分来增加凝胶的渗透压时，可以产生膨胀得更厉害的凝胶。在某些方面，水凝胶包含酪胺取代的透明质酸。根据某些实施方案，水凝胶是通过二酪胺交联形成的。
控制骨架聚合物浓度和取代程度的优势也可用于引起生物反应。使用具有1.5％取代和0.5％浓度的凝胶会从水凝胶植入物周围的组织中吸收液体。毛细血管床会收缩，以及在例如外伤部位的一些情况下会减少或停止受伤表面的出血。植入物附近组织的血流减少也会减缓洗脱的API从植入部位的移除。可能因灌注减少而受到伤害的组织，例如软骨或关节空间，可以具有调整为渗透中性的水凝胶，以防止因灌注减少而导致的负面影响。在希望从高度血管出血的表面(例如肝脏)止血的临床应用中，看起来干燥或几乎干燥的非常浓缩的水凝胶会很快吸收血清和渗出物并使伤口部位脱水。在采用促凝剂例如纤维蛋白、氨甲环酸、氨基己酸或纤维蛋白等的情况下，水凝胶可以通过毛细血管床收缩和血液凝固两种途径促进伤口部位的凝固。
水凝胶密度可用于控制API从凝胶到目标组织的洗脱速率。1％的水凝胶会洗脱API>72小时，但10％的凝胶会延长洗脱时间至超过100小时。根据API或生物材料的大小以及对水凝胶组分的亲和力，可以将洗脱速率调整到所需的洗脱速率，该所需的洗脱速率会使水凝胶作为药物贮库持续几天起作用。
在某些方面，透明质酸羟基的酪胺取代的程度为约0.25％至约8％。在进一步的方面，透明质酸羟基的酪胺取代的程度为约0.5％至约3％。
在更进一步的方面，酪胺取代的透明质酸以约0.1％至约4％存在于水相中。
在某些实施方案中，酪胺取代的透明质酸以约0.1至约1％存在于水相中。在进一步的实施方案中，酪胺取代的透明质酸以约0.25％存在于水相中。
脂质微粒
根据某些实施方案，所公开组合物的脂质微粒包含一种或多种脂肪酸。在某些实施方案中，所述一种或多种脂肪酸具有偶数个碳。在某些实施方案中，所述脂肪酸选自：硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸、辛酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸、花生酸、木蜡酸、蜡酸，以及上述脂肪酸的混合物。
在某些示例性的实施方案中，当脂肪酸微粒包含脂肪酸的混合物时，所述脂肪酸以特定的比例存在。例如，在某些实施方案中，所述脂肪酸的混合物包含90:10比例的硬脂酸:油酸。
不同碳长度的脂肪酸在整个生物界都很常见，并被动物利用作为细胞膜的一部分、作为能量储存和用于热调节。脂肪酸包含连接到脂肪族碳链的羧酸。一般来说，它们不溶于水，但随着碳链长度缩短，它们的酸度会增加。脂肪酸可以是饱和的，或不包含碳-碳双键。或者它们可以是不饱和的，在脂肪族碳链中含有一个或多个碳-碳双键。哺乳动物可以加工和产生具有偶数碳链的脂肪酸。奇数脂肪酸由一些细菌产生，并在反刍动物的乳汁中发现，但在大多数情况下，由于一次在链上增加两个碳的代谢过程，它们是偶数的。表1列出了通常在植物和动物中发现的脂肪酸。脂质编号列出了脂肪族链中的碳数量，然后是双键的数量。在一些列表中，双键的位置包括在脂质编号中。在大多数情况下，脂肪酸通常是甘油三酯分子的一部分，所述甘油三酯分子可以包含多达三个碳长度相同或不同的脂肪酸。
在某些实施方案中，选择偶数个碳的脂肪酸。可以制备脂肪酸的混合物用来调整微粒的熔点。在某些实施方案中，使用90％的硬脂酸和10％的油酸的混合物。这产生在95°F熔化的微粒。通过混合12％的肉豆蔻酸、32％的棕榈酸、10％的硬脂酸和10％的油酸达到类似的熔点。根据进一步的实施方案，脂肪酸微粒是由月桂酸、辛酸和己酸的混合物形成的。选择微粒配方的关键因素是熔点和API在主要组分脂肪酸中的溶解度。熔点是重要的，因为接近生理体温的粒子会是液体或柔软的半固体，这会增加经过液-液界面的扩散速率。这可能是理想的，也可能是不理想的，取决于具体的应用。在某些实施方案中，将低熔点的微粒和高熔点的微粒(如低于和高于37℃)组合。由于脂肪酸链的长度和微粒的配方，API的溶解度会发生变化，调整API浓度和对主要微粒脂肪酸组分的亲和力可能是期望的。在一些配方中，与直觉相反的是，增加脂肪酸的分子量和链长会改变部分极性API的溶解度。在某些实施方案中，麻醉剂在脂肪酸微粒中的浓度是约1％-25％(重量)。
根据某些替代实施方案，使用奇数脂肪酸作为配方中的替代脂肪酸。单不饱和脂肪酸例如油酸也可以单独使用或与其他脂肪酸组合使用。在某些实施方案中，可以使用多不饱和脂肪酸，但并不是优选的，因为它们容易氧化，而且根据配方的不同可能会聚合。优选的是顺式构型的单不饱和脂肪酸(大多数来自植物)。
根据某些替代实施方案，所述脂质微粒包含一种或多种甘油三酯、或甘油三酯的混合物。在进一步的替代实施方案中，所述脂质微粒包含石蜡和/或蜡。
表1.脂肪酸和对应的脂质数量列表
表2.单不饱和脂肪酸
在某些实施方案中，单独地或以与其他脂肪酸的混合物的形式使用多不饱和脂肪酸来制造所述微粒。多不饱和脂肪通常比其同等碳数的饱和脂肪酸类似物的熔点低。两种必需脂肪酸的例子是亚油酸(C18:2)和α-亚油酸(C18:3)。人体不能制造这些脂肪酸，但需要它们，必须通过饮食摄入获得它们。身体可以代谢它们，所以它们可以用来生成微粒药物贮库，但它们具有多个容易氧化并可能与一些API发生反应的双键。
表3.ω-3脂肪酸
表4.ω6脂肪酸
| 常用名 | 化学名 | 脂质数量 |
| 亚油酸(LA) | 全顺式-9,12-十八碳二烯酸 | 18:2(n-6) |
| γ-亚麻酸(GLA) | 全顺式-6,9,12-十八碳三烯酸 | 18:3(n-6) |
| 二十碳二烯酸 | 全顺式-11,14-二十碳二烯酸 | 20:2(n-6) |
| 二高-γ-亚麻酸(DGLA) | 全顺式-8,11,14-二十碳三烯酸 | 20:3(n-6) |
