CN115103679A - 用于治疗先兆子痫的他福昔肝素 - Google Patents

用于治疗先兆子痫的他福昔肝素 Download PDF

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Abstract

本发明涉及肝素衍生物他福昔肝素在治疗先兆子痫(PE)中的用途。治疗可以是单一疗法或组合疗法，其中将他福昔肝素与用作先兆子痫(PE)中标准治疗疗法的药剂(药物)组合使用。

Description

用于治疗先兆子痫的他福昔肝素
发明领域
本发明涉及肝素衍生物他福昔肝素(tafoxiparin)在治疗先兆子痫(PE)中的用途。治疗可以是单一疗法或组合疗法，其中可以将他福昔肝素与用作先兆子痫(PE)中的标准治疗(standard of care)疗法的药剂(药物)组合使用。
发明背景
先兆子痫是妊娠特异性血管疾病，其特征在于新发性(de novo)母体高血压和器官损伤。它每年影响全世界至少850万妇女，并且是产妇和围产期发病率与死亡率的主要原因(Steegers,E.A.等人,Pre-eclampsia.Lancet,2010.376(9741):第631-644页)。先兆子痫(PE)通常被称为“缺血性胎盘疾病”或“胎盘血管并发症”的象征性代表，并且是产妇和围产期发病率和死亡率的重要原因。PE在第一次生产的母亲中是先前曾生产的妇女中的两倍。产妇发病率包括不伴有或伴有癫痫发作(子痫)的严重高血压、脑血管意外、胎盘早剥、肺水肿、肝肾功能障碍。胎儿风险包括接近25％的病例的生长受限、子宫内或由于早熟导致的早产生产和死亡(每100个病例中接近2个)(Jean-Christophe Gris等人Addition ofenoxaparin to aspirin for the secondary prevention of placental vascularcomplications in women with severe pre-eclampsia.Thrombosis and Haemostasis106.6/2011)。
PE的急性表现在婴儿分娩之后消退，但使妇女具有永久性血管损伤(Melchiorre,K.等人,Preeclampsia is associated with persistent postpartum cardiovascularimpairment.Hypertension,2011.58(4):第709-715页)。
先兆子痫与未来慢性高血压、心血管疾病(CVD)、脑血管疾病和死亡的风险增加相关(Bellamy,L.等人,Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancerin later life:systematic review and meta-analysis.BMJ,2007.335(7627):第974页)。
据估计，先兆子痫后死于缺血性心脏病的风险比无先兆子痫的妇女的风险高2.5倍(Bellamy,L.等人,Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancerin later life:systematic review and meta-analysis.BMJ,2007.335(7627):第974页)。另外，若干流行病学研究已表明，患有先兆子痫和妊娠期高血压的母亲的后代也具有增加的长期高血压和CVD的风险(Geelhoed,J.J.等人,Preeclampsia and gestationalhypertension are associated with childhood blood pressure independently offamily adiposity measures:the Avon Longitudinal Study of Parents andChildren.Circulation,2010.122(12):第1192-1199页)。先兆子痫和其他妊娠高血压疾病带来长期心血管风险的确切机制尚不清楚。已经发现母体内皮功能障碍在分娩后持续至少一年(Chen,C.W.,I.Z.Jaffe,和S.A.Karumanchi,Pre-eclampsia and cardiovasculardisease.Cardiovasc Res,2014.101(4):第579-586页)。
先兆子痫的可获得的治疗选择是症状性的，通过给与抗高血压药物，在严重病例中补充镁输注。目前的临床实践是给与低剂量的乙酰水杨酸(ASA)作为高风险受试者中的预防法。最重要的治疗目的是避免早产。
已经研究了各种LMWH(低分子量肝素)诸如达肝素和依诺肝素作为先兆子痫中的疗法。然而，由于与抗凝血活性相关的安全性问题以及关于功效的不一致结果，迄今为止它们还没有被证明在先兆子痫疗法的临床实践中有用。
WO 2003/055499描述了某些硫酸化的糖胺聚糖用于预防和治疗足月分娩的缓慢进展的用途。WO 2013/147689描述了化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素在引产中的用途。WO2013/147690描述了化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素在分娩停止(labor arrest)中的用途。WO 2013/169194描述了化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素在治疗产后出血(PPH)中的用途。WO 2013/095279描述了新的化学修饰的糖胺聚糖，并且被描述为可用于预防和治疗滞产(难产)、蛋白质渗漏诸如Gorham Stout综合征、败血症和蛋白质丢失性肠病。WO2014/202982描述了用于制备化学修饰的糖胺聚糖的新的制造方法。
先兆子痫(PE)与许多短期和长期的围产期和新生儿并发症(即婴儿并发症，包括死亡)相关。短期并发症可能是胎儿生长受限(FGR)、羊水过少、宫内胎儿死亡(IUFD)、早产、低阿普加评分、分娩期间不可靠FHR、或需要NICU入院。长期并发症可能是脑瘫、低IQ、听觉损失、视觉损害、胰岛素抗性、糖尿病、冠状动脉疾病、或高血压(Poon L.C.等人:TheInternational Federation of Gynecology and Obstetrics(FIGO)initiative on pre-eclampsia:A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention；IntJ Gynecol Obstet 2019；145(增刊1):1–33DOI:10.1002/ijgo.12802)。
在先兆子痫疗法中使用LMWH的问题是剂量限制因素和安全性问题。由于出血风险，需要经历急性剖腹产术的先兆子痫(PE)妇女不能被给与低分子量肝素，并且全身麻醉对于这些妇女而言仍然是风险因素。
目前没有用于先兆子痫(PE)的可用的治疗性或预防性药物，并且因此没有用于PE中的短期和长期结果的可用的治疗性或预防性药物。因此，对于用于先兆子痫的新的、安全且有效的预防性和治疗性(介入性)治疗选择存在巨大的医学需求。
发明内容
本发明的目的是找到一种用于先兆子痫(PE)的新疗法。更具体地，本发明的目的是肝素衍生物他福昔肝素用于先兆子痫(PE)的预防性以及治疗性(介入性)治疗的用途。
本发明的一个方面是以下的肝素衍生物他福昔肝素
(i)具有小于10IU/mg的抗因子IIa活性；
(ii)具有小于10IU/mg的抗因子Xa活性；
(iii)具有4.6kDa至6.9kDa的重均分子量(Mw)；和
(iv)具有(式I)的主要存在的糖：
Figure BDA0003799181290000041
其中
Figure BDA0003799181290000042
n是2至20的整数，使得多糖链具有2至20个对应于1.2kDa至12kDa之间的分子量的二糖单元；
(v)其中多糖链基本上不含来自介导抗凝血作用的五糖(pentasaccharide)序列的化学上完整的非硫酸化的艾杜糖醛酸和/或葡糖醛酸；和
(vi)其中化学修饰的糖胺聚糖具有多糖的分布和它们相应的分子量，该分子量表示为根据以下表的重量的累计％：
Figure BDA0003799181290000051
用于治疗先兆子痫中的用途。
在本发明的一个方面，如根据本发明使用的肝素衍生物他福昔肝素中主要存在的多糖链具有6至12个具有3.6kDa-7.2kDa的分子量的二糖单元。
