CN115097057A - 基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法 - Google Patents

基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法，包括：双喷雾产生：含盐样品溶液进入样品喷雾发生模块，雾化形成喷雾；有机溶剂通过泵送到有机溶剂喷雾发生模块，雾化形成喷雾；双喷雾聚焦：样品喷雾与有机溶剂喷雾在电热片上的聚焦；脱盐离子化：两股喷雾喷射在电热片上，样品溶液喷雾中的盐在高温的电热片表面结晶，待测物沉积在盐结晶的表面，在电热片热解吸与有机溶剂喷雾洗脱的共同作用下，待测物进入气相中，有机溶剂在接触电热片快速蒸发的过程中转变为带电的溶剂离子，带电的溶剂离子与气相中的待测物分子进行电荷转移，完成待测物离子化检测。

Description

基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液 质联用检测方法
技术领域
本发明涉及液相色谱-质谱联用技术领域，具体涉及一种基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法。
背景技术
液相色谱-质谱联用技术因将液相色谱出色的分离能力和质谱高灵敏的分析能力结合起来被广泛应用于医药、生命科学等重大领域。该技术主要优点是能够先通过液相色谱将混合溶液中不同极性的样品分离，进而由高灵敏的质谱进行质量分析，通过色谱和质谱的共同作用，实现对复杂样品的定性和定量分析。
在医药领域，生物样品通常需要保存在缓冲盐等高盐体系中来保持生理活性，此外，许多药物中的活性成分是碱性有机物，这些化合物在反相色谱分离中通常存在出峰拖尾或选择性分离较差的现象，因此需要将非挥发性缓冲剂或离子对试剂添加至流动相。在使用质谱检测时，盐一方面会压制待测物的信号，极大降低质谱检测的灵敏度，另一方面，高盐溶液中的盐分会沉积在管路中，造成进样毛细管、锥孔等堵塞，给仪器带来严重的损害。因此，高盐样品或高盐缓冲盐作为流动相的样品一般不能直接使用质谱分析，需要通过设计解决这两种问题。
敞开式离子源因其易于操作，可通过设计使得样品溶液不直接作用于质谱入口，解决了高盐溶液易于堵塞的问题。为了解决信号压制的问题，研究者们利用盐与样品电泳能力不同进行脱盐、添加其他物质压制盐信号、二维液相等方法进行样品脱盐。但目前的方法或多或少存在着：不能连续检测、结构复杂、效率低下等问题。
发明内容
本发明提供一种基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法，采用基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用装置(heat-assisted dual neutral spray ionization mass spectrometry，下简称HADSI)，该装置无需对样品喷雾或有机溶剂喷雾施加高电压或其他形式的高能能量，仅需两股喷雾与电热片相互作用，在两股喷雾快速蒸发的过程中实现高效离子化与脱盐，解决了常规质谱检测含盐溶液面临的传输系统堵塞和离子抑制等问题。该装置能够实现液相色谱联用，将液相色谱高效分离特性与HADSI的高盐耐受、高效脱盐特性融合。
本发明提供的基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用装置，包括：
底座模块；
设置在所述底座模块上的喷雾固定与控制模块以及电热片固定与控制模块；
设置在所述喷雾固定与控制模块上的样品喷雾发生模块和有机溶剂喷雾发生模块；
设置在所述电热片固定与控制模块上的电热片模块；
所述的样品喷雾发生模块的喷射口和有机溶剂喷雾发生模块的喷射口均朝向所述电热片模块的电热片发射端。
所述的底座模块包括底座以及固定在所述底座上的固定电热片结构和固定喷雾结构，所述的电热片固定与控制模块安装在所述固定电热片结构上，所述的喷雾固定与控制模块安装在所述固定喷雾结构上。
所述样品喷雾发生模块包括喷雾发生模包括：样品液相雾化器，所述的样品液相雾化器的进口连接有气路管道和液路管道，所述的样品液相雾化器的出口连接有液路喷头和气路喷头，所述的气路喷头包裹在所述液路喷头上，形成混合喷射。
所述有机溶剂喷雾发生模块包括：有机溶剂液相雾化器，所述的有机溶剂液相雾化器的进口连接有气路管道和液路管道，所述的有机溶剂液相雾化器的出口连接有液路喷头和气路喷头，所述的气路喷头包裹在所述液路喷头上，形成混合喷射。
