CN115141270A - 特异性结合新型冠状病毒的抗体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的结合冠状病毒刺突糖蛋白的抗体及其抗原结合片段，以及其在预防和/或治疗新型冠状病毒患者中的用途。此外，本发明还提供了冠状病毒刺突糖蛋白的新型抗原表位。
Description
背景技术
冠状病毒(Coronavirus)是一类主要感染脊椎动物的单股RNA正链病毒，是自然界广泛存在的一大类病毒。目前已知的7种可以感染人的冠状病毒分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV(引发重症急性呼吸综合征)和MERS-CoV(引发中东呼吸综合征)、2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2，引发新型冠状病毒肺炎毒肺炎。冠状病毒感染分布在全世界多个地区，中国以及英国、美国、德国、日本、俄罗斯、芬兰、印度等国，各个年龄组均会感染。冠状病毒通常经呼吸道或粪口途径感染，可导致多种疾病，如普通感冒、上呼吸道疾病、肺炎、急性呼吸综合征、肠胃炎以及心脏病变等。某些冠状病毒的致死率较高，并且传播速度较快，能引起严重的社会和公共卫生问题。
冠状病毒的刺突糖蛋白(S，Spike Protein)是病毒的表面结构蛋白，主要作用是促进病毒和宿主细胞表面受体的结合以及膜融合，是病毒颗粒侵入宿主细胞过程中关键蛋白。该蛋白还是诱发细胞免疫和体液免疫的重要组成成分。刺突糖蛋白通过其受体结合结构域(receptor binding domain，RBD)与受体人血管紧张素转换酶2(human angiotensinconverting enzyme 2，ACE2)结合，介导病毒进入宿主细胞，是宿主重要的中和抗体识别与开发靶点。ACE2蛋白是一种主要表达于肺、心、肾和肠道表面的膜蛋白，ACE2还被SARS-CoV、SARS-CoV-2等冠状病毒用作感染细胞的受体。ACE2的表达位置，正好对应于新冠病毒感染引起疾病的对应症状，例如呼吸道疾病和腹泻等。
因此，开发针对冠状病毒刺突糖蛋白RBD区域的特异性抗体对于研发冠状病毒相关疾病的临床治疗和诊断试剂均具有重要的科学意义和应用前景。
发明内容
本发明因此提供了一种新的结合冠状病毒刺突糖蛋白的抗体及其抗原结合片段；以及其编码核酸序列；包含其的载体、宿主细胞；本发明还提供了一种治疗和/或诊断新型冠状病毒患者的方法；此外，本发明提供了冠状病毒刺突糖蛋白的新抗原表位。
第一方面，本发明提供了冠状病毒刺突糖蛋白上的新抗原表位，其包含刺突糖蛋白的第330-530位氨基酸残基。在一个实施方案中，本发明提供的新冠状病毒刺突糖蛋白的抗原表位包含第Y449，L452，E484、Y489和Q493位氨基酸残基。在另一个实施方案中，本发明提供的新冠状病毒刺突糖蛋白的抗原表位包含第Y351、K444、Y449、N450、L452、T470、E484、F486、Y489、F490和Q493位的氨基酸残基。
第二方面，本发明提供了特异性结合新型冠状病毒刺突糖蛋白(S蛋白)的抗体及其抗原结合片段。
在一个实施方案中，本文提供了特异性结合冠状病毒刺突糖蛋白的抗体及其抗原结合片段，其中该抗体及其抗原结合片段包含一个或者多个下面所述互补性决定区(CDR)：包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1；包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VH CDR2；包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的VH CDR3；包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VL CDR1；包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2；和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3，在一个优选的实施方案中，本文所述抗体及其抗原结合片段包含上述所有6个CDR。
在一些实施方案中，本文所述抗体及其抗原结合片段包含如SEQ ID NO：7所示氨基酸序列的重链可变区，或与SEQ ID NO：7的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的重链可变区。在一些实施方案中，本文所述抗体及其抗原结合片段包含如SEQ ID NO：8所示氨基酸序列的轻链可变区，或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的轻链可变区序列。在另一些实施方案中，本文所述抗体及其抗原结合片段包含上述的重链可变区序列和轻链可变区序列。
在前述方面任一项的抗体的某些实施方案中，该抗体是单克隆抗体。
在前述方面任一项的抗体的某些实施方案中，抗体的至少一部分框架序列是人共有框架序列。
在前述方面任一项的抗体的某些实施方案中，该抗体是全长抗体。
在前述方面任一项的抗体的某些实施方案中，该抗体是IgG类抗体。在一些实施方案中，该IgG类抗体是IgG1亚类抗体。在一些实施方案中，该IgG类抗体是IgG2亚类抗体。在一些实施方案中，该IgG类抗体是IgG3亚类抗体。在一些实施方案中，该IgG类抗体是IgG4亚类抗体。
在本申请全长抗体的一些实施方案中，其抗体恒定区优选是人IgG恒定区，例如是人IgG1、IgG2、IgG3或者IgG4亚型的恒定区。在一些实施方案中，抗体的重链和/或轻链恒定区例如在Sequences of Proteins of Immunological Interest，NIH PublicationNo.91-3242中记载，本发明中可应用其中任一种。
在一些实施方案中，抗体的重链恒定区序列是人IgG1的恒定区，例如是：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：9)。