在本发明的一个方面，如本文所描述的肝素衍生物他福昔肝素在1H-NMR谱中在5.95ppm和6.15ppm处产生信号。
在本发明的一个方面，如根据本发明使用的肝素衍生物他福昔肝素包含非还原末端不饱和葡糖胺，其在1H-NMR谱中呈现为5.0ppm至6.5ppm的区间中的信号，具有相对于来自天然肝素的5.42ppm处的信号小于4％的强度(％比率)。
本发明的一个方面是如本文所描述的肝素衍生物他福昔肝素用于在与用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法的组合疗法中的用途。
可以用作根据本发明的组合疗法中的标准治疗药剂(药物)的药剂(药物)的实例是乙酰水杨酸(ASA)、抗高血压剂、皮质类固醇、或镁药剂诸如硫酸镁。
可以用作根据本发明的组合疗法中的标准治疗药剂(药物)的抗高血压剂的实例是利尿剂、钙通道阻滞剂、肾上腺素能受体拮抗剂、肾素抑制剂、或内皮受体阻滞剂。
可以在根据本发明的组合疗法中用作抗高血压剂的利尿剂的实例是袢利尿剂，诸如布美他尼、依他尼酸、呋塞米或托拉塞米；噻嗪利尿剂，诸如依匹噻嗪、氢氯噻嗪、氯噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪或泊利噻嗪；噻嗪类利尿剂，诸如吲达帕胺、氯噻酮、美托拉宗、希帕胺、或氯帕胺；保钾利尿剂，诸如阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯、或依普利酮。
可以在根据本发明的组合疗法中用作抗高血压剂的钙通道阻滞剂的实例是氨氯地平、西尼地平、氯维地平、非洛地平、伊拉地平、乐卡地平、左旋氨氯地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、地尔硫卓、或维拉帕米。
可以在根据本发明的组合疗法中用作抗高血压剂的ACE抑制剂(血管紧张素转化酶抑制剂)的实例是卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和贝那普利。
可以在根据本发明的组合疗法中用作抗高血压剂的血管紧张素II受体拮抗剂的实例是阿齐沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、或非马沙坦。
可以在根据本发明的组合疗法中用作抗高血压剂的肾上腺素能受体拮抗剂的实例是β阻滞剂，诸如醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、或噻吗洛尔；以及α阻滞剂，诸如多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚拉明、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪、或妥拉唑啉。
可以在根据本发明的组合疗法中用作抗高血压剂的药剂的又另外的实例是肾素抑制剂诸如阿利吉仑、或内皮受体阻滞剂诸如波生坦。
本发明的一个方面是用于先兆子痫(PE)的治疗中的用途的肝素衍生物他福昔肝素。
本发明的一个方面是用于作为先兆子痫(PE)的预防性治疗的用途的肝素衍生物他福昔肝素。
本发明的一个方面是用于在先兆子痫(PE)的治疗性(介入性)治疗中的用途的肝素衍生物他福昔肝素。
本发明的一个方面是用于作为先兆子痫(PE)的治疗中的单一疗法的用途的肝素衍生物他福昔肝素。
本发明的一个方面是用于在与用于先兆子痫(PE)的标准治疗(SOC)疗法的组合中的用途的肝素衍生物他福昔肝素。
本发明的一个方面是用于如本文所描述的用途的肝素衍生物他福昔肝素，其中将所述他福昔肝素作为添加疗法施用于已经接受用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法的受试者。
本发明的一个方面是用于如本文所描述的用途的肝素衍生物他福昔肝素，其中将所述他福昔肝素在施用用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法之前施用。
本发明的一个方面是用于如本文所描述的用途的肝素衍生物他福昔肝素，其中将所述他福昔肝素与施用用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法同时施用。
在本发明的一个方面，如本文所描述的先兆子痫(PE)疗法开始于处于发展先兆子痫(PE)的风险中的孕妇。
在本发明的一个方面，如本文所描述的先兆子痫(PE)疗法在孕妇被诊断为患有先兆子痫时开始。
在本发明的一个方面，如本文所描述的先兆子痫(PE)疗法在妇女中的阳性妊娠试验时开始。
在本发明的一个方面，如本文所描述的先兆子痫(PE)疗法开始于已被诊断为患有HELLP综合征的妇女。
在本发明的一个方面，如本文所描述的先兆子痫(PE)疗法开始于已被诊断为患有子痫的妇女。
在本发明的一个方面，如本文所描述的先兆子痫(PE)疗法开始于肥胖的妇女。
在本发明的一个方面，如本文所描述的先兆子痫(PE)疗法开始于已被诊断为糖尿病前期(pre-diabetic)的妇女。
在本发明的一个方面，如本文所描述的先兆子痫(PE)疗法开始于已被诊断为糖尿病的妇女。
在本发明的一个方面，如本文所描述的先兆子痫(PE)疗法在分娩时终止。
本发明的一个方面是先兆子痫(PE)的产后疗法(婴儿分娩之后的疗法)。此种疗法可以在分娩之后的任何时间开始，此种疗法的持续时间是最多一周、最多两周、最多三周、最多四周、最多五周、最多六周、最多七周、最多八周、最多九周、最多十周，或者此种先兆子痫(PE)的产后疗法的持续时间是如由所述妇女的负责医师确定的。
本发明的一个方面是肝素衍生物他福昔肝素，其用于在被诊断患有先兆子痫(PE)的妇女、或处于发展先兆子痫(PE)的风险中的妇女中改进与母体(螺旋动脉)循环的胎盘循环交换的用途。
本发明的一个方面是一种用于治疗先兆子痫(PE)的方法，其中将治疗有效量的以下肝素衍生物他福昔肝素施用于需要此种治疗的妇女：
(i)具有小于10IU/mg的抗因子IIa活性；
(ii)具有小于10IU/mg的抗因子Xa活性；
(iii)具有4.6kDa至6.9kDa的重均分子量(Mw)；和
(iv)具有(式I)的主要存在的糖：
Figure BDA0003799181290000081
其中
Figure BDA0003799181290000082
n是2至20的整数，使得多糖链具有2至20个对应于1.2kDa至12kDa之间的分子量的二糖单元；
(v)其中多糖链基本上不含来自介导抗凝血作用的五糖序列的化学上完整的非硫酸化的艾杜糖醛酸和/或葡糖醛酸；和
(vi)其中化学修饰的糖胺聚糖具有多糖的分布和它们相应的分子量，该分子量表示为根据以下表的重量的累计％：
Figure BDA0003799181290000091
本发明的方面是以下的肝素衍生物他福昔肝素用于制造用于治疗先兆子痫(PE)的药物的用途：
(i)具有小于10IU/mg的抗因子IIa活性；
(ii)具有小于10IU/mg的抗因子Xa活性；
(iii)具有4.6kDa至6.9kDa的重均分子量(Mw)；和
(iv)具有(式I)的主要存在的糖：
Figure BDA0003799181290000092
其中
Figure BDA0003799181290000093
n是2至20的整数，使得多糖链具有2至20个对应于1.2kDa至12kDa之间的分子量的二糖单元；
(v)其中多糖链基本上不含来自介导抗凝血作用的五糖序列的化学上完整的非硫酸化的艾杜糖醛酸和/或葡糖醛酸；和
(vi)其中化学修饰的糖胺聚糖具有多糖的分布和它们相应的分子量，该分子量表示为根据以下表的重量的累计％：
Figure BDA0003799181290000101
根据本发明，可以将他福昔肝素作为单一疗法、或以与用作用于先兆子痫的标准治疗疗法(SOC)的药剂的组合治疗使用。
附图说明
图1A(实施例1)示出一个患者(13号患者)在增加浓度的血管紧张素II的存在下的浓度-收缩图。X轴反映血管收缩血管紧张素II的浓度，并且Y轴反映收缩响应。
图1B(实施例1)示出一个患者(13号患者)在增加浓度的内皮素1的存在下的浓度-收缩图。X轴反映血管收缩内皮素1的浓度，并且Y轴反映收缩响应。
图2A(实施例2)示出一个患者(14号患者)的通过添加增加浓度的血管紧张素II所引起的浓度-收缩图。X轴反映血管收缩血管紧张素II的浓度，并且Y轴反映收缩响应。
