CN115108938A - 一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115108938A
CN115108938A CN202210817484.3A CN202210817484A CN115108938A CN 115108938 A CN115108938 A CN 115108938A CN 202210817484 A CN202210817484 A CN 202210817484A CN 115108938 A CN115108938 A CN 115108938A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chiral
substrate
deuterated
substituted
amino acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210817484.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115108938B (zh
Inventor
王春江
付聪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuhan University WHU
Original Assignee
Wuhan University WHU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuhan University WHU filed Critical Wuhan University WHU
Priority to CN202210817484.3A priority Critical patent/CN115108938B/zh
Publication of CN115108938A publication Critical patent/CN115108938A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115108938B publication Critical patent/CN115108938B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/04—Substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种手性α‑取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法，所述方法包括：将底物‑1与氘代试剂、有机或无机碱，于有机溶剂中，在手性铜络合物催化的条件下，进行氢氘交换反应，获得氘代底物‑1；将所述氘代底物‑1与底物‑2在手性铱络合物催化下进行不对称烯丙基取代反应，获得手性α‑取代α‑氘代氨基酸类化合物。该制备方法具有合成路线短，操作简单，底物适用范围广的特点，制备得到的手性α‑取代氨基酸类化合物包括手性植物生长调节剂2‑氨基‑3‑环丙基丁酸的四个立体异构体。

Description

一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药技术领域，特别涉及一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法。
背景技术
氘代策略作为重要的结构改造方法已广泛运用于化学及相关基础研究，例如有机合成，反应机理研究，质谱内标等。在药物的发现与发展领域，对现有生物活性分子选择性氘代有利于优化分子的吸收、分配、新陈代谢、排泄和毒性等性质。氘代氨基酸，尤其是α-氘代非蛋白氨基酸广泛应用于生命科学，用于研究生物合成路径，阐明酶的催化行为，以及建立多肽和蛋白质的二级和三级结构的结构-活性关系。在α-氨基酸的α-手性中心精准和立体选择性的插入氘元素能有效抑制模拟肽治疗药物的差象异构，因此加强新陈代谢的稳定性，提高生物活性，并降低潜在的毒性。这些特点促使氘代化合物在化学及其相关学科的各个领域得到了广泛的应用[(a)J.Med.Chem.2014,57,3595-3611.；(b)Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,1758-1784.]。
因此，发展对映体富集的α-氘代α-氨基酸的合成方法学一直都是合成化学的热点研究领域和迫切需求。目前，诸如酶催化的氨基酸氘代方法和丙酮酸盐的还原胺化方法均局限于有限的底物范围，或者中等的立体选择性和不尽人意的氘代率[(a)ACSCatal.2020,10,7413-7418.；(b)Eur.J.Org.Chem.1999,2609-2621.]。过渡金属催化的立体专一性的碳氢活化随后氢氘交换是获得对映体富集的α-氘代α-氨基酸的另一途径，但通常也不能获得较好的区域和对映选择性控制[(c)Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,9381-9385.；(d)Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,10474-10477.]。此外，只有零星的报道可以构建α-氘代α-氨基酸衍生物，但通常伴随不经济的起始原料，合成步骤繁杂，反应条件苛刻，以及不理想的立体选择性等缺陷[(e)Tetrahedron Lett.2002,43,6677-6679.；(f)Org.Biomol.Chem.2011,9,7983-7985.]。
综上所述，开发出一种新颖的合成策略温和、高效、经济、高水平氘代制备α-氘代α-氨基酸的方法是一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明目的是提供一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法，该制备方法具有合成路线短，操作简单，底物适用范围广的特点，制备得到的手性α-取代氨基酸类化合物包括手性植物生长调节剂2-氨基-3-环丙基丁酸的四个立体异构体。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
在本发明的第一方面，提供了手性α-取代氘代氨基酸类化合物的制备方法，所述方法包括：
将底物-1与氘代试剂、有机或无机碱，于有机溶剂中，在手性铜络合物催化的条件下，进行氢氘交换反应，获得氘代底物-1；
将所述氘代底物-1与底物-2在手性铱络合物催化下进行不对称烯丙基取代反应，获得手性α-取代α-氘代氨基酸类化合物；