| 花生四烯酸(AA) | 全顺式-5,8,11,14-二十碳四烯酸 | 20:4(n-6) |
| 二十二碳二烯酸 | 全顺式-13,16-二十二碳二烯酸 | 22:2(n-6) |
| 肾上腺酸(AdA) | 全顺式-7,10,13,16-二十二碳四烯酸 | 22:4(n-6) |
| 二十二碳五烯酸(奥斯本酸) | 全顺式-4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸 | 22:5(n-6) |
| 二十四碳四烯酸 | 全顺式-9,12,15,18-二十四碳四烯酸 | 24:4(n-6) |
| 二十四碳五烯酸 | 全顺式-6,9,12,15,18-二十四碳五烯酸 | 24:5(n-6) |
共轭脂肪酸也可以单独使用或与其他脂肪酸混合使用，以产生具有所需API溶解度/亲和力和物理性质的微粒药物贮库。
表5.共轭脂肪酸
| 常用名 | 化学名 | 脂质数量 |
| 瘤胃酸 | 9Z,11E-十八碳-9,11-二烯酸 | 18:2(n-7) |
| 10E,12Z-十八碳-10,12-二烯酸 | 18:2(n-6) | |
| α-十八碳三烯酸 | 8E,10E,12Z-十八碳三烯酸 | 18:3(n-6) |
| β-十八碳三烯酸 | 8E,10E,12E-十八碳三烯酸 | 18:3(n-6) |
| Jacaric acid | 8Z,10E,12Z-十八碳三烯酸 | 18:3(n-6) |
| α-桐酸 | 9Z,11E,13E-十八碳-9,11,13-三烯酸 | 18:3(n-5) |
| β-桐酸 | 9E,11E,13E-十八碳-9,11,13-三烯酸 | 18:3(n-5) |
| 梓树酸 | 9Z,11Z,13E-十八碳-9,11,13-三烯酸 | 18:3(n-5) |
| 石榴酸 | 9Z,11E,13Z-十八碳-9,11,13-三烯酸 | 18:3(n-5) |
| Rumelenic acid | 9E,11Z,15E-十八碳-9,11,15-三烯酸 | 18:3(n-3) |
| α-十八碳四烯酸 | 9E,11Z,13Z,15E-十八碳-9,11,13,15-四烯酸 | 18:4(n-3) |
| β-十八碳四烯酸 | 全反式-十八碳-9,11,13,15-四烯酸 | 18:4(n-3) |
| 伯色五烯酸 | 5Z,8Z,10E,12E,14Z-二十碳五稀酸 | 20:5(n-6) |
药物贮库微粒也可由动物酯蜡如蜂蜡、植物蜡、羊毛脂和衍生物制成。动物酯蜡通常含有棕榈酸三十烷基酯(triacontanyl palitate)以及棕榈酸酯、棕榈油酸酯、油酸酯、甘油三酯和脂肪醇的混合物。可以添加例如胆固醇、甘油三酯和脂肪醇的添加剂，以改变微粒的物理性质、API对微粒的溶解度和亲和力，并作为载体分子帮助API扩散出微粒。
可以添加矿物蜡、矿物油和羊毛脂衍生物，以改变药物贮库粒子的物理和化学性质。
植物来源的蜡也可以用来制备微粒的第一相(primary phase)。植物蜡比动物蜡的优势在于容易控制环境条件，而且相同的生物体(棕榈或植物)导致较批次间差异性。适合的动物蜡和植物蜡见表8。在某些实施方案中，脂肪酸微粒包含巴西棕榈蜡。在进一步的实施方案中，脂肪酸微粒包含巴西棕榈蜡和脂肪酸的组合。在示例性的实施方案中，该混合物是巴西棕榈蜡和油酸、己酸、辛酸和/或前述的混合物。
表6.脂肪酸的熔点示例
表7.降低硬脂酸油酸混合物的熔化温度的示例
| OA:SA比值 | 熔化温度℃ |
| 0.93 | 32 |
| 0.85 | 37 |
| 0.81 | 45 |
| 0.77 | 42 |
| 0.75 | 47 |
| 0.70 | 51 |
| 0.65 | 48 |
| 0.55 | 57 |
| 0.50 | 56 |
| 0.45 | 59 |
| 0.40 | 60 |
| 0.35 | 63 |
| 0.31 | 64 |
表8.常见动物和植物蜡的来源
| 名称 | 来源 |
| 动物蜡 | |
| 蜂蜡 | 昆虫 |
| 羊毛脂 | 绵羊 |
| 中国蜡 | 昆虫 |
| 鲸蜡 | 抹香鲸 |
| 虫胶 | 昆虫 |
| 植物蜡 | |
| 杨梅蜡 | 杨梅果 |
| 小烛树蜡 | 灌木 |
| 巴西棕榈蜡 | 棕榈叶 |
| 蓖麻蜡 | 蓖麻子 |
| 茅草蜡 | 细茎针草 |
| 日本蜡 | 水果 |
| 霍霍巴油 | 霍霍巴种子 |
| 蜡叶油椰蜡(Ouricury wax) | 棕榈叶 |
| 米糠蜡 | 米糠 |
| 大豆蜡 | 豆油 |
| 牛脂树蜡(Tallow tree wax) | 牛脂树种子 |
甘油三酯是纯脂肪酸的替代品。它们具有与纯的对应物类似的物理性质，并且具有类似麻醉剂的溶解度。甘油三酯的耐受性更好，因为它们存在于整个身体，并且有吸收和代谢脂质的代谢途径。表9列出了可替代脂肪酸作为脂质药物贮库粒子的甘油三酯。一般来说，选择偶数的脂肪酸组分，因为偶数脂肪酸在组织中存在得更多。有一些在体内被利用的奇数脂肪酸甘油三酯，如牛奶中的三庚酸甘油酯，也是合适的。如果需要多相制剂，可以使用不饱和脂肪酸系甘油三酯(如三油酸酯)，以软化脂质粒子或产生乳液液滴。不饱和甘油三酯存在于整个身体中，例如三棕榈油精(tripalmitolein)——哺乳动物脂肪的主要成分。使用已经在体内发现的甘油三酯增加耐受性和/或减少不良反应的可能性。在某些实施方案中，甘油三酯微粒中的麻醉剂浓度为约1-16％(重量)。
表9.甘油三酯
在某些实施方案中，水凝胶组合物包含多个在脂质组成、大小和/或API浓度方面具有不同特征的脂质微粒。在这些实施方案中，脂质微粒的混合物被用来提高药物的洗脱速率，并调整洗脱以从粒子中产生稳定的第一级释放。调整粒子体积与载体相体积的比例会延长API的释放时间。