图2B(实施例2)示出一个患者(14号患者)的通过添加增加浓度的内皮素1所引起的浓度-收缩图。X轴反映血管收缩内皮素1的浓度，并且Y轴反映收缩响应。
图3(实施例3)示出他福昔肝素(10μg/ml)和比较物LMWH亭扎肝素(tinzaparin)(10μg/ml)的通过添加增加浓度的血管紧张素II所引起的收缩响应。X轴反映血管收缩血管紧张素II的浓度，并且Y轴反映收缩响应。
图4(实施例4)示出他福昔肝素(100μg/ml)和比较物LMWH亭扎肝素(100μg/ml)的通过添加增加浓度的血管紧张素II所引起的收缩响应。X轴反映血管收缩血管紧张素II的浓度，并且Y轴反映收缩响应。
图5(实施例5)示出他福昔肝素(10μg/ml)和比较物LMWH亭扎肝素(10μg/ml)的通过添加增加浓度的内皮素1(ET-1)所引起的收缩响应。X轴反映血管收缩内皮素1(ET-1)的浓度，并且Y轴反映收缩响应。
定义
他福昔肝素是具有公司化合物编码DF01的肝素衍生物。DF01的INN(国际非专有药名)是他福昔肝素钠(tafoxiparin sodium)。他福昔肝素的CAS登记号(CAS RN)是RN1638190-65-4。DF01是基本上没有抗凝血活性的解聚形式的肝素。
更具体地，他福昔肝素是以下肝素衍生物：
(i)具有小于10IU/mg的抗因子IIa活性；
(ii)具有小于10IU/mg的抗因子Xa活性；
(iii)具有4.6kDa至6.9kDa、诸如5.0kDa-6.9kDa的重均分子量(Mw)；和
(iv)具有(式I)的主要存在的糖：
Figure BDA0003799181290000121
其中
Figure BDA0003799181290000122
n是2至20的整数，使得多糖链具有2至20个对应于1.2kDa至12kDa之间的分子量的二糖单元；
(v)其中多糖链基本上不含来自介导抗凝血作用的五糖序列的化学上完整的非硫酸化的艾杜糖醛酸和/或葡糖醛酸；和
(vi)其中化学修饰的糖胺聚糖具有多糖的分布和它们相应的分子量，该分子量表示为根据以下表的重量的累计％：
Figure BDA0003799181290000123
他福昔肝素的主要存在的多糖链具有6至12个具有3.6kDa-7.2kDa的分子量的二糖单元。
他福昔肝素可以具有非还原末端不饱和葡糖胺，其在1H-NMR谱中呈现为5.0ppm至6.5ppm的区间中的信号，具有相对于来自天然肝素的5.42ppm处的信号小于4％的强度(％比率)，并且在1H-NMR谱中还可以产生5.95ppm和6.15ppm处的信号。
肝素衍生物他福昔肝素可以包含根据以下化学结构的二醇裂解残基：
Figure BDA0003799181290000131
如本文所使用的措辞“治疗或疗法”采用医学和药学领域内的常规措辞，并且包括治疗性治疗以及预防性治疗。
每当在本文中使用措辞“治疗性治疗”或“介入性治疗”时，其意指治疗被诊断或已经被诊断为具有(患有)先兆子痫(PE)的孕妇。该治疗(疗法)可以是用他福昔肝素的单一疗法、或者包括施用他福昔肝素和用作用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法的药剂(药物)的组合疗法。
每当在本文中使用措辞“预防性疗法”、“预防性(prophylactic)治疗”或“预防性(preventive)治疗”时，其意指将他福昔肝素施用于处于发展先兆子痫(PE)的风险中但尚未被诊断为具有(患有)先兆子痫(PE)的孕妇。该预防性(prophylactic)疗法(预防性(preventive)疗法)可以是用他福昔肝素的单一疗法、或者包括他福昔肝素和用作用于先兆子痫(PE)的标准治疗(SOC)疗法的药剂(药物)的组合疗法。
如本文所使用的措辞“单一疗法”意指向被诊断或已经被诊断患有先兆子痫(PE)的妇女、或处于发展先兆子痫(PE)的风险中的妇女施用单独的他福昔肝素的疗法。单一疗法可以是治疗性疗法(治疗)或预防性疗法(预防)。
如本文所使用的措辞“组合疗法”意指用他福昔肝素与用作用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法的药剂(药物)组合的疗法。组合疗法可以通过向被诊断或已经被诊断患有先兆子痫(PE)的妇女、或处于发展先兆子痫(PE)的风险中的妇女施用所述组合疗法来使用。组合疗法可以是治疗性疗法(治疗)或预防性疗法(预防)。
在根据本发明的组合疗法中，可以将他福昔肝素在施用用作用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法的药剂(药物)之前、之后(添加)或同时施用。
如本文所使用的措辞“他福昔肝素(用于)作为添加疗法)”被定义为其中将他福昔肝素施用于已经接受用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法的孕妇的组合疗法。添加疗法可以是治疗性的(即治疗)或预防性的(即预防性)。
措辞“在施用用作用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法的药剂(药物)之前施用他福昔肝素”被定义为其中在施用用作先兆子痫(PE)中的标准治疗疗法的药剂(药物)之前施用他福昔肝素的组合疗法。
如本文所使用的措辞“添加疗法”包括可以在施用用作标准治疗疗法的药剂(药物)之前施用他福昔肝素，或者可替代地，可以在已经施用用作用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法的药剂(药物)之后施用他福昔肝素。
如本文所使用的措辞“同时施用”意指将他福昔肝素和用作用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法的药剂(药物)同时施用给需要先兆子痫疗法的妇女。
当使用乙酰水杨酸(ASA)作为标准治疗疗法时，在本发明的一个方面，其可以用于在先前妊娠中已经被诊断患有先兆子痫(PE)的妇女中。在本发明的一个方面，可以使用乙酰水杨酸(ASA)作为在被诊断、或已经被诊断为在进行中的妊娠中患有先兆子痫(PE)的妇女中的标准治疗疗法。在本发明的一个方面，可以使用乙酰水杨酸(ASA)作为正处于发展先兆子痫(PE)的风险的妇女中的标准治疗疗法。
如本文所使用的措辞“标准治疗疗法”(SOC)被定义为由国家和国际社会、本领域的指南以及医学和监管机构推荐的用于处于发展先兆子痫(PE)的风险中的孕妇或已经被诊断为患有先兆子痫(PE)的孕妇中的治疗或疗法。标准治疗疗法可以用于在先前妊娠中已经被诊断患有先兆子痫(PE)的妇女中、或在进行中的妊娠中正在被或已经被诊断为患有先兆子痫(PE)的孕妇中、或正处于发展先兆子痫(PE)的风险中的孕妇中。
措辞“孕妇”意指先前未曾怀孕或先前未曾生产的孕妇、或者先前已经怀孕过且先前已经生产过的孕妇。
措辞“标准治疗药物(drug)”、“标准治疗药剂(agent)”和“标准治疗药物(medication)”可以互换使用，但具有相同的含义。
通常用于先兆子痫疗法的标准治疗疗法药物的实例是乙酰水杨酸(ASA)、抗高血压剂、皮质类固醇和抗惊厥药物。
在本发明的一个方面，当婴儿处于由于母亲在妊娠期间已经患有先兆子痫(PE)而具有早产且肺功能不佳的风险时，可以使用皮质类固醇作为标准治疗疗法中的药剂。可以使用的皮质类固醇的实例是地塞米松或泼尼松龙。在患有先兆子痫的妇女中使用皮质类固醇被称为产前疗法。
乙酰水杨酸(ASA)是可商购的镇痛药物，其在诸如欧盟和美国的国家中被认可为商标
Figure BDA0003799181290000151
(IUPAC命名为2-乙酰氧基苯甲酸)。
措辞“先兆子痫(PE)”被定义为孕妇中的病症，其中该妇女具有140/90或更高、诸如160/100或更高的血压(BP)，以及尿液中≥30mg/mmol的白蛋白/肌酸酐值。蛋白尿(尿液浸渍条(dip-stick)上≥2+)可以是先兆子痫(PE)的另外的指标。本文根据Poon L.C.等人:The International Federation of Gynecology and Obstetrics(FIGO)initiative onpre-eclampsia:A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention；Int J Gynecol Obstet 2019；145(增刊1):1–33DOI:10.1002/ijgo.12802定义先兆子痫。然而，如本文所作出的先兆子痫的定义不应使在本领域中的医学专家在之后的时间将会重新定义该病症的情况下的术语“先兆子痫”的含义不合格。