其中，所述底物-1的结构式为
Figure BDA0003741383020000021
所述底物-2的结构式为
Figure BDA0003741383020000022
式中R1、R2、R3、R4与权利要求1中的R1、R2、R3、R4相同；R5选自酯基，酰基，磷酸酯。
上述制备方法的反应式如下：
Figure BDA0003741383020000023
进一步地，所述氘代试剂选自氘水或者氘代甲醇。
进一步地，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯和1,4-二氧六环中的至少一种。
进一步地，所述有机碱选自三乙胺、四甲基乙二胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、三乙烯二胺、四甲基胍、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、磷酸钠、磷酸钾。
进一步地，所述底物-1和所述底物-2的浓度均为0.0001～3.0M；所述底物-1与所述底物-2的摩尔比为1：(1～10)。
进一步地，所述手性铜络合物和所述手性铱络合物的用量均为所述底物-1或底物-2中浓度较低者的0.01～5mol％。
进一步地，所述氢氘交换反应的条件为：在0～25℃下反应10～60min。
进一步地，所述不对称烯丙基取代反应的条件为：在0～25℃下反应6～24h。
进一步地，上述铜络合物选自Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4PF6、Cu(CH3CN)4ClO4、[CuOTf]2·Toluene、CuOAc、CuCl、CuBr或CuI。优选的，铜络合物为Cu(CH3CN)4BF4。
上述手性铜络合物优选采用如下方法制备：将铜络合物和手性配体L溶于有机溶剂中，在0-40℃下反应30-60分钟得到手性铜络合物。
所述手性配体L的结构式优选为下述结构式中的一种：
Figure BDA0003741383020000031
上述手性铱络合物采用如下方法制备：在惰性氛围下，将铱络合物和配体L2溶于有机溶剂中，在20-70℃下反应30-60分钟得到手性铱络合物；所述铱络合物选自(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体。
所述手性配体L2的结构式为下述结构式中的一种：
Figure BDA0003741383020000041
其中，Ar为C6H5,4-MeO-C6H4,2-naphthyl中的一种。
在本发明的第二方面，提供了所述方法制备得到的手性α-取代氘代氨基酸类化合物，所述手性α-取代氘代氨基酸类化合物的结构如式I所示：
Figure BDA0003741383020000042
其中，R1选自烷氧基、羟基和氨基；
R2、R3、R4选自氢，取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，烷烃；所述取代基选自烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素、氰基、羰基、硝基、硫醚、亚磺酰基和磺酰基；所述不饱和杂环基含有杂原子N、O或S。
进一步地，所述的手性α-取代氨基酸类化合物包括2-氨基-3-环丙基丁酸的四个立体异构体。
本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
本发明提供的一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法，该方法能够实现手性α-取代氨基酸类化合物α位氘代，其具有对手性α-取代氨基酸类化合物进行α位氘代的应用可以采用简单易得的氘水作为氘源，实现手性α-取代α-氘代氨基酸类化合物的合成。操作简单，底物适用范围广，目标产物的产率，立体选择性，氘代率都达到了优秀的水平。本发明可以实现手性植物生长调节剂2-氨基-3-环丙基丁酸精准的α位氘代。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明实施例提供的手性α-取代氘代氨基酸类化合物的制备方法的反应式。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得。
下面将结合实施例、对比例及实验数据对本申请的一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物的制备方法进行详细说明。
下列实施例中采用的配体(S,Sp)-L1的结构为：
Figure BDA0003741383020000051
下列实施例中采用的配体(R,Rp)-L1的结构为：
Figure BDA0003741383020000052
下列实施例中采用的配体(S,S,Sa)-L2的结构为：
Figure BDA0003741383020000053
下列实施例中采用的配体(R,R,Ra)-L2的结构为：
Figure BDA0003741383020000054
实施例1
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol肉桂基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000061
产率94％，氘代率95％，熔点64-66℃；>20:1dr；[α]30 D＝-202.2(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％，HPLC(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝10/90,flowrate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝7.6 and 12.0min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.72–7.68(m,2H),7.40–7.36(m,2H),7.30–7.20(m,5H),6.13–6.04(m,1H),5.14–5.06(m,2H),4.11(d,J＝8.4Hz,1H),3.57(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.0,163.1,140.0,137.2,136.9,133.9,129.7,128.8,128.5,128.4,126.9,118.1,78.0(t,J＝21.2Hz),53.2,52.0.