在一些实施方案中，抗体的轻链恒定区序列例如是：GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(SEQ ID NO：10)。
第三方面，本发明提供了分离的核酸分子，其编码第二方面的抗体或其抗原结合片段。
第四方面，本发明提供了载体，其包含第三方面的核酸分子。在一个实施方案中，所述载体是表达载体。
第五方面，本发明提供了宿主细胞，其包含第四方面的载体或第三发明的核酸分子。在一些实施方案中，该宿主细胞是原核细胞，例如大肠杆菌。在其它实施方案中，该宿主细胞是真核细胞，例如293细胞，CHO细胞，酵母细胞，或植物细胞。
第六方面，本发明提供了结合冠状病毒刺突糖蛋白的抗体或其抗原结合片段在制备用于预防或治疗新型冠状病毒感染或新型冠状病毒相关疾病的药物中的用途。
第七方面，本发明提供了包含上述抗冠状病毒刺突糖蛋白抗体或其抗原结合片段的组合物。在一个实施方案中，所述组合物是药物组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物是预防性药物组合物。在另一个实施方案中，所述药物组合物是治疗性药物组合物。
第八方面，本发明提供了在有需要的受试者中预防或治疗新型冠状病毒感染或新型冠状病毒相关疾病的方法，包括向所述受试者施用预防有效量或治疗有效量的本发明抗体或其抗原结合片段、或施用预防有效量或治疗有效量的本发明药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供的抗体或其抗原结合片段可以用于检测冠状病毒在生物样品中的存在。术语“检测”用于本文中时，包括定量或定性检测，示例性的检测方法可以涉及免疫组织化学、免疫细胞化学、流式细胞术(例如，FACS)、抗体分子复合的磁珠、ELISA测定法。
在一些实施方案中，本发明提供了诊断受试者是否感染冠状病毒的方法，包括将受试者的样品与本申请公开的抗冠状病毒刺突糖蛋白抗体或其抗原结合片段接触，并检测是否形成抗原-抗体复合物，从而判定所述受试者是否感染冠状病毒。
第九方面，本发明提供了试剂盒，其包含上文所述的本发明的抗冠状病毒刺突糖蛋白抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，本发明的试剂盒是检测试剂盒，使用该检测试剂盒可以检测来自受试者的样品中是否存在新型冠状病毒。在另一个实施方案中，本发明的试剂盒是诊断试剂盒，使用该试剂盒可以用于诊断受试者是否感染了新型冠状病毒。在一些实施方案中，本发明提供了诊断试剂盒，其包含本申请公开的抗体或其抗原结合片段。
附图说明
图1：抗体nCoV617与SARS-CoV-2S蛋白和RBD结构域蛋白滴定结合曲线。
图2：SPR检测抗体nCoV617与SARS-CoV-2S蛋白的亲和力结果。
图3：抗体nCoV617识别的冠状病毒刺突糖蛋白的抗原表位结果。
图4：抗体nCoV617在hACE2转基因小鼠体内预防和治疗SARS-CoV-2病毒感染。
发明详述
在详细描述本发明之前，应了解，本发明不受限于本说明书中的特定方法及实验条件，因为所述方法以及条件是可以改变的。另外，本文所用术语仅是供说明特定实施方案之用，而不意欲为限制性的。
I.定义
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。为了本发明的目的，下文定义了以下术语。
术语“约”在与数字数值联合使用时意为涵盖具有比指定数字数值小10％的下限和比指定数字数值大10％的上限的范围内的数字数值。
术语“和/或”当用于连接两个或多个可选项时，应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或更多项。
如本文中所用，术语“包含”或“包括”意指包括所述的要素、整数或步骤，但是不排除任意其他要素、整数或步骤。在本文中，当使用术语“包含”或“包括”时，除非另有指明，否则也涵盖由所述及的要素、整数或步骤组成的情形。例如，当提及“包含”某个具体序列的抗体可变区时，也旨在涵盖由该具体序列组成的抗体可变区。
术语“冠状病毒(Coronaviruses，CoV)”在本文中是指属于冠状病毒科(Coronaviridae)β冠状病毒属的病毒，病毒颗粒呈球形或椭圆形，直径约60～220nm。病毒为单股正链RNA(+ssRNA)病毒。其中SARS-CoV-2(Severe Acute Respiratory SyndromeCoronavirus 2)是已知的第七种可感染人类的冠状病毒，具有强烈的在人群中传播的能力。在本文中，“SARS-CoV-2”、“2019-nCoV”、“新冠病毒”和“COVID-19”可互换地使用。
SARS-CoV-2病毒的刺突糖蛋白(S蛋白)位于病毒表面，以三聚体形式存在，其单体可被蛋白酶识别，切割分为S1和S2两个亚基，其中S1上存在受体结合结构域(RBD)，主要负责受体识别，S1解离时会造成S2的构象变化。在包膜刺突的表面具有宿主衍生出来的聚糖，每一个三聚体都具有66个糖基化位点。
术语“抗体”在本文中以最广意义使用并且包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)，只要它们显示出所需的抗原结合活性即可。抗体可以是任何型和亚型(例如，IgM、IgD、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgE、IgA1和IgA2)的完整抗体(例如，具有两个全长的轻链和两个全长的重链)。
“人抗体”指具有这样的氨基酸序列的抗体，所述氨基酸序列对应于由人或人细胞生成或来源于非人来源，其利用人抗体库或其它人抗体编码序列编码的抗体的氨基酸序列。人抗体的这种定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。
“表位”或“抗原决定子”指与抗体分子的可变区中称为互补位的特异性抗原结合部位相互作用的抗原决定簇。单个抗原可以具有一个以上表位。因此，不同抗体可以结合抗原上的不同区域，并可以具有不同的生物学效应。表位可以由连续氨基酸或经蛋白质的三级折叠并接的不连续氨基酸形成。由连续氨基酸形成的表位在暴露于变性溶剂时通常保留，而通过三级折叠形成的表位在用变性溶剂处理时通常消失。表位通常在独特空间构象中包括至少3个，并且更通常至少5个、约9个或约8-10个氨基酸。