在示例性的实施方案中，脂质微粒不是脂质体。
在某些实施方案中，脂质微粒被配制成在植入到个体体内时为固体(如在约37℃的温度下)。在进一步的实施方案中，脂质微粒被配制成在植入到个体体内时为液体，其效果是相对于具有类似浓度的麻醉剂的固体微粒，从这种液体微粒的洗脱速率会增加。在更进一步的实施方案中，所述组合物包含上述微粒二者，由此在植入到个体体内时，一些微粒会保持固体，一些会变成液体。可以调整两种类型的微粒的相对平衡，以达到所需的洗脱性质。
在某些实施方案中，脂质微粒的尺寸范围为约1微米至约20微米。在进一步的实施方案中，脂质微粒的尺寸范围为约5微米到约15微米。在某些示例性的实施方案中，脂质微粒约为7微米。
在某些实施方案中，所披露的组合物的洗脱性质受所述组合物中水相与脂质相的体积比的影响。根据某些实施方案，水相:脂质相的比例为约50％-80％的水相体积:约20％-50％的脂质相体积。根据进一步的实施方案，水相:脂质相的比例是约60％-80％的水相体积:约20％-40％的脂质相体积。根据再进一步的实施方案，水相:脂质相的比例是约70％的水相体积:约30％的脂质相体积。
根据某些进一步的实施方案，所述组合物在水性载体相内包含两个或多个脂质相。在这些实施方案的某些实施方案中，分布在所述水相内的是如前所述的脂质微粒相，以及第二脂质相，所述第二脂质相可采取在所述水相内的乳液的形式、或多个脂质微粒的形式，API从所述多个脂质微粒中洗脱的速度比第一脂质微粒相快。所述水相的目的是携带所述微粒和第二脂质相，并保持这些组分在整个制剂中的均质性。它提供体积，以便将准确的剂量递送到所需的组织部位，并可以包含盐形式的麻醉剂(如罗哌卡因)。盐形式的麻醉剂提供与类似剂量的盐水形式的麻醉剂相当的前期药物突释。第一脂质相或药物贮库微粒含有最大量的碱形式的麻醉剂，并会在前期突释已从药物产品中洗脱出来并进入周围组织后，将药物组分缓慢洗脱到所述水相中。由于碱形式在水性载体相中的溶解度和微粒的亲水亲油平衡(HLB)比率，存在着物质转移的限制。碱形式对脂质相的亲和力较高，而且由于药物对脂质相的亲和力，在洗脱完成后，脂质相中总会有一些麻醉剂存在。第二脂质相或乳液相(在某些制剂中，这可能是第二种类型的固体粒子)以比固相微粒更快的速度递送麻醉剂，它们共同提高了中间相的洗脱速率。一旦达到目标持续时间，洗脱速率就降至零并低于药学上的有效剂量。在某些实施方案中，所述组合物包含如上所述的乳液相，但没有多个固体微粒。
适用于第二脂质乳液相的脂质是任何在37°为液体的脂质或脂质混合物。例子包含但不限于硬脂酸、油酸、辛酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸、花生酸、木蜡酸、蜡酸。在某些实施方案中，硬脂酸和油酸的混合物是脂质乳液相中的脂质。在进一步的实施方案中，甘油三酯(如三油酸甘油酯或三棕榈酸甘油酯和三油酸甘油酯)形成第二脂质乳液相。根据某些实施方案，使用乳化剂来稳定所述乳液。乳化剂如TWEEN或本领域中已知的其他乳化剂都是合适的。
在某些实施方案中，所公开的组合物的麻醉剂洗脱性质受两个或更多个脂质相的体积比的影响。根据某些实施方案，固体微粒脂质相:乳液脂质相的比例是约50％-75％的固相体积:约25％-50％的乳液相体积。根据某些实施方案，固体微粒脂质相:乳液脂质相的比例是约66％固相体积:约34％乳液相体积。
脂质微粒水凝胶组合物的配制方法
根据某些实施方案，通过搅拌含有API的脂肪酸相在体积更大的水相中的溶液来生成脂质微粒。水相:脂质相的优选比例是95％-99.5％的水相:0.5％-5％的脂质相。优选的是，水相被存在于脂质相中的API所饱和。在某些实施方案中，水相中存在浓度＞25mmol的盐，优选25至150mmol，更优选45至65mmol。酪胺取代的透明质酸以0.1％至4％的浓度存在于水相中，优选0.1至1％，特别是0.5％的浓度。将两相混合物搅拌和冷却，直至产生微粒。使用离心机、过滤器或沉淀池浓缩粒子，并将水相倒出留下微粒。将含有酪胺取代的透明质酸和马辣根过氧化物酶的额外的水相加入到游离的微粒中，并以30％脂质相:70％水相的体积比将粒子悬浮在溶液中。加入过氧化氢以形成水凝胶。该水凝胶保持粒子的分离，并允许通过注射器容易地递送。
根据某些实施方案，具有两个或更多个脂质相的制剂(例如脂质微粒和乳液)，该制剂可如前面段落所述的制备，除了在向水相中加入微粒之前，将麻醉剂溶解在液态脂质相(在某些实施方案中为硬脂酸和油酸的混合物)并与水相剧烈混合直至形成乳液。形成乳液后，如前所述加入脂质微粒。
不希望被理论束缚，相信通过向水相中加入盐(如NaCl)，使zeta电位增加，导致表面电荷增加并使粒子相互排斥，从而允许形成较小直径的粒子，并防止凝聚的颗粒在凝固前形成更大的粒子。在某些实施方案中，水凝胶包含10mM至约70mM的盐。在进一步的实施方案中，盐浓度为约25mM至约50mM盐。在进一步的实施方案中，水凝胶包含至少约50mM的盐。在某些方面，所述盐是氯化钠。本领域技术人员会理解，其他盐也是可能的。
在所公开的组合物的某些实施方案中，麻醉剂包括罗哌卡因。在示例性的方面，罗哌卡因以约1％至约25％的量存在于脂质微粒中。在进一步的实施方案中，其中脂质微粒包含甘油三酯。
根据某些替代实施方案，未被多个脂质微粒结合的麻醉剂分散在整个水凝胶中。根据这些实施方案，分散在整个水凝胶中的API提供速释剂量，而结合在脂质微粒中的API提供延长的缓释。
在某些实施方案中，所述组合物进一步包含不透射线的造影剂。
本文进一步公开了治疗有需要的个体的手术后疼痛的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的组合物，所述组合物包含不混溶的载体相和分散在所述不混溶的载体相中的包含麻醉剂的多个脂质微粒。在某些实施方案中，所述不混溶的载体相是水凝胶、粘稠液体、稳定的乳液或软膏。