HRMS(ESI+)计算值C19H18DClNO2 +([M+H]+):329.1162,测量值:329.1157.
实施例2
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol 3-(4-甲基苯基)烯丙基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到白色固体。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000062
产率95％，氘代率95％，熔点79-81℃；>20:1dr；[α]30 D＝-205.6(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％，(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝6.4 and 9.3min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.72–7.69(m,2H),7.40–7.37(m,2H),7.13–7.07(m,4H),6.11–6.02(m,1H),5.12–5.03(m,2H),4.07(d,J＝8.4Hz,1H),3.58(s,3H),2.29(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.1,163.0,137.2,137.0,136.5,134.0,129.8,129.2,128.8,128.2,117.8,78.1(t,J＝21.0Hz),52.8,52.0,21.0.
HRMS(ESI+)计算值C20H20DClNO2 +([M+H]+):343.1318,测量值:343.1316.
实施例3
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol 3-(3-甲基苯基)烯丙基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到黄色油状物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000071
产率97％，氘代率95％，20:1dr；[α]30 D＝-163.3(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％，(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝7.0 and 9.6min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.72–7.68(m,2H),7.40–7.36(m,2H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),7.05–7.00(m,3H),6.13–6.03(m,1H),5.14–5.04(m,2H),4.07(d,J＝8.5Hz,1H),3.58(s,3H),2.29(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.0,163.0,139.9,138.0,137.1,137.0,134.0,129.7,129.2,128.8,128.3,127.7,125.4,117.9,78.0(t,J＝21.2Hz),53.2,52.0,21.4.
HRMS(ESI+)计算值C20H20DClNO2 +([M+H]+):343.1318,测量值:343.1316.
实施例4
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol 3-(4-甲氧基苯基)烯丙基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到浅黄色固体。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000081
产率87％；氘代率96％；熔点83-84℃；>20:1dr；[α]30 D＝-230.6(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％，(Chiralpak IA,i-propanol/hexane＝3/97,flow rate1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝8.6 and 11.8min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.72–7.69(m,2H),7.40–7.37(m,2H),7.17–7.13(m,2H),6.84–6.80(m,2H),6.10–6.01(m,1H),5.11–5.03(m,2H),4.06(d,J＝8.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.58(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.1,163.0,158.4,137.2,134.0,132.0,129.8,129.4,128.9,117.7,113.9,78.2(t,J＝21.2Hz),55.2,52.4,52.0.
HRMS(ESI+)计算值:C20H20DClNO3 +([M+H]+):359.1267,测量值:359.1264.
实施例5
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol 3-(3-甲氧基苯基)烯丙基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到黄色油状物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000082
产率89％；氘代率95％；15:1dr；[α]30 D＝-171.8(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％，(Chiralpak IA,i-propanol/hexane＝3/97,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝9.2 and 13.7min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.72–7.68(m,2H),7.40–7.36(m,2H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),6.84–6.74(m,3H),6.13–6.04(m,1H),5.14–5.07(m,2H),4.09(d,J＝8.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.60(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.0,163.1,159.5,141.7,137.2,136.8,133.9,129.7,129.4,128.8,120.7,118.1,114.2,112.3,77.9(t,J＝21.2Hz),55.1,53.2,52.0.
HRMS(ESI+)计算值:C20H20DClNO3 +([M+H]+):359.1267,测量值:359.1263.
实施例6
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol 3-(3,5-二甲氧基苯基)烯丙基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到浅黄色油状物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000091
产率94％；氘代率96％；>20:1dr；[α]30 D＝-173.6(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％，(Chiralpak IA,i-propanol/hexane＝3/97,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝11.2 and 18.5min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.72–7.69(m,2H),7.40–7.36(d,J＝8.5Hz,2H),6.39(d,J＝2.2Hz,2H),6.31(t,J＝2.2Hz,1H),6.12–6.03(m,1H),5.14–5.09(m,2H),4.05(d,J＝8.6Hz,1H),3.71(s,6H),3.63(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.0,163.1,160.6,142.5,137.2,136.6,134.0,129.7,128.8,118.1,106.4,98.9,77.7(t,J＝21.0Hz),55.2,53.3,52.1.
HRMS(ESI+)计算值：C21H22DClNO4 +([M+H]+):389.1373,测量值：389.1368.