所述喷雾固定与控制模块为可被固定的双孔配件，样品喷雾发生模块、有机溶剂喷雾发生模块中的液相雾化器分别穿过两个小孔与喷雾固定与控制模块紧密套接。即所述样品液相雾化器紧密套接在一个孔中，所述有机溶剂液相雾化器紧密套接在另一个孔中。
本发明中，样品喷雾发生模块将样品溶液和有机溶剂进行雾化并同时向电热片喷射，并被迅速气化。样品溶液中的待测物与盐溶液在高温的电热片上结晶，此时待测物会选择性的分布在盐结晶的外表面，在电热片与有机溶剂共同作用下，待测物通过热解吸和溶剂洗脱的共同作用进入气相中。有机溶剂在与高温电热片作用时快速蒸发并转变为带电溶剂离子，并与气相中的待测物分子进行电荷转移/离子交换，实现待测物实现离子化。离子化后的待测物在质谱入口处负压的作用下被吸入质谱中实现检测。
电热片模块是实现样品离子化的重要模块之一，所述电热片模块包括：热量产生与调节装置以及与所述热量产生与调节装置连接的电热片；所述电热片种类包括但不限于：电烙铁、陶瓷电热片等；所述电热片形状包括但不限于：长刀型、矩型、三角型、圆型等；所述电热片放置在样品喷雾发生模块和质谱入口之间；所述热量产生与调节装置接入国标220V电压，通过调节使得电热片温度在0-1000℃连续可调，并能快速稳定；所述电热片固定与控制模块为可被固定的单孔配件，电热片模块中的电热片穿过小孔与电热片固定与控制模块紧密套接。
通过调节底座模块上的固定电热片结构、固定喷雾结构与质谱入口的角度与距离，可调节电热片模块与液相发生模块与质谱入口的角度与距离。
进一步地，所述固定电热片结构与质谱入口保持在同一轴线上；所述固定电热片结构与质谱入口的距离为d1，0mm≤d1≤300mm；所述固定喷雾结构与质谱入口的夹角为A1，0°≤A1≤90°；所述固定喷雾结构与质谱入口的距离为d2，0mm≤d2≤300mm；
进一步地，所述喷雾固定与控制模块，所述可被固定的双孔配件，第一个孔直径为D7，6mm≤D7≤6.5mm；所述可被固定的双孔配件，第二个孔直径为D8，6mm≤D8≤6.5mm；所述样品喷雾发生模块与有机溶剂喷雾发生模块)分别通过第一个和第二个圆孔，并紧密套接；所述双孔分布在同一直线，包括但不限于：竖直线、水平线等；两孔之间夹角为A2，0°≤A2≤90°；所述两孔圆心之间距离为d3，0mm≤d3≤20mm；所述喷雾固定与控制模块与固定喷雾结构固定连接并可滑动；所述喷雾固定与控制模块与质谱入口距离为d4，0mm≤d4≤50mm；
进一步地，所述电热片固定与控制模块，所述单孔直径为D9，6mm≤D9≤6.5mm；所述电热片固定与控制模块与质谱入口距离为d5，0mm≤d5≤20mm；
进一步地，所述液路管道接口为金属管结构，内径为D1，0.5mm≤D1≤1mm；外径为D2，1mm≤D2≤1.5mm；所述气路管道接口为金属管结构，内径为D3，5.5mm≤D3≤6mm；外径为D4，7mm≤D4≤7.5mm；所述液路喷头与气路喷头为毫米级孔径，以防止盐溶液堵塞，液路喷头孔径为D5,0.5mm≤D4≤3mm,气路喷头孔径为D6,1mm≤D6≤5mm；所述液路喷头与气路喷头为石英玻璃材质，以防止盐溶液腐蚀。
进一步地，所述与样品喷雾发生模块相连的气体流速在0L/min至10L/min范围内连续可调，通过调节在样品喷雾发生模块加载的气体流速，调节样品喷雾的程度和速度。
进一步地，所述与样品喷雾发生模块、有机溶剂喷雾发生模块相连的气体流速在0L/min至10L/min范围内连续可调。
本发明还提供了一种基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法，包括以下步骤：
1)双喷雾产生：含盐样品溶液进入样品喷雾发生模块(1)，雾化形成第一股喷雾；有机溶剂通过蠕动泵等泵送到有机溶剂喷雾发生模块(2)，雾化形成第二股喷雾；
2)双喷雾聚焦：样品喷雾与有机溶剂喷雾通过喷雾固定与控制模块(3)实现在电热片上的聚焦，即两股喷雾同时与电热片形成相互作用；
两股喷雾聚焦方向包括但不限于：一上一下、一左一右、以及两股喷雾呈一定角度的聚焦等；
3)脱盐离子化：两股喷雾喷射在电热片上，样品溶液喷雾中的盐在高温的电热片表面结晶，待测物沉积在盐结晶的表面。在电热片热解吸与有机溶剂喷雾洗脱的共同作用下，待测物进入气相中。有机溶剂在接触电热片快速蒸发的过程中转变为带电的溶剂离子，这些带电的溶剂离子与气相中的待测物分子进行电荷转移，使待测物离子化实现检测。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明能耗低，区别于常规脱盐方法，无需向两股喷雾施加高电压或将两股喷雾朝向某种形式如电弧、等离子体等的高能能量。将有机溶剂喷雾与样品喷雾共同朝向电热片即可实现高效离子化和高性能的脱盐效果。