在示例性的实施方案中，所述不混溶的载体相是水凝胶(例如，包含酪胺取代的透明质酸的水凝胶)。
在某些实施方案中，所述麻醉剂选自：氨布卡因、阿莫拉酮、戊卡因(amylcaine)、奥布卡因、苯佐卡因、贝托卡因、珍尼柳酯、布比卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、古柯乙烯(cocaethylene)、可卡因、环美卡因、辛可卡因,二甲异喹、二甲卡因、地哌冬、达克罗宁、ecogonidine、ecogonine、尤普罗辛、非那可明、福莫卡因(formocaine)、海克卡因、羟替卡因(hydroxyteteracaine)、对氨基苯甲酸异丁酯、亮氨卡因、左沙屈尔、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲烷、麦替卡因、纳依卡因、奥他卡因、奥索卡因、奥昔卡因、parenthoxycaine、非那卡因、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚多卡醇(polidocanol)、普莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙对卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、假可卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、水杨醇、丁卡因、托利卡因、三甲卡因、佐拉敏或其药学上可接受的盐，或它们的混合物。在某些实施方案中，所述麻醉剂是罗哌卡因。在某些替代实施方案中，麻醉剂为布比卡因。
在所公开的方法的某些实施方案中，将所述组合物施用于所述个体，并递送至个体的神经或神经束附近。在示例性的实施方案中，所述神经或神经束支配所述个体的手术切口区域。所述组合物可以通过注射器或皮下注射针头、本领域已知的其他递送方法递送。在所公开的方法的示例性实施方案中，如本文所述的组合物的施用提供约72小时或更长时间的疼痛缓解。
本文还提供含有所公开的化合物或组合物的药物制剂的药盒。药盒可以是经组织的，以指示单一制剂或制剂的组合。所述组合物可被细分，以含有合适量的化合物。单位剂量可以是经包装的组合物，如经包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液体的小袋。
本文所述的化合物或组合物可以是单剂量的、或用于连续或周期性间断给药。对于连续给药，药盒可以包括在每个剂量单位中的化合物。对于周期性间断，药盒可以包括在不递送化合物期间的安慰剂。当需要随时间改变组合物的浓度、组合物的组分或组合物中的化合物或其他药剂的相对比例时，药盒可包含一系列的剂量单位。
药盒可以包含具有被配制成用于所需的递送途径的化合物的包装或容器。药盒还可以包含剂量说明、关于化合物的插页、监测化合物的循环水平的说明、或其组合。可进一步包括执行使用化合物的材料，包括但不限于试剂、孔板、容器、标记或标签等。此类药盒以适合治疗所需适应症的方式进行包装。考虑到所需的适应症和递送途径，本领域技术人员会容易明白包含在此类药盒中的其他合适组分。药盒还可以包括或包装有用于辅助将化合物注射/施用或放置在个体体内的工具。此类工具包括但不限于注射器、移液管、镊子、量勺、滴眼管或任何此类医学上批准的递送手段。其他工具可以包括允许在体外读取或监测反应的装置。
这些药盒的化合物或组合物也可以以干燥、冻干或液体形式提供。当试剂或组分以干燥形式提供时，一般通过添加溶剂来复溶。溶剂可以用另一种包装手段提供，并可由本领域技术人员选择。
本领域技术人员已知许多用于分配药剂的包装或药盒。在一个实施方案中，该包装是有标签的泡罩包装、拨号分配器包装或瓶子。
本文进一步公开了用于活性药物成分(API)的缓释的组合物，所述组合物包含：水凝胶；以及分散在所述水凝胶中的包含所述API的多个脂质微粒。在某些实施方案中，所述API是化疗组合物。在进一步的实施方案中，所述API是晕动病药物。在示例性的实施方案中，所述晕动病药物是美克洛嗪或茶苯海明。在进一步的实施方案中，所述API选自非甾体抗炎剂、类固醇、生物制剂如抗体、激素。
本文进一步公开的至少有以下组合物。
组合物1是用于治疗手术后疼痛的组合物，所述组合物包含：水性载体；和包含麻醉剂的脂质相，所述脂质相分散在所述水性载体中。
2.根据组合物1的组合物，其中所述水性载体是包含酪胺取代的透明质酸的水凝胶，其中所述水凝胶是通过二酪胺交联形成的，并且其中透明质酸羟基的酪胺取代的程度为约0.5％至约3％。
3.根据组合物1的组合物，其中所述脂质相包含多个脂质微粒。
4.根据组合物1的组合物，其中所述脂质相被乳化在所述水性载体中。
5.根据组合物3的组合物，其中未被所述多个脂质微粒结合的盐形式的所述麻醉剂被溶解在所述水性载体中。
6.根据权利要求5的组合物，其中所述水性载体和所述脂质微粒的体积比为约70-80的所述水性载体:约30-20的脂质微粒。
7.根据组合物3-6中任一者的组合物，其中所述脂质微粒包含一种或多种具有偶数个碳的脂肪酸。
8.根据组合物3-7中任一者的组合物，其中所述脂质微粒包含一种或多种具有奇数个碳的脂肪酸。
9.根据组合物3-8中任一者的组合物，其中所述一种或多种脂肪酸选自：硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸、辛酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸、花生酸、木蜡酸、蜡酸、以及上述脂肪酸的混合物，并且其中所述脂质微粒的熔点高于37℃。
10.根据组合物3-9中任一者的组合物，其中所述一种或多种脂肪酸包含硬脂酸和油酸的混合物，并且其中硬脂酸:油酸的比例为约90:10。