实施例7
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol 3-(4-氯苯基)烯丙基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到浅黄色固体。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000101
产率92％；氘代率94％；熔点58-60℃；17:1dr；[α]30 D＝-190.6(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％，(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝6.7 and 10.0min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.72–7.69(m,2H),7.40–7.37(m,2H),7.27–7.24(m,2H),7.19–7.16(m,2H),6.10–6.01(m,1H),5.15–5.04(m,2H),4.10(d,J＝8.2Hz,1H),3.59(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,163.3,138.6,137.3,136.5,133.8,132.7,129.80,129.76,128.9,128.6,118.3,77.7(t,J＝21.0Hz),52.4,52.1.
HRMS(ESI+)计算值：C19H17DCl2NO2 +([M+H]+):363.0712,测量值：363.0769.实施例8
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol 3-(3-氯苯基)烯丙基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到黄色油状物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000102
产率98％；氘代率95％；18:1dr；[α]30 D＝-172.1(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％，(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝7.7 and 10.6min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.73–7.68(m,2H),7.41–7.37(m,2H),7.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.22–7.18(m,2H),7.14–7.11(m,1H),6.11–6.01(m,1H),5.18–5.06(m,2H),4.10(d,J＝8.4Hz,1H),3.60(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,163.4,142.2,137.3,136.3,134.2,133.8,129.8,129.7,128.9,128.6,127.1,126.6,118.6,77.5(t,J＝21.2Hz),52.7,52.1.
HRMS(ESI+)计算值：C19H17DCl2NO2 +([M+H]+):363.0772,测量值：363.0769.
实施例9
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol 3-(3-溴苯基)烯丙基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到黄色油状物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000111
产率93％；氘代率95％；14:1dr；[α]30 D＝-133.8(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％，(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝7.8 and 10.4min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.73–7.68(m,2H),7.40–7.38(m,3H),7.35–7.33(m,1H),7.16–7.12(m,2H),6.10–6.00(m,1H),5.17–5.07(m,2H),4.09(d,J＝8.4Hz,1H),3.60(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,163.4,142.5,137.3,136.2,133.8,131.6,130.1,130.0,129.8,128.9,127.1,122.4,118.6,77.7(t,J＝21.2Hz),52.7,52.1.
HRMS(ESI+)计算值：C19H17DBrClNO2 +([M+H]+):407.0267,测量值：407.0265.实施例10
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol 3-(3,4-二氯苯基)烯丙基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到黄色油状物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000121
产率91％；氘代率95％；>20:1dr；[α]30 D＝-161.5(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％，(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝7.6 and 10.4min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.74–7.68(m,2H),7.42–7.37(m,2H),7.37–7.34(m,2H),7.10–7.06(m,1H),6.10–5.99(m,1H),5.20–5.05(m,2H),4.09(d,J＝8.2Hz,1H),3.62(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,163.6,140.5,137.5,136.0,133.7,132.4,131.0,130.5,130.4,129.8,128.93,127.9,118.8,77.4(t,J＝21.2Hz),52.2,52.0.
HRMS(ESI+)计算值：C19H16DCl3NO2 +([M+H]+):397.0382,测量值：397.0379.
实施例11
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol 3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到浅黄色油状物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000122
产率81％；氘代率94％；>20:1dr；[α]30 D＝-137.9(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量92％，(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝5.8 and 7.3min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.77–7.66(m,2H),7.62–7.49(m,2H),7.44–7.32(m,4H),6.19–6.00(m,1H),5.29–5.00(m,2H),4.19(d,J＝8.3Hz,1H),3.59(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.6,163.5,144.3,137.5,136.2,133.8,129.8,129.2(q,J＝32.0Hz),128.94,128.85,125.4(q,J＝3.8Hz),124.1(q,J＝270.0Hz),118.6,77.6(t,J＝23.0Hz),52.8,52.2.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.5.