先兆子痫(PE)是妊娠特异性血管疾病，其特征在于新发性母体高血压和器官损伤，并且更具体地，妊娠诱导的高血压伴蛋白尿(即尿液中的大量蛋白)，其典型地在妊娠20周之后发展。子宫血流量的减少导致胎盘局部缺血和抗血管生成因子诸如sFlt-1的胎盘释放，随后是PE。先兆子痫增加了母亲和婴儿两者的不良后果的风险。在严重疾病中可能存在红细胞破裂；低血小板计数；受损的肝功能；肾功能障碍；肿胀；由于肺部中积液导致的呼吸短促；和/或视觉障碍。如果不经治疗，则可能导致癫痫发作，此时其被称为子痫。先兆子痫的风险因素包括先兆子痫的早期诊断、肥胖、既往高血压、更高的年龄、以及糖尿病。先兆子痫在妇女首次妊娠中更频发，并且如果她怀有双胞胎的话更频发。潜在机制包括胎盘中血管的异常形成以及其他因素。大多数病例在分娩之前被诊断。罕见地，先兆子痫可能在分娩之后的时期开始。
先兆子痫(PE)的定义还与许多短期和长期的围产期和新生儿并发症(即婴儿并发症，包括死亡)相关。短期并发症可能是胎儿生长受限(FGR)、羊水过少、宫内胎儿死亡(IUFD)、早产、低阿普加评分、分娩期间不可靠FHR、或需要NICU(新生儿重症监护室)入院。长期并发症可能是脑瘫、低IQ、听觉损失、视觉损害、胰岛素抗性、糖尿病、冠状动脉疾病、或高血压(Poon L.C.等人:The International Federation of Gynecology andObstetrics(FIGO)initiative on pre-eclampsia:A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention；Int J Gynecol Obstet 2019；145(增刊1):1–33DOI:10.1002/ijgo.12802)。
婴儿分娩之后的急性产妇表现消退，但往往使妇女遭受永久性血管损伤。先兆子痫与未来慢性高血压、心血管疾病(CVD)、脑血管疾病、以及死亡的风险增加相关。
虽然在过去需要高血压(妊娠20周之后妇女中>140/90)和尿液中的蛋白质以作出诊断，但一些定义还包括患有高血压和任何相关器官功能障碍的那些。先兆子痫和妊娠的其他抗高血压疾病带来长期心血管风险的确切机制尚不清楚。
措辞“HELLP综合征”是被认为是先兆子痫的变体的危及生命的妊娠并发症。它通常发生在妊娠后期、或有时发生在分娩之后。H代表溶血，其是红细胞的破裂；EL代表升高的肝酶；并且LP代表低血小板计数。HELLP综合征可能难以诊断，尤其是当高血压和尿液中的蛋白质不存在时。其症状有时被误认为胃炎、流感、急性肝炎、胆囊疾病、或其他病症。
措辞“肥胖”被定义为具有30或更高的BMI(体重指数)(根据美国国家卫生研究院(NIH)的定义)的人(在本发明中为妇女)。
措辞“糖尿病前期”意指具有代谢综合征组成部分的人(在本发明中为妇女)并且其特征在于血糖水平升高，该血糖水平低于诊断糖尿病的阈值。其通常不引起症状，但患有糖尿病前期的人通常患有肥胖症(尤其是腹部或内脏肥胖症)、具有高甘油三酯和/或低HDL胆固醇的血脂异常、以及高血压。其还与心血管疾病(CVD)的风险增加相关。糖尿病前期更准确地被认为是糖尿病的早期阶段，因为与2型糖尿病相关的健康并发症经常发生在糖尿病的诊断之前(American Diabetes Association(2017年1月).Classification anddiagnosis of diabetes".Diabetes Care.40(增刊1):S11–S24.doi:10.2337/dc17-S005.PMID 27979889)。
措辞“糖尿病(diabetes)”或“糖尿病性(diabetic)”意指一组代谢障碍，其特征在于在长时间内的高血糖水平(世界卫生组织.原件存档于2014年3月31日.检索于2014年4月4日)。症状通常包括尿频、口渴增加、以及饥饿增加。如果不经治疗，则糖尿病可能引起许多并发症(WHO.2013年10月.原件存档于2013年8月26日.检索于2014年3月25日)。急性并发症可能包括糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态、或死亡。严重的长期并发症包括心血管疾病、中风、慢性肾病、足部溃疡、神经损伤、以及眼睛损伤。
措辞“产后疗法”(在分娩之后开始的疗法)在本文中被定义为已经分娩婴儿的妇女的治疗(预防性治疗或治疗性治疗)，并且其中所述妇女处于发展心血管疾病或可能由先兆子痫或子痫引起的任何其他疾病的风险中，或者已经被诊断患有心血管疾病或可能由先兆子痫或子痫引起的任何其他疾病的妇女的治疗。此种疗法可以在分娩之后的任何时间开始，此种疗法的持续时间是最多一周、最多两周、最多三周、最多四周、最多五周、最多六周、最多七周、最多八周、最多九周、最多十周，或者此种先兆子痫(PE)的产后疗法的持续时间是如由所述妇女的负责医师确定的。
在本发明的另外的方面，如本文所描述的先兆子痫(PE)的治疗可以在婴儿分娩之后继续，其中此种疗法的持续时间可以持续最多一周、最多两周、最多三周、最多四周、最多五周、最多六周、最多七周、最多八周、最多九周、最多十周、或最多由所述妇女的负责医师所确定的合适时间。
如本文所使用的措辞“增加与母体(螺旋动脉)循环的胎盘循环交换”意指维持或改进脐静脉将新鲜的充氧和富含营养物的血液循环回胎儿体循环的能力。
措辞先兆子痫(preeclampsia)、先兆子痫(pre-eclampsia)或PE在本说明书和权利要求书中可互换使用，但具有相同的含义。
药物制剂和施用途径
如根据本发明所使用的肝素衍生物他福昔肝素可以作为适于全身施用的药物组合物来施用。全身施用的实例是肠胃外施用，诸如通过皮下施用、静脉内注射、输注或肌内施用。
如根据本发明所使用的他福昔肝素也可以通过局部施用来施用。根据本发明可以用于施用他福昔肝素的局部施用的实例是口服施用、阴道施用或直肠施用。
对于肠胃外施用，可以将他福昔肝素掺入溶液或混悬液中，其还可以含有一种或多种辅助剂(adjuvant)，诸如无菌稀释剂诸如注射用水、盐水、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂，抗菌剂，抗氧化剂，螯合剂，缓冲剂和用于调节重量克分子渗透浓度的药剂。可以将肠胃外药物制剂填充到安瓿、小瓶、一次性注射器中或作为输注布置，诸如用于自身施用。
在本发明的一个方面，如根据本发明所使用的他福昔肝素的剂量可以选自以下日剂量中的任一种：300-2000mg/天；400-2000mg/天；500-2000mg/天；600-2000mg/天；700-2000mg/天；800-2000mg/天；900-2000mg/天；1000-2000mg/天；1100-2000mg/天；1200-2000mg/天；1300-2000mg/天；1400-2000mg/天；1500-2000mg/天；1600-2000mg/天；1700-2000mg/天；1800-2000mg/天；以及1900-2000mg/天。
在本发明的一个方面，如根据本发明所使用的他福昔肝素的剂量可以选自以下日剂量中的任一种：350-2000mg/天；450-2000mg/天；550-2000mg/天；650-2000mg/天；750-2000mg/天；850-2000mg/天；950-2000mg/天；1050-2000mg/天；1150-2000mg/天；1250-2000mg/天；1350-2000mg/天；1450-2000mg/天；1550-2000mg/天；1650-2000mg/天；1750-2000mg/天；1850-2000mg/天；以及1950-2000mg/天。
在本发明的一个方面，如根据本发明所使用的他福昔肝素的剂量可以选自以下日剂量中的任一种：300-1000mg/天；400-1000mg/天；500-1000mg/天；600-1000mg/天；700-1000mg/天；800-1000mg/天；以及900-1000mg/天。
在本发明的一个方面，如根据本发明所使用的他福昔肝素的剂量可以选自以下日剂量中的任一种：350-1000mg/天；450-1000mg/天；550-1000mg/天；650-1000mg/天；750-1000mg/天；850-1000mg/天；以及950-1000mg/天。