术语“抗原结合片段”是比完整或完全抗体的氨基酸残基数要少的完整或完全抗体的一部分或一段，其能结合抗原或与完整抗体(即与抗原结合片段所来源的完整抗体)竞争结合抗原。可以通过重组DNA技术、或通过酶或化学切割完整的抗体制备抗原结合片段。抗原结合片段包括但不限于Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、单链Fv(scFv)、单链Fab、双体抗体(diabody)、单结构域抗体(sdAb，纳米抗体)、骆驼Ig、Ig NAR、F(ab)'3片段、双-scFv、(scFv)2、微型抗体、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体、二硫键稳定的Fv蛋白(“dsFv”)。所述术语还包括经遗传工程改造的形式，例如嵌合抗体(例如人类化鼠抗体)、杂结合抗体(例如双特异性抗体)和其抗原结合片段。更详细的描述也请参见：皮尔斯目录与手册(Pierce Catalog and Handbook),1994-1995(皮尔斯化学公司(PierceChemical Co.),罗克福德(Rockford),伊利诺伊州(IL))；Kuby,免疫学杂志,第3版,W.H.弗里曼公司(W.H.Freeman&Co.),纽约,1997。
术语“全抗体”、“全长抗体”、“完全抗体”和“完整抗体”在本文中可互换地用来指包含由二硫键相互连接的至少两条重链(HC)和两条轻链(LC)的糖蛋白。每条重链由重链可变区(本文中缩写为VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由3个结构域CH1、CH2和CH3组成。每条轻链由轻链可变区(本文中缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。哺乳动物重链分类为α、δ、ε、γ和μ。哺乳动物轻链分类为λ或κ。包含α、δ、ε、γ和μ重链的免疫球蛋白分类为免疫球蛋白(Ig)A、IgD、IgE、IgG和IgM。VH和VL区可进一步分成被称为互补决定区(CDR)的高变区，其中散布着较保守的被称为框架区(FR)的区域。每个VH和VL均由三个CDR和四个FR组成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
“互补决定区”或“CDR区”或“CDR”或“高变区”，是抗体可变区中主要负责与抗原表位结合的氨基酸区域。重链和轻链的CDR通常被称作CDR1、CDR2和CDR3，从N-端开始顺序编号。
本领域公知多种用于在一个给定的VH或VL氨基酸序列中确定其CDR序列的方案：Kabat互补决定区(CDR)是基于序列变异性确定的并且是最常用的(Kabat等人,Sequencesof Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,Md.(1991)),而Chothia指的是结构环的位置(Chothia等人,(1987)J.Mol.Biol.196:901-917；Chothia等人(1989)Nature 342:877-883),AbMCDR是Kabat CDR和Chothia结构环之间的折中，并且由Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用，“接触性”(Contact)CDR基于对可获得的复杂晶体结构的分析。根据不同的CDR确定方案，这些CDR中的每一个的残基如下所述。
在涉及用本发明定义的具体CDR序列限定抗体时，所述抗体的范围还涵盖了这样的抗体，其可变区序列包含所述的具体CDR序列，但是由于应用了不同的方案(例如不同的指派系统规则或组合)而导致其所声称的CDR边界与本发明所定义的具体CDR边界不同。
本发明抗体的CDR可以根据本领域的任何方案或其组合人工地评估确定边界。除非另有说明，否则在本发明中，术语“CDR”或“CDR序列”涵盖以上述任一种方式确定的CDR序列。
“亲和力”是指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间全部非共价相互作用总和的强度。除非另有说明，在用于本文时，“结合亲和力”指反映结合对的成员(例如抗体与抗原)之间1∶1相互作用的内在结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可用结合解离平衡常数(KD)来表述。亲和力可通过本领域知道的常用方法来测量，包括现有技术已知以及本文中所描述的那些。在一个实施方案中，通过表面等离振子共振测定法所测定的本发明的“特异性结合”冠状病毒N蛋白的抗体的KD值为约1×10-8M，优选约1×10-9M；更优选1×10-10M。
当术语“竞争”用于竞争相同表位的抗原结合蛋白(例如中和抗原结合蛋白或中和抗体)的情况中时，意指在抗原结合蛋白之间竞争，其通过以下测定法来测定：在所述测定法中，待检测的抗原结合蛋白(例如抗体或其免疫学功能片段)防止或抑制(例如降低)参考抗原结合蛋白(例如配体或参考抗体)与共同抗原(例如N蛋白或其片段)的特异性结合。
与抗体相关的术语“变体”在本文中指，包含已经通过至少1个，例如1-30，或1-20或1-10个，例如1或2或3或4或5个氨基酸取代、缺失和/或插入而具有氨基酸改变的目标抗体区域(例如重链可变区或轻链可变区或重链CDR区或轻链CDR区)的抗体，其中变体基本上保持改变之前的抗体分子的生物学特性。在一方面，本发明涵盖在本文中所述及的任何抗体的变体。在一个实施方案中，抗体变体保持改变前抗体的至少60％,70％,80％,90％,或100％的生物学活性(例如抗原结合能力)。可以理解的，抗体的重链可变区或轻链可变区、或各CDR区可以单独改变或组合改变。在一些实施方案中，在一个或多个或全部三个重链CDR中的氨基酸改变不超过1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。优选地，所述氨基酸改变为氨基酸取代，优选保守取代。