HRMS(ESI+)计算值：C20H17DClF3NO2 +([M+H]+):397.1035,测量值：397.1032.实施例12
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol 3-(2-氟苯基)烯丙基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到黄色油状物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000131
产率82％；氘代率96％；5:1dr；[α]30 D＝-173.3(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％，(Chiralpak IC,i-propanol/hexane＝5/95,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝7.5 and 7.8min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.23–7.18(m,2H),7.07–7.02(m,2H),6.15–6.06(m,1H),5.16–5.08(m,2H),4.38(d,J＝8.5Hz,1H),3.58(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.8,163.3,160.5(d,J＝244.0Hz),137.2,135.5,133.9,130.3(d,J＝4.8Hz),129.8,128.8,128.7(d,J＝2.2Hz),127.0(d,J＝14.3Hz),124.0(d,J＝3.4Hz),118.6,115.6(d,J＝22.5Hz),76.1(t,J＝21.0Hz),52.0,47.6.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-116.3.
HRMS(ESI+)计算值：C19H17DClFNO2 +([M+H]+):347.1067,测量值：347.1063.实施例13
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol 3-(2-萘基)烯丙基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到浅黄色固体。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000141
产率85％；氘代率95％；熔点125-126℃；13:1dr；[α]30 D＝-116.7(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％，(Chiralpak IA,i-propanol/hexane＝3/97,flowrate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝9.6 and 12.3min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.93–7.75(m,3H),7.73–7.63(m,3H),7.51–7.35(m,5H),6.20(ddd,J＝17.0,10.3,8.3Hz,1H),5.32–5.05(m,2H),4.32(d,J＝8.3Hz,1H),3.56(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.9,163.2,137.6,137.2,136.9,133.9,133.4,132.5,129.8,128.9,128.1,127.7,127.6,127.2,126.6,126.0,125.7,118.2,77.9(t,J＝21Hz),53.2,52.1.
HRMS(ESI+)计算值：For C23H20DClNO2 +([M+H]+):379.1318,测量值：379.1313.实施例14
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol 3-(2-呋喃基)烯丙基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到黄色固体。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000142
产率91％；氘代率93％；熔点48-49℃；11:1dr；[α]30 D＝-121.8(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％，(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝9.9 and 12.1min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.69–7.66(m,2H),7.38–7.34(m,3H),6.25(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),6.07(d,J＝3.2Hz,1H),6.04–5.95(m,1H),5.21–5.15(m,2H),4.25(d,J＝8.6Hz,1H),3.69(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.9,163.2,153.2,141.7,137.2,133.93,133.91,129.7,128.8,119.0,110.2,107.1,75.5(t,J＝21.0Hz),52.2,47.1.
HRMS(ESI+)计算值：C17H16DClNO3 +([M+H]+):319.0954,测量值：319.0949.
实施例15
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol 3-(2-噻吩基)烯丙基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到黄色固体。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000151
产率73％；氘代率95％；熔点64-66℃；10:1dr；[α]30 D＝-121.8(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％,(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝7.3 and 9.3min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.64–7.62(m,2H),7.36–7.34(m,2H),7.14–7.13(m,1H),6.88–6.83(m,2H),6.08–5.99(m,1H),5.27–5.14(m,2H),4.38(d,J＝8.0Hz,1H),3.73(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.9,163.0,142.2,137.2,136.9,133.9,129.8,128.8,126.5,125.8,124.6,117.6,78.2(t,J＝21.0Hz),52.2,48.5.
HRMS(ESI+)计算值：C17H16DClNO2S+([M+H]+):335.0726,测量值：335.0720.实施例16
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.30mmol巴豆基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到浅黄色油状物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000161
产率62％；氘代率95％；>20:1dr；[α]30 D＝-97.2(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量92％,(Chiralpak IA,i-propanol/hexane＝3/97,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝5.3 and 5.9min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.75–7.65(m,2H),7.45–7.34(m,2H),5.80–5.71(m,1H),5.19–4.92(m,2H),3.75(s,3H),3.03–2.83(m,1H),1.06(d,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,162.3,139.4,137.1,134.0,129.8,128.9,128.8,116.0,78.3(t,J＝21.0Hz),52.0,41.2,16.8.
HRMS(ESI+)计算值：C14H16DClNO2 +([M+H]+):267.1005,测量值：267.1002.
实施例17
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-三氟甲基苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol肉桂基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到浅黄色油状物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000162
产率93％；氘代率92％；12:1dr；[α]30 D＝-148.7(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％,(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝8.3 and 9.8min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.31–7.19(m,5H),6.15–6.06(m,1H),5.15–5.08(m,2H),4.14(d,J＝8.5Hz,1H),3.58(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.8,162.9,139.9,138.5,136.7,132.7(q,J＝32.4Hz),128.8,128.5,128.4,127.0,125.5(q,J＝3.8Hz),123.8(q,J＝270.7Hz),118.2,78.0(t,J＝21.0Hz),53.2,52.0.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.8.