在本发明的一个方面，如根据本发明所使用的他福昔肝素的剂量是50-300mg/天，诸如60-300mg/天、70-300mg/天、80-300mg/天、90-300mg/天、100-300mg/天、110-300mg/天、120-300mg/天、130-300mg/天、140-300mg/天、150-300mg/天、160-300mg/天、170-300mg/天、180-300mg/天、190-300mg/天、200-300mg/天、210-300mg/天、220-300mg/天、230-300mg/天、240-300mg/天、250-300mg/天、260-300mg/天、270-300mg/天、280-300mg/天、或290-300mg/天。
在本发明的一个方面，如根据本发明所使用的他福昔肝素的剂量是50-100mg/天，诸如50mg/天、60mg/天、70mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、或100mg/天。在本发明的一个方面，如根据本发明所使用的他福昔肝素的剂量是300mg/天、200mg/天、或150mg/天。
在本发明的一个方面，如根据本发明所使用的他福昔肝素的剂量是最多150mg/天，诸如最多100mg/天、或最多75mg/天。
在本发明的一个方面，施用可以是每天一次。在本发明的一个方面，施用可以是每天两次。在本发明的一个方面，施用可以是每天三次。例如，300mg的日剂量可以被分为施用三个100mg剂量、或两个150mg剂量的他福昔肝素。150mg的日剂量可以被分为两个75mg剂量、或三个50mg剂量。100mg的日剂量可以被分为两个50mg剂量。
实施例
他福昔肝素的制造
如根据本发明所使用的他福昔肝素可以通过遵循如公布的专利申请WO 2013/095279的实施例1至9或WO 2014/202982的实施例1至3中所描述的合成程序来制备。
在以下进行的肌动描记器实验中，他福昔肝素由瑞典的Dilafor AB以150mg/mL溶液提供：
成分 浓度 功能
他福昔肝素(DF01) 150mg/mL API
磷酸钠 15mM pH缓冲剂
盐酸 根据需要 Ph调节剂
氢氧化钠 根据需要 Ph调节剂
注射用水 加至1ml 溶剂/稀释剂
生物学研究
在妊娠相关综合征先兆子痫(PE)期间，胎盘合体滋养层细胞外囊泡(STBEV)和游离胎儿血红蛋白(HbF)向母体循环中的释放增加。Cronqvist T等人:Scientific Reports7:4558；DOI:10.1038/s41598-017-04468-0已经探究了STBEV内化到原代人冠状动脉内皮细胞(HCAEC)中，以及胎盘特异性miRNA从STBEV转移到这些受体细胞的内质网和线粒体中。miRNA介导的对基因表达的作用可能促成PE中所描述的氧化和内质网应激，以及内皮重编程，其可能潜在增加患有PE的妇女在以后生活中所报告的心血管疾病的风险(Cronqvist T等人:Scientific Reports 7:4558；DOI:10.1038/s41598-017-04468-0)。
Cha Han等人在Haematologica 2020,第105(6)卷:第1686-1694页中报道了循环中胎盘衍生的细胞外囊泡(pcEV)的水平升高与先兆子痫一致地相关。作者们报道他们证明来自受损胎盘的pcEV通过诱导内皮损伤、血管收缩、以及高凝诱导小鼠中的先兆子痫样病症。该pcEV诱导的病症通过提高EV清除率而得到预防。因此，pcEV产生和清除的速率可以用于先兆子痫的风险评估，并且成为用于先兆子痫的新治疗靶标。
通过保护血管免于在妊娠期间收缩并由此降低血压，建立了改进的胎盘循环，导致更低的子宫内生长受限(IUGR)风险。通过正常化的血压和胎儿生长，可以减少早产的数量。长期母体作用将是预防血管内皮细胞的重编程并且由此预防先兆子痫(PE)之后的血管僵硬。
本研究的目的是检查来自患有先兆子痫妇女的囊泡是否可以和如何可以改变从刚分娩剖腹产子女的妇女中取出的皮下动脉中对血管紧张素II(AngII)和内皮素-1(ET-1)的收缩响应。
我们探究了药物他福昔肝素是否可以改变收缩响应。
缩写
已经将以下缩写用于工作实施例中和附图中。
“P”意指已经暴露于来自未患有PE的孕妇的囊泡的动脉段。
“PE”意指已经暴露于来自患有PE的孕妇的囊泡的动脉或动脉段。
“PE-tafoxi”意指已经用他福昔肝素处理，随后用来自患有PE的孕妇的囊泡处理的动脉或动脉段。
“PE+tinza(parin)”意指已经用亭扎肝素处理，随后用来自患有PE的孕妇的囊泡处理的动脉或动脉段。
“P+tafoxi”意指已经用他福昔肝素处理，随后用来自未患有PE的孕妇的囊泡处理的动脉或动脉段。
“P+tinza(parin)”意指已经用亭扎肝素处理，随后用来自未患有PE的孕妇的囊泡处理的动脉或动脉段。
“Tafoxi”意指仅用他福昔肝素处理过(即不添加囊泡)的动脉或动脉段。
“空白”意指未曾经受任何处理的动脉或动脉段。
物质P是技术人员熟知的11个氨基酸残基的有效血管舒张药。
肌动描记器实验
胎盘合体滋养层(STB)释放细胞外囊泡(STB-EV)，其将生理学和病理学胎盘信号传递至母体器官。STB-EV释放在先兆子痫(PE)中增加(Sammar等人Placenta 66(2018)第17–25页)。
在肌动描记器模型中，使用来自经历剖腹产术的妇女的皮下组织的动脉。将包含来自先兆子痫妇女胎盘的囊泡的动脉的收缩效应与包含来自非先兆子痫妇女胎盘的囊泡的动脉的收缩效应进行比较。还探究了在添加囊泡之前用他福昔肝素预处理对收缩性的可能作用。使用低分子量肝素(LMWH)亭扎肝素(
Figure BDA0003799181290000221
丹麦利奥制药公司(Leo PharmaDenmark))作为比较物。
多通道肌动描记器系统(multi wire myograph system)旨在探究小血管的高度等距主动和被动响应(
Figure BDA0003799181290000222
等人,Acta Physiol 1983,117,第49-61页)，并且目前应用于皮下腹部血管(Edvinsson等人,Acta Physiol 2014；210:811-22；Edvinsson等人,Microcirculation 2016；23:438-46)。
在本文进行的肌动描记器实验中，他福昔肝素(DF01)由瑞典的Dilafor AB提供。
胎盘灌注和样品收集
如Southcombe,J.,Tannetta,D.,Redman,C.&Sargent,I.The immunomodulatoryrole of syncytiotrophoblast microvesicles.PLoS One6,e20245(2011)中所描述进行来自正常(n＝5)和PE(n＝5)妊娠的分离的人胎盘小叶的双重体外灌注。简言之，灌注实验由30分钟的一个平衡期组成，从该平衡期丢弃母体灌注液。平衡之后，关闭母体回路并灌注胎盘3小时。仅包括胎儿回收率(foetal return rate)>80％的灌注。在3小时灌注结束时从母体侧收集灌注液并用于STBEV的分离和分析。在本研究中选择胎盘灌注方法收集正常和PE STBEV，因为使用该方法可获得大的囊泡收率。
STBEV(囊泡)的分离
使用连续离心步骤进行STBEV分离。灌注之后，将母体灌注液以600×g或1500×g离心以去除红细胞，并且将上清液冷冻并保存在-80℃下直到进一步分析。将上清液在3500×g和+4℃下离心30分钟以去除细胞碎片。将3500×g上清液在+4℃下以110 000×g进一步超速离心3小时，并将沉淀的(pelleted)材料用于进一步研究并称为STBEV。
使用纳米粒子跟踪分析(NTA)分析STBEV尺寸分布。使用配备有488nm激光器的NanoSight LM10(马尔文仪器公司(Malvern Instruments)，马尔文，英国)进行NTA。分析正常(n＝5)和PE(n＝5)STBEV，在1×PBS中稀释。使用手动增益，将照相机水平设置为10或11并且将检测阈值设置为3，在90秒内一式三份地进行测量。使用NTA 3.2.16软件(马尔文仪器公司(Malvern Instruments))分析所获得的文件。使用NanoDrop分光光度计ND-1000(NanoDrop Technologies，威明顿市，美国)，或使用PierceTM BCA蛋白质测定(赛默飞世尔科技公司(Thermo Scientific)，罗克福德市，美国)确定STBEV蛋白质浓度。将STBEV再悬浮于1×磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并在-80℃下储存。
所使用的囊泡在实验与实验之间是不同的，并且取决于蛋白质浓度以不同的比率汇集。然而，对于每个汇集批次的囊泡没有测量“效价”。