2)本发明提供了一种耐盐接口装置，和常规方法相比，本装置脱盐效果更强，针对高浓度盐溶液中的样品仍具有出色的检测效果。同时具备高度耐盐性；常规脱盐方法在面对液质联用时，质谱传输系统由于液相相对质谱长时间的工作仍会被高浓度盐溶液堵塞，本装置通过毫米级孔径的雾化器和双喷雾朝向偏转于质谱入口等设计解决了该问题。
3)本发明装置简单，且样品喷雾、有机溶剂喷雾的流量与雾化气流速等参数均可在较大范围内调整，因此具备很强的适用性，能够适用于不同情况下的检测。
附图说明
图1、2是本发明的基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用装置；
图3是样品喷雾发生模块、有机溶剂喷雾发生模块透视图；
图4是本发明装置检测50μmol/L利血平溶解在不同种类缓冲盐溶液中的质谱图：图4(A)是20mmol/L硼酸盐缓冲液；(B)是20mmol/L MES缓冲液；(C)是20mmol/L Tris-乙酸缓冲液；(D)是20mmol/L HEPES缓冲液；图5是本发明装置检测50μmol/L利血平溶解在不同浓度PBS缓冲盐溶液中的质谱图：图5(A)是20mmol/LPBS缓冲液；(B)是50mmol/L PBS缓冲液；(C)是100mmol/L PBS缓冲液；(D)是200mmol/L PBS缓冲液；
图6是本发明装置检测50μmol/L罗丹明B溶解在不同种类缓冲盐溶液中的质谱图：图6(A)是20mmol/L硼酸盐缓冲液；(B)是20mmol/L MES缓冲液；(C)是20mmol/L Tris-乙酸缓冲液；(D)是20mmol/L HEPES缓冲液；图7是本发明装置检测50μmol/L罗丹明B溶解在不同浓度PBS缓冲盐溶液中的质谱图：图7(A)是20mmol/LPBS缓冲液；(B)是50mmol/L PBS缓冲液；(C)是100mmol/L PBS缓冲液；(D)是200mmol/L PBS缓冲液；
图8是本发明装置检测50μmol/L奥氮平溶解在不同种类缓冲盐溶液中的质谱图：图8(A)是20mmol/L硼酸盐缓冲液；(B)是20mmol/L MES缓冲液；(C)是20mmol/L Tris-乙酸缓冲液；(D)是20mmol/L HEPES缓冲液；图9是本发明装置检测50μmol/L奥氮平溶解在不同浓度PBS缓冲盐溶液中的质谱图：图9(A)是20mmol/LPBS缓冲液；(B)是50mmol/L PBS缓冲液；(C)是100mmol/L PBS缓冲液；(D)是200mmol/L PBS缓冲液；
图10是本发明装置检测50μmol/L罗红霉素溶解在不同种类缓冲盐溶液中的质谱图：图10(A)是20mmol/L硼酸盐缓冲液；(B)是20mmol/L MES缓冲液；(C)是20mmol/L Tris-乙酸缓冲液；(D)是20mmol/L HEPES缓冲液；图11是本发明装置检测50μmol/L罗红霉素溶解在不同浓度PBS缓冲盐溶液中的质谱图：图11(A)是20mmol/LPBS缓冲液；(B)是50mmol/LPBS缓冲液；(C)是100mmol/L PBS缓冲液；(D)是200mmol/L PBS缓冲液；
图12是本发明装置检测50μmol/L红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、麦迪霉素混合溶液的液质联用中的质谱图；
图13是实例5中混合物的总离子流图；
附图中的数字标记分别是：
1：样品喷雾发生模块；2：有机溶剂喷雾发生模块；3：喷雾固定与控制模块；4：电热片模块；5：电热片固定与控制模块；6：底座模块
11：样品液相雾化器；12：气路管道；13：液路管道；
41：电热片产生与调节装置；42：电热片；
61：底座；62：固定电热片结构；63：固定喷雾结构
111：液路喷头；112：气路喷头；113：液路管道接口；114：气路管道接口。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。需要指出的是，以下所述实施例旨在便于对本发明的理解，而对其不起任何限定作用。
一.实验操作
如图1和图2所示，一种基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用装置，主要包括：样品喷雾发生模块1、有机溶剂喷雾发生模块2、喷雾固定与控制模块3、电热片模块4、电热片固定与控制模块5，底座模块6；其中，样品喷雾发生模块1包括样品液相雾化器11、气路管道12、液路管道13；液路管道13一端通过液路管道接口113与液相雾化器11接通，液路管道13的另一端与液相色谱接通；气路管道12的一端通过气路管道接口114与液相雾化器11接通，气路管道12的另一端与雾化气相连。气路喷头112包裹在液路喷头111上，形成混合喷射。