HRMS(ESI+)计算值：C20H18DF3NO2 +([M+H]+):363.1425,测量值：363.1422.
实施例18
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.30mmol(E)-2-((4-甲氧基苄叉)氨基)乙酸甲酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.20mmol肉桂基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到浅黄色油状物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000171
产率68％；氘代率93％；>20:1dr；[α]30 D＝-188.8(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％,(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝8.6 and 14.4min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.74–7.70(m,2H),7.30–7.18(m,5H),6.94–6.90(m,2H),6.13–6.04(m,1H),5.12–5.03(m,2H),4.10(d,J＝8.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.55(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.4,163.7,162.0,140.2,137.3,130.3,128.5,128.4,126.9,117.8,113.9,78.2(t,J＝21.0Hz),55.3,53.2,51.9.
HRMS(ESI+)计算值：C20H21DNO3 +([M+H]+):325.1657,测量值：325.1656.
实施例19
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸苄酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.30mmol巴豆基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(R,R,Ra)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到浅黄色油状物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000181
产率84％；氘代率98％；10:1dr；[α]30 D＝-36.8(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％,(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝6.5 and 8.9min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.38–7.30(m,7H),5.81–5.72(m,1H),5.23–5.15(m,2H),5.03–4.98(m,2H),2.98–2.91(m,1H),1.04(d,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.1,162.3,139.3,137.0,135.6,134.1,129.7,128.8,128.5,128.3,128.2,115.9,77.9(t,J＝21.2Hz),66.6,41.1,16.8.
HRMS(ESI+)计算值：C20H20DClNO2 +([M+H]+):343.1318,测量值：343.1314.
实施例20
在惰性氛围下，向25mL反应管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4、0.01mmol(S,Sp)-L1、0.5mL二氯甲烷，室温搅拌30分钟后，依次加入0.20mmol(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)乙酸苄酯、140μL氘水、0.30mmol三乙胺，室温搅拌10分钟后，依次加入0.30mmol巴豆基碳酸甲酯的二氯甲烷溶液(1mL)和0.006mmol(S,S,Sa)-L2铱络合物的二氯甲烷溶液(0.5mL)，随后将反应体系在室温继续反应12小时。减压除去溶剂之后通过硅胶柱层析纯化得到浅黄色油状物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000182
产率81％；氘代率97％；17:1dr；[α]30 D＝-67.1(c 1.0,acetone)；产物的对映选择性过量>99％,(Chiralpak AD-H,i-propanol/hexane＝5/95,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm)；tr＝10.0 and 13.8min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.73–7.69(m,2H),7.38–7.29(m,7H),5.76–5.68(m,1H),5.20–5.13(m,2H),5.10–4.99(m,2H),3.01–2.94(m,1H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.9,162.3,139.5,137.1,135.6,134.0,129.7,128.8,128.4,128.3,128.2,115.8,77.9(t,J＝21.2Hz),66.5,41.0,16.0.
HRMS(ESI+)计算值：C20H20DClNO2 +([M+H]+):343.1318,测量值：343.1317.
实施例21
在惰性氛围下，将(2S,3S)-2-氘-(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)-3-甲基-4-戊烯酸苄酯(实施例19，137mg,0.40mmol)于-5℃下加入至干燥的重氮甲烷的乙醚溶液中(5mL，由240mg N-甲基-N-亚硝硫脲现制备)，然后加入0.9mg醋酸钯，反应体系有气体放出。反应体系在-5℃继续搅拌24h后减压浓缩，残余物经过短硅胶柱过滤并用5％乙酸乙酯和1％三乙胺的石油醚溶液洗脱。再次浓缩后将产物溶于2mL甲醇，加入20mg钯炭(10％)，于常压氢气氛围下反应20min。反应体系经硅藻土过滤，浓缩得到白色固体，即目标产物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000191
产率81％；氘代率97％，熔点205-207℃；10:1dr；[α]30 D＝-3.7(c 0.58,H2O).
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.48–1.40(m,1H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H),0.77–0.71(m,1H),0.58–0.52(m,2H),0.30–0.15(m,2H).