术语“保守取代”是指一个氨基酸经相同类别内的另一氨基酸取代，例如一个酸性氨基酸经另一酸性氨基酸取代，一个碱性氨基酸经另一碱性氨基酸取代，或一个中性氨基酸经另一中性氨基酸取代。示例性的取代如下表所示：
在一些实施方案中，抗体变体与亲本抗体在目的抗体序列区域上具有至少80％、90％或95％或99％或更高的氨基酸同一性。
在优选的实施方案中，本发明所述的氨基酸变化发生在CDR外的区域(例如在FR中)。更优选地，本发明所述的氨基酸变化发生在Fc区。
“分离的”抗体是这样的抗体，其已经与其天然环境的组分分离。在一些实施方案中，将抗体纯化至超过95％或99％纯度，如通过例如电泳(例如，SDS-PAGE，等电聚焦(IEF)，毛细管电泳)或层析(例如，离子交换或反相HPLC)确定的。
“分离的”核酸是指这样的核酸分子，其已经与其天然环境的组分分离。分离的核酸包括包含在通常包含该核酸分子的细胞中的核酸分子，但是该核酸分子存在于染色体外或在不同于其天然染色体位置的染色体位置处。
术语“载体”当在本文中使用时是指能够增殖与其相连的另一个核酸的核酸分子。该术语包括作为自我复制核酸结构的载体以及结合到已经引入其的宿主细胞的基因组中的载体。一些载体能够指导与其可操作相连的核酸的表达。这样的载体在本文中被称为“表达载体”。
术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”可交换地使用且是指其中引入外源核酸的细胞，包括这种细胞的子代。宿主细胞包括“转化体”和“转化的细胞”，其包括初级转化的细胞和来源于其的子代，而不考虑传代的数目。子代在核酸含量上可能与亲本细胞不完全相同，而是可以包含突变。本文中包括与在最初转化的细胞中筛选或选择的具有相同功能或生物学活性的突变体子代。
用于克隆或表达编码抗体的载体的适当宿主细胞包括本文描述的原核或真核细胞。例如，抗体可在细菌中产生，特别当不需要糖基化和Fc效应子功能时。表达后，抗体可以从可溶级分中的细菌细胞糊状物分离，并且可以进一步纯化。
在一个实施方案中，宿主细胞是真核的。在另一个实施方案中，宿主细胞选自酵母细胞、哺乳动物细胞或适用于制备抗体或其抗原结合片段的其它细胞。例如，真核微生物诸如丝状真菌或酵母是关于编码抗体的载体的合适克隆或表达宿主，包括真菌和酵母菌株，其糖基化途径已经进行“人源化”，导致产生具有部分或完全人糖基化模式的抗体。也可以将脊椎动物细胞用作宿主。例如，可以使用被改造以适合于悬浮生长的哺乳动物细胞系。有用哺乳动物宿主细胞系的其它实例是用SV40转化的猴肾CV1系(COS-7)；人胚肾系(293或HEK293细胞)等。其它有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞；以及骨髓瘤细胞系如Y0，NS0和Sp2/0。
相对于参比多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”定义为在将所述序列进行比对(并在必要时导入空位)以获取最大百分比序列同一性，且不将任何保守取代视为序列同一性的部分之后，候选序列中的氨基酸残基与参比多肽序列中的相同氨基酸残基的百分比。可使用本领域各种方法进行序列比对以便测定百分比氨基酸序列同一性，例如，使用公众可得到的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGN(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以决定测量比对的适宜参数，包括对所比较的序列全长获得最大比对所需的任何算法。
当在本申请中提到序列同一性的百分比时，若未另外特别指出，这些百分比相对于较长序列的全长计算。相对于较长序列的全长计算适用于核酸序列和多肽序列两者。
“免疫缀合物”指与一种或多种异源分子，包括但不限于载体缀合的抗体。
术语“药物组合物”指这样的制剂，其以允许包含在其中的活性成分的生物学活性有效的形式存在，并且不包含对施用所述制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外的成分。
本发明在另一方面提供了包括一种或多种结合SARS-CoV-2病毒刺突糖蛋白或其免疫活性片段的单克隆抗体的药物组合物。应理解，本发明提供的抗SARS-CoV-2病毒刺突糖蛋白抗体或药物组合物可以整合至制剂中合适的运载体、赋形剂和其他试剂以联合给药，从而提供改善的转移、递送、耐受等。
术语“药用载体”指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂(例如弗氏佐剂(完全和不完全的))、赋形剂或媒介物。
适用于本发明的药用载体可以是常规的，参见“Handbook ofPharmaceuticalExcipients”,第七版,R.C.Rowe,P.J.Seskey和S.C.Owen,PharmaceuticalPress,London,Chicago描述的药物制剂辅料；以及“Remington’SpharmaceuticalSciences”，E.W.Martin,Mack Publishing Co,Easton,PA出版,第21版,2012，描述的适用于药物递送所公开抗体的组合物和制剂。
术语“有效量”指以单一或多次剂量施用后，足以获得或者至少部分获得期望的效果的量或剂量，“治疗有效量”指在治疗的受试者中产生预期效果的量，包括受试者病症的改善(例如，一个或多个症状的改善)和/或症状进展的延迟等。预防疾病的有效量指足以预防、阻止或延迟疾病的发生的量。确定有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内，例如治疗有效量取决于涉及的具体疾病；疾病的程度或严重性；个体患者的应答；施用的具体抗体；施用模式；施用制剂的生物利用率特征；选择的给药方案；和任何伴随疗法的使用等。
用于本文时，“治疗”指减缓、中断、阻滞、缓解、停止、降低、或逆转已存在的症状、病症、病况或疾病的进展或严重性。
术语“受试者”或“个体”是灵长类(例如，人和非人灵长类诸如猴)。在某些实施方案中，个体或受试者是人。
实施例
以下实施例进一步说明本发明，然而，应理解实施例以说明而非限定的方式来描述，并且本领域技术人员可以进行多种修改。