11.根据组合物7的组合物，其中所述脂质微粒包含约12％的肉豆蔻酸、约32％的棕榈酸、约10％的硬脂酸和约10％的油酸。
12.根据组合物的组合物，其中所述脂质微粒包含月桂酸与辛酸、己酸和/或油酸的混合物。
13.根据组合物3的组合物，其中所述脂质微粒包含石蜡、甘油三酯和/或蜡。
14.根据组合物13的组合物，其中所述脂质微粒包含巴西棕榈蜡与辛酸、己酸和/或油酸的混合物。
15.根据组合物3-14的组合物，其中所述多个脂质微粒包含第一多个脂质微粒和第二多个脂质微粒，并且其中所述第一多个脂质微粒在约37℃为固体，而所述第二多个脂质微粒在37℃为液体。
16.根据任意前述组合物的组合物，其中所述脂质微粒不是脂质体。
17.根据任意前述组合物的组合物，其中所述脂质微粒的尺寸范围为约1微米至约20微米。
18.根据任意前述组合物的组合物，其中所述脂质微粒的尺寸范围为约4微米至约8微米。
19.根据任意前述组合物的组合物，其中所述麻醉剂包括罗哌卡因。
20.根据任意前述组合物的组合物，其中所述罗哌卡因存在于所述脂质微粒中的量为约1％至约25％(重量)。
21.用于治疗手术后疼痛的组合物，所述组合物包含：水性载体；第一脂质相，其包含多个含有麻醉剂并分散在所述水性载体中的脂质微粒；以及第二脂质相，其包含溶于一种或多种脂质的麻醉剂并乳化到所述水相中。
22.根据组合物21的组合物，其中不存在于所述第一脂质相或所述第二脂质相中的盐形式的所述麻醉剂被溶解在所述水性载体中。
23.根据组合物21-22的组合物，其中所述第二脂质相的所述一种或多种脂质是一种或多种脂肪酸，并且其中所述第二脂质相被乳化到所述水相中。
24.根据组合物21-23的组合物，其中所述第二脂质相的所述一种或多种脂肪酸是硬脂酸和油酸的混合物。
25.根据组合物21-24的组合物，其中所述第一脂质相和所述第二脂质相的体积比为约66:34。
26.根据组合物21-25中任一者的组合物，其中所述脂质微粒包含一种或多种具有偶数个碳的脂肪酸。
27.根据组合物21-25中任一者的组合物，其中所述脂质微粒包含一种或多种具有奇数个碳的脂肪酸。
28.根据组合物21-27中任一者的组合物，其中所述一种或多种脂肪酸选自：硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸、辛酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸、花生酸、木蜡酸、蜡酸、以及上述脂肪酸的混合物，并且其中所述脂质微粒的熔点高于37℃。
29.根据组合物21-28中任一者的组合物，其中所述一种或多种脂肪酸包含硬脂酸和油酸的混合物，且其中硬脂酸:油酸的比例为约90:10。
30.根据组合物21-29的组合物，其中所述脂质微粒包含约12％的肉豆蔻酸、约32％的棕榈酸、约10％的硬脂酸和约10％的油酸。
31.根据组合物21-30的组合物，其中所述脂质微粒包含月桂酸与辛酸、己酸和/或油酸的混合物。
32.根据组合物21-31的组合物，其中所述脂质微粒包含石蜡、甘油三酯和/或蜡。
33.根据组合物32的组合物，其中所述脂质微粒包含靶向棕榈蜡与辛酸、己酸和/或油酸的混合物。
34.根据组合物21-33的组合物，其中所述多个脂质微粒包含第一多个脂质微粒和第二多个脂质微粒，并且其中所述第一多个脂质微粒在约37℃为固体，而所述第二多个脂质微粒在37℃为液体。
35.用于活性药物成分(API)的缓释的组合物，所述组合物包含：水凝胶；以及分散在所述水凝胶中的包含所述API的多个脂质微粒。
36.根据组合物35的组合物，其中所述API是化疗组合物。
37.根据组合物35的组合物，其中所述API是晕动病药物。
38.根据组合物35的组合物，其中所述晕动病药物是美克洛嗪或茶苯海明。
39.根据组合物35的组合物，其中所述API选自非甾体抗炎剂、类固醇、生物制品如抗体、激素。
实验
提出以下实施例是为了向本领域的普通技术人员完整地披露和描述本文所要求保护的化合物、组合物、物品、装置和/或方法是如何制造和评估的，并且旨在纯粹作为本发明的示范，而不是为了限制本发明人认为是其发明的范围。然而，本领域技术人员根据本公开内容会理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以在所公开的特定实施方案中做出许多改变并仍然获得类似或相似的结果。
实施例1：水相盐浓度对脂质微粒大小的影响
通过下述方式制备脂质微粒：将液态脂肪酸相(其含有溶解在该相中的API)与相同温度的盐水相混合，然后迅速冷却以固定粒子直径并防止脂肪酸液滴凝聚成更大的粒子。为了评估水相离子含量对粒子大小的影响，在不同的离子浓度下制备样品。如图1所示，在溶液中没有离子性物质存在的情况下，大量的脂肪酸凝聚成大球，很少有微粒产生。10mM氯化钠产生了更多的微粒和一些较小的大粒子，其中一些大粒子凝聚在小瓶中。50mM氯化钠增加了微粒的数量和由初始脂肪酸体积产生的微粒的体积。这表明加入NaCl使粒子不会凝聚并形成大粒子。在溶液中加入离子性物质也会使粒子直径减少到<10um。将NaCl的浓度增加到125mM并没有增加微粒的数量，大粒的数量增加了。
实施例2：罗哌卡因脂质微粒水凝胶组合物的制备