13C NMR(100MHz,D2O)δ172.1,57.8(t,J＝21.0Hz),39.3,15.7,12.7,3.9,2.7.
HRMS(ESI+)计算值：C7H13DNO2 +([M+H]+):145.1081,测量值：145.1080.
实施例22
在惰性氛围下，将(2S,3R)-2-氘-(E)-2-((4-氯苄叉)氨基)-3-甲基-4-戊烯酸苄酯(实施例20，137mg,0.40mmol)于-5℃下加入至干燥的重氮甲烷的乙醚溶液中(5mL，由240mg N-甲基-N-亚硝硫脲现制备)，然后加入0.9mg醋酸钯，反应体系有气体放出。反应体系在-5℃继续搅拌24h后减压浓缩，残余物经过短硅胶柱过滤并用5％乙酸乙酯和1％三乙胺的石油醚溶液洗脱。再次浓缩后将产物溶于2mL甲醇，加入20mg钯炭(10％)，于常压氢气氛围下室温反应20min。反应体系经硅藻土过滤，浓缩得到白色固体，即目标产物。结构式如下所示：
Figure BDA0003741383020000192
产率80％；氘代率97％，熔点155-157℃；17:1dr；[α]30 D＝+37.5(c 0.48,H2O).
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.52–1.44(m,1H),1.09(d,J＝7.1Hz,3H),0.75–0.66(m,1H),0.63–0.51(m,2H),0.30–0.20(m,2H).
13C NMR(100MHz,D2O)δ171.8,57.7(t,J＝22.0Hz),39.1,14.0,13.2,3.7,3.6.
HRMS(ESI+)计算值：C7H13DNO2 +([M+H]+):145.1081,测量值：145.1079.
最后，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
将底物-1与氘代试剂、有机或无机碱，于有机溶剂中，在手性铜络合物催化的条件下，进行氢氘交换反应，获得氘代底物-1；
将所述氘代底物-1与底物-2在手性铱络合物催化下进行不对称烯丙基取代反应，获得手性α-取代α-氘代氨基酸类化合物；
其中，所述底物-1的结构式为
Figure FDA0003741383010000011
所述底物-2的结构式为
Figure FDA0003741383010000012
式中，R1选自烷氧基、羟基和氨基；R2、R3、R4选自氢，取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，烷烃；所述取代基选自烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素、氰基、羰基、硝基、硫醚、亚磺酰基和磺酰基；所述不饱和杂环基含有杂原子N、O或S；R5选自酯基，酰基，磷酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氘代试剂选自氘水或者氘代甲醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯和1,4-二氧六环中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、四甲基乙二胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、三乙烯二胺、四甲基胍、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、磷酸钠、磷酸钾。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述底物-1和所述底物-2的浓度均为0.0001～3.0M；所述底物-1与所述底物-2的摩尔比为1：(1～10)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性铜络合物和所述手性铱络合物的用量均为所述底物-1或底物-2中浓度较低者的0.01～5mol％。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氢氘交换反应的条件为：在0～25℃下反应10～60min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述不对称烯丙基取代反应的条件为：在0～25℃下反应6～24h。
9.一种采用权利要求1-8任一项所述方法制备得到的手性α-取代氘代氨基酸类化合物，其特征在于，所述手性α-取代氘代氨基酸类化合物的结构如式I所示：
Figure FDA0003741383010000021
其中，R1选自烷氧基、羟基和氨基；
R2、R3、R4选自氢，取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，烷烃；所述取代基选自烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素、氰基、羰基、硝基、硫醚、亚磺酰基和磺酰基；所述不饱和杂环基含有杂原子N、O或S。
10.根据权利要求9所述的一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物，其特征在于，所述的手性α-取代氨基酸类化合物包括2-氨基-3-环丙基丁酸的四个立体异构体。
CN202210817484.3A 2022-07-12 2022-07-12 一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法 Active CN115108938B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210817484.3A CN115108938B (zh) 2022-07-12 2022-07-12 一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210817484.3A CN115108938B (zh) 2022-07-12 2022-07-12 一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115108938A true CN115108938A (zh) 2022-09-27
CN115108938B CN115108938B (zh) 2024-04-19

Family

ID=83331374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210817484.3A Active CN115108938B (zh) 2022-07-12 2022-07-12 一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115108938B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110740994A (zh) * 2017-03-23 2020-01-31 特鲁科德基因修复公司 具有受正交保护的酯部分的肽核酸(pna)单体
CN112279770A (zh) * 2019-07-23 2021-01-29 武汉大学 一种手性α-多取代-α-含氟高烯丙胺类化合物、其制备方法及应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110740994A (zh) * 2017-03-23 2020-01-31 特鲁科德基因修复公司 具有受正交保护的酯部分的肽核酸(pna)单体