有机溶剂喷雾发生模块2包括样品液相雾化器21、气路管道22、液路管道23；液路管道23一端通过液路管道接口213与液相雾化器21接通，液路管道23的另一端与液相色谱接通；气路管道22的一端通过气路管道接口214与液相雾化器21接通，气路管道22的另一端与雾化气相连。气路喷头212包裹在液路喷头211上，形成混合喷射；
喷雾固定与控制模块3为可被固定的双孔配件；液相雾化器11通过圆孔紧密套接在可被固定的双孔配件上；
电热片模块4包括电热片产生与调节装置41以及与电热片产生与调节装置41连接的电热片42；所述电热片种类包括但不限于：电烙铁、陶瓷电热片等；所述电热片42形状包括但不限于：长刀型、矩型、三角型、圆型等；
电热片固定与控制模块5为可被固定的单孔配件；电热片42通过圆孔紧密套接在可被固定的单孔配件上；
底座模块6包括底座61以及固定在底座61上的固定电热片结构62和固定喷雾结构63。电热片固定与控制模块5安装在固定电热片结构62上，喷雾固定与控制模块3安装在固定喷雾结构63上。
基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用装置的使用方法：
1)样品雾化：调节样品喷雾发生模块1和有机溶剂喷雾发生模块2喷雾方向，喷头指向电热片42；样品溶液经由液相色谱分离后进入样品喷雾发生模块的液路管道13，从液路喷头111流出，雾化气经气路管道12从气路喷头112喷出，在雾化气的作用下，液路喷头中的样品雾化成小液滴；同样地另一股有机溶剂经由蠕动泵泵动至有机溶剂喷雾发生模块2的液路管道23，从液路喷头211流出，雾化气经气路管道从气路喷头212喷出，在雾化气的作用下，液路喷头中的有机溶剂雾化成小液滴；
2)双喷雾聚焦：样品喷雾与有机溶剂喷雾通过喷雾固定与控制模块3实现在电热片42上的聚焦，即两股喷雾同时与电热片42形成相互作用；两股喷雾聚焦方向包括但不限于：一上一下、一左一右、以及两股喷雾呈一定角度的聚焦等；
3)脱盐离子化：两股喷雾喷射在42电热片上，样品溶液喷雾中的盐在高温的电热片42表面结晶，待测物沉积在盐结晶的表面。在电热片42热解吸与有机溶剂喷雾洗脱的共同作用下，待测物进入气相中。有机溶剂在接触电热片快速蒸发的过程中转变为带电的溶剂离子，这些带电的溶剂离子与气相中的待测物分子进行电荷转移，使待测物离子化实现检测。
二.实例分析
实施例1：
为了测试本发明的效果，采用实施例1所提供的装置和ultimate UPLC/LTQOrbitrap质谱仪(美国赛默飞世尔公司，下同)对盐溶液中的利血平开展试验研究。
1.实验材料
1.1待测分析物
利血平标准品(分析纯，上海耐澄生物科技有限公司，下同)，批号：B20722。先用丙酮制成10mmol/L的母液，置于冰箱妥善保存，供实验用。1.2不同种类缓冲液中的利血平溶液
吸取0.5mol/L硼酸盐缓冲液(上海源叶生物科技有限公司，下同)80μL，加入1920μL水，获得2mL20 mmol/L硼酸盐缓冲液。加入10μL 10mmol/L利血平母液，超声混匀5min，最终制得50μmol/L利血平溶液(溶解于20mmol/L硼酸盐缓冲溶液)。
吸取0.5mol/L MES缓冲液(上海源叶生物科技有限公司，下同)80μL，加入1920μL水，获得2mL20 mmol/L MES缓冲液。加入10μL 10mmol/L利血平母液，超声混匀5min，最终制得50μmol/L利血平溶液(溶解于20mmol/L MES缓冲溶液)。
吸取0.5mol/L Tris-乙酸缓冲液(上海源叶生物科技有限公司，下同)80μL，加入1920μL水，获得2mL20 mmol/LTris-乙酸缓冲液。加入10μL 10mmol/L利血平母液，超声混匀5min，最终制得50μmol/L利血平溶液(溶解于20mmol/L Tris-乙酸缓冲溶液)。
吸取0.5mol/L HEPES缓冲液(上海源叶生物科技有限公司，下同)80μL，加入1920μL水，获得2mL20 mmol/LHEPES缓冲液。加入10μL 10mmol/L利血平母液，超声混匀5min，最终制得50μmol/L利血平溶液(溶解于20mmol/L HEPES缓冲溶液)。
1.3不同浓度PBS缓冲液中的利血平溶液
以0.5mol/L PBS缓冲液(上海源叶生物科技有限公司，下同)为PBS母液。
吸取80μL PBS母液，加入1920μL水，获得2mL20 mmol/LPBS缓冲液。加入10μL10mmol/L利血平母液，超声混匀5min，最终制得50μmol/L利血平溶液(溶解于20mmol/L PBS缓冲溶液)。
