CN115105487B - 一种乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及微生物制剂技术领域，具体而言，涉及一种乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂及其制备方法和应用。该联合制剂内载入白藜芦醇的纳米颗粒和乳酸菌，可提高白藜芦醇的溶解性和稳定性，并将益生菌共同载入微囊中，还可以提高活菌在上消化道中的存活率，并实现白藜芦醇与活菌同时靶向递送至肠道菌群，提高两种药物的联合活性，发挥调节肠道菌群的作用，对治疗结肠炎具有一定的效果。
Description
技术领域
本发明涉及微生物制剂技术领域，具体而言，涉及一种乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂及其制备方法和应用。
背景技术
乳酸菌作为传统益生菌之一，虽具有调节肠道微生态和预防疾病的功能，但长期以来主要用于食品和膳食补充剂中，而距离作为活体生物治疗药品(LBP)的使用尚有一段距离。此外，益生菌摄入后经过含胃酸、胆盐等复杂上消化道环境时极易失活，并受到肠道常驻菌群和黏膜产生的定植抗力影响。采用微囊(微胶囊)包载益生菌是当前国内外提升活菌存活率和黏附定植能力的有效方法之一。但是包埋益生菌的微囊冻干后，材料之间仍存在大量孔隙，胃酸等小分子可以入侵这些空隙，导致菌体失活。
白藜芦醇(RSV)是一种天然多酚，可重塑肠道菌群，具有改善慢性疾病的潜力，但白藜芦醇的生物利用度差。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂，内载入白藜芦醇的纳米颗粒和乳酸菌，可提高白藜芦醇的溶解性和稳定性，也可提高活菌在上消化道中的存活率，并实现白藜芦醇与活菌同时靶向递送至肠道，提高两种药物的联合活性，发挥调节肠道菌群的作用。
本发明的第二目的在于提供如上所述的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂的制备方法，方法简单，可以提高白藜芦醇的溶解性和稳定性，还可以提高活菌在上消化道中的存活率，提高两种药物的联合活性。
本发明的第三目的在于提供如上所述乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂在制备预防或治疗肠道炎症药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明所提供的一种乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂，所述联合制剂包括载体材料以及分布在所述载体材料内部的白藜芦醇纳米颗粒和乳酸菌；
其中，所述白藜芦醇纳米颗粒包括包覆层以及包覆在所述包覆层内的白藜芦醇；
所述载体材料和/或所述包覆层为肠溶性材料。
优选地，所述乳酸菌包括戊糖片球菌、鼠李糖乳酪杆菌、唾液联合乳杆菌、植物乳植杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌、瑞士乳杆菌、嗜酸乳杆菌、发酵粘液乳杆菌、干酪乳酪杆菌和副干酪乳酪杆菌中的至少一种。
优选地，所述包覆层的材料包括卵白蛋白、卡拉胶、明胶、干酪素、甲壳素、果胶、微晶纤维素、微纤维化纤维素、壳聚糖和海藻酸中的至少一种。
优选地，所述载体材料包括海藻酸、海藻酸丙二醇脂、壳聚糖、羧甲基纤维素钠、琼脂、淀粉、瓜尔豆胶、黄原胶和果胶中的至少一种。
优选地，所述联合制剂中，所述乳酸菌的浓度为109～1011CFU/mL。
优选地，所述联合制剂的颗粒的粒径为50～3000μm。
优选地，所述白藜芦醇与所述载体材料的质量比为1:10～1:1000。
优选地，所述白藜芦醇与所述包覆层的质量比为1:50～1:5000。
本发明所提供所述的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将白藜芦醇包覆在包覆层内，得到白藜芦醇纳米颗粒；
(b)将白藜芦醇纳米颗粒与乳酸菌共同载入载将白藜芦醇纳米颗粒与乳酸菌共同载入载体材料中，得到颗粒状的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂体材料中，得到颗粒状的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂。
本发明所提供的所述的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂在制备治疗肠道炎症药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供一种乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂，其内部载入白藜芦醇的纳米颗粒和乳酸菌，可提高白藜芦醇的溶解性和稳定性，还可以提高白藜芦醇的溶解性和稳定性，并将益生菌共载入微囊中；也可提高活菌在上消化道中的存活率，并实现白藜芦醇与活菌同时靶向递送至肠道，提高两种药物的联合活性，发挥调节肠道菌群的作用。