CN112279770A (zh) * 2019-07-23 2021-01-29 武汉大学 一种手性α-多取代-α-含氟高烯丙胺类化合物、其制备方法及应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIETERICH, PETRA 等: ""Synthesis of (2S, 3S)-[3-2H1]-4-methyleneglutamic acid and (2S, 3R)-[2, 3-2H2]-4-methyleneglutamic acid"", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》, vol. 4, no. 8, pages 1492 - 1496 *
LYGO, BARRY 等: ""Enantioselective synthesis of α-carbon deuterium-labeled L-α-amino acids"", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 43, no. 37, pages 6677 - 6679 *
MORIMOTO, YOSHIKI 等: ""Total synthesis and determination of the stereochemistry of 2-amino-3-cyclopropylbutanoic acid, a novel plant growth regulator isolated from the mushroom Amanita castanopsidis Hongo"", 《CHEMICAL COMMUNICATIONS》, no. 1, pages 42 - 43 *
OHTSUKI，H. 等: ""Direct asymmetric synthesis of α-deuterated α-amino acid derivatives from the parent α-amino acids via memory of chirality"", 《TETRAHEDRON LETTERS》, pages 1 - 5 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115108938B (zh) 2024-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Arai et al. Phase-transfer-catalyzed asymmetric Darzens reaction
KR20040016834A (ko) 프로스타사이클린 유도체의 입체선택적 합성 방법
US10906860B2 (en) Method for synthesizing chiral beta-hydroxy acid ester compound
CN109232311A (zh) 一种绿色高效的普瑞巴林合成方法
Hu et al. Organocatalytic enantioselective sulfa-Michael addition of thiocarboxylic acids to β-trifluoromethyl-α, β-unsaturated ketones for the construction of stereogenic carbon center bearing a sulfur atom and a trifluoromethyl group
Prempree et al. Reaction of methyl 4-bromocrotonate with lithium ester enolates: direct SN2 displacement vs. Michael-initiated ring closure
JPWO2017057642A1 (ja) 光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の製造法
CN115108938B (zh) 一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法
EP1838654A1 (en) Process for the manufacture of substituted propionic acids
Cho et al. Highly efficient synthesis of chiral β-hydroxy sulfides with high enantiomeric purity via CBS-oxazaborolidine-catalyzed borane reduction
Okuma et al. One-pot synthesis of enantiomerically pure (methylenecyclopropyl) carbinol: a key intermediate to the synthesis of the causative agent of Jamaican vomiting sickness
CN108947995B (zh) 一种多取代噁二嗪衍生物的制备方法
EP0320096A1 (en) Process for asymmetrically reducing carbonyl compounds
CN109942553A (zh) 一种手性3,4,6-三取代四氢2h-吡喃-2-酮化合物的合成及其转化方法
CN107629039B (zh) 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体
JP2579532B2 (ja) アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法
CN115043799B (zh) 一种5,6-二氢苯并呋喃酮衍生物的制备方法
US5493047A (en) Method of preparing optically active cyanohydrin derivatives
Du et al. Alkyl 2-(2-benzothiazolylsulfinyl) acetates as useful synthetic reagents for alkyl 4-hydroxyalk-2-enoates by sulfinyl-Knoevenagel reaction
Thérien et al. Asymmetric dithioacetals II: A novel and versatile method for the preparation of chiral dithioacetals
Rayner et al. Lewis acid induced reaction of 2, 3-epoxy phenylsulphoxides
CN114341098B (zh) 环戊烷化合物的制备方法、内酯化合物的制备方法、二醇化合物的制备方法和化合物
CN113754597B (zh) 一种含直链烯烃的二苯甲基哌嗪类化合物及其制备方法
KR20010052544A (ko) 비타민 ａ의 제조방법, 중간체 및 그 제조방법
Caputo et al. A facile stereospecific synthesis of chiral β-keto sulfoxides

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant