CN1151319C - 高强度、高模量可控降解速率的聚磷酸钙纤维及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种高强度、高模量可吸收性、可控降解速率的聚磷酸钙纤维及其制备方法，采用磷酸二氢钙或偏磷酸钙为主要原材料，通过添加适量的阻降剂(MgO或ZnO)用熔融拉丝方法制备出可任意调控降解速率的聚磷酸钙(CPP)纤维。它是一种具有良好的骨组织生物相容性、骨诱导性及骨结合性，且对机体无毒性、无致畸和无突变作用的高强度、高模量可吸收性、可控降解速率的医用材料。可用作骨内固定复合材料、骨缺损修复复合材料、骨组织工程支架复合材料的增强材料和药物缓释载体等。
Description
本发明涉及生物医用材料技术领域，具体地说是一种高强度、高模量可控降解速率的聚磷酸钙纤维及其制备方法。
在生物医用材料方面，人工体内植入物通常包括永久性使用植入物(如人工髋关节、膝关节及心脏瓣膜等)和暂时性使用植入物(如骨折内固定材料、骨缺损修复材料和药物缓释材料等)。永久性使用的人工体内植入物要求用具有良好生物稳定性的医用材料制造，而暂时性使用的人工体内植入物，采用医用生物可降解吸收性医用材料更为适宜。
骨内固定技术(包括对创伤骨折或骨畸形矫行截骨的治疗)是医学临床最常用的治疗手段之一。根据骨折愈合的基本病理过程(包括骨折局部血肿机化、骨痂形成和骨塑性三个阶段)骨生物力学著名的Wolf定律，生物学骨折固定要求—在骨折愈合早期使骨折断端牢固固定；在骨痂形成期(临床愈合期)及骨塑性期，骨折局部应有一定的应力作用。然而，目前临床常规使用的生物稳定性金属及内固定物虽能完成骨折局部早期的牢固固定，但由于其强度、刚度过高(人骨的20-30倍)，导致骨折局部产生应力遮挡作用，使骨愈合后骨质局部出现骨折疏松和功能障碍，在金属内固定物取出后易再次骨折；同时由于金属腐蚀引起局部炎症反应，甚至导致远期致癌作用，故需要两次手术取出；另外由于金属固有物理特性而影响MRI及CT等医学影像检查等。可降解吸收骨折内固定物由于具有良好的生物降解性、吸收性能以及力学性能的衰减性，因此，从理论上说最符合骨折生物学固定的要求，而且能克服上述金属内固定植入物的各种弊端，可使患者在经济上和心理上获益。
自1985年Rokkamen等首次报道自增强L-聚丙交脂(SR-PLLA)及聚乙交脂(SR-PGA)可吸收骨折内固定棒治疗踝部骨折取得满意疗效后，近年来应用可吸收内固定植入物治疗骨折的临床报道不断增多。其材料和产品种类包括自增强L-聚丙交脂、聚乙交脂及其共聚物三种类型的内固定棒、针、螺钉、接骨板等。然而，由于目前可吸收骨折内固定植入物的力学性能低于正常人皮质骨的性能，故仅可用于治疗发病率较低的非持重部位松质骨骨折，如踝部、肘部、四肢长骨骨端及颅面部骨折内固定，尚不能用于发病率高的四肢持重部位长骨骨干骨折的内固定。此外，由于SR-PLLAA的聚合物分子量过高(100×104Dolton)，且为晶体结构，导致体内降解吸收所需时间过长(超过40个月)；并且，在植入晚期，降解速率过快，导致局部无菌性积液和窦道形成；另外，由于这些高分子聚合物材料植入体内引起异性反应，无骨传导和骨结合生物活性，从而影响骨塑性与骨结构重建。因此，目前可降解吸收骨折内固定材料在研制及应用中需要解决的关键问题是：①进一步提高材料的力学性能(特别是刚度)；②优化材料的降解速率，使其在植入机体后的力学性能衰变速率与骨的愈合速率相匹配；③使材料具有骨传导性和骨结合性等生物活性。上述可降解吸收骨内固定材料在应用研究和开发中碰到的一些难题，可以通过复合材料的途径加以解决。但条件是必须具有高强度、高模量和可控降解速率的生物医用纤维。
目前，用于提高聚乳酸或乳酸—乙醇酸共聚物等可吸收性骨折内固定装置力学性能的增强材料主要有：碳纤维、偏磷酸钙纤维和羟基磷灰石(HAP)、β-磷酸三钙(β-TCP)、α-磷酸三钙(α-TCP)、磷酸四钙(TeCP)、磷酸八钙(OCP)等生物活性陶瓷微粒。