(2)本发明提供如上所述的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂的制备方法，方法简单，可以提高白藜芦醇的溶解性和稳定性，还可以提高活菌在上消化道中的存活率，提高两种药物的联合活性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1所制备的白藜芦醇(RSV)/唾液联合乳杆菌Li01微囊外观照片；
图2为实施例2所制备的白藜芦醇(RSV)/鼠李糖乳酸菌LGG微囊外观照片；
图3为试验例1中模拟胃酸的测试结果图；
图4为试验例1中模拟肠液的测试结果图；
图5为试验例2中模拟胃酸的测试结果图；
图6为试验例2中模拟肠液的测试结果图；
图7为试验例2中白藜芦醇/LGG微囊对肠道菌群的调节的测试结果图；
图8为试验例2中白藜芦醇/LGG微囊对小鼠肠道屏障功能和结肠炎症的调节的测试结果图。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明所提供的一种乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂，
所述联合制剂包括载体材料以及分布在所述载体材料内部的白藜芦醇纳米颗粒和乳酸菌；
其中，所述白藜芦醇纳米颗粒包括包覆层以及包覆在所述包覆层内的白藜芦醇；
所述载体材料和/或所述包覆层为肠溶性材料。
本发明通过对白藜芦醇预先包覆，然后在与乳酸菌共同载入在载体材料中，可以提高白藜芦醇的活性，也可以避免胃酸对于益生菌活性的破坏，将白藜芦醇与活菌同时靶向递送至肠道，发挥调节肠道菌群，防治肠道炎症的作用。
一优选的实施方式中，所述白藜芦醇纳米颗粒至少部分在所述载体材料内部，也可以有部分在载体材料表面，以防脱落失效。更优选地，载体材料内部的白藜芦醇纳米颗粒的数量并不作为限定要求。
一优选的实施方式中，可以通过乳化法、共沉淀法等对溶液状态下的白藜芦醇进行包覆。和/或采用挤压法，乳化凝胶法和喷雾干燥法等对白藜芦醇纳米颗粒和乳酸菌进行包覆。但不限于此，也可以采用其他制剂的常用方法进行包覆。
一优选的实施方式中，所述乳酸菌包括戊糖片球菌、鼠李糖乳酪杆菌、唾液联合乳杆菌、植物乳植杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌、瑞士乳杆菌、嗜酸乳杆菌、发酵粘液乳杆菌、干酪乳酪杆菌和副干酪乳酪杆菌中的至少一种。
一优选的实施方式中，所述包覆层的材料包括但不限于卵白蛋白、卡拉胶、明胶、干酪素、甲壳素、果胶、微晶纤维素、微纤维化纤维素、壳聚糖和海藻酸中的至少一种。
一优选的实施方式中，所述载体材料包括但不限于海藻酸、海藻酸丙二醇脂、耐酸CMC、壳聚糖、羧甲基纤维素钠、琼脂、淀粉、瓜尔豆胶、黄原胶和果胶中的至少一种。
更进一步地，所述羧甲基纤维素钠包括耐酸CMC。
一优选的实施方式中，所述联合制剂中，所述乳酸菌的浓度为109～1011CFU/mL，包括但不限于109CFU/mL、5×109CFU/mL、8×109CFU/mL、1010CFU/mL、5×1010CFU/mL、8×1010CFU/mL、1011CFU/mL。
优选地，所述联合制剂的颗粒的粒径为40～3000μm，包括但不限于40μm、50μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、500μm、1000μm、1100μm、1300μm、1500μm、1800μm、2000μm、2200μm、2400μm、2500μm、2800μm、3000μm中的任一点值或任两个点值组成的范围值。
优选地，所述白藜芦醇与所述载体材料的质量比为1:10～1:1000，包括但不限于1:10、1:50、1:100、1:200、1:500、1:600、1:800、1:1000中的任一点值或任两个点值组成的范围值。
优选地，所述白藜芦醇与所述包覆层的质量比为1:50～1:5000，包括但不限于1:10、1:50、1:100、1:200、1:500、1:600、1:800、1:1000中的任一点值或任两个点值组成的范围值。
本发明所提供所述的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将白藜芦醇包覆在包覆层内，得到白藜芦醇纳米颗粒；
(b)将白藜芦醇纳米颗粒与乳酸菌共同载入载体材料中，得到颗粒状的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂。
其中，在步骤(a)中包覆层的材料可以包括卵白蛋白、卡拉胶、明胶、壳聚糖和海藻酸。可以采用乳化法，共沉淀法等。当采用乳化法时，还需要包括脂质乳化材料，包括但不限于维生素E、玉米油、吐温60中的一种或几种。
包括白藜芦醇后，收集上清液过膜后用LC-MS等方法测量白藜芦醇RSV含量，算出包封率。