正常和PE STBEV的平均囊泡尺寸分别是186±22nm和185±6nm。在正常与PESTBEV之间未观察到尺寸分布的显著差异。用NTA估计的STBEV样品的囊泡浓度与使用NanoDrop分析测量的蛋白质浓度之间的比较显示，正常和PE STBEV的蛋白质浓度分别是2.97±1.17mg/mL和2.68±2.04mg/mL。
根据NTA，囊泡浓度分别是1.18×1009±8.20×1008个粒子/mL和9.63×1008±8.04×1008个粒子/mL。囊泡/粒子计数与蛋白质浓度密切相关(r＝0.91)。(Placentalsyncytiotrophoblast extracellular vesicles enter primary endothelial cellsthrough clathrin-mediated endocytosis.Cronqvist T,Erlandsson L,Tannetta D,Hansson SR.Placenta.2020年10月；100:133-141.doi:10.1016/j.placenta.2020.07.006.Epub 2020年7月11日.PMID:32980046)。
收缩实验
血管[动脉段]准备和收缩实验
在剖腹产术期间从腹部皮下脂肪取出皮下动脉并立即放入冷DMEM-培养基中。将动脉在7.3-7.4的pH下的冷Na-Krebs缓冲液中解剖，并切成具有1-2mm的长度的环段，如先前所示出的。将切片安装在两根40μm直径的导线上并连接至对血管张力敏感的装置。用Mulvany–Halpern肌动描记器记录动脉的拉伸力特性。将安装的动脉段浸没在控温的(+37℃)组织浴中，该组织浴含有基于碳酸氢盐的缓冲溶液，充入卡波金以获得7.3-7.4的pH。将每个段拉伸至正常内圆周的90％，该正常内圆周是每个段在100mm Hg的透壁压力中将会具有的尺寸。通过暴露于60mM KCl缓冲溶液两次或三次来检查每个动脉段的收缩能力以研究生存力。洗涤每次浴之后，紧张性(tone)回到基线。当稳定时，将不同的分子或受体激动剂以浓度依赖性方式添加至浴中，以观察血管的血管舒缩响应。
在一些实验中，通过用30mM钾缓冲液预收缩血管来测试内皮功能，得到稳定的紧张性，并且通过暴露于物质P(10-6M或10–5M)来评价内皮功能。
在每个实验中所使用的动脉源自具有不同的既往症、年龄和遗传背景的不同妇女，它们是可以分别影响血管内皮及其对药物诸如血管紧张素和内皮素、对囊泡暴露以及对LMWH亭扎肝素和他福昔肝素的响应的因素。
据报道，取自一个个体的血管环段的变化在基本对照测试中具有高度变化，诸如通过KCl处理测量的收缩能力和在由5-HT诱导的预浓缩下测量的内皮功能以及对卡巴胆碱处理的扩张。
通过暴露于以累计浓度的激动剂中的血管紧张素II或内皮素1来研究动脉段。先前的研究已经表明，这导致收缩被相应的拮抗剂阻断，表明这分别经由血管紧张素AT1和内皮素ETA受体发生。在一些实验中，在向组织浴中添加囊泡之后30分钟，通过累计施用血管紧张素II(血管紧张素1和2受体激动剂，浓度范围10–12M至10–6M)获得浓度-收缩曲线。在洗涤和张力回到基线之后，添加激动剂。在洗涤和张力回到基线之后，添加内皮素1(内皮素A和B受体激动剂，浓度范围10-11M至10–7M)。
预处理
将血管分别用化合物他福昔肝素(Dilafor AB，瑞典)和亭扎肝素(
Figure BDA0003799181290000251
丹麦利奥制药公司(Leo Pharma Denmark))预处理30分钟，至浴中分别为10ug/ml和100ug/ml的他福昔肝素和亭扎肝素最终浓度。30分钟之后，以200μg的浓度(蛋白质浓度40μg/mL)添加作为对照(P)的非先兆子痫囊泡或先兆子痫(PE)囊泡。对于13号患者，使用UP15(内部编码)作为对照囊泡，并且使用UP18(内部编码)作为PE-血管。对于14号患者，使用UP8(内部编码)作为对照囊泡，并且使用UP17作为PE-囊泡。
体外血管收缩实验
在将囊泡添加至组织浴中之后30分钟，通过累计施用血管紧张素II(A9525Sigma-Aldrich人血管紧张素II，粉末，CAS号4474-91-3，溶解在氯化钠中至10-3M的浓度)并以浓度范围10–12M至10–6M使用，获得浓度-收缩曲线。在洗脱和张力已回到基线之后，将ET-1(ALX-155-001，恩佐生命科学公司(Enzo Life Sciences))添加并记录(内皮素A和B受体激动剂，浓度范围10-11M至10–7M)。
计算
对60mM富含钾的碳酸氢盐缓冲液(Krebs缓冲液)的收缩响应的阈值是0.5mN，使用对钾缓冲液的2或3次响应的平均值以获得收缩能力的稳定评估(归一化值，100％)。如果数据不满足对富含钾的缓冲液的收缩响应的阈值，则将数据从数据处理中排除。
由激动剂引起的最大收缩由最大收缩力(Emax)表示，并且logEC50表示产生最大响应的一半的激动剂浓度。
浓度-收缩图的x轴是对数变换的。呈现了血管紧张素II和内皮素1的图。通过将30nM收缩设定为100％来计算内皮功能，并且对物质P的松弛表明内皮是有功能的(在本情况下，相对于30mM诱导的收缩，松弛约30％)。
如以下实验结果和图中所示出的，PE囊泡的存在导致比对照囊泡/非PE囊泡(P)更强的收缩。
实施例1
患者13
在13号患者中，动脉的内径是200-250μm。除了一个段之外，大部分段的内皮功能完好。
在用PE-囊泡处理/温育动脉之前添加10μg/ml的亭扎肝素
Figure BDA0003799181290000271
将由血管紧张素II施用诱导的最大收缩降低23％，但是用ET-1诱导的收缩(Emax)相同，但是logEC50降低35％(外推)。在对照囊泡的存在下，亭扎肝素似乎对收缩没有任何降低作用。
以下表1a和表1b中的“对照”意指非先兆子痫囊泡(P)。
表1a
AngII 内皮功能[％] E<sub>max</sub>[％] logEC<sub>50</sub>
P(对照**) 67 74 10.2
亭扎肝素 96 69 -
PE+亭扎肝素 119.95 75 9.4
PE 5 98 10.5
P+亭扎肝素 69.11 103 10.8
**接近钾响应的阈值
表1b
ET-1 内皮功能[％] E<sub>max</sub>[％] logEC<sub>50</sub>
P(对照**) 67 247 9.0
亭扎肝素 96 144 8.5
PE+亭扎肝素 119.95 143 5.7
PE 5 128 8.8
P+亭扎肝素 69.11 166 8.8
**接近钾响应的阈值
结果也示出于图1A和图1B中，其示出了13号患者在血管紧张素II(图1A)和内皮素1(图1B)的存在下的浓度-收缩图，其中底部线为激动剂浓度。左栏＝相对于用60mM钾缓冲液所获得的收缩的收缩。图中“P”表示非先兆子痫囊泡；“tinza”表示LMWH亭扎肝素；“PE”表示先兆子痫囊泡；并且“对照”表示没有除激动剂血管紧张素II或内皮素1之外的其他药剂存在于组织浴中。
实施例2
患者14
在14号患者中，动脉直径是150-350μm，并且除了两条血管之外(排除这些血管)，所有血管中的内皮功能均完好。
分别用亭扎肝素(对比实施例)和他福昔肝素处理来自患者14的动脉。在用PE-囊泡处理/温育血管之前，以10μg/ml的浓度添加亭扎肝素将用血管紧张素II诱导的最大收缩降低了14％，并且用ET-1诱导的最大收缩降低了15％。与仅囊泡相比，具有对照囊泡的亭扎肝素的存在增加了收缩。在该情况下，没有对照血管进行比较。
在PE-囊泡的存在下，以10μg/ml的浓度添加他福昔肝素使由血管紧张素II诱导的收缩减少79％，并且使由ET-1诱导的收缩减少56％。对于对照P囊泡，用他福昔肝素预处理对Ang II和ET-1介导的收缩几乎没有或没有作用。
以下表2a和表2b中的(P)意指非先兆子痫囊泡。
表2a
AngII 内皮功能[％] E<sub>max</sub>[％] logEC<sub>50</sub>
PE 1 127 10.4
PE+亭扎肝素 1 109 10.0
P(对照) 10 83 10.1
P+亭扎肝素 22 135 10.0
他福昔肝素 85 101 10.2
P+他福昔肝素 22 73 9.8
PE+他福昔肝素 67 27 9.4
表2b
Figure BDA0003799181290000281
Figure BDA0003799181290000291