吸取200μL PBS母液，加入1800μL水，获得2mL 50mmol/LPBS缓冲液。加入10μL10mmol/L利血平母液，超声混匀5min，最终制得50μmol/L利血平溶液(溶解于50mmol/L PBS缓冲溶液)。
吸取400μL PBS母液，加入1600μL水，获得2mL 50mmol/LPBS缓冲液。加入10μL10mmol/L利血平母液，超声混匀5min，最终制得50μmol/L利血平溶液(溶解于100mmol/LPBS缓冲溶液)。
吸取800μL PBS母液，加入1200μL水，获得2mL 50mmol/LPBS缓冲液。加入10μL10mmol/L利血平母液，超声混匀5min，最终制得50μmol/L利血平溶液(溶解于200mmol/LPBS缓冲溶液)。
1.4有机溶剂
购买甲醇作为有机溶剂(HPLC级，美国默克公司，下同)
2实验方法
进样条件：
有机溶剂：甲醇，流速为0.2mL/min
样品溶液：上述利血平盐溶液，流速为50μL/min
雾化气：有机溶剂喷雾模块流速：3L/min；样品喷雾发生模块流速：3L/min
质谱条件：
正离子检出模式；扫描方式为正离子全扫(FULL SCAN)
HADSI离子源参数：电热片温度：400℃；
3.实验结果
图4为使用本发明装置获得的，本实施例所述溶解于20mmol/L不同种类缓冲溶液利血平的质谱图。图4(A)为溶解于20mmol/L硼酸盐缓冲溶液中的50μmol/L利血平溶液，图中清晰可见利血平与质子的加合峰[M+H]+,其质荷比(m/z)为609.2821。图4(B)为溶解于20mmol/L MES缓冲溶液中的50μmol/L利血平溶液，图中清晰可见利血平的加氢峰[M+H]+,其质荷比(m/z)为609.2843。图4(C)为溶解于20mmol/L Tris-乙酸缓冲溶液中的50μmol/L利血平溶液，图中清晰可见利血平的减氢峰[M-H]+,其质荷比(m/z)为607.2647。图4(D)为溶解于20mmol/L HEPES缓冲溶液中的50μmol/L利血平溶液，图中清晰可见利血平的减氢峰[M-H]+,其质荷比(m/z)为607.2650。
为了进一步体现该发明装置的脱盐能力，使用本发明提供的装置检测了溶解在20、50、100、200mmol/L PBS缓冲溶液中的50μmol/L利血平溶液。由表1可以看出，HADSI装置中，随着盐浓度提升，利血平与质子的加合峰[M+H]+强度和脱盐效率没有明显变化。从附图5可以看出，使用该发明提供的装置检测溶解在不同浓度PBS缓冲液中的利血平，质谱谱图一直保持干净、清晰，未受盐簇离子影响。
表1利血平在不同浓度PBS缓冲液中经HADSI检测的平均信号强度和脱盐效率
Figure BDA0003676163780000101
实施例2：
为了测试本发明的效果，采用实施例1所提供的装置和ultimate UPLC/LTQOrbitrap质谱仪对盐溶液中的罗丹明B开展试验研究。
1.实验材料
1.1待测分析物
罗丹明B标准品(分析纯，杭州邦易化工有限公司，下同)，批号：R006869。先用甲醇制成10mmol/L的母液，置于冰箱妥善保存，供实验用。
1.2不同浓度PBS缓冲液中的罗丹明B溶液
以0.5mol/L PBS缓冲液为PBS母液。按照实例1中方法配置50μmol/L罗丹明B溶液(溶解于20、50、100、200mmol/L PBS缓冲溶液)
1.3不同种类缓冲液中的罗丹明B溶液
按照实例1中方法配置50μmol/L罗丹明B溶液(溶解于20mmol/L硼酸盐、MES、Tris-乙酸、HEPES缓冲溶液)
1.4有机溶剂
购买甲醇作为有机溶剂
2实验方法
进样条件：
有机溶剂：甲醇，流速为0.2mL/min
样品溶液：上述罗丹明B盐溶液，流速为50μL/min
雾化气：有机溶剂喷雾模块流速：3L/min；样品喷雾发生模块流速：3L/min
质谱条件：
正离子检出模式；扫描方式为正离子全扫(FULL SCAN)
HADSI离子源参数：电热片温度：400℃；
3.实验结果
图8为使用本发明装置获得的，本实施例所述溶解于20mmol/L不同种类缓冲溶液罗丹明B的质谱图。图6(A)为溶解于20mmol/L硼酸盐缓冲溶液中的50μmol/L罗丹明B溶液，图中清晰可见罗丹明B与质子的加合峰[M+H]+,其质荷比(m/z)为443.2343。图6(B)为溶解于20mmol/L MES缓冲溶液中的50μmol/L罗丹明B溶液，图中清晰可见罗丹明B与质子的加合峰[M+H]+,其质荷比(m/z)为443.2343。图6(C)为溶解于20mmol/L Tris-乙酸缓冲溶液中的50μmol/L罗丹明B溶液，图中清晰可见罗丹明B与质子的加合峰[M+H]+,其质荷比(m/z)为443.2343。图6(D)为溶解于20mmol/LHEPES缓冲溶液中的50μmol/L罗丹明B溶液，图中清晰可见罗丹明B与质子的加合峰[M+H]+,其质荷比(m/z)为443.2315。
为了进一步体现该发明装置的脱盐能力，使用本发明提供的装置检测了溶解在20、50、100、200mmol/L PBS缓冲溶液中的50μmol/L罗丹明B溶液。由表2可以看出，HADSI装置中，随着盐浓度提升，罗丹明B与质子的加合峰[M+H]+强度和脱盐效率没有明显变化。从附图7可以看出，使用该发明提供的装置检测溶解在不同浓度PBS缓冲液中的罗丹明B，质谱谱图一直保持干净、清晰，未受盐簇离子影响。
表2罗丹明B在不同浓度PBS缓冲液中经HADSI检测的平均信号强度和脱盐效率
Figure BDA0003676163780000121
实施例3：
为了测试本发明的效果，采用实施例1所提供的装置和ultimate UPLC/LTQOrbitrap质谱仪对盐溶液中的奥氮平开展试验研究。
1.实验材料
1.1待测分析物
奥氮平标准品(分析纯，杭州辰通生化科技有限公司，下同)，批号：S61086-5g。先用甲醇制成10mmol/L的母液，置于冰箱妥善保存，供实验用。
1.2不同浓度PBS缓冲液中的奥氮平溶液
以0.5mol/L PBS缓冲液为PBS母液。按照实例1中方法配置50μmol/L奥氮平溶液(溶解于20、50、100、200mmol/L PBS缓冲溶液)
1.3不同种类缓冲液中的奥氮平溶液
按照实例1中方法配置50μmol/L奥氮平溶液(溶解于20mmol/L硼酸盐、MES、Tris-乙酸、HEPES缓冲溶液)
1.4有机溶剂
购买甲醇作为有机溶剂
2实验方法
进样条件：
有机溶剂：甲醇，流速为0.2mL/min
样品溶液：上述奥氮平盐溶液，流速为50μL/min
雾化气：有机溶剂喷雾模块流速：3L/min；样品喷雾发生模块流速：3L/min
质谱条件：
正离子检出模式；扫描方式为正离子全扫(FULL SCAN)
HADSI离子源参数：电热片温度：400℃；
3.实验结果
图8为使用本发明装置获得的，本实施例所述溶解于20mmol/L不同种类缓冲溶液奥氮平的质谱图。图8(A)为溶解于20mmol/L硼酸盐缓冲溶液中的50μmol/L奥氮平溶液，图中清晰可见奥氮平与质子的加合峰[M+H]+,其质荷比(m/z)为313.1461。图8(B)为溶解于20mmol/L MES缓冲溶液中的50μmol/L奥氮平溶液，图中清晰可见奥氮平与质子的加合峰[M+H]+,其质荷比(m/z)为313.1468。图8(C)为溶解于20mmol/L Tris-乙酸缓冲溶液中的50μmol/L奥氮平溶液，图中清晰可见奥氮平与质子的加合峰[M+H]+,其质荷比(m/z)为313.1465。图8(D)为溶解于20mmol/L HEPES缓冲溶液中的50μmol/L奥氮平溶液，图中清晰可见奥氮平与质子的加合峰[M+H]+,其质荷比(m/z)为313.1468。
为了进一步体现该发明装置的脱盐能力，使用本发明提供的装置检测了溶解在20、50、100、200mmol/L PBS缓冲溶液中的50μmol/L奥氮平溶液。由表3可以看出，HADSI装置中，随着盐浓度提升，奥氮平与质子的加合峰[M+H]+强度和脱盐效率没有明显变化。从附图9可以看出，使用该发明提供的装置检测溶解在不同浓度PBS缓冲液中的奥氮平，质谱谱图一直保持干净、清晰，未受盐簇离子影响。
表3奥氮平在不同浓度PBS缓冲液中经HADSI检测的平均信号强度和脱盐效率
Figure BDA0003676163780000131
实施例4：
为了测试本发明的效果，采用实施例1所提供的装置和ultimate UPLC/LTQOrbitrap质谱仪对盐溶液中的罗红霉素开展试验研究。
1.实验材料
1.1待测分析物
罗红霉素标准品(分析纯，上海迈瑞尔化学技术有限公司，下同)，批号：80214-83-1。先用丙酮制成10mmol/L的母液，置于冰箱妥善保存，供实验用。
1.2不同浓度PBS缓冲液中的罗红霉素溶液
以0.5mol/L PBS缓冲液为PBS母液。按照实例1中方法配置50μmol/L罗丹明B溶液(溶解于20、50、100、200mmol/L PBS缓冲溶液)
1.3不同种类缓冲液中的罗红霉素溶液
按照实例1中方法配置50μmol/L罗丹明B溶液(溶解于20mmol/L硼酸盐、MES、Tris-乙酸、HEPES缓冲溶液)
