KR20220055423A - SARS-CoV-2 특이적 신규 항체를 이용한 SARS-CoV-2의 검출방법 - Google Patents
SARS-CoV-2 특이적 신규 항체를 이용한 SARS-CoV-2의 검출방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 SARS-CoV-2 특이적 신규 항체, 상기 항체를 이용한 SARS-CoV-2의 검출방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 진단방법은 SARS-CoV-2 NP 항원을 효과적으로 검출하므로 감염 초기부터 감염여부의 진단이 가능하고, 유전적 유사성이 높은 SARS-CoV 및 MERS-CoV 등의 바이러스 등에 교차 반응을 나타내지 않으며, 간단한 장비로 짧은 시간 내에 진단이 가능한바, COVID-19에 대한 신속하고 정확한 현장 진단 기법으로써 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 SARS-CoV-2 특이적 신규 항체, 상기 항체를 이용한 SARS-CoV-2의 검출방법에 관한 것이다.
2019년 12월 중국 후베이성 우한시에서 처음 보고된 코로나바이러스 질환 (COVID-19)은 신종 바이러스인 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2) 감염에 의해 유발된다. SARS-CoV-2 감염은 주로 발열, 기침 및 피로감을 포함하는 폐렴과 유사한 증상을 유발하며, 인간 간의 전파 속도가 빨라 세계보건기구 (WHO)는 COVID-19 발발을 전 세계적인 유행병으로 선언하였다. 2020년 8월을 기준으로 하여 전 세계적으로 24,000,000 건 이상의 COVID-19 감염 사례가 확인되었으며, 838,924명이 사망하였다. 그러나 현재 COVID-19 관련 약물이나 백신이 개발되어 있지 않은바, COVID-19 전염병을 제어 및 관리하기 위해서는 정확한 진단이 무엇보다 중요하다.
COVID-19 환자의 진단은 신속한 선별 및 격리를 통해 수퍼 전파를 예방하고 환자가 질병의 초기 단계에서 치료를 받을 수 있다. COVID-19 진단방법으로는 실시간 중합효소연쇄반응 (RT-PCR)을 이용한 SARS-CoV-2 RNA 검출이 미국 FDA로부터 비상 사용 허가 (EUA)를 승인받았으며, 현재 전 세계에서 사용되고 있다. 그러나 핵산 증폭 검사는 높은 정확도와 낮은 검출 한계로 인해 새로운 병원체를 진단하는 주요 방법으로 이용되지만, 분자 진단에는 특정 기기, 비싼 시약 및 숙련된 기술자가 필요하며, 단계가 복잡하고 오랜 시간이 걸린다는 한계가 있다. 따라서, 분자진단을 이용한 검출방법은 COVID-19에 대한 현장 진단 (Point-of-Care Test; POCT)에는 적합하지 않다.
최근에는, 또 다른 COVID-19 진단방법으로 항체 기반 검출 기법(즉, lateral flow immunoassay; LFIA)이 개발되어 EUA으로부터 승인되었다. 상기 혈청학적 검사는 환자의 혈액 샘플에서 COVID-19 바이러스에 특이적인 IgM 및 IgG 항체를 검출하는 것이다. 그러나 SARS-CoV-2 특이적 항체는 일반적으로 증상 발병 후 1~2주 사이에 생산되므로, COVID-19 진단을 위한 항체-기반 방법은 LFIA가 신속한 현장 진단에 적합한 방법이라 하더라도 감염 초기 단계에서는 그다지 유용하지 않을 수 있다. 따라서 COVID-19의 신속한 현장 진단을 위해서는 바이러스 항원을 직접적으로 검출하는 면역학적 진단 검사가 필요하다.
코로나 바이러스 (Coronavirus; CoV)는 양성-센스 단일가닥 RNA를 갖는 바이러스로, 게놈은 대략 30kbp 크기로써 스파이크 (spike), 엔벨롭 (envelop), 매트릭스 (matrix) 및 뉴클레오캡시드 (nucleocapsid)로 구성된 4개의 구조 단백질을 암호화한다. 코로나바이러스는 4가지 속 (알파, 베타, 감마 및 델타)으로 분류되며, 인간과 동물 모두에서 경증부터 중등도의 상부 호흡기 질환을 유발한다고 알려져 있다. SARS-CoV-2는 베타 코로나바이러스에 속하며 베타-CoV의 사베코바이러스 (sarbecovirus)에 속하고, 이는 또한 급성 호흡기 증후군 바이러스 (SARS-CoV)와 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)를 포함한다 (J Korean Med Sci. 2020 Feb 24;35(7):e84). 따라서 COVID-19의 진단을 위해서는 또한 SARS-CoV 또는 MERS-CoV와 교차반응이 없는 SARS-CoV-2의 특이적 검출이 필수적이다.
이러한 측면에서, 현재 여러 연구자들이 SARS-CoV-2 항원을 검출하기 위한 특이적 면역분석법을 개발하고 있다. 그러나 아직까지 SARS-CoV-2만을 특이적고 정확하며 신속하게 검출할 수 있는 효과적인 검출기술 개발에 대한 성과는 부족한 실정이다.
본 발명자들은 SARS-CoV-2를 특이적이고 신속한 진단방법을 개발하기 위하여, 파지 디스플레이 기술을 이용해 SARS-CoV-2의 뉴클레오캡시드 단백질 (NP)을 특이적으로 검출할 수 있는 단일사슬 가변 단편 (scFv)-결정화 가능한 단편 (Fc)의 융합단백질을 제조하고, 이를 이용하여 SARS-CoV-2 NP 단백질 및 SARS-CoV-2 바이러스에 대한 우수한 검출효과를 확인하였는바, 이로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 SARS-CoV-2 특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 SARS-CoV-2에 특이적인 항체를 이용한 SARS-CoV-2의 검출방법을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 SARS-CoV-2의 뉴클레오캡시드(nucleocapsid) 단백질에 특이적으로 결합하며, 중쇄 가변영역과 경쇄 가변영역을 포함하는, SARS-CoV-2 특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 중쇄 가변영역은 서열번호 1, 7, 13 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1-VH, 서열번호 2, 8, 14 또는 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2-VH, 서열번호 3, 9, 15 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3-VH를 포함하며, 상기 경쇄 가변영역은 서열번호 4, 10, 16 또는 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1-VL, 서열번호 5, 11, 17 또는 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2-VL, 서열번호 6, 12, 18 또는 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3-VL을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 25의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 26의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 27의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 28의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 29의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 30의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 31의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 32의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 항체는 IgG, IgA, IgM, IgE 및 IgD로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 기능적 단편은 디아바디, Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv, dsFv 및 scFv로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 SARS-CoV-2 바이러스 항원을 검출하는 제제를 포함하는, SARS-CoV-2 바이러스 진단용 키트로서, 상기 바이러스 항원은 SARS-CoV-2 바이러스의 뉴클레오캡시드 단백질(Nucleocapsid protein, NP)이고, 상기 제제는 상기 항체 또는 그 기능적 단편인, 진단용 키트를 제공한다.
본 발명에서는 SARS-CoV-2의 뉴클레오캡시드 (NP) 단백질에만 특이적으로 결합하여 이를 검출할 수 있는 4종의 신규 항체를 제조하였으며, SARS-CoV-2 NP 또는 SARS-CoV-2 바이러스의 검출을 위한 최적의 항체 쌍을 이용하여 진단방법을 구축하였다. 본 발명에서 제공되는 항체는 SARS-CoV-2 NP 항원을 효과적으로 검출할 수 있으므로 감염 초기부터 감염여부의 진단이 가능하고, 유전적 유사성이 높은 SARS-CoV 및 MERS-CoV 등의 바이러스 등에 교차 반응을 나타내지 않으며, 간단한 장비로 짧은 시간 내에 진단이 가능한바, COVID-19에 대한 신속하고 정확한 현장 진단 기법으로써 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 SARS-CoV-2 NP 특이적 scFv-Fc 항체의 스크리닝 결과를 나타낸 것으로, 도 1a는 ELISA를 통해 scFv-Fc 항체와 SARS-CoV-2 NP 항원 간의 특이적 상호작용을 분석한 결과이고, 도 1b는 다양한 농도의 SARS-CoV-2 NP에 대한 4종의 scFv-Fc 항체 (12H1, 12H8, 12B3 및 IG5)의 결합 여부를 웨스턴 블롯 및 닷 블롯 분석으로 확인한 결과이다.
도 2은 본 발명에 따른 4종 항체의 아미노산 서열을 나타낸 것으로, 12H1 (도 2a), 12H8 (도 2b), 12B3 (도 2c) 및 IG5 (도 2d) 클론의 scFv 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 3는 SARS-CoV-2 NP 항원에 대한 각 scFv-Fc 항체 (12H1, 12H8, 12B3 및 IG5)의 BLI 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2은 본 발명에 따른 4종 항체의 아미노산 서열을 나타낸 것으로, 12H1 (도 2a), 12H8 (도 2b), 12B3 (도 2c) 및 IG5 (도 2d) 클론의 scFv 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 3는 SARS-CoV-2 NP 항원에 대한 각 scFv-Fc 항체 (12H1, 12H8, 12B3 및 IG5)의 BLI 분석 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 SARS-CoV-2를 특이적이고 신속하게 진단할 수 있는 신규 항체, 이를 이용한 SARS-CoV-2 검출방법에 관한 것으로서, 본 발명자들은 파지 디스플레이 기술을 이용해 SARS-CoV-2의 뉴클레오캡시드 단백질 (NP)을 특이적으로 검출할 수 있는 신규 항체 4종을 제조하였고, 이를 이용하여 간단하고 신속하며 특이적으로 SARS-CoV-2의 검출함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 SARS-CoV-2의 뉴클레오캡시드(nucleocapsid) 단백질에 특이적으로 결합하며, 중쇄 가변영역과 경쇄 가변영역을 포함하는, SARS-CoV-2 특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “항체(Antibody)”는 면역학적으로 특정 항원과 반응성을 갖는 면역글로불린 분자를 포함하며, 폴리클로날(polyclonal) 항체 및 모노클로날(monoclonal) 항체를 모두 포함한다. 또한, 상기 용어는 키메라성 항체(예를 들면, 인간화 뮤린 항체), 이종결합항체(예를 들면, 양특이성 항체), 이중 특이적(bispecific) 항체와 같은 유전공학에 의해 생산된 형태를 포함한다. 본 발명에 있어서 항체는 바람직하게 단일클론 항체이다.
본 발명의 '항체', '항-SARS-CoV-2 항체', 'SARS-CoV-2 특이적 항체' 및 'SARS-CoV-2 특이적 scFv-Fc 융합단백질' 등은 본 발명에서 가장 광의의 의미로 사용되며, 구체적으로 SARS-CoV-2, 바람직하게는 SARS-CoV-2의 뉴클레오캡시드 (nucleocapsid) 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함한다.
상기 SARS-CoV-2는 당업계에서 SARS-CoV-2로 분류되는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 감염시키는 것일 수 있다.
전형적으로 항체는 중쇄 및 경쇄를 가지며 각각의 중쇄 및 경쇄는 불변영역 및 가변영역(상기 부위는 “도메인”으로 알려져 있음)을 포함한다. 경쇄 및 중쇄의 가변영역은 각각 중쇄 가변영역(VH) 또는 경쇄 가변영역(VL)의 하나의 도메인으로 이루어져 있다. 경쇄와 중쇄는 각각의 가변영역과 불변영역이 나란히 정렬되어 1개의 공유 이황결합(disulfide bond)에 의해 연결되고, 경쇄와 결합한 두 분자의 중쇄는 2개의 공유 이황결합을 통해 연결되어 전체 항체의 형태를 형성한다. 전체 항체는 중쇄 및 경쇄의 가변영역을 통해 항원에 특이적으로 결합하며, 전체 항체는 2개의 중쇄 및 경쇄의 쌍(HC/LC)으로 구성되어 있으므로, 한 분자의 전체 항체는 두 개의 가변영역을 통해 동일한 두 개의 항원에 결합하는 2가의 단일 특이성을 갖게 된다.
항체가 항원에 결합하는 부위를 포함하는 가변영역은 “상보성 결정 영역”(complementarity-determining region, 이하, 'CDR')이라고 불리우는 3개의 다변 가능한 영역 및 4개의 “구조영역”(framework region)을 포함한다. 상기 CDR은 주로 항원의 에피토프(epitope)에 결합하는 역할을 한다. 각각의 사슬의 CDR은 전형적으로 N-말단으로부터 시작하여 순차적으로 CDR1, CDR2, CDR3로 불리우고, 또한 특정 CDR이 위치하고 있는 사슬에 의해서 식별된다. 그러나 모든 CDR 단기들이 항원 결합에 직접 관여할 필요는 없다.
본 발명에 있어서, SARS-CoV-2 특이적 항체 또는 이의 기능적 단편은 중쇄 가변영역과 경쇄 가변영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변영역은 서열번호 1, 7, 13 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1-VH, 서열번호 2, 8, 14 또는 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2-VH, 서열번호 3, 9, 15 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3-VH를 포함하며, 상기 경쇄 가변영역은 서열번호 4, 10, 16 또는 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1-VL, 서열번호 5, 11, 17 또는 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2-VL, 서열번호 6, 12, 18 또는 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3-VL을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 25의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 26의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 것일 수 있고, 구체적으로는 서열번호 33의 아미노산 서열로 이루어진 scFv를 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 27의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 28의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 것일 수 있고, 구체적으로는 서열번호 34의 아미노산 서열로 이루어진 scFv를 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 29의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 30의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 것일 수 있고, 구체적으로는 서열번호 35의 아미노산 서열로 이루어진 scFv를 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 31의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 32의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 것일 수 있고, 구체적으로는 서열번호 36의 아미노산 서열로 이루어진 scFv를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 항체는 IgG, IgA, IgM, IgE 및 IgD로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 IgG일 수 있다. 상기 IgG 형태의 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 서브타입 형태를 모두 포함한다.
본 발명의 상기 기능적 단편은 전체 항체의 항원 특이적 결합력을 유지하고 있는 항체의 단편을 의미하며, 바람직하게 상기 단편은 모항체의 SARS-CoV-2 NP 친화도의 적어도 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 또는 그 이상을 보유한다. 구체적으로, 상기 단편은 디아바디, Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv, dsFv, scFv 및 scFv-Fc로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 항체 또는 그 단편은 이의 생물학적 활성을 실질적으로 변경하지 않는 보존적 아미노산 치환(항체의 보존적 변이체라고 함)을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 항체 또는 그 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “폴리뉴클레오티드”는 올리고뉴클레오티드 또는 핵산으로 기재될 수도 있으며, DNA 분자들(예를 들어, cDNA 또는 유전체(genomic DNA), RNA 분자들(예를 들어, mRNA), 뉴클레오티드 유사체들을 사용하여 생성된 상기 DNA 또는 RNA의 유사체들(예를 들어, 펩티드 핵산들 및 비-자연적으로 발생하는 뉴클레오티드 유사체들) 및 이들의 하이브리드들이 포함된다. 상기 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥(single-stranded) 또는 이중-가닥(doublestranded)이 될 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 항체 또는 그 단편을 암호화하는 것이면 그 서열이 특별히 제한되지 아니하는 것이다.
본 발명에 있어서, 바람직하게 서열번호 25의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 26의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 37의 염기서열로 이루어진 scFv를 포함하고; 서열번호 27의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 28의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 38의 염기서열로 이루어진 scFv를 포함하고; 서열번호 29의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 30의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 39의 염기서열로 이루어진 scFv를 포함하며; 서열번호 31의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 32의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 40의 염기서열로 이루어진 scFv를 포함할 수 있다.
보다 바람직하게, 상기 항체는 서열번호 25의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 26의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 12H1으로 표시되는 항체,
서열번호 27의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 28의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 12H8로 표시되는 항체,
서열번호 29의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 30의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 12B3로 표시되는 항체,
서열번호 31의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 32의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 1G5로 표시되는 항체일 수 있다.
더욱 바람직하게, 상기 항체는 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역의 서열이 상이한 서로 다른 항체일 수 있으며, 가장 바람직하게 12H1, 12B3 및 1G5로 표시되는 항체로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이거나, 12H8로 표시되는 항체일 수 있다.
본 발명의 항체 또는 그 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 당업계에 잘 알려진 방법에 의하여 얻어질 수 있으며, 구체적인 방법으로 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “벡터(vector)”는 본 발명의 항체 또는 그 단편의 재조합 생산을 위하여 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 복제 또는 발현의 목적으로 이용되며, 일반적으로 시그널 서열, 복제 기원, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터 및 전사 종결 서열 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 벡터는 바람직하게는 발현벡터일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 조절서열, 예를 들어 프로모터에 작동 가능하게 연결된 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 벡터로 형질전환된 세포를 제공한다.
본 발명의 세포는 본 발명의 발현 벡터에 포함된 항체 또는 그 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 발현하는데 사용될 수 있는 세포라면 그 종류는 특별히 제한되지 아니한다. 비제한적인 예로써 본 발명에 따른 발현 벡터로 형질 전환된 세포(숙주세포)는 원핵생물(예를 들어, 대장균), 진핵생물(예를 들어, 효모 또는 다른 균류), 식물 세포(예를 들어, 담배 또는 토마토 식물 세포), 동물 세포(예를 들어, 인간 세포, 원숭이 세포, 햄스터(hamster) 세포, 랫 세포(rat cell), 마우스 세포(mouse cell), 곤충 세포 또는 이들에서 유래한 하이브리도마일 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “형질전환(transformation)”은 외래성 폴리뉴클레오티드가 도입됨에 의한 숙주 세포의 유전자형의 변형을 의미하며, 그 형질전환에 사용된 방법과 상관없이 외래성 폴리뉴클레오티드가 숙주 세포 내로 도입된 것을 의미한다. 숙주 세포 내로 도입된 외래성 폴리뉴클레오티드는 숙주 세포의 게놈 내로 통합되어 유지되거나 통합되지 않고 유지될 수 있는데, 본 발명은 양자 모두 포함한다.
본 발명에 따른 SARS-CoV-2 특이적 항체 또는 이의 기능적 단편을 발현할 수 있는 재조합 발현 벡터는 당 업계에 공지된 방법, 예를 들어 일시적 형질감염(transient transfection), 미세주입, 형질도입(transduction), 세포융합, 칼슘 포스페이트 침전법, 리포좀 매개된 형질감염(liposome-mediated transfection), DEAE 덱스트란-매개된 형질감염(DEAE dextran- mediated transfection), 폴리브렌-매개된 형질감염(polybrene-mediated transfection), 전기천공법(electroporation), 유전자 총(gene gun) 및 세포 내로 핵산을 유입시키기 위한 공지의 방법에 의해 항체 또는 그 단편을 생산하기 위한 세포 내부로 도입하여 형질 전환할 수 있으나, 형질전환 방법이 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 세포를 배양하여 경쇄 및 중쇄 가변영역을 포함하는 폴리펩티드를 생산하는 단계; 및 상기 세포 또는 이를 배양한 배양 배지로부터 상기 폴리펩티드를 회수하는 단계를 포함하는, SARS-CoV-2 특이적 항체 또는 이의 기능적 단편의 생산방법을 제공한다.
상기 세포 배양은 세포의 종류에 따라 배지 조성 및 배양 조건이 달라질 수 있으며 이는 해당 기술분야의 통상의 기술자가 적절히 선택 및 조절할 수 있다.
본 발명에서는 SARS-CoV-2를 특이적으로 검출할 수 있는 항체를 개발하기 위하여, 파지 디스플레이 (phage display) 기술을 기반으로 최종적으로 중쇄 및 경쇄의 상보성 결정 영역 서열이 다른 4개의 클론을 선별하였다. 이어서 진단을 위한 특이적 항체를 생산하기 위해 각 클론에 해당하는 scFv 결합제를 scFv-Fc 플라스미드에 클로닝하였고, scFv-Fc 항체를 발현 및 정제하였다 (실시예 2 참조).
상기 정제된 4종의 scFv-Fc 항체와 SARS-CoV-2 NP 항원의 결합여부를 확인하기 위해 ELISA, 웨스턴 블롯 및 닷 블롯 분석을 실시한 결과, 4종 항체 모두 교차반응 없이 SARS-CoV-2 NP에만 특이적으로 결합하는 것을 확인하였다 (실시예 3 참조). 또한, 실시간 비표지 BLI 바이오센서를 이용하여 SARS-CoV-2 NP에 대한 scFv-Fc 항체의 결합 친화도를 측정하였으며, 상기 4종의 scFv-Fc 항체 모두 나노 몰 범위의 KD 값을 갖는바, SARS-CoV-2 항원의 신속한 검출에 적합함을 확인하였다 (실시예 4 참조).
상기 중쇄 가변영역은 서열번호 1, 7, 13 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1-VH, 서열번호 2, 8, 14 또는 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2-VH, 서열번호 3, 9, 15 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3-VH를 포함하며, 상기 경쇄 가변영역은 서열번호 4, 10, 16 또는 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1-VL, 서열번호 5, 11, 17 또는 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2-VL, 서열번호 6, 12, 18 또는 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3-VL을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 SARS-CoV-2 바이러스 항원을 검출하는 제제를 포함하는, SARS-CoV-2 바이러스 진단용 키트로서, 상기 바이러스 항원은 SARS-CoV-2 바이러스의 뉴클레오캡시드 단백질(Nucleocapsid protein, NP)이고, 상기 제제는 상기 항체 또는 그 기능적 단편인, 진단용 키트를 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 실험준비 및 실험방법
1-1. SARS-CoV-2 NP의 클로닝, 발현 및 정제
SARS-CoV-2 NP 전장 유전자를 합성하고 N-말단 6x His 태그가 있는 pET28a 벡터 (Bionics, South Korea)에 클로닝한 다음, 클로닝된 벡터를 E. coli BL21(DE3)로 도입하였다. 다음으로, 0.5 mM 이소프로필-D-1-티오갈락토피라노시드 (isopropyl-D-1-thiogalactopyranoside; IPTG)를 배양액에 첨가하여 재조합 NP의 발현을 유도하였다. 이후 박테리아 세포를 초음파 처리하여 용해하고, Ni2+ 친화성 크로마토그래피 (HisTrap FF; GE Healthcare, IL, USA) 및 크기 배제 컬럼 (HiLoad 16/60 Superdex 200 PG, GE Healthcare)을 사용하여 가용성 NP를 정제하였다. 정제된 재조합 단백질의 순도와 균질성은 SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis) (SDS-PAGE)를 통해 확인하였다. 마지막으로, 30kDa 분자량 컷오프 원심분리 필터 (Millipore, MA, USA)를 사용하여 인산염 완충액 (PBS) 하에 상기 단백질을 2mg/ml로 농축하였다.
1-2. 파지 디스플레이를 통한 SARS-CoV-2 특이적 항체의 개발
본 발명자들은 SARS-CoV-2 NP를 특이적으로 인식 및 결합하는 항체를 개발하기 위하여, 상기 실시예 1-1에서 정제된 재조합 SARS-CoV-2 NP를 이용하여 바이오 패닝(biopanning)을 통해 치킨 나이브 파지 라이브러리 (chicken naive phage library)(YntoAb, 대한민국)에서 scFv 클론을 분리하였다. 단일클론 결합제 (binder)는 SARS-CoV-2 NP (40588-V08B; Sino Biological, Inc., China)를 이용한 ELISA를 통해 선별하였으며, 이때 SARS-CoV NP (40143-V08B, Sino Biological, Inc.) 및 MERS-CoV NP (40068-V08B, Sino Biological, Inc.)에 교차 반응하는 클론은 제거하였다. 다음으로, SARS-CoV-2 특이적 양성 scFv 결합제를 scFv-Fc 벡터에 삽입하고 293F 세포 (YntoAb)에서 발현시켰으며, 단백질 A 친화성 크로마토그래피로 정제하여 단일클론 scFv-Fc 항체를 수득하였다. 이후, PBS로 투석하고, NanoDrop 2000 분광 광도계 (ThermoFisher Scientific, MA, USA)를 이용해 항체의 농도를 측정하였다.
1-3. ELISA
96-웰 플레이트의 각 웰 표면을 37℃에서 1시간 동안 각 NP 항원으로 코팅한 다음, 5% BSA로 블로킹하였다. 이어서 상기 실시예 1-2를 통해 제조된 scFv-Fc 항체가 적절하게 희석된 용액을 상기 웰에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 이어서 각 웰을 TBST (Tris-buffered saline, 0.1 % Tween 20)로 씻어낸 후 홀스레디쉬 퍼옥시다제 (horseradish peroxidase; HRP)가 결합된 항-인간 IgG 항체를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 다시한 번 TBST로 씻어낸 다음, ELISA 기질 (1-Step Ultra TMB-ELISA, Thermo Fisher Scientific)을 처리하고, Synergy HTX 플레이트 판독기 (BioTek Instruments, Winooski, VT)에서 신호를 분석하였다.
1-4. 웨스턴 블롯 (Western blot) 및 닷 블롯 (dot blot) 분석
먼저 웨스턴 블롯팅을 수행하기 위해, SDS-PAGE를 수행하여 SARS-CoV-2 NP를 분리하고 폴리비닐리덴 플루오라이드 (polyvinylidene fluoride; PVDF) 멤브레인으로 옮겼다. 닷 블롯의 경우에는, SARS-CoV-2 NP를 니트로셀룰로오스 (NC) 멤브레인에 직접 스팟팅한 다음 37℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 다음으로, 멤브레인에 TBST로 희석한 5% 스킴 밀크 (skim milk)를 처리하여 1시간 동안 실온에서 블로킹 과정을 수행하고, 정제된 scFv-Fc 항체를 처리 (1:1000 dilution)한 후 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 배양이 끝나면 멤브레인을 TBST로 씻어내고 HRP가 접합된 염소 항-인간 IgG 2차 항체를 처리한 다음 1시간 동안 실온에서 배양하였다. 이후 멤브레인을 TBST로 씻어내고 ECL 웨스턴 블롯 기질 시약 (Millipore)을 사용하여 블롯된 단백질을 시각화하였다. 마지막으로, ChemiDoc MP 이미징 시스템 (Bio-Rad, CA, USA)을 이용하여 화학 발광 신호를 분석하였다.
1-5. BLI (biolayer interferometry)
scFv-Fc 항체 및 SARS-CoV-2 NP 항원의 결합 동역학은 Octet QK384 기기 (ForteBio, CA, USA)를 사용하여 BLI를 통해 분석하였다. 첫 번째, Ni-NTA 바이오센서는 측정 전에 최소 10분 동안 수화되도록 하였다. SARS-CoV-2 NP 항원 (10μg/ml) 및 본 발명에 따른 4종의 다른 항체 (31.3, 15.6, 7.8 또는 3.9 nM)를 1x PBS와 0.09% Tween 20으로 준비하였다. 결합 및 해리 단계는 각각 900초 및 1200초로 조정하였다. 각 단계 후, 바이오센서 팁은 60초 동안 1x PBS 및 0.09% Tween 20으로 평형화되도록 하였다. KD 값은 1:1 결합 모델을 사용하여 ForteBio 데이터 분석 소프트웨어로 계산하였다.
실시예 2. SARS-CoV-2 NP 특이적 scFv-Fc 항체의 개발
SARS-CoV-2 NP는 바이러스 RNA의 전사 및 복제에 필요한 나선형 리보핵단백질을 형성하는 RNA 결합 단백질이다. 이는 바이러스 감염 초기에 매우 풍부하게 발현되어 신속한 CoV 진단에 가장 민감한 표적으로 알려져 있다. 이에, 본 발명자들은 재조합 SARS-CoV-2 NP를 E. coli에서 발현시키고, 이를 정제하여 SARS-CoV-2에 특이적인 항체 생산을 위한 항원 단백질로 이용하고자 하였다. 이어서 SARS-CoV-2 NP와 특이적으로 상호 작용하는 scFv 결합제를 스크리닝하기 위해, 본 발명자들은 치킨 나이브 scFv 항체 라이브러리를 이용하여 파지 디스플레이 스크리닝을 수행하였다.
3회의 바이오패닝 후, 본 발명자들은 강한 양성 결합 신호를 나타내는 157개의 양성 클론을 분리하였고, SARS-CoV-2 NP 특이적 scFv 결합제를 분리하기 위해 높은 배경 신호를 나타내고 및 MERS-CoV 및 SARS-CoV의 NP와 교차 반응을 보이는 비특이적 scFv 결합제는 제거하였다. 이후, SARS-CoV-2 NP에 특이적인 22개의 클론을 분리하였고, DNA 서열분석을 통해 중쇄 및 경쇄의 상보성 결정 영역 서열이 다른 4개의 클론 (12H1, 12B3, 12H8 및 1G5)을 확인하였다. 진단을 위한 특이적 항체를 생산하기 위해 4개의 scFv 결합제를 scFv-Fc 플라스미드에 클로닝하였고, scFv-Fc 항체를 발현 및 정제하였다.
본 실시예를 통해 도출된 상기 4개 클론으로 표시되는 상기 방법으로 제조된 4종 scFv-Fc 항체의 CDR 아미노산 서열을 하기 표 1에 나타내었다. 또한 중쇄 가변영역, 경쇄 가변영역, 링커 및 이를 포함하는 scFv에 대한 아미노산 서열정보는 도 2a 내지 도 2d에 나타내었다.
| clone name | Part | 아미노산 서열(N-C) | 서열번호 |
| 12H1 | CDR1_VH | DRGMH | 1 |
| CDR2_VH | GIRGDGSYT | 2 | |
| CDR3_VH | KSSYKCSTWSCRGYESDSIDA | 3 | |
| CDR1_VL | SSGYG | 4 | |
| CDR2_VL | YNDK | 5 | |
| CDR3_VL | GNTDSSYV | 6 | |
| 12H8 | CDR1_VH | NYGMD | 7 |
| CDR2_VH | GIDNDGSGR | 8 | |
| CDR3_VH | KSTYGGRGCCDTTDA | 9 | |
| CDR1_VL | GSWYG | 10 | |
| CDR2_VL | ANTN | 11 | |
| CDR3_VL | GSYDSSTDS | 12 | |
| 12B3 | CDR1_VH | DHGMA | 13 |
| CDR2_VH | GISSGGSGT | 14 | |
| CDR3_VH | KTTSPYCGWSGSLDYDCGAEDIDA | 15 | |
| CDR1_VL | SNYYG | 16 | |
| CDR2_VL | DNAK | 17 | |
| CDR3_VL | GGWDSDT | 18 | |
| 1G5 | CDR1_VH | SYGMF | 19 |
| CDR2_VH | SITNTGSYT | 20 | |
| CDR3_VH | KTSCNNCGWSGPGYIDA | 21 | |
| CDR1_VL | GNDYG | 22 | |
| CDR2_VL | TNDK | 23 | |
| CDR3_VL | GAYDSSTSA | 24 |
실시예 3. scFv-Fc 항체 및 SARS-CoV-2 NP 항원 간의 상호작용 확인
본 발명자들은 상기 실시예 2에서 제조한 4종의 scFv-Fc 항체와 SARS-CoV-2 NP 항원의 결합을 생화학적 분석을 통해 조사하였다.
먼저, ELISA 분석을 실시한 결과, 도 1a에 나타낸 바와 같이 4종의 각 scFv-Fc 항체는 SARS-CoV-2 NP에 특이적으로 결합하는 반면, SARS-CoV 및 MERS-CoV의 NP에는 결합하지 않는 것을 확인하였다.
또한, scFv-Fc 항체와 SARS-CoV-2 NP 간의 상호작용을 확인하기 위해 웨스턴 블롯 및 닷 블롯 분석을 실시한 결과, 도 1b에 나타낸 바와 같이 웨스턴 블롯 및 닷 블롯 모두에서 12H1, 12H8 및 1G5 scFv-Fc 항체가 SARS-CoV-2 NP에 강하게 결합하는 것으로 나타났다. 이에 반해, 12B3 scFv-Fc의 경우에는 닷 블롯 분석에서 SARS-CoV-2 NP에 약하게 결합하는 것으로 나타났으며, 웨스턴 블롯에서는 항원을 검출하지 못하였다. 이러한 결과는 12H1, 12H8 및 1G5 scFv-Fc 항체는 선형 에피토프에 결합하는 반면, 12B3 scFv-Fc 항체는 입체 형태의 에피토프를 인식한다는 것을 시사한다.
실시예 4. SARS-CoV-2 NP 특이적 scFv-Fc 항체의 결합 동력학
다음으로, 본 발명자들은 실시간 비표지 BLI 바이오센서를 이용하여 SARS-CoV-2 NP에 대한 scFv-Fc 항체의 결합 친화도를 조사하고자 하였다. 이를 위해, 6x His 태그 (리간드)가 있는 SARS-CoV-2 NP를 Ni-NTA 바이오센서에 고정하고 scFv-Fc 항체 (분석물)의 결합 친화도를 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 SARS-CoV-2 NP와 각 scFv-Fc 항체 간의 동적 상호작용 (kinetic interaction)을 확인하였는데, 보다 구체적으로 12H1, 12H8, 12B3 및 1G5와 SARS-CoV-2 NP의 상호작용에 대한 KD 값은 각각 18.3, 1.31, 8.47 및 2.86nM로 나타났다. 상기 결과를 통해 상기 scFv-Fc 항체들은 나노 몰 범위의 KD 값을 갖는바, SARS-CoV-2 항원의 신속한 검출에 적합함을 확인하였다.
상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
<110> Korea Basic Science Istitute
<120> Biosensor based on lateral flow immunoassay using novel
SARS-CoV-2 antibody and method for detecting SARS-CoV-2 using the
same
<130> PD20-311
<150> KR 10-2020-0139744
<151> 2020-10-26
<160> 40
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Arg
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Arg Gly Asp Gly Ser Tyr Thr Asp Tyr Ala Pro Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Ser Tyr Lys Cys Ser Thr Trp Ser Cys Arg Gly Tyr Glu
100 105 110
Ser Asp Ser Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser
115 120 125
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Met Thr Cys Ser Gly Gly Ser Ser Gly Tyr Gly Trp Tyr Gln Gln Lys
20 25 30
Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile Tyr Tyr Asn Asp Lys Arg
35 40 45
Pro Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Asp Ser Thr
50 55 60
Gly Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Val Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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1 5 10 15
Gly Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Asn Asp Gly Ser Gly Arg Gly Tyr Gly Ala Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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1 5 10 15
Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Trp Tyr Gly Trp Phe Gln Gln Lys
20 25 30
Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Asn Ala Asn Thr Asn Arg
35 40 45
Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser Thr
50 55 60
Gly Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp Glu Ala Val Tyr
65 70 75 80
Phe Cys Gly Ser Tyr Asp Ser Ser Thr Asp Ser Gly Ile Phe Gly Ala
85 90 95
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1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp His
20 25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Ser Gly Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Gly Ala Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Thr Ser Pro Tyr Cys Gly Trp Ser Gly Ser Leu Asp Tyr
100 105 110
Asp Cys Gly Ala Glu Asp Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val
115 120 125
Ile Val Ser Ser Thr Ser
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Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ser Asn Tyr Tyr Gly Trp Tyr Gln Gln Lys
20 25 30
Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Asp Asn Ala Lys Arg
35 40 45
Pro Ser Asn Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser Thr
50 55 60
Asn Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Val Tyr
65 70 75 80
Phe Cys Gly Gly Trp Asp Ser Asp Thr Gly Thr Phe Gly Ala Gly Thr
85 90 95
Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln
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<220>
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<400> 31
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Asn Thr Gly Ser Tyr Thr Thr Tyr Gly Ala Ala Val
50 55 60
Glu Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Ser Cys Asn Asn Cys Gly Trp Ser Gly Pro Gly Tyr Ile
100 105 110
Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser Thr Ser Gly
115 120 125
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Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Gly Thr Val Lys
1 5 10 15
Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Asn Asp Tyr Gly Trp Tyr Gln Gln Lys
20 25 30
Ala Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Asn Thr Asn Asp Lys Arg
35 40 45
Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Val Tyr
65 70 75 80
Phe Cys Gly Ala Tyr Asp Ser Ser Thr Ser Ala Asp Ile Phe Gly Ala
85 90 95
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 33
Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Gly Thr Val Lys
1 5 10 15
Met Thr Cys Ser Gly Gly Ser Ser Gly Tyr Gly Trp Tyr Gln Gln Lys
20 25 30
Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile Tyr Tyr Asn Asp Lys Arg
35 40 45
Pro Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Asp Ser Thr
50 55 60
Gly Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Val Tyr
65 70 75 80
Tyr Cys Gly Asn Thr Asp Ser Ser Tyr Val Gly Met Phe Gly Ala Gly
85 90 95
Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln Ser Ser Arg Ser Ser Ser Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly Thr Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala
130 135 140
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Arg Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala
145 150 155 160
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Gly Ile Arg Gly Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Thr Asp Tyr Ala Pro Ala Val Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg
180 185 190
Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala
195 200 205
Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser Ser Tyr Lys Cys Ser
210 215 220
Thr Trp Ser Cys Arg Gly Tyr Glu Ser Asp Ser Ile Asp Ala Trp Gly
225 230 235 240
His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser Thr Ser Gly Gln Ala Gly Gln
245 250 255
His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr
260 265 270
Ala Ser
<210> 34
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 34
Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val Lys
1 5 10 15
Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Trp Tyr Gly Trp Phe Gln Gln Lys
20 25 30
Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Asn Ala Asn Thr Asn Arg
35 40 45
Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser Thr
50 55 60
Gly Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp Glu Ala Val Tyr
65 70 75 80
Phe Cys Gly Ser Tyr Asp Ser Ser Thr Asp Ser Gly Ile Phe Gly Ala
85 90 95
Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln Ser Ser Arg Ser Ser Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly Gly Leu Ser Leu Val Cys Lys
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Asp Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Gly Ile Asp Asn Asp Gly
165 170 175
Ser Gly Arg Gly Tyr Gly Ala Ala Val Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser
180 185 190
Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg
195 200 205
Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser Thr Tyr Gly Gly
210 215 220
Arg Gly Cys Cys Asp Thr Thr Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val
225 230 235 240
Ile Val Ser Ser Thr Ser Gly Gln Ala Gly Gln His His His His His
245 250 255
His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ser
260 265
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 35
Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Glu Thr Val Lys
1 5 10 15
Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ser Asn Tyr Tyr Gly Trp Tyr Gln Gln Lys
20 25 30
Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Asp Asn Ala Lys Arg
35 40 45
Pro Ser Asn Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser Thr
50 55 60
Asn Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Val Tyr
65 70 75 80
Phe Cys Gly Gly Trp Asp Ser Asp Thr Gly Thr Phe Gly Ala Gly Thr
85 90 95
Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln Ser Ser Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Leu Arg Thr Pro Arg Gly Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser
130 135 140
Gly Phe Ser Phe Ser Asp His Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro
145 150 155 160
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Gly Ile Ser Ser Gly Gly Ser Gly
165 170 175
Thr Glu Tyr Gly Ala Ala Val Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp
180 185 190
Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu
195 200 205
Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Ala Lys Thr Thr Ser Pro Tyr Cys Gly
210 215 220
Trp Ser Gly Ser Leu Asp Tyr Asp Cys Gly Ala Glu Asp Ile Asp Ala
225 230 235 240
Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser Thr Ser Gly Gln Ala
245 250 255
Gly Gln His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro
260 265 270
Asp Tyr Ala Ser
275
<210> 36
<211> 271
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1G5_scFv
<400> 36
Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Gly Thr Val Lys
1 5 10 15
Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Asn Asp Tyr Gly Trp Tyr Gln Gln Lys
20 25 30
Ala Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Asn Thr Asn Asp Lys Arg
35 40 45
Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Val Tyr
65 70 75 80
Phe Cys Gly Ala Tyr Asp Ser Ser Thr Ser Ala Asp Ile Phe Gly Ala
85 90 95
Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln Ser Ser Arg Ser Ser Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Phe Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val Ala Ser Ile Thr Asn Thr Gly
165 170 175
Ser Tyr Thr Thr Tyr Gly Ala Ala Val Glu Gly Arg Ala Thr Ile Ser
180 185 190
Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg
195 200 205
Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys Thr Ser Cys Asn Asn
210 215 220
Cys Gly Trp Ser Gly Pro Gly Tyr Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr
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Glu Val Ile Val Ser Ser Thr Ser Gly Gln Ala Gly Gln His His His
245 250 255
His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ser
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tactgtggga acacagacag cagctatgtt ggtatgttcg gggccgggac aaccctgacc 300
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ttctgtggtg gctgggacag cgatactggt acatttgggg ccgggacaac cctgaccgtc 300
ctaggtcagt cctctagatc ttccggcggt ggtggcagct ccggtggtgg cggttccgct 360
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tgcaaggcct ccgggttctc cttcagtgac catggcatgg cctgggtgcg ccaggcgccc 480
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gtgatcaata ctaacgacaa gagaccctcg gacatccctt cacgattctc cggttccaag 180
tccggctcca cagccacatt aaccatcact ggggtccaag ccgaggacga ggctgtctat 240
ttctgtggtg cctacgacag cagcactagt gctgatatat ttggggccgg gacaaccctg 300
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ctcgtctgca aggcctccgg gttcaccttc agcagttatg gcatgttctg ggtgcgacag 480
gcgcccggca aagggctgga attcgtcgca agtattacca atactggtag ttacacaaca 540
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gaagtcatcg tctcctccac tagt 744
<120> Biosensor based on lateral flow immunoassay using novel
SARS-CoV-2 antibody and method for detecting SARS-CoV-2 using the
same
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<150> KR 10-2020-0139744
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Thr Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Arg
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35 40 45
Ala Gly Ile Arg Gly Asp Gly Ser Tyr Thr Asp Tyr Ala Pro Ala Val
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Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Ser Ser Tyr Lys Cys Ser Thr Trp Ser Cys Arg Gly Tyr Glu
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Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile Tyr Tyr Asn Asp Lys Arg
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Gly Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Val Tyr
65 70 75 80
Tyr Cys Gly Asn Thr Asp Ser Ser Tyr Val Gly Met Phe Gly Ala Gly
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Gly Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Trp Tyr Gly Trp Phe Gln Gln Lys
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Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Asn Ala Asn Thr Asn Arg
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Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser Thr
50 55 60
Gly Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp Glu Ala Val Tyr
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Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp His
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Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Gly Ile Ser Ser Gly Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Gly Ala Ala Val
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Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
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Gly Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
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Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly Thr Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala
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Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser
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130 135 140
Gly Phe Ser Phe Ser Asp His Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro
145 150 155 160
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Gly Ile Ser Ser Gly Gly Ser Gly
165 170 175
Thr Glu Tyr Gly Ala Ala Val Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp
180 185 190
Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu
195 200 205
Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Ala Lys Thr Thr Ser Pro Tyr Cys Gly
210 215 220
Trp Ser Gly Ser Leu Asp Tyr Asp Cys Gly Ala Glu Asp Ile Asp Ala
225 230 235 240
Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser Thr Ser Gly Gln Ala
245 250 255
Gly Gln His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro
260 265 270
Asp Tyr Ala Ser
275
<210> 36
<211> 271
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1G5_scFv
<400> 36
Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Gly Thr Val Lys
1 5 10 15
Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Asn Asp Tyr Gly Trp Tyr Gln Gln Lys
20 25 30
Ala Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Asn Thr Asn Asp Lys Arg
35 40 45
Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Val Tyr
65 70 75 80
Phe Cys Gly Ala Tyr Asp Ser Ser Thr Ser Ala Asp Ile Phe Gly Ala
85 90 95
Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln Ser Ser Arg Ser Ser Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Phe Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val Ala Ser Ile Thr Asn Thr Gly
165 170 175
Ser Tyr Thr Thr Tyr Gly Ala Ala Val Glu Gly Arg Ala Thr Ile Ser
180 185 190
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195 200 205
Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys Thr Ser Cys Asn Asn
210 215 220
Cys Gly Trp Ser Gly Pro Gly Tyr Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr
225 230 235 240
Glu Val Ile Val Ser Ser Thr Ser Gly Gln Ala Gly Gln His His His
245 250 255
His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ser
260 265 270
<210> 37
<211> 753
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12H1_scFv
<400> 37
ctgactcagc cgtcctcggt gtcagcaaac ctgggaggaa ccgtcaagat gacctgctcc 60
gggggtagca gtggctatgg ctggtatcag cagaagtctc ctggcagtgc ccctgtcact 120
ctgatctatt acaacgacaa gagaccctcg ggcatccctt cacgattctc cggttccaaa 180
tccgactcca cgggcacatt aaccatcact ggggtccaag ccgaggacga ggctgtctat 240
tactgtggga acacagacag cagctatgtt ggtatgttcg gggccgggac aaccctgacc 300
gtcctaggtc agtcctctag atcttccagc ggtggtggca gctccggtgg tggcggttcc 360
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggaac gctcagcctc 420
gtctgcaagg cctccgggtt caccttcagt gaccgtggca tgcactgggt gcgccaggcg 480
cccggcaagg ggctggagtg ggttgctggt attagaggtg atggtagcta cacagactac 540
gcgccggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacagtgagg 600
ctgcagctga acaacctcag ggctgaggac accgccacct actactgcgc caaaagcagt 660
tataagtgca gtacttggag ttgtcggggt tatgaatctg atagcatcga cgcatggggc 720
cacgggaccg aagtcatcgt ctcctccact agt 753
<210> 38
<211> 738
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12H8_scFv
<400> 38
ctgactcagc cgtcctcggt gtcagcgaac ccgggagaaa ccgtcaagat cacctgctcc 60
gggggtggca gctggtatgg ctggttccag cagaagtcac ctggcagtgc ccctgtcact 120
gtgatcaatg ctaacaccaa cagaccctcg gacatccctt cacgattctc cggttccaaa 180
tccggctcca cgggcacatt aaccatcact ggggtccaag ccgacgacga ggctgtctat 240
ttctgtggga gctacgacag cagcactgat agtggtatat ttggggccgg gacaaccctg 300
accgtcctag gtcagtcctc tagatcttcc agcggtggtg gcagctccgg tggtggcggt 360
tccgccgtga cgttggacga gtccgggggc ggcctccaga cgcccggagg agggctcagt 420
ctcgtctgca aggcctccgg gttcaccttc agcaattacg gcatggactg ggtgcgacag 480
gcgcccggca aggggctgga gtgggtcgct ggtattgata atgatggtag tggcagagga 540
tacggggcgg cggtgaaggg ccgtgccacc atctcgaggg acaacgggca gagcacagtg 600
aggctgcagc tgaacaacct cagggctgag gacaccgcca cctactactg cgccaaaagt 660
acttatggtg gtcgtggttg ttgtgatacc accgacgcat ggggccacgg gaccgaagtc 720
atcgtctcct ccactagt 738
<210> 39
<211> 759
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12B3_scFv
<400> 39
ctgactcagc cgtcctcggt gtcagcaaac ctgggagaaa ccgtcaagat cacctgctcc 60
ggggatagca actactatgg ctggtaccag cagaagtctc ctggcagtgc ccctgtcact 120
gtgatttatg acaacgccaa gagaccctcg aacatccctt cacgattctc cggttccaaa 180
tccggctcca caaacacatt aaccatcact ggggtccaag ccgaggacga ggctgtctat 240
ttctgtggtg gctgggacag cgatactggt acatttgggg ccgggacaac cctgaccgtc 300
ctaggtcagt cctctagatc ttccggcggt ggtggcagct ccggtggtgg cggttccgct 360
gtgacgttgg acgagtccgg gggcggcctc cggacgccca gaggagcgct cagcctcgtc 420
tgcaaggcct ccgggttctc cttcagtgac catggcatgg cctgggtgcg ccaggcgccc 480
ggcaaagggc tggagtgggt cgctggtatt agcagcggtg gtagtggcac agagtatggg 540
gcggcggtga agggccgtgc caccatctcg agggacaacg ggcagagcac agtgaggctg 600
cagctgaaca acctcagggc tgaggacacc ggcacctact actgcgccaa aactaccagt 660
ccttactgtg gttggagtgg ttctcttgat tatgattgtg gtgctgaaga tatcgacgca 720
tggggccacg ggaccgaagt catcgtctcc tccactagt 759
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1G5_scFv
<400> 40
ctgactcagc cgtcctcggt gtcagcaaac ctgggaggaa ccgtcaagat cacctgctcc 60
gggggtggca acgactatgg ctggtatcag cagaaggcac ctggcagtgc ccctgtcact 120
gtgatcaata ctaacgacaa gagaccctcg gacatccctt cacgattctc cggttccaag 180
tccggctcca cagccacatt aaccatcact ggggtccaag ccgaggacga ggctgtctat 240
ttctgtggtg cctacgacag cagcactagt gctgatatat ttggggccgg gacaaccctg 300
accgtccttg gtcagtcctc tagatcttcc ggcggtggtg gcagctccgg tggtggcggt 360
tccgccgtga cgttggacga gtccgggggc ggcctccaga cgcccggagg agcgctcagc 420
ctcgtctgca aggcctccgg gttcaccttc agcagttatg gcatgttctg ggtgcgacag 480
gcgcccggca aagggctgga attcgtcgca agtattacca atactggtag ttacacaaca 540
tatggggcag cggtggaggg ccgtgccacc atctcgaggg acaacgggca gagcacagtg 600
aggctgcagc tgaacaacct cagggctgag gacaccgcca tctactactg cgccaaaact 660
agttgtaata actgtggttg gagtggtcct ggttacatcg acgcatgggg ccacgggacc 720
gaagtcatcg tctcctccac tagt 744
Claims (9)
- SARS-CoV-2의 뉴클레오캡시드(nucleocapsid) 단백질에 특이적으로 결합하며, 중쇄 가변영역과 경쇄 가변영역을 포함하는, SARS-CoV-2 특이적 항체 또는 이의 기능적 단편.
- 제1항에 있어서,
상기 중쇄 가변영역은 서열번호 1, 7, 13 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1-VH, 서열번호 2, 8, 14 또는 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2-VH, 서열번호 3, 9, 15 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3-VH를 포함하며,
상기 경쇄 가변영역은 서열번호 4, 10, 16 또는 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1-VL, 서열번호 5, 11, 17 또는 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2-VL, 서열번호 6, 12, 18 또는 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3-VL을 포함하는 것을 특징으로 하는, SARS-CoV-2 특이적 항체 또는 이의 기능적 단편.
- 제2항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 25의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 26의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 것을 특징으로 하는, SARS-CoV-2 특이적 항체 또는 이의 기능적 단편.
- 제2항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 27의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 28의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 것을 특징으로 하는, SARS-CoV-2 특이적 항체 또는 이의 기능적 단편.
- 제2항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 29의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 30의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 것을 특징으로 하는, SARS-CoV-2 특이적 항체 또는 이의 기능적 단편.
- 제2항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열번호 31의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변영역 및 서열번호 32의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변영역을 포함하는 것을 특징으로 하는, SARS-CoV-2 특이적 항체 또는 이의 기능적 단편.
- 제1항에 있어서,
상기 항체는 IgG, IgA, IgM, IgE 및 IgD로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 기능적 단편은 디아바디, Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv, dsFv 및 scFv로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, SARS-CoV-2 특이적 항체 또는 이의 기능적 단편.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 항체 또는 그 기능적 단편을 암호화하는, 폴리뉴클레오티드.
- SARS-CoV-2 바이러스 항원을 검출하는 제제를 포함하는, SARS-CoV-2 바이러스 진단용 키트로서,
상기 바이러스 항원은 SARS-CoV-2 바이러스의 뉴클레오캡시드 단백질(Nucleocapsid protein, NP)이고,
상기 제제는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 항체 또는 그 기능적 단편인, 진단용 키트.
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| KR20200139744 | 2020-10-26 |
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|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117534750A (zh) * | 2023-10-16 | 2024-02-09 | 遵义医科大学珠海校区 | 一种抗新型冠状病毒核衣壳蛋白的抗体或其抗原结合片段及其应用 |
-
2021
- 2021-10-21 KR KR1020210141409A patent/KR20220055423A/ko unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117534750A (zh) * | 2023-10-16 | 2024-02-09 | 遵义医科大学珠海校区 | 一种抗新型冠状病毒核衣壳蛋白的抗体或其抗原结合片段及其应用 |
| CN117534750B (zh) * | 2023-10-16 | 2024-06-11 | 遵义医科大学珠海校区 | 一种抗新型冠状病毒核衣壳蛋白的抗体或其抗原结合片段及其应用 |
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