结果也示出于图2A和图2B中，其示出了通过添加浓度增加的血管紧张素II(图2A)和内皮素1(图2B)引起的14号患者的浓度-收缩图。收缩响应作为相对于由60mM钾缓冲液所诱导的收缩(＝100％)的收缩百分比给出。图中“P”表示非先兆子痫囊泡；“tinza”表示LMWH亭扎肝素；“PE”表示先兆子痫囊泡；并且“tafoxi”表示他福昔肝素。
实施例3
在本实验中，使用血管紧张素II(Ang II)作为血管收缩剂。汇集来自四例患者的数据。
在用以10μg/ml的浓度的他福昔肝素、或用具有10μg/ml的浓度的比较物亭扎肝素预温育，随后用来自PE胎盘的囊泡处理之后，由血管紧张素II在血管中诱导收缩响应。
与对照囊泡(P)相比，PE囊泡的存在导致用累计浓度的AngII的更强的收缩。在PE的存在下，用他福昔肝素预温育影响AngII的收缩效应。在PE的存在下，用亭扎肝素
Figure BDA0003799181290000293
预温育影响AngII的收缩响应。
Figure BDA0003799181290000292
Figure BDA0003799181290000301
使用以下统计原理：Wilcoxon t-检验。PE vs.PE+他福昔肝素＝0.0039；
AUC-31.5％；PE vs.PE+Tinza＝0.0039；AUC-27.3％。
这些结果也在图3中示出。
实施例4
在本实验中，使用血管紧张素II(Ang II)作为血管收缩剂。汇集来自五例患者的数据。
在用具有100μg/ml的浓度的他福昔肝素、或用具有100μg/ml的浓度的比较物亭扎肝素预温育，随后用来自PE胎盘的囊泡处理之后，由血管紧张素II在血管中诱导收缩响应。
与对照囊泡(P)相比，PE囊泡的存在导致用累计浓度的AngII的更强的收缩。用他福昔肝素预温育显著降低了AngII诱导的收缩。
用比较物亭扎肝素
Figure BDA0003799181290000302
预温育显著降低了AngII诱导的收缩。
处理 AUC AUC/AUC(PE)％ ％收缩变化 p-值
PE 432.6 - -
Tafoxi+PE 306.5 70.8 -29％ 0.027
Tinza+PE(比较物) 299.6 69.3 -31％ 0.0273
P(对照) 327.7 75.8 -24％ 0.0195
使用以下统计原理：Wilcoxon t-检验。PE vs.PE+他福昔肝素＝**；p＝0.027；AUC-28％。PE vs.PE+Tinza＝*；P＝0.0273；AUC-27％。
这些结果也在图4中示出。
实施例5
在本实验中，使用内皮素1(ET-1)作为血管收缩剂。汇集来自五例患者的数据。
在用以10μg/ml的浓度的他福昔肝素、或用具有10μg/ml的浓度的比较物亭扎肝素预温育，随后用来自PE胎盘(PE)的囊泡处理之后，由动脉中增加的浓度的ET-1诱导收缩响应。
在PE囊泡的存在下，与对照囊泡(P)中的ET-1响应相比，ET-1导致更强的收缩响应。用他福昔肝素预温育展示出对ET-1的显著更低的收缩。用比较物亭扎肝素
Figure BDA0003799181290000311
预温育展示出对ET-1的显著更低的收缩。
处理 AUC AUC/AUC(PE)％ ％收缩变化 p-值
PE 312.3 - -
Tafoxi+PE 193.1 61.8 -38％ 0.0039
Tinza+PE(比较物) 259.5 83.1 -17％ 0.0039
P(对照) 236.4 75.7 -24％ 0.0039
使用以下统计原理：Wilcoxon t-检验。PE vs.PE+他福昔肝素＝*；p＝0.0039；AUC-38％；PE vs.PE+Tinza＝*；p＝0.0039；AUC-17％。
这些结果也在图5中示出。
实施例6
临床IIa期试验
将进行探索性开放标签IIa期临床试点研究。在妊娠的第26周与第32周之间已经被诊断患有先兆子痫的≥18岁孕妇将在从诊断时和直到分娩时经受每日皮下他福昔肝素疗法。
共有23名受试者将参与本研究，其中15名受试者接受包含标准治疗(SOC)加他福昔肝素的主动他福昔肝素治疗，并且8名受试者接受仅包含标准治疗疗法的对照。本研究的持续时间将是从诊断时直到28天的治疗。可替代地，治疗可以被延长直到分娩(即治疗将从诊断时并直到分娩)。分娩之后，将有持续8周的随访期。
本研究的主要目的
安全性和耐受性将通过不良事件和严重不良事件的频率和特征、全面和针对症状的身体评估、生命体征、安全性血液样品(血液学和临床化学)以及退出研究和/或退出研究药物的比率进行评价。
本研究的次要目的
评估他福昔肝素治疗先兆子痫的疗效。出于本研究的目的，先兆子痫将被定义为高血压160/100伴蛋白尿(尿液浸渍条上≥2+或测量为白蛋白/肌酸酐≥30mg/mmol)。
将监测和评价以下次要(疗效)终点：
舒张压从基线至治疗结束和在8周随访对照时的变化；在基线处，在治疗2、7和28天之后，以及在8周随访对照时通过颈动脉–股动脉PWV(cfPWV)测量的主动脉脉搏波传导速度(PWV)的变化；心输出量的变化；可溶性Fms样酪氨酸激酶1(sFlt-1)的变化；胎盘生长因子(PlGF)的变化；sFlt-1/PlGF比率的变化；妊娠维持的天数；抗高血压治疗的程度(药物和剂量数)；由超声估计的胎儿生长变化；脐带血流量的变化；子宫动脉血流量的变化；患有胎盘早期剥离的受试者的比例；婴儿出生体重≤第5百分位的比例；婴儿出生体重在第6-第10百分位的比例；妊娠28周之后胎儿丢失(fetal loss)的受试者的比例；患有子痫的受试者的比例；患有少尿的受试者的比例；研究期间接受重症监护室(ICU)的受试者的比例；经历早产的受试者的比例；经历剖腹产术(CS)的受试者的比例；CS的母体和胎儿适应症；经历器械分娩(胎头吸引术(VE)/产钳分娩)的受试者的比例；产后出血(PPH)>2000ml的受试者的比例；胎儿结局测量为出生体重、阿普加评分、脐带血中动脉或静脉酸中毒(pH<7.10)和/或碱过剩<-12mmol/L；以及用于转诊至新生儿重症监护室(NICU)的适应症。
研究药物
他福昔肝素将作为150mg/mL溶液由瑞典Dilafor AB提供。
现场工作人员将每24±3小时皮下施用研究的产品。
每日研究治疗将是皮下(SC)给与300mg(2×1mL，150mg/ml的他福昔肝素)的他福昔肝素，持续4周，除非有治疗中断或继续的临床指征。将根据临床实践给与所有受试者用于先兆子痫的标准治疗，包括ASA 150mg口服剂量(OD)和抗高血压治疗。
将记录参与者在入组时正接受或在研究期间接受的任何药物(包括非处方药或处方药、和/或草药补充剂)或其他关注的具体类别。
研究之前和研究期间禁止以下药物：
在入组前三周(基线)和研究期间使用干扰止血的药物，包括肝素/LMWH、非甾体抗炎药物(NSAID)、华法林和维生素K拮抗剂。可以不使用从早孕或进入研究之前超过一周开始使用的乙酰水杨酸(ASA)。
将在研究期间监测的生物标志物：
I.可溶性Fms样酪氨酸激酶1(sFlt-1)的变化。sFlt1在先兆子痫中升高。
II.胎盘生长因子(PlGF)的变化。胎盘生长因子(PlGF)是在先兆子痫的预测、诊断、以及治疗中日益重要的分子。
III.sFlt-1/PlGF比率的变化。在先兆子痫发作之前，孕妇中sFlt-1与PlGF的比率升高。
选择标准
(a)入选
为了参与本研究，受试者必须符合所有以下入选标准：
年龄在18至45岁之间的未经产孕妇，其已经被诊断患有先兆子痫，并且其中计划使受试者住院治疗。孕龄必须从第26周直至第32周(包含端值)，在妊娠的第21周之前通过超声证实。妊娠也必须是单胎妊娠。
(b)排除
从研究中排除患有和/或已经被诊断患有任何以下疾病和/或症状的受试者：不能理解当地语言书面和口头指示的受试者；前置胎盘的存在；在入选时的病理性CTG；糖尿病；先兆子痫；HELLP综合征(溶血、肝酶升高、以及低血小板)；先前已知的凝血障碍(Leiden–杂合子)；目前使用任何干扰止血的药物(包括肝素/LMWH、口服抗凝药物、非甾体抗炎药物(NSAID)化合物和维生素K拮抗剂)；用持续疗法的原发性高血压；持续治疗的HIV或急性肝炎；已知对标准肝素和/或LMWH肝素的过敏病史；肝素诱导的血小板减少病史(血小板计数≤100.000)；在研究者的意见中应排除参与本研究的目前药物或酒精滥用；由于并发疾病或严重器官感染，根据研究者的意见不适合参与本研究；目前参与其他介入性药物治疗研究；研究者认为会影响研究药物依从性的对针的恐惧；重度肺水肿；特发性血小板减少症；慢性肾病；慢性肝障碍；系统性红斑狼疮；和/或抗磷脂综合征。
用于他福昔肝素治疗组的方法和程序
I.筛选期间