用碳纤维增强的聚乳酸或乳酸—乙醇酸共聚物的复合材料，虽然具有良好的生物相容性，且力学性能(强度、刚度)满足松质骨，甚至皮质骨的性能要求，但碳纤维是不能完全降解吸收的，并且它降解后的碎粒散布在组织周围，会对机体造成损坏。因此，碳纤维增强聚乳酸类复合材料不能用作骨内固定材料或骨缺损修复材料。
用偏磷酸钙纤维增强的聚乳酸或乳酸—乙醇酸共聚物等可吸收性复合材料，虽然具有较高的力学性能，但由于偏磷酸钙纤维降解较快，一般在1-3周内完全降解，因此，用偏磷酸钙纤维增强的聚乳酸或乳酸—乙醇酸共聚物等可吸收性骨内固定复合材料或骨缺损修复材料，在植入机体后，其力学性能衰减很快，与骨愈合速率不匹配。因此，用偏磷酸钙纤维增强的聚乳酸或乳酸—乙醇酸共聚物等复合材料不能用作松质骨或皮质骨内固定材料或骨缺损修复材料。
用HAP、β-TCP、α-TCP、TeCP、OCP等生物活性陶瓷微粒材料增强的聚乳酸或乳酸—乙醇酸共聚物等复合材料与可降解类高分子材料相比，虽然力学性能有一定程度的提高，据专利(96191435)公告，用未烧结的HAP微粒增强的聚乳酸(分子量40-60万)可吸收医用植入复合材料的力学性能：弯曲强度为150-300Mpa，弯曲模量为8-12Gpa，该复合材料弯曲强度达到皮质骨的强度(100-200Mpa)但模量(刚度)仍然低于皮质骨的弹性模量(10-23Gpa)，同时，该专利没有说明HAP微粒的降解速率是否与聚乳酸(PLLA)的降解速率相匹配，对于医用植入材料来说，这是很重要的，如果HAP降解速率比PLLA慢，则PLLA降解后，HAP微粒残留在机体内，会损伤机体；若HAP降解速率稍小于PLLA的降解速率，或与PLLA的降解速率相一致，则该复合材料可用作松质骨的骨内固定材料，但该复合材料的成型压力很大，且加工工艺复杂。
本发明的目的在于提供一种具有良好的骨组织生物相容性和骨诱导性及骨结合性，且对机体无毒性、无致畸和无突变作用的高强度、高模量可吸收性、可控降解速率的聚磷酸钙纤维及其制备方法。
本发明的目的是通过以下技术措施实现的：采用化学成分与人体骨矿物质成分相近的磷酸二氢钙或偏磷酸钙为主要原材料，通过添加适量的阻降剂(MgO或ZnO)用熔融拉丝方法制备出可任意调控降解速率的聚磷酸钙(Calciam Polyphosphate，CPP)纤维。为此，可形成两种技术方案：
方案一：上述聚磷酸钙纤维，它由以下重量配比的组分组成：磷酸二氢钙或偏磷酸钙或合成偏磷酸钙91-99％，ZnO 1-9％。
方案二：上述聚磷酸钙纤维，还可由以下重量配比的组分组成：磷酸二氢钙或偏磷酸钙或合成偏磷酸钙93-99％、MgO 1-7％。
上述高强度、高模量可控降解速率的聚磷酸钙纤维制备方法为：
将方案一或方案二中的原料混合均匀，在球磨机中研磨10-30小时，然后将研磨后100-300目的粉料放入纤维拉丝炉中，升温至900-1200℃熔融30-60分钟，然后在830-1000℃下拉丝，拉丝速率300-1500米/分钟，即可制得高强度、高模量可控降解速率的聚磷酸钙纤维。
下面结合实施例对本发明作进一步详述：
实施例1：用阻降剂MgO控制聚磷酸钙纤维的降解速率
称取93-100克磷酸二氢钙或偏磷酸钙7份，分别加入1-7克MgO，分别将各组分原材料混合均匀；再称取100克磷酸二氢钙或偏磷酸钙1份不加MgO，分别将它们在球磨机中研磨10小时，将研磨后的粉料(200目)放入纤维拉丝炉中，升温至1050℃熔融30分钟，然后在860℃拉丝，拉丝速率500米/分钟，即制得8组直径为10-15um的聚磷酸钙纤维。
将上述制得的8组纤维各称取1克，分别放入盛有100毫升生理盐水中的玻璃试管中，在37℃下恒温96小时，然后用蒸馏水清洗、烘干、称重(称重精度0.0001克)
表1给出了上述八组纤维的降解速率实验结果，可以看出随着阻降剂MgO含量的增加，聚磷酸钙纤维的降解速率明显降低，但当MgO添加量大于7％后，拉丝工艺不好。
表1 Ca(H2PO4)2H2O或Ca(PO3)2-MgO CPP纤维的降解性能
| 试样编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 组成 | MgO0％ | MgO1％ | MgO2％ | MgO3％ | MgO4％ | MgO5％ | MgO6％ | MgO7％ |
| 纤维重量(g) | 1.0350 | 1.035 | 1.0100 | 1.0010 | 1.0070 | 1.0000 | 1.0060 | 1.0020 |
| 在生理盐水中恒温37℃下96小时后纤维重量(g) | 0 | 0.0985 | 0.1550 | 0.5740 | 0.4690 | 0.6010 | 0.4980 | 0.862 |
| 降解速率(％) | 100 | 90 | 84.7 | 42.7 | 53.4 | 39.9 | 50.5 | 13.9 |
从上表分析可以得出，本发明提供的高强度、高模量可控降解速率的聚磷酸钙纤维的优选组份应为：
磷酸二氢钙或偏磷酸钙或合成偏磷酸钙93-96％ MgO 4-7％
实施例2：用ZnO控制聚磷酸钙纤维的降解速率
称取91-99克磷酸二氢钙或偏磷酸钙9份，然后分别加入1-9克的阻降剂ZnO粉料，混合均匀，在球磨机中研磨10小时，将研磨后的粉料(200目)放入纤维拉丝炉中，升温至1050℃熔融30分钟， 然后在860℃下、以500米/分钟拉丝速率拉丝，即可制得9组直径为10-15um的高强度、高模量不同降解速率的聚磷酸钙纤维。
上述九组纤维各称取500毫克，分别放入盛有100毫升生理盐水的玻璃试管中，在恒温37℃下水解，经一定时间后取出，水洗、干燥、称重。
表2给出了添加阻降剂ZnO后，聚磷酸钙纤维降解实验结果，可以看出，随着阻降剂ZnO的增加，聚磷酸钙纤维的降解速率明显降低。但当阻降剂ZnO大于5％后，降解速率趋于稳定。
表2 Ca(H2PO4)2H2O或Ca(PO3)2-ZnO CPP纤维的降解性能
| 试样编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
| 添加ZnO的百分数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
| 纤维初始重量(mg) | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 | |
| 降解8天后残留重量(mg) | 8.5 | 10.5 | 30.6 | 86.7 | 162.5 | 494.8 | 487.8 | 498.5 | 496.0 | |
| 降解速率％ | 98.3 | 97.9 | 93.9 | 82.7 | 67.5 | 1.0 | 2.44 | 0.3 | 0.8 | |
| 降解16天后残留重量(mg) | 136.2 | 488.7 | 467.4 | 491.8 | 485.7 | |||||
| 降解速率％ | 100 | 100 | 100 | 100 | 72.8 | 2.3 | 6.5 | 1.8 | 2.9 | |
| 降解24天后残留重量(mg) | 82.2 | 429.8 | 408.4 | 460.4 | 440.7 | |||||
| 降解速率％ | 84.4 | 14.0 | 18.3 | 8.0 | 11.9 | |||||
| 降解32天后残留重量(mg) | 40.1 | 349.3 | 358.6 | 430.2 | 417.8 | |||||
| 降解速率％ | 92.0 | 30.2 | 28.3 | 14.0 | 16.4 | |||||