其中，在步骤(b)中载体材料可以包括海藻酸、壳聚糖和羧甲基纤维素钠中的一种，通过包括挤压法，乳化凝胶法，喷雾干燥法等，将步骤(a)得到的白藜芦醇纳米颗粒与乳酸菌菌液共同包覆制备成颗粒状的微囊制剂，微囊的粒径在40～3000μm之间。
乳酸菌菌液的浓度为109～1011CFU/mL。
另外，乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂的包封率接近100％。
综上，所制备的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂在制备预防或治疗肠道炎症药物中的应用，实现白藜芦醇与活菌同时靶向递送至肠道，发挥调节肠道菌群的作用。其中，所述肠道炎症包括但不限于结肠炎。
实施例1白藜芦醇(RSV)/唾液联合乳杆菌Li01微囊的制备
1)、乳酸菌菌液的制备：按照已有技术，采用发酵罐培养乳酸菌，得到浓度约为1011CFU/mL的原菌液。
2)、用共沉淀法制备白藜芦醇纳米颗粒：
采用白藜芦醇(RSV)：卵白蛋白(OVA)：卡拉胶(CRG)溶质质量比为1：10：10比例进行制备；将RSV的乙醇溶液加入到OVA的水溶液中，经超声和蒸发后，加入CRG的水溶液并加热，得到样品溶液；
调节样品溶液的pH＝3，振荡，4℃下放置24h后离心，收集下层聚集相并干燥，制备成白藜芦醇纳米颗粒；
收集上清液过膜后用LC-MS测量RSV含量，算出包封率接近100％。
3)、白藜芦醇/Li01微囊制备：
将上述制备得到的白藜芦醇纳米颗粒，通过以下溶质质量比例RSV:海藻酸(ALG)＝1:1000，与唾液联合乳杆菌Li01 1011CFU/mL，采用“挤压法”，制备粒径为500μm左右的白藜芦醇/Li01微囊。
白藜芦醇/Li01微囊的包封率接近100％，外观如图1所示。
实施例2白藜芦醇/鼠李糖乳酸菌LGG微囊的制备
1)采用已有技术，采用发酵罐培养LGG，得到浓度约为1010CFU/mL。
2)采用乳化法制备白藜芦醇纳米颗粒：
采用白藜芦醇(RSV)：卵白蛋白(OVA)：吐温的溶质质量比为1：10：10比例进行制备。将RSV-OVA的水溶液进行超声和蒸发，再加入吐温水溶液并加热，得到样品溶液并离心，然后收集下层聚集相干燥，制备得白藜芦醇纳米颗粒。
3)白藜芦醇/LGG微囊制备：将上述制得的白藜芦醇纳米颗粒按照溶质质量比RSV:ALG＝1:100的比例，与浓度为1010CFU/mL的LGG，采用“乳化凝胶法”，制备得到粒径约为200μm左右的白藜芦醇/LGG微囊。
白藜芦醇/LGG微囊的包封率接近100％，外观如图2所示。
试验例1实施例1得到的白藜芦醇/Li01微囊性能测试
首先将含量为108CFU/mL的实施例1得到的白藜芦醇/Li01微囊灌胃实验室饲养的无菌小鼠，用平板菌落计数法计数粪便中的细菌，测得细菌浓度维持在107.6～108.2CFU/g。
(1)Li01的抗逆性
白藜芦醇/Li01微囊在模拟胃酸(pH 2.0)、模拟肠液(pH 6.5)和高温(63℃)中2小时后，Li01的活性均可维持在106CFU/mL以上。
模拟胃酸和模拟肠液的测试结果分别如图3和图4所示，高温测试如表1所示。
表1
说明，本申请所提供的白藜芦醇/Li01微囊在胃肠以及高温情况下，都可以保持乳酸菌的良好活性。
(2)白藜芦醇/Li01微囊的抗结肠炎效果
(a)白藜芦醇/Li01微囊对肠道菌群的调节
采用葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导C57/BL6小鼠构建慢性炎症引起的肠道菌群失调模型，16S rRNA高通量测序检测微囊干预后肠道菌群的变化，发现乳酸菌、双歧杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌等丰度显著提高。
(b)白藜芦醇/Li01微囊对小鼠肠道屏障功能和细胞因子的调节
经白藜芦醇/Li01微囊治疗后，小鼠结肠炎得到显著改善，肠道紧密连接蛋白表达量增加，小鼠血液中的促炎因子(IL-6、IL-1β等)下降。
试验例2实施例2得到的白藜芦醇/LGG微囊性能测试
(1)LGG的抗逆性
白藜芦醇/LGG微囊在模拟胃酸(pH 2.0)、模拟肠液(pH 6.5)和高温(63℃)中2小时后，LGG的活性均可维持在105CFU/mL以上。
模拟胃酸和模拟肠液的测试结果分别如图5和图6所示，高温测试如表2所示。
表2
说明，本申请所提供的白藜芦醇/LGG微囊在胃肠以及高温情况下，都可以保持乳酸菌的良好活性。
(2)白藜芦醇/LGG微囊抗结肠炎效果
(a)白藜芦醇/LGG微囊对肠道菌群的调节
采用葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导C57/BL6小鼠构建慢性炎症引起的肠道菌群失调模型，16S rRNA高通量测序检测微囊干预后肠道菌群的变化，发现乳酸菌丰度显著提高，结果如图7所示。
(b)白藜芦醇/LGG微囊对小鼠肠道屏障功能和结肠炎症的调节