妊娠第26周至第32周(包含端值)之间，已经被诊断患有先兆子痫，符合所有入选标准且无排除标准，体格检查包括生命体征、病史并且已经签署“知情同意书”表格的受试者，符合本研究的条件。受试者将经历以下活动：知情同意书；入选和排除标准；体格检查，包括生命体征、身高和体重；病史；根据指令的血压(BP)记录；CTG记录；用于血液学和临床化学的血液样品。
II.在基线时
在治疗之前受试者将经历以下活动：入选和排除标准；体格检查；根据指令的血压测量；CTG记录；胎儿超声及脐带血流量和母体子宫动脉血流量；用于先兆子痫的生物标志物的血液样品；以及PWV记录。其后，妇女将随机接受研究治疗，并将被给与第一次研究治疗。
III.治疗期间
研究产品将每24±3小时通过现场工作人员被皮下施用。
每日研究治疗将是皮下(SC)给与300mg(2×1mL)的他福昔肝素，持续4周，除非有治疗中断或继续的临床指征。将根据临床实践给与所有受试者用于先兆子痫的标准治疗，包括ASA 150mg OD和抗高血压治疗。
如果在4周的治疗期间或结束之后先兆子痫恶化，则将根据临床实践管理受试者。如果在四周的他福昔肝素治疗期间先兆子痫得到改善，则可以在主要方案之外继续治疗直至分娩。
如果发生这种情况，则必须在eCRF中登记。
在治疗期间，将执行并记录以下：每日血压测量；CTG记录；在第7、14、21和28天的胎儿超声、脐带血流量和母体子宫动脉血流量；在治疗的第7、14、21和28天的用于血液学和临床化学的血液样品；用于先兆子痫的生物标志物的血液样品将在治疗的第2、7、14、21和28天；在治疗的第2、7、14和28天之后的PWV记录；在治疗的第2、7、14、21和28天之后的心输出量；治疗依从性的每日检查；在治疗的第2、7、14、21和28天的抗高血压治疗记载；AE/SAE审查；在第5剂已经给与之后第5天，在第6剂给与之前应当被采集并分析和审查的用于血液学(包括血小板计数)的血液样品；以及伴随药物记录。
IV.分娩之后
将在医院执行以下活动：血压测量；用于血液学和临床化学的血液样品；抗高血压治疗记载；婴儿状态记载；AE/SAE审查；以及伴随药物。
V.在出院时
将在医院执行以下活动：根据指令的血压测量；PWV测量；心输出量记录；婴儿状态记载；抗高血压治疗记录；AE/SAE审查；以及伴随药物。
VI.随访
将在出院之后8周(±1周)在医院门诊进行随访控制，其中将进行以下研究：血压测量；用于血液学和临床化学的血液样品；PWV测量；心输出量；婴儿状态记载；抗高血压治疗记录；AE/SAE审查；以及伴随药物。
除了用他福昔肝素治疗之外，对照组中的受试者将经历与治疗组中的受试者相同的上述程序。

Claims (26)

1.肝素衍生物他福昔肝素，其用于治疗先兆子痫(PE)中的用途。
2.根据权利要求1的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，所述用途是与用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法的组合疗法。
3.根据权利要求2的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中使用乙酰水杨酸(ASA)作为用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法。
4.根据权利要求2或3的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中使用抗高血压剂作为用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法。
5.根据权利要求4的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中所述抗高血压剂选自利尿剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、肾上腺素能受体拮抗剂、肾素抑制剂和内皮受体阻滞剂中的任一种。
6.根据权利要求2至5中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中使用皮质类固醇作为用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法。
7.根据权利要求2至6中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中使用镁化合物诸如硫酸镁作为用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法。
8.根据权利要求1至7中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中将所述他福昔肝素在施用用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法之前施用、或与其同时施用。
9.根据权利要求1至7中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中将所述他福昔肝素作为添加疗法施用于已经接受用于先兆子痫(PE)的标准治疗疗法的受试者。
10.根据权利要求1至9中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中将所述他福昔肝素通过肠胃外施用来施用。
11.根据权利要求1至9中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中将所述他福昔肝素通过局部施用来施用。
12.根据权利要求10的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中所述肠胃外施用是静脉内施用、肌内施用或皮下施用。
13.根据权利要求11的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中所述局部施用是口服施用、阴道施用或直肠施用。
14.根据权利要求1至13中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中所述用途在诊断为PE时开始。
15.根据权利要求1至14中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中所述用途在分娩时终止。
16.根据权利要求1至14中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中所述用途在从分娩起四至八周的时间点终止。
17.根据权利要求1至16中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中所述用途在阳性妊娠试验时开始。
18.根据权利要求1至17中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中所述用途是在患有HELLP综合征的妇女中。
19.根据权利要求1至17中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中所述用途是在患有子痫的妇女中。
20.根据权利要求1至19中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中所述用途是在肥胖、糖尿病前期或糖尿病的妇女中。
21.根据权利要求1至20中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中所述治疗是治疗性治疗。
22.根据权利要求1至20中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中所述治疗是预防性治疗。
23.根据权利要求1至22中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中所述治疗是先兆子痫的产后疗法。
24.根据权利要求1至22中任一项的用于所述用途的所述肝素衍生物他福昔肝素，其中所述用途是直到分娩。
25.一种用于治疗先兆子痫的方法，其中将治疗有效量的肝素衍生物他福昔肝素施用给需要此种治疗的妇女。
26.肝素衍生物他福昔肝素用于制备药物的用途，所述药物用于治疗先兆子痫(PE)。
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