1.4有机溶剂
购买甲醇作为有机溶剂
2实验方法
进样条件：
有机溶剂：甲醇，流速为0.2mL/min
样品溶液：上述罗红霉素盐溶液，流速为50μL/min
雾化气：有机溶剂喷雾模块流速：3L/min；样品喷雾发生模块流速：3L/min
质谱条件：
正离子检出模式；扫描方式为正离子全扫(FULL SCAN)
HADSI离子源参数：电热片温度：400℃；
3.实验结果
图10为使用本发明装置获得的，本实施例所述溶解于20mmol/L不同种类缓冲溶液罗红霉素的质谱图。图10(A)为溶解于20mmol/L硼酸盐缓冲溶液中的50μmol/L罗红霉素溶液，图中清晰可见罗红霉素与质子的加合峰[M+H]+,其质荷比(m/z)为837.5392。图10(B)为溶解于20mmol/L MES缓冲溶液中的50μmol/L罗红霉素溶液，图中清晰可见罗红霉素与质子的加合峰[M+H]+,其质荷比(m/z)为837.5321。图10(C)为溶解于20mmol/L Tris-乙酸缓冲溶液中的50μmol/L罗红霉素溶液，图中清晰可见罗红霉素与质子的加合峰[M+H]+,其质荷比(m/z)为837.5395。图10(D)为溶解于20mmol/LHEPES缓冲溶液中的50μmol/L罗红霉素溶液，图中清晰可见罗红霉素与质子的加合峰[M+H]+,其质荷比(m/z)为837.5396。
为了进一步体现该发明装置的脱盐能力，使用本发明提供的装置检测了溶解在20、50、100、200mmol/L PBS缓冲溶液中的50μmol/L罗红霉素溶液。由表4可以看出，HADSI装置中，随着盐浓度提升，罗红霉素与质子的加合峰[M+H]+强度和脱盐效率没有明显变化。从附图11可以看出，使用该发明提供的装置检测溶解在不同浓度PBS缓冲液中的罗红霉素，质谱谱图一直保持干净、清晰，未受盐簇离子影响。
表4罗红霉素在不同浓度PBS缓冲液中经HADSI检测的平均信号强度和脱盐效率
Figure BDA0003676163780000151
实施例5：
为了测试本发明检测统一种类药物的实际效果，采用实施例1所提供的装置和ultimate UPLC/LTQ Orbitrap质谱仪对盐溶液中的红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、麦迪霉素混合物开展试验研究。
1.实验材料
1.1待测分析物
用甲醇将红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、麦迪霉素分别制成10mmol/L的母液，置于冰箱妥善保存，供实验用。
1.2红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、麦迪霉素标准品混合溶液
分别吸取10μL上述五种药物母液于2mL离心管中，加入1960μL甲醇，制得50μmol/L四种标准品混合溶液。
1.3有机溶剂
购买甲醇作为有机溶剂
2.实验方法
进样条件：
有机溶剂：甲醇，流速为2mL/min
雾化气：有机溶剂喷雾模块流速：3L/min；样品喷雾发生模块流速：3L/min
液相条件：
色谱柱：Eclipse XDB-C18(5mm,4.6μm 250mm)
柱温：21℃
流动相：A:1.8g/L NaH2PO4(用NaOH调节pH至6.2)，B:乙腈；A:B＝70:30
洗脱时间：30min
流速：1mL/min
进样量：20μL
质谱条件：
正离子检出模式；扫描方式为正离子全扫(FULL SCAN)
HADSI离子源参数：电热片温度：500℃；
3.实验结果
图13为上述实验的总离子流图，可以看到通过液相，五种物质均得到较好的分离。
表5为五种物质检出时最高信号强度与对应的保留时间。附图为五种物质被检测出来时对应的质谱图。
表5实例5中四种物质对应的保留时间和检出强度
Figure BDA0003676163780000161
结合表5和附图12可以看出，在盐类溶液作为流动相时，本发明提供的方法仍能够实现高效率的脱盐，一方面五种大环内酯类抗生素均呈现与质子的加合峰[M+H]+，且相对信号强度足够高，没有受到盐簇离子峰的干扰，能够直接观测；另一方面，在连续检测含盐溶液时，质谱内部真空度未明显下降，说明该方法能够避免盐类物质堵塞质谱毛细管等部件。
3.结论