除非明确指明相反，否则本发明的实施将采用本领域技术内的常规化学、生物化学、有机化学、分子生物学、微生物学、重组DNA技术、遗传学、免疫学和细胞生物学的方法。这些方法的描述可以参见，例如，Sambrook等人，Molecular Cloning:A LaboratoryManual(第3版,2001)；Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版,1989)；Maniatis等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual(1982)；Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley和Sons,2008年7月更新)；ShortProtocols in Molecular Biology:ACompendium of Methods from Current Protocolsin Molecular Biology,Greene Pub.Associates和Wiley-Interscience；Glover,DNACloning:A Practical Approach,vol.I&II(IRL Press,Oxford,1985)；Anand,Techniquesfor the Analysis of Complex Genomes,(Academic Press,New York,1992)；Transcription and Translation(B.Hames&S.Higgins,Eds.,1984)；Perbal,A PracticalGuide to Molecular Cloning(1984)；Harlow和Lane,Antibodies,(Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1998)Current Protocols in ImmunologyQ.E.Coligan,A.M.Kruisbeek,D.H.Margulies,E.M.Shevach和W.Strober,eds.,1991)；Annual Review of Immunology；以及期刊专著如Advances in Immunology。
举出以下实例是为了向本领域一般技术人员就如何准备和利用本发明的方法和组合物提供一个完整的披露和说明，并非意在限制本发明的保护范围。
实施例1.分选记忆B细胞
依据相关法律法规，招募了6位志愿者(其都为经两次血液及咽拭子新型冠状病毒核酸检测为阴性的临床康复者)，用含有EDTA的抗凝管采集外周血，利用密度梯度离心法分离血浆与PBMC细胞。然后通过流式细胞仪(BD FACS Aria Aria Sorp)分选单个记忆B细胞，利用CD3-,CD14-,CD16-,CD235a-,CD20-,CD19+,CD27+和SARS-COV2 S+(BD Biosciencesand Invitrogen)策略设门分选记忆细胞。最终获得约0.2％的具有CD3-,CD14-,CD16-,CD235a-,CD20-,CD19+,CD27+以及SARS-CoV-2S-ECD-BV421+/S-ECD-PE-Cy7+的双阳性记忆B细胞。
实施例2.分离、鉴定抗体的可变区基因
采用逆转录(RT)和巢式引物链反应(PCR)方法，扩增抗刺突糖蛋白抗体的重链和轻链可变区基因(VH和VL)。具体操作为：
1.反转录合成cDNA第一条链
向含有单个B细胞的96孔板中分别加入0.5μM的各亚型重链与轻链的恒定区引物(参见CN107760690B中公开的引物信息)和Superscript IV反转录酶(Invitrogen，Carlsbad，CA)，37℃孵育1小时。
2.通过两轮PCR程序分离抗体基因
两轮PCR所采用的PCR仪为Bio-Rad型号C100096的PCR仪。
第一轮PCR：50ul体系中含有5ul的反转录反应产物，25μL Taq酶Mix(Invitrogen，Carlsbad，CA)，及0.5uM的各亚型重链与轻链抗体恒定区引物，PCR反应条件：预变性95℃5min，然后进行35个PCR循环，每个循环为：95℃变性30s，55℃退火60s，72℃延伸90s，最后用72℃延伸7min。
第二轮PCR：50ul体系中含有3ul的第一轮PCR反应产物，25μL Taq酶Mix，及0.5uM的各亚型重链与轻链抗体可变区引物，反应条件：预变性95℃5min，进行35个PCR循环，每个循环为：95℃变性30s，58℃退火60s，72℃延伸90s，最后用72延伸7min。获得的PCR产物用1.2％的琼脂糖凝胶电泳进行鉴定。
实施例3.抗体表达与纯化
将凝胶电泳鉴定为阳性、重链可变区与轻链可变区可匹配成对的抗体可变区基因的PCR产物利用同源重组克隆的方法连接到含有人IgG恒定区的pcDNA3.3载体上，然后将表达载体转化大肠杆菌DH5α感受态细菌，在含有氨苄青霉素的平板上37℃培养过夜，挑取11个单菌落用特异性引物进行PCR，反应条件为：94℃预变性3min；94℃变性30s，55℃退火30s，72℃延伸90s，25个循环；72℃延伸5min。取5μL PCR产物用1％琼脂糖凝胶电泳检测。
将阳性质粒转化DH5α细胞进行大量扩增，快速提取重组质粒后，与阳离子聚合物共转染HEK293细胞，转染后6-8小时换新鲜培养基，并在37℃8％CO2培养箱中培养96小时，收集细胞上清进行检测。收集转染上清，4000rpm离心1小时，利用蛋白A亲和层析法对上清液进行纯化；利用SDS-PAGE检验抗体的表达及纯化情况。SDS-PAGE检测结果表明成功表达了抗体，重链条带分布在55kD左右，轻链条带分布在25kD左右，抗体重链和轻链还原后的分子量符合一般抗体大小。
本申请获得的阳性抗刺突糖蛋白抗体(nCoV617)的CDR序列、可变区序列参见表I和II，其重链恒定区及轻链恒定区序列分别如SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:10所示。
表I:抗刺突糖蛋白抗体的CDR序列：
表II:抗刺突糖蛋白抗体的重链可变区序列和轻链可变区序列：
实施例4.抗刺突糖蛋白抗体结合活性的检测
分别将SARS-CoV-2S蛋白(ECD)(购自金斯瑞，Z03481)、RBD结构域蛋白(序列来自NC_045512.2，自行表达)用包被缓冲液稀释至2μg/ml，每孔0.1mL加于96孔Elisa板中，4℃过夜包被，洗涤后添加封闭液，37℃封闭2个小时。将本申请的抗体nCoV617作为一抗，以起始浓度为10μg/mL进行3倍梯度系列稀释，之后依次每孔100μL添加到96孔Elisa板中，37℃孵育1h，随后添加作为二抗的HRP标记的羊抗人IgG(1：10000)，37℃孵育1个小时，PBST缓冲液洗涤，每孔加100μL TMB，避光37℃放置5min，立即用50μL 2mol/L硫酸中止反应，用酶标仪读取OD450值。
结果如图1所示，抗体nCoV617分别与SARS-CoV-2S蛋白及RBD结构域蛋白具有良好的结合活性，通过计算得知抗体nCoV617与SARS-CoV-2S蛋白结合的EC50为0.002μg/mL，nCoV617与RBD结构域蛋白结合的EC50为0.003μg/mL。
实施例5.抗体与抗原的亲和力测定
抗体和抗原决定簇之间的结合力称为抗体亲和力，体现了抗体分子和抗原决定簇结合的能力，通常以KD值进行衡量；可以通过表面等离子共振(surface plasmonresonance，SPR)的分析方法进行测量。
先用人抗体捕获试剂盒(GE,BR100839)制备捕获人源抗体lgG-Fc的芯片，芯片表面有两个通道：1通道作为参照通道，2通道作为样品通道，用氨基偶联的方法把Anti-HumanIgG-Fc抗体固定在CM5传感器芯片(GE，BR100012)表面的1，2通道上。将抗体nCoV617作为配体捕获在CM5传感器芯片上的2通道上，使抗体捕获水平达到200Ru左右，然后分别以0μg/mL、2.5μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、40μg/mL的SARS-CoV-2S蛋白为分析物同时捕获至1，2通道。抗体分子与抗原经过捕获、结合、解离和再生，收集数据分析，结果如图2所示。抗体nCoV617与SARS-CoV-2S蛋白的平衡解离常数(KD)为8.02×10-9M，达到nM级别；表明抗体nCoV617是一株针对SARS-CoV-2S蛋白具有高亲和力的中和抗体。
采用SPR方法研究S蛋白、ACE2和抗冠状病毒刺突糖蛋白单克隆抗体(nCoV617)三者之间的关系。先制备捕获芯片，然后进行4轮循环实验，每一轮循环包括捕获S蛋白、结合样品1或样品2(样品1和样品2为抗S蛋白抗体或者ACE2)，解离和再生四个步骤。每一轮循环包括1通道(参照通道)和2通道(样品通道)，2通道上捕获抗原S蛋白。
捕获条件：把S蛋白用pH4.0的醋酸钠溶液稀释到5μg/mL，用氨基偶联的方法把S蛋白固定在CM5传感芯片表面的2通道上，1通道为参照通道。使捕获的蛋白达到100Ru左右。结合条件：抗S蛋白抗体(nCoV617)的上样浓度为100μg/mL，ACE2的上样浓度为400μg/mL；流速为10μL/min、结合时间180s。再生条件：pH为1.5的Glycine溶液，流速为30μL/min、再生时间为30s。
第一轮循环先在1和2通道上结合抗S蛋白抗体，再在1和2通道上结合抗S蛋白抗体；第二轮循环先在1和2通道上结合抗S蛋白抗体，再在1和2通道上结合ACE2；第三轮循环先在1和2通道上结合ACE2，再在1和2通道上结合ACE2；第四轮循环先在1和2通道上结合ACE2，再在1和2通道上结合抗S蛋白抗体。观察并计算结果。
结果显示，在ACE2和抗S蛋白单克隆抗体竞争性实验中，nCoV617能够封闭S蛋白，并完全阻断ACE2和S蛋白的结合，ACE2能够封闭ACE2，但ACE2并不能抑制抗体nCoV617和S蛋白的结合，表明抗体nCoV617和S蛋白的结合不受ACE2的影响。即在ACE2和抗S蛋白单克隆抗体竞争性研究中，抗体nCoV617抗体可能通过直接结合新冠病毒，从而阻断病毒和ACE2受体的结合，由此阻止病毒吸附于易感细胞，抑制病毒与受体细胞发生膜融合，从而使得病毒不能穿入胞内进行增殖，因此抑制了病毒对宿主的感染。
实施例6.抗体nCoV617与RBD蛋白相互作用的表位
实施例4表明抗体nCoV617与S蛋白的RBD结构具有结合作用，为了进一步确定抗体nCoV617与RBD蛋白的分子相互作用机制，采用晶体学方法进行了结构解析。将SARS-CoV-2S-RBD(S-RBD)蛋白和nCoV617 Fab按照摩尔比1：1.5在4℃孵育2小时，随后进一步通过分子排阻层析色谱，进一步分离S-RBD和nCoV617Fab复合物，将其浓缩至11.55mg/ml左右浓度，初筛并进行多轮优化，选取合适的单晶。衍射仪设置波长为
温度为100K，同步辐射光源收集数据。经过校验、分析，最后得到分辨率为
的RBD蛋白与nCoV617抗体复合物的晶体结构。
结果显示：抗体nCoV617的可变区，包括H-CDR1，H-CDR3，L-CDR1，L-CDR2和L-CDR3，识别RBD的结构域。总的来说，抗体nCoV617是通过各种亲水和疏水相互作用来识别RBD的结构域上的关键表位位点，RBD主要有6个残基与nCoV617相互作用。RBD蛋白的Y449，L452和F490残基位于脊反平行双链的相邻区域中，主要通过疏水作用与nCoV617Fab的两链相互作用。另外，RBD的脊部尖端与nCoV617形成多个氢键(H键)，主要为nCoV617 VH的H-CDR1和H-CDR3中的残基。在这些相互作用中，RBD的F486与H-CDR1的G26和T28形成弱相互作用；另外，RBD的Q493的α-酰胺基也通过H键与H-CDR3的L101和L104结合，RBD的E484的δ-甲基羧基则与H-CDR3的R97的α-酰胺基形成强相互作用。RBD主要由长距离H键介导与nCoV617 VL之间的相互作用，关键位点有Y351、K444、N450和T470。
为了进一步确定抗体nCoV617与RBD蛋白的分子相互作用的关键表位位点，发明人对RBD中的关键残基进行了丙氨酸诱变，然后通过SPR检测其与抗体nCoV617的结合亲和力是否有影响。结果如图3所示：将野生型RBD(WT)通过丙氨酸突变，将449位的Y变成A，将452位的L变成A，将456位的F变成A，将484位的E变成A，将486位的F变成A，将489位的Y变成A，将490位的F变成A，将493位的Q变成A,采用SPR技术进行亲和力测定，发现Y449、L452、E484、Y489和F490突变成A后，相较于野生型(WT)亲和力下降10倍以上(图3A)。并对RBD结构模拟，发现Y449、L452、E484、Y489和F490为抗体nCoV617结合的关键氨基酸位点(图3B)。由此可知，RBD蛋白上的Y449、L452、E484、Y489和F490是本发明的抗体nCoV617结合的关键抗原表位。
实施例7.抗体的中和能力检测
本实施例在Vero E6细胞中探讨了抗体nCoV617的中和作用。调整Vero E6细胞密度为5x104个/mL，以每孔100μL加入96孔板，孵育24h后细胞密度达到80％左右。在另一96孔板中系列稀释抗体nCoV617(以100μg/mL的抗体nCoV617为起始浓度，3倍稀释共11个梯度)，每孔50μL；然后每孔加入50uL的病毒滴度为100CCID50的SARS-CoV-2(中国新型冠状病毒，MT226610)病毒，对照组加入等量培养液；混匀，37℃培养箱孵育1h，得到抗体与病毒的反应液。弃掉Vero E6细胞的培养上清液，将上述制备得到的100μL的抗体与病毒的反应液分别加入细胞中，每孔补加100μL细胞培养液，培养3-5天观察细胞病变。经计算结果显示，抗体nCoV617针对新型冠状病毒MT226610具有极强的中和作用，其IC50可低至0.0023μg/mL。
SARS-CoV-2属于RNA病毒，具有突变快的特点，现阶段已经证明该病毒存在多种变异株。为了检测本申请抗体nCoV617的抗病毒广谱性，发明人利用病毒的东南亚株(MW341443)和英国流行株(MW255832)进一步检测了抗体的中和能力，实验步骤同上。实施例所使用的中国流行株(MT226610)、东南亚株(MW341443)和英国流行株(MW255832)均来自中国医学科学院医学生物学研究所。
结果显示：抗体nCoV617分别可以与MW255832和MW341443特异性结合，其IC50分别为1.10μg/mL和0.87μg/mL，说明抗体nCoV617针对不同地区的新冠病毒株都具备良好的中和作用，即抗体nCoV617具广谱中和能力。
实施例8.抗体nCoV617对转基因感染小鼠的预防和治疗作用
为了验证抗体nCoV617在体内的活性功能，发明人进一步基于SARS-CoV-2hACE2转基因小鼠感染模型，检测了抗体nCoV617对hACE2转基因小鼠的预防和治疗作用。
将hACE2转基因小鼠(上海南方模式生物科技股份有限公司)设置为三个组(每组3只小鼠)，分别为预防组、治疗组和阴性对照组。预防组：在攻毒前24h，腹腔注射剂量为20mg/kg的nCoV617抗体，24h后每只小鼠滴鼻攻毒5×104pfu MT226610；治疗组：每只小鼠滴鼻攻毒5×104pfu MT226610，2h后腹腔注射剂量为20mg/kg的nCoV617抗体；阴性对照组：每只小鼠滴鼻攻毒5×104pfu MT226610，2h后腹腔注射剂量为20mg/kg的阴性对照抗体。每天测量小鼠体重变化，在第三天处死小鼠取鼻组织和肺组织，通过定量PCR的方式测量鼻组织和肺组织中MT226610病毒的拷贝数。并取肺部组织进行石蜡固定包埋，切片、HE染色观察肺部组织病理变化情况。
结果如图4所示，相比较于预防组和治疗组，阴性对照组的小鼠体重明显下降，从第二天开始显著下降，到第三天小鼠体重降低约15％，而预防组和治疗组从第0天到第3天小鼠体重基本没有变化(图4A)。在第3天取完肺组织和鼻组织后进行定量PCR，在肺组织的阴性对照组中，SARS-COV-2的病毒核酸拷贝数为12个Log，而在治疗组和预防组中的SARS-COV-2病毒核酸拷贝数分别为6个Log和4个Log，病毒拷贝数分别下降约106和108倍，显著的降低病毒拷贝数(p<0.01，图4B)。在鼻组织的阴性对照组中，SARS-COV-2的病毒核酸拷贝数为6个Log，而在治疗组和预防组中的SARS-COV-2病毒核酸拷贝数分别为3个Log和3.5个Log，病毒拷贝数分别下降约103和102倍，显著的降低病毒拷贝数(p<0.01，图4C)。对肺组织进行HE染色，在预防组和治疗组中，肺部组织结构完整，肺泡边缘清晰，没有炎症反应和浸润T细胞，而在阴性对照组中肺泡结构被破坏，边缘不清晰，肺部组织结构不完整，有炎症反应和浸润T细胞。
实验结果说明本申请的抗体nCoV617能够预防模型动物不被SARS-COV-2病毒感染，以及能够治疗受感染的小鼠，具体体现在：维持小鼠的体重和生命体征，降低病毒在肺部组织和鼻腔中的病毒载量，抑制肺部的炎症反应，并保护肺组织器官的结构完整性。
从动物实验的结果来看，nCoV617单克隆抗体能够预防小鼠不被SARS-COV-2病毒感染，对将来应用于健康人群预防具有积极指导意义；除了能够进行预防之外，nCoV617单克隆抗体还能治疗由SARS-COV-2病毒感染的小鼠，减轻其感染的症状、缩短其病程乃至痊愈，提示抗体nCoV617能够用于新冠患者轻症或者重症治疗，减轻新冠患者感染的症状缩短其病程乃至痊愈，以治疗更多的患者。
序列表
<110> 珠海泰诺麦博生物技术有限公司
<120> 特异性结合新型冠状病毒的抗体
<130> PF 210103CNI
<160> 10
<170> PatentIn version 3.3
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<223> 合成的
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<220>
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130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 10
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 10