按照以下程序制备罗哌卡因脂质微粒水凝胶组合物的样品。所有需要开口容器或在容器之间转移的操作都发生在经清洁和消毒(10％漂白剂清洁溶液)的隔离罩中。在无菌密封管中于75℃下将罗哌卡因碱以93.5mg/ml脂质相的浓度溶解于硬脂酸。一旦脂质完全溶解了罗哌卡因，将液态脂质相通过75℃预热的0.2um注射器过滤器进行无菌过滤，并转移到预热的无菌离心管中，将其在该无菌离心管中在75℃下保存，直到准备好与75℃预热的水凝胶相混合。将THA粉末(0.25％)和50mM氯化钠溶解在无菌过滤的RO水中，并放置长达6小时，直到THA粉末完全溶解。该最终溶液被双重无菌过滤到一个新的无菌离心管中，然后加热到75℃。然后将脂质相和水相合并，密封并剧烈摇晃，以产生悬浮在THA溶液中的约5um的脂质粒子的均匀悬浮液。通过无菌的0.2微米纤维素过滤介质过滤得到的悬浮液，以收集微粒。不使用所得的滤液而是保留下来供将来分析。微粒在隔离罩中干燥12小时，然后转移到无菌管中并密封，直到最终制剂准备好。向试管中加入载体相HRP缓冲液，并与0.25％THA和14.28mg/ml盐酸罗哌卡因混合。将该溶液冷藏静置12小时，直到THA组分完全溶解。将最终溶液被无菌过滤到在隔离罩中的最终制剂管中。将1.5495g微粒加入到含有14.28mg/mL盐酸罗哌卡因的3.5102g HRP/THA缓冲液中，并用0.1640g 3％H2O2交联。凝胶团被转移到无菌的10mL注射器中，并填充到1mL注射器中。
图2-4显示了罗哌卡因脂质微粒水凝胶组合物的代表性图像，其中关键特征由箭头标识。
为了测试所公开的组合物的体内效果，进行了动物研究。简而言之，Sprague-Dawley大鼠(每个处理组6只)在坐骨神经近端接受相关组合物的注射。通过留置颈部导管收集血样并进行分析以测定相关麻醉剂的血浆浓度。这些研究的结果显示在下面的例子中。
图5显示了在大鼠中的研究结果，比较了施用罗哌卡因脂质微粒水凝胶组合物的两个制剂(INSB200-A和INSB200B)、盐酸罗哌卡因和市售的布比卡因缓释制剂(Exparel)的动物的血清API浓度。制剂INSB200-A是按体积计30％的脂质微粒(6mL脂质，14mL水性)。脂质微粒为含有70mg/mL罗哌卡因碱的硬脂酸，水性载体中有14.2mg/mL盐酸罗哌卡因。
配方INSB200-B是按体积计30％的脂质微粒粒子。有两个脂质微粒群存在，即比例为34:66的含有110mg/mL罗哌卡因碱的90/10硬脂酸/油酸与含有110mg/mL罗哌卡因碱的硬脂酸脂质微粒。水性载体相含有14.2mg/mL盐酸罗哌卡因。
施用INSB200-A和INSB200-B的动物显示出升高和持续的血浆API水平，优于使用可比剂量的Exparel所取得的水平。
实施例3
评估的一个系统是具有脂质基药物贮库的水性载体相。在INSB200的情况下，API是非极性酰胺类麻醉剂罗哌卡因。有效的产品提供API的前期突释以配合标准的神经阻滞，并在短时间内产生强大的神经阻滞，而无需额外注射麻醉剂。麻醉剂在手术后24-36小时的时间段后以较慢的速度洗脱，以便运动功能恢复，但仍以有效剂量继续洗脱以减少或消除手术后的疼痛。两相系统提供水性载体相中的盐酸罗哌卡因的前期突释，然后降低洗脱速率，直到达到一个稳定状态，该稳定状态保持有效地治疗或最小化疼痛的局部API浓度。
制备了三种制剂，其中在水相中有与200mg耐乐品(Naropin)阻滞等效的罗哌卡因剂量。在无菌密封管中在75℃下将罗哌卡因碱溶解在液态硬脂酸中，目标浓度为110mg/g脂质相。批次1在1.4423g硬脂酸中含有0.1524g罗哌卡因碱，批次2在1.4941g硬脂酸中含有0.1540g罗哌卡因碱。然后将这两个批次的混合物加热到75℃。不断搅拌液态脂质批次，直到罗哌卡因完全溶解在硬脂酸中。一旦罗哌卡因完全溶解，液态脂质相通过75℃预热的0.2微米注射器过滤器进行无菌过滤，并转移到预热的无菌离心管中，将其在该无菌离心管在75℃下保存，直到准备好与75℃预热的水凝胶相混合。微粒缓冲液是通过下述方式提前准备好的：将THA粉末(总缓冲液重量的0.25％)加入在反渗透水中的50mM经灭菌的氯化钠溶液中，并允许混合长达6小时，直到THA粉末完全溶解。微粒盐水包含0.5595g罗哌卡因碱、0.25g THA、2.922g氯化钠和1L无菌水。一旦THA被完全溶解，微粒盐水被无菌过滤到一个新的无菌管中。制备了两批微粒，批次1将1.5947g硬脂酸/罗哌卡因碱加入48.4747g THA MP盐水中，而批次2将1.6494g硬脂酸/罗哌卡因碱脂质加入48.5275g盐水中。然后将脂质相和水相迅速合并，密封，并剧烈搅拌，同时让其冷却到室温，以形成悬浮在THA溶液中的约0-100微米的脂质粒子的均匀悬浮液。通过无菌的0.2微米纤维素过滤介质过滤得到的悬浮液以收集微粒，并丢弃盐水滤液。微粒在无菌隔离罩中干燥12小时，然后转移到无菌管中并密封，直到最终制剂准备好。将45.0010g HRP缓冲液(53mg马辣根过氧化物酶在1L水中)加入管中，并与0.1130g THA和0.6447g盐酸罗哌卡因混合。将该溶液冷藏放置12小时，直到THA组分完全溶解。然后将载体相最终溶液无菌过滤到在隔离罩中的最终制剂管中。将1.5643g微粒加入到含有14.31mg/ml盐酸罗哌卡因的3.5902g HRP/THA缓冲液中，并用0.1753g 3％H2O2交联。将得到的凝胶团转移到无菌的10mL注射器中，并填充到1mL注射器中。
如图6所示，所有制剂在最初的半小时内迅速匹配Naropin 200mg注射液的Cmax浓度，然后以麻醉的速率平稳至少72小时。两个对照被用来测量制剂的有效性。第一个阳性对照是0.5％的Naropin，以显示制剂在最初0.5-1小时内需要提供类似剂量的罗哌卡因。所有三种制剂提供的前期突释都与Naropin对照匹配。第二个阳性对照是Exparel，其为布比卡因脂质体缓释麻醉剂。三种制剂在24小时后继续提供比Exparel更高量的罗哌卡因。布比卡因和罗哌卡因具有相似的化学结构和性质，不同之处在于一个甲基。
所有三种制剂在72小时处提供的罗哌卡因的量相似，表明它们都含有足够的罗哌卡因，以继续使载体相饱和超过72小时。脂质相会保留一些药物，这些制剂大约在同一时间达到该平衡浓度。这表明，脂质贮库颗粒中范围为70-110mg罗哌卡因/g贮库的较高浓度对Cmax或总洗脱速率都没有贡献。