本发明提供了一种基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用装置。该装置通过两股未施加高电压的中性喷雾直接作用于电热片的方式实现高效离子化与脱盐效果，进而实现含盐溶液或以盐溶液为流动相的液相洗脱液的直接分析。该装置解决了常规电喷雾质谱分析盐溶液时面临的传输系统易于堵塞和待测物受到盐簇离子峰的信号抑制等问题。该装置既能针对不同浓度、不同种类缓冲液中的待测物直接分析，也能实现液相色谱-质谱联用，对以盐溶液为流动相的洗脱液进行直接分析。本发明与其他脱盐方法相比具有装置简单、能耗低、脱盐效果好等有点。于此同时本发明采用毫米级气路喷头雾化器，且两股喷雾作用于电热片而非质谱入口，这些设置使得本装置具有极强的耐盐性，几乎不会被高浓度盐溶液堵塞。总结来看，本装置为高盐样品分析提供了一种良好的解决手段，并为将来医药、生命科学等领域的分析提供新的参考。
上述实施例不能被理解为限制了本发明的适用范围，本发明的保护范围由随附的权利要求书所限定，任何在本发明权利要求基础上的改动都是本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法，包括以下步骤：
1)双喷雾产生：含盐样品溶液进入样品喷雾发生模块，雾化形成第一股喷雾；有机溶剂通过泵送到有机溶剂喷雾发生模块，雾化形成第二股喷雾；
2)双喷雾聚焦：样品喷雾第一股喷雾与有机溶剂第二股喷雾通过喷雾固定与控制模块实现在电热片上的聚焦，即两股喷雾同时与电热片形成相互作用；
3)脱盐离子化：两股喷雾喷射在电热片上，样品溶液喷雾中的盐在高温的电热片表面结晶，待测物沉积在盐结晶的表面，在电热片热解吸与有机溶剂喷雾洗脱的共同作用下，待测物进入气相中，有机溶剂在接触电热片快速蒸发的过程中转变为带电的溶剂离子，带电的溶剂离子与气相中的待测物分子进行电荷转移，完成待测物离子化检测。
2.根据权利要求1所述的基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法，其特征在于，采用基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用装置，包括：
底座模块；
设置在所述底座模块上的喷雾固定与控制模块以及电热片固定与控制模块；
设置在所述喷雾固定与控制模块上的样品喷雾发生模块和有机溶剂喷雾发生模块；
设置在所述电热片固定与控制模块上的电热片模块；
所述的样品喷雾发生模块的喷射口和有机溶剂喷雾发生模块的喷射口均朝向所述电热片模块的电热片发射端。
3.根据权利要求2所述的基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法，其特征在于，所述的底座模块包括底座以及固定在所述底座上的固定电热片结构和固定喷雾结构。
4.根据权利要求2所述的基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法，其特征在于，所述的电热片固定与控制模块安装在所述固定电热片结构上，所述的喷雾固定与控制模块安装在所述固定喷雾结构上。
5.根据权利要求2所述的基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法，其特征在于，所述样品喷雾发生模块包括喷雾发生模包括：样品液相雾化器，所述的样品液相雾化器的进口连接有气路管道和液路管道，所述的样品液相雾化器的出口连接有液路喷头和气路喷头，所述的气路喷头包裹在所述液路喷头上。
6.根据权利要求2所述的基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法，其特征在于，所述有机溶剂喷雾发生模块包括：有机溶剂液相雾化器，所述的有机溶剂液相雾化器的进口连接有气路管道和液路管道，所述的有机溶剂液相雾化器的出口连接有液路喷头和气路喷头，所述的气路喷头包裹在所述液路喷头上。
7.根据权利要求2所述的基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法，其特征在于，所述喷雾固定与控制模块为双孔配件，所述样品液相雾化器紧密套接在一个孔中，所述有机溶剂液相雾化器紧密套接在另一个孔中。
8.根据权利要求2所述的基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法，其特征在于，所述电热片模块包括：热量产生与调节装置以及与所述热量产生与调节装置连接的电热片；
所述电热片放置在所述样品喷雾发生模块和质谱入口之间。
9.根据权利要求2所述的基于热辅助中性双喷雾快速蒸发的可直接分析含盐样品的液质联用检测方法，其特征在于，所述电热片固定与控制模块为单孔配件，所述的电热片模块中的电热片穿过所述单孔配件的安装孔安装。
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