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
Claims (17)
1.一种特异性地结合冠状病毒刺突糖蛋白的人抗体或其抗原结合片段，其包含如SEQID NO:7所示的重链可变区的3个互补决定区CDR，以及如SEQ ID NO:8所示的轻链可变区的3个互补决定区CDR。
2.一种特异性结合冠状病毒刺突糖蛋白的人抗体或其抗原结合片段，其中该抗体包含下面的互补性决定区(CDR)：
包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1；
包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VH CDR2；
包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的VH CDR3；
包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VL CDR1；
包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2；和
包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。
3.权利要求1或2所述的人抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区VH和/或轻链可变区VL，其中，
重链可变区VH，包含与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
轻链可变区VL，包含与SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
4.前述权利要求任一项的人抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是单克隆抗体。
5.前述权利要求任一项的人抗体或其抗原结合片段，其包含恒定区序列，优选地，所述恒定区序列的至少一部分是人共有恒定区序列。
6.前述权利要求任一项的人抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是IgG亚类抗体，例如是IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体或IgG4抗体。
7.前述权利要求任一项的人抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段选自Fab、Fab’-SH、Fv、scFv或(Fab’)2片段。
8.一种特异性地结合冠状病毒刺突糖蛋白的人抗体或其抗原结合片段，其结合冠状病毒刺突糖蛋白受体结合结构域的包含第Y449，L452，E484、Y489和F490位氨基酸残基的表位。
9.权利要求8所述的人抗体或其抗原结合片段，其结合冠状病毒刺突糖蛋白受体结合结构域的包含第Y351、K444、Y449、N450、L452、T470、E484、F486、Y489、F490或Q493位的氨基酸残基的表位。
10.一种分离的核酸，其编码前述权利要求任一项的人抗体或其抗原结合片段。
11.一种表达载体，其包含权利要求10的核酸。
12.一种宿主细胞，其包含权利要求11的载体。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项的人抗体或其抗原结合片段，任选地包含可药用载剂，赋形剂，或稀释剂。
14.一种制备抗新型冠状病毒刺突糖蛋白抗体或其抗原结合片段的方法，包括在适于表达权利要求1至9中任一项的人抗体或其抗原结合片段的条件下培养权利要求12的宿主细胞，任选地分离所产生的人抗体或其抗原结合片段。
15.权利要求1至9中任一项的抗体或其抗原结合片段在制备用于检测、治疗、预防和/或减轻新型冠状病毒感染或新型冠状病毒相关疾病的药物或试剂盒中的用途。
16.一种预防或治疗新型冠状病毒感染或新型冠状病毒相关疾病的方法，包括向需要所述治疗的个体给予有效量的根据权利要求1至9中任一项权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，或权利要求13的药物组合物。
17.一种用于检测新型冠状病毒或用于诊断新型冠状病毒感染的试剂盒，其包含权利要求1-9中任一项的人抗体或其抗原结合片段。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110335015.3A CN115141270A (zh) | 2021-03-29 | 2021-03-29 | 特异性结合新型冠状病毒的抗体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110335015.3A CN115141270A (zh) | 2021-03-29 | 2021-03-29 | 特异性结合新型冠状病毒的抗体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115141270A true CN115141270A (zh) | 2022-10-04 |
Family
ID=83403949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110335015.3A Pending CN115141270A (zh) | 2021-03-29 | 2021-03-29 | 特异性结合新型冠状病毒的抗体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115141270A (zh) |
-
2021
- 2021-03-29 CN CN202110335015.3A patent/CN115141270A/zh active Pending
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