缓释外周神经阻滞产品应产生快速起效的强大神经阻滞，这将其洗脱速率降低到目标肢体运动功能恢复的程度，但又足够高以维持目标肢体的良好镇痛。镇痛应持续至少72小时。
如图6所示，在水性载体相和脂肪酸基脂质微粒中具有200mg等效剂量的两相系统以高于现有产品的剂量率提供前期突释和缓释。
实施例4
图7比较了去除水相罗哌卡因盐的效果，并表明含有>93mg/g贮库的罗哌卡因碱的制剂的洗脱速率相似。前期突释阶段迅速释放盐酸罗哌卡因，以致于6小时后，这些制剂匹配不含盐酸罗哌卡因的制剂的洗脱速率。载体相中不含盐酸罗哌卡因的、具有低于93mg/g贮库的制剂是一个异常，并迅速降低洗脱速率。在脂质微粒中可能存在一个刚好低于70mg/g的平衡水平，在该平衡水平下罗哌卡因与脂质相的亲和力太高，罗哌卡因无法从贮库中释放出来。这是洗脱的下限，低于这个下限，微粒将不会释放API。制剂必须含有比这个下限更多的罗哌卡因，以提供API有效缓释。载体相中含有盐酸罗哌卡因的70mg/g贮库制剂可能能够抑制洗脱，因为载体相被罗哌卡因预饱和，所以它能够具有与更高浓度的制剂相似的洗脱速率。这表明，70mg罗哌卡因/g贮库接近于下限。具有水相罗哌卡因的更高浓度的脂质显示出比较低浓度更好的前期突释。
图8显示了增加水相盐酸罗哌卡因的浓度会怎样增加Cmax，但它并没有明显改变整个洗脱曲线。这表明，水相内的盐酸罗哌卡因的洗脱与脂质相组分无关。
脂质相与水相的优选比例是<30％的脂质相和大于20％的脂质相，按体积计。增加脂质相的浓度实际上会降低某些制剂的洗脱速率。
实施例5
图9和图10显示了具有不同体积的脂质相的制剂的比较。除了20％的制剂样品6L洗脱罗哌卡因的速度明显低于更高负载的制剂外，低负载的药物贮库制剂表现相似。这可能是由于所有三种制剂都接近允许洗脱的最低浓度，而20％的体积在其他两种制剂之前已经用完了可用的罗哌卡因，并迅速下降了。
实施例6
图11显示了脂质药物贮库中罗哌卡因的中等水平负载的比较。在这一组中，40％脂质相体积的制剂的表现比其他制剂差。
实施例7
图12根据脂质相体积百分比，将脂质相贮库中的高负载罗哌卡因浓度相互比较。同样，具有30％脂质体积的制剂比其他体积百分比的制剂表现得更好。这表明对于缓释制剂，30％脂质体积的制剂是优选的。这些制剂可能适用于需要较低药物剂量的其他应用、或更快释放，但对于酰胺类麻醉剂，30％脂质体积的药物贮库制剂是优选的。
实施例8
图13比较了乳液相药物贮库制剂与固相药物贮库制剂的洗脱速率。在无菌密封管中，将罗哌卡因碱在75℃下以110mg/g脂质相的目标浓度溶解于液态硬脂酸。微粒脂质相在1.8664g硬脂酸中含有0.2032g罗哌卡因碱，乳液相脂质相在0.0960g硬脂酸和0.8393g油酸中含有0.1014g罗哌卡因碱。然后将两个批次加热到75℃。不断搅拌液态脂质批次，直到罗哌卡因完全溶解在脂质相中。一旦罗哌卡因完全溶解，将液态脂质相通过75℃预热的0.2微米注射器过滤器进行无菌过滤，并转移到预热的无菌离心管中，将其在该无菌离心管中在75℃下保存，直到准备与75℃预热的水凝胶相混合。微粒缓冲液是通过如下方式提前准备好的：将THA粉末(总缓冲液重量的0.25％)加入在反渗透水中的经灭菌的50mM氯化钠溶液中，并允许混合长达6小时，直到THA粉末完全溶解。微粒盐水含有0.5595g罗哌卡因碱、0.25gTHA、2.922g氯化钠和1L无菌水(与3和4相同的批次)。一旦THA完全溶解，微粒盐水被无菌过滤到一个新的无菌管中。产生一个批次的微粒，其将2.0696g硬脂酸/罗哌卡因碱加入48.5626g THA MP盐水中。然后将微粒脂质相和水相迅速合并，密封，并剧烈搅拌，同时让其冷却到室温，以形成悬浮在THA溶液中的约0-100微米脂质粒子的均匀悬浮液。通过无菌的0.2微米纤维素过滤介质过滤得到的悬浮液以收集微粒，并将盐水滤液丢弃。微粒在无菌隔离罩中干燥12小时，然后转移到无菌管中并密封，直到最终制剂准备好。将45.0010g HRP缓冲液(53mg马辣根过氧化物酶在1L水中)加入管中，并与0.1130g THA和0.6447g盐酸罗哌卡因混合。将该溶液冷藏放置12小时，直到THA组分完全溶解。然后将载体相最终溶液无菌过滤到在隔离罩中的最终制剂管中。将0.5148g第二脂质相(乳液相)加入到3.6100g HRP/THA缓冲液中，剧烈搅拌以形成乳剂。将1.0424g的微粒加入到现在的含有乳化液的缓冲液中，并用0.1757g的3％H2O2交联。所得的凝胶团被转移到一个无菌的10mL注射器中并填充到1mL注射器中。不希望被任何特定的理论所束缚，我们认为乳液相应该更快地释放罗哌卡因，因为穿过液体的扩散比在固体中的扩散快。事实上，这个例子显示在最初的24小时内洗脱速率较快，此时曲线出现分歧，固相洗脱速率变得更高。组合这两种类型的贮库提高药物产品的整体性能。
图14显示了通过将两种在66％的固相贮库中具有34％的乳液相贮库的制剂组合，制剂是如何改善的。组合药物贮库类型，通过保持强大的外周神经阻滞所需的罗哌卡因的前期突释和随后提高48至96小时的洗脱速率，改善了洗脱速率。
图15显示了改变罗哌卡因在乳液相中的负载如何对于提高在72小时处的洗脱速率没有什么作用。
图16比较了各种固相:乳液相药物贮库之比例对洗脱速率的影响。最佳的洗脱速率曲线由66:34的固相:乳液相制剂显示。该制剂产生了与Naropin对照相匹配的强大前期剂量，然后在72小时后继续以麻醉剂量提供罗哌卡因。50:50的制剂可能更适合某些手术应用，在这些手术中，麻醉剂的效力更强且需要在72小时快速下降。
实施例9
图17显示了将样品9LL制剂的剂量从递送的20mL总剂量增加到递送的30mL总剂量的影响。制剂的表现相似，除了在约72小时出现一个峰，这是由于MP的量因剂量增加而更高。