经白藜芦醇/LGG微囊治疗后，小鼠结肠炎得到显著改善，肠道紧密连接蛋白表达量增加，小鼠结肠长度升高，如图8所示粪便中短链脂肪酸含量增加。
综上，本申请所提供的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂针对肠道炎症具有治疗的效果。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。
Claims (8)
1.一种乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂，其特征在于，所述联合制剂由如下组分组成：载体材料以及分布在所述载体材料内部的白藜芦醇纳米颗粒和乳酸菌；
其中，所述白藜芦醇纳米颗粒由包覆层和包覆在所述包覆层内的白藜芦醇组成；
所述载体材料和/或所述包覆层为肠溶性材料；
所述乳酸菌包括戊糖片球菌、植物乳植杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌、瑞士乳杆菌、嗜酸乳杆菌、发酵粘液乳杆菌、干酪乳酪杆菌和副干酪乳酪杆菌中的至少一种；
所述包覆层的材料为卵白蛋白和卡拉胶。
2.根据权利要求1所述的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂，其特征在于，所述载体材料的材料包括海藻酸、海藻酸丙二醇脂、壳聚糖、羧甲基纤维素钠、琼脂、淀粉、瓜尔豆胶、黄原胶和果胶中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂，其特征在于，所述联合制剂中，所述乳酸菌的浓度为109~1011 CFU/mL。
4.根据权利要求1所述的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂，其特征在于，所述联合制剂的颗粒的粒径为40~3000μm。
5.根据权利要求1所述的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂，其特征在于，所述白藜芦醇与所述载体材料的质量比为1:10~1:1000。
6.根据权利要求1所述的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂，其特征在于，所述白藜芦醇与所述包覆层的质量比为1:50~1:5000。
7.根据权利要求1-6任一项所述的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）将白藜芦醇包覆在包覆层内，得到白藜芦醇纳米颗粒；
（b）将白藜芦醇纳米颗粒与乳酸菌共同载入载体材料中，得到颗粒状的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂。
8.根据权利要求1-6任一项所述的乳酸菌和白藜芦醇的联合制剂在制备预防或治疗肠道炎症药物中的应用。
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| Title |
|---|
| The Role of Dihydroresveratrol in Enhancing the Synergistic Effect of Ligilactobacillus salivarius Li01 and Resveratrol in Ameliorating Colitis in Mice;Yiqiu Fei等;AAAS Research;第2022卷;摘要 * |
| 乳酸菌的微胶囊化包被研究;刘丽英等;饲料工业;第24卷(第6期);第16页左栏第1段，右栏最后一段 * |
| 刘丽英等.乳酸菌的微胶囊化包被研究.饲料工业.2003,第24卷(第6期),第16页左栏第1段，右栏最后一段. * |
| 王莉红.禽类蛋白质与κ-卡拉胶相互作用及其复合物对姜黄素包载作用研究.中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑.2018,(第6期),B024-161. * |
| 禽类蛋白质与κ-卡拉胶相互作用及其复合物对姜黄素包载作用研究;王莉红;中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑(第6期);B024-161 * |
| 鼠李糖乳杆菌GG上调小鼠结肠5-羟色胺4型受体改善排便功能的研究;周国琼;中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑(第6期);第12页第2段 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115105487A (zh) | 2022-09-27 |
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