| 降解60天后残留重量(mg) | 0 | 280.5 | 260.8 | 310.4 | 280.5 | |||||
| 降解速率％ | 100 | 44 | 48 | 38 | 44 | |||||
从上表分析得出，该聚磷酸钙纤维的优选配方为：
磷酸二氢钙或偏磷酸钙91-95％ ZnO 5-9％
实施例3：用CaCO3、P2O5和阻降剂ZnO为原料，制备可控降解速率的CPP纤维
①合成偏磷酸钙
称取分析纯碳酸钙(CaCO3)433克(4.33mol)，分析纯五氧化二磷(P2O5)641.9克(4.33mol)，混合均匀，置于炉中(电阻炉)，在700℃下反应60分钟，冷却至室温，粉碎成100目的粉末，可制得合成偏磷酸钙855克。
在上述制备合成偏磷酸钙中，五氧化二磷(P2O5)可用磷酸代替，碳酸钙(CaCO3)可用氧化钙(CaO)代替。
②称取91-99克(100目)上述制备的合成偏磷酸钙粉末，分别加入1-9克ZnO，混合均匀，在球磨机中研磨10小时，将研磨后的粉料(200目)放入纤维拉丝炉中，升温至1050℃熔融30分钟，然后在860℃下、以500米/分钟拉丝速率拉丝，即制得9组直径为10um的聚磷酸钙纤维。
③上述每组纤维各称500毫克，分别放入盛有100毫升生理盐水的玻璃试管中，在恒温37℃下水解，经一定时间后取出，水洗、干燥、称重。表3给出了上述9组纤维的降解速率。
表3 合成偏磷酸钙-ZnO CPP纤维的降解速率
| 试样编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 添加ZnO的百分数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 纤维初始重量(mg) | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 |
| 降解8天后残留重量(mg) | 10.1 | 10.5 | 32.8 | 95.7 | 192.5 | 495.0 | 494.6 | 499.3 | 497.2 |
| 降解16天后残留重量(mg) | 0 | 0 | 0 | 10.5 | 140.2 | 490.5 | 478.3 | 493.0 | 483.9 |
| 降解24天后残留重量(mg) | 0 | 0 | 0 | 0 | 130.8 | 435.0 | 408.5 | 470.3 | 450.8 |
| 降解32天后残留重量(mg) | 0 | 0 | 0 | 0 | 75.3 | 375.2 | 358.3 | 430.4 | 418.5 |
| 降解60天后残留重量(mg) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 308.0 | 298.3 | 380.6 | 385.2 |
从表3分析可以得出，本发明高强度、高模量可控降解速率的聚磷酸钙纤维的优选配方应为：合成偏磷酸钙91-95％，ZnO 5-9％。
上述实施例1、2、3中，阻降剂ZnO、MgO还可用ZnCO3、MgCO3代替。
以下提供的是高强度、高模量可控降解速率的聚磷酸钙纤维性能测试结果：
(一)、聚磷酸钙纤维的物理、力学性能测试
用排水法测量纤维的密度，用YG001A纤维电子强力仪(江苏太仓仪器厂)测试了纤维的拉伸强度和拉伸模量。测试结果见表4：
表4 CPP纤维的物理、力学性能
| 试样数(个) | 纤维直径(um) | 密度(g/cm3) | 拉伸强度(Mpa) | 模量(Gpa) |
| 10 | 8-12 | 2.2 | - | - |
| 20 | 8-12 | 2.2 | 900-1300 | 40-60 |
(二)、聚磷酸钙纤维的纤维的降解性能
(1)纤维在降解过程中重量的变化
表1-表3给出了聚磷酸钙纤维在降解过程中重量的变化规律。
(2)纤维在降解过程中显微结构的变化
电镜分析表明，纤维降解前，其表面很光滑，纤维降解后，表面没有空洞，凹坑等缺陷产生，降解在纤维表面均匀进行，因此，纤维在降解过程中，显微结构的变化主要表现为纤维直径由大变小。
(三)、纤维的生物学性能评定
(1)CPP纤维对培养软骨细胞生长过程和形态变化的影响
采用CPP纤维与体外单层培养软骨细胞直接接触法，并设实验组、空白对照组和苯酚溶液阳光对照组。按Wei氏法传代培养兔关节软骨细胞，通过倒置显微镜动态观察结果表明，CPP纤维对培养软骨细胞生长过程和形态变化无明显影响，可与软骨细胞完全相容。
(2)CPP纤维对培养软骨细胞增殖和DNA代谢的影响
传代培养软骨细胞收获后，经细胞计数和Karsten氏荧光探针菲啶嗅红法细胞DNA含量测定所得细胞增殖比(每瓶培养后细胞数/培养时接种细胞数)，细胞相对增殖率(即每组培养细胞总数/空白对照组培养后细胞种数×100％)及细胞DNA含量。结果表明，CPP纤维材料对培养软骨细胞的增殖和DNA代谢无明显影响，这说明，CPP纤维材料无软骨细胞毒性。
(3)生物相容性测定
选用健康家兔，分别将CPP纤维材料或CPP纤维的块体材料植入兔皮下组织和肌肉周围，通过肉眼及常规组织学观察评定CPP纤维材料的组织生物相容性，结果表明，CPP纤维材料具有良好的组织生物相容性。
(4)CPP纤维材料毒理学检测
参照美国药典第20版，制备CPP纤维样品萃出液，进行常规毒理学检测，结果表明，CPP纤维样品无急性毒性，对小兔内脏器官、精子、骨髓染色体和微核以及胎鼠肝血微核均无明显影响；不导致小鼠畸胎发生。这说明CPP纤维是一种理想而安全的生物医用材料。
综上所述，经理化与力学和生物相容性评定及其生物安全性研究表明：可控降解速率的聚磷酸钙纤维是一种具有良好的骨组织生物相容性和骨诱导性及骨结合性，且对机体无毒性、无致畸和无突变作用的高强度、高模量可吸收性、可控降解速率的医用材料，该材料可用作高强度、高模量可吸收性骨内固定复合材料、骨缺损修复复合材料、骨组织工程支架复合材料的增强材料和药物缓释载体等。
Claims (7)
1、一种高强度、高模量可控降解速率的聚磷酸钙纤维，其特征在于它由以下重量配比的组分组成：磷酸二氢钙或偏磷酸钙或合成偏磷酸钙91-99％，ZnO 1-9％。
2、根据权利要求1所述的聚磷酸钙纤维，其特征在于它由以下优选重量配比的组分组成：磷酸二氢钙或偏磷酸钙或合成偏磷酸钙91-95％，ZnO 5-9％。
3、根据权利要求1或2所述的聚磷酸钙纤维，其特征在于上述组份中阻降剂ZnO还可用ZnCO3代替。
4、另一种高强度、高模量可控降解速率的聚磷酸钙纤维，其特征在于它由以下重量配比的组分组成：磷酸二氢钙或偏磷酸钙或合成偏磷酸钙93-99％、MgO 1-7％。
5、根据权利要求4所述的聚磷酸钙纤维，其特征在于它由以下优选重量配比的组分组成：磷酸二氢钙或偏磷酸钙或合成偏磷酸钙93-96％、MgO 4-7％。
6、根据权利要求4或5所述的聚磷酸钙纤维，其特征在于上述组份中阻降剂MgO还可用MgCO3代替。
7、根据权利要求1或4所述高强度、高模量可控降解速率的聚磷酸钙纤维的制备方法，其特征在于：
将权利要求1或4所述组份中的原料混合均匀，在球磨机中研磨10-30小时，然后将研磨后100-300目的粉料放入纤维拉丝炉中，升温至900-1200℃熔融30-60分钟，然后在830-1000℃下拉丝，拉丝速率300-1500米/分钟，即可制得高强度、高模量可控降解速率的聚磷酸钙纤维。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Granted publication date: 20040526 Termination date: 20110102 |