实施例10
以前的制剂是用硬脂酸/油酸系统形成的，但也可能用其他脂肪酸来模仿这种性能。图18显示了月桂酸、癸酸制剂与硬脂酸和油酸制剂的比较。图19显示了巴西棕榈蜡/油酸制剂与对照的比较。基于脂肪酸的药物产品体系可以使用多种脂肪酸。月桂酸可以与油酸、己酸和辛酸组合，以形成性能类似的制剂。已表明己酸在48小时后能以更高的速度洗脱。
实施例12
图20显示了固相脂肪酸微粒和液态(乳液)相药物贮库之间的比较。在这个例子中，两个药物贮库相都在贮库相中含有90mg/g的罗哌卡因。固体相在最初的24小时内不会同样地释放罗哌卡因，并在24小时后提供稳定的罗哌卡因释放。预期这两个相可以加在一起以形成一种新的制剂，其具有前期突释和在24小时后更高的洗脱速率。
尽管已经参照优选实施方案描述了本公开，但本领域技术人员会认识到，在不脱离所公开的装置、系统和方法的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上做出改变。
Claims (31)
1.用于治疗手术后疼痛的组合物，所述组合物包含：
水性载体；以及
包含麻醉剂的脂质相，所述脂质相分散在所述水性载体中。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述水性载体是包含酪胺取代的透明质酸的水凝胶，其中所述水凝胶是通过二酪胺交联形成的，并且其中透明质酸羟基的酪胺取代程度为约0.5％至约3％。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述脂质相包含多个脂质微粒。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述脂质相被乳化在所述水性载体中。
5.根据权利要求3的组合物，其中未被所述多个脂质微粒结合的盐形式的所述麻醉剂被溶解在所述水性载体中。
6.根据权利要求5的组合物，其中所述水性载体和所述脂质微粒之间的体积比为约70-80的所述水性载体:约30-20的脂质微粒。
7.根据权利要求3的组合物，其中所述脂质微粒包含一种或多种具有偶数个碳的脂肪酸。
8.根据权利要求3的组合物，其中所述脂质微粒包含一种或多种具有奇数个碳的脂肪酸。
9.根据权利要求7的组合物，其中所述一种或多种脂肪酸选自：硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸、辛酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸、花生酸、木蜡酸、蜡酸、以及上述脂肪酸的混合物，并且其中所述脂质微粒的熔点高于37℃。
10.根据权利要求9的组合物，其中所述一种或多种脂肪酸包含硬脂酸和油酸的混合物，并且其中硬脂酸:油酸的比例约为90:10。
11.根据权利要求7的组合物，其中所述脂质微粒包含约12％的肉豆蔻酸、约32％的棕榈酸、约10％的硬脂酸和约10％的油酸。
12.根据权利要求9的组合物，其中所述脂质微粒包含月桂酸与辛酸、己酸和/或油酸的混合物。
13.根据权利要求3的组合物，其中所述脂质微粒包含石蜡、甘油三酯和/或蜡。
14.根据权利要求13的组合物，其中所述脂质微粒包含巴西棕榈蜡与辛酸、己酸和/或油酸的混合物。
15.根据权利要求3的组合物，其中所述多个脂质微粒包含第一多个脂质微粒和第二多个脂质微粒，并且其中所述第一多个脂质微粒在约37℃是固体，而所述第二多个脂质微粒在37℃是液体。
16.根据权利要求3的组合物，其中所述脂质微粒不是脂质体。
17.根据权利要求3的组合物，其中所述脂质微粒的尺寸范围为约1微米至约20微米。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述脂质微粒的尺寸范围为约4微米至约8微米。
19.根据权利要求3的组合物，其中所述麻醉剂包括罗哌卡因。
20.根据权利要求19的组合物，其中所述罗哌卡因存在于所述脂质微粒中的量为约1％至约25％(重量)。
21.用于治疗手术后疼痛的组合物，所述组合物包含：
水性载体；
第一脂质相，其包含多个含有麻醉剂的脂质微粒并分散在所述水性载体中；以及
第二脂质相，其包含溶解在一种或多种脂质中的麻醉剂并乳化到所述水相中。
22.根据权利要求21的组合物，其中不存在于所述第一脂质相或所述第二脂质相中的盐形式的所述麻醉剂被溶解在所述水性载体中。
23.根据权利要求22的组合物，其中所述第二脂质相的所述一种或多种脂质是一种或多种脂肪酸，并且其中所述第二脂质相被乳化到所述水相中。
24.根据权利要求23的组合物，其中所述第二脂质相的所述一种或多种脂肪酸是硬脂酸和油酸的混合物。
25.根据权利要求21的组合物，其中所述第一脂质相和所述第二脂质相的体积比为约66∶34。
26.治疗有需要的个体的手术后疼痛的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的组合物，所述组合物包含：
不混溶的载体相；和
分散在所述不混溶的载体相中的包含麻醉剂的多个脂质微粒。
27.根据权利要求26的方法，其中所述不混溶的载体相是水凝胶、粘稠液体、稳定的乳剂、或软膏。
28.根据权利要求27的方法，其中所述不混溶的载体相是水凝胶。
29.根据权利要求28的方法，其中所述水凝胶包含酪胺取代的透明质酸，并且其中所述麻醉剂是罗哌卡因。
30.根据权利要求29的方法，其中向所述个体施用约20毫升的所述组合物，并且所述组合物提供约72小时的疼痛缓解。
31.根据权利要求29的方法，其中所述组合物被递送至个体的神经或神经束附近，并且其中所述神经或神经束支配所述个体的手术切口区域。
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