CN115089718B - 用于异种移植的免疫抑制剂组合和免疫抑制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于异种移植的免疫抑制剂组合和免疫抑制方法。本发明的免疫抑制方案特别适用于为非人灵长类动物进行异种移植，特别是胰岛细胞移植时应用。

Description

用于异种移植的免疫抑制剂组合和免疫抑制方法
技术领域
本发明涉及调节受试者中免疫应答的药物组合和方法。具体而言，本发明涉及用于在有需要的受试者中进行免疫抑制的药物组合和方法，其可以用于例如抑制异种器官移植特别是胰岛移植后的移植排异。
背景技术
近些年来，随着干细胞技术的发展，利用干细胞分化获得的功能细胞和组织为需要器官移植的患者提供了更多的可能性。
由于免疫反应的复杂性，免疫抑制方案通常需要在移植前后的不同时间点使用多种免疫抑制剂，以预防急性和慢性排斥反应。与此同时，希望将免疫抑制带来的负面影响控制到可接受的范围。移植物的类型、免疫抑制剂的选择、剂量、施用时间都会影响免疫抑制的效果和安全性。
另一方面，在医药研发领域经常需要以动物模型进行研究。当以非人的模型动物作为研究对象时，人的细胞或组织(如iPSc)对于这些动物而言属于异种移植物，免疫抑制的过程就显得尤为重要。
Hecht等人的文章(Hecht等，PNAS，Vol.106，no.21，8659-8664，2009)涉及在非人灵长类模型中使用猪的胚胎胰腺组织治疗糖尿病，并记载了一种免疫抑制方案。该方案中使用利妥昔单抗(Rituximab)、抗胸腺球蛋白(ATG)和巴利昔单抗(Basiliximab)作为诱导治疗，并以依维莫司(Everolimus)、FTY720和阿巴西普(Abatacept)作为维持治疗。该方案不涉及为猴移植来源于人的组织移植时的免疫抑制研究。
Shin等人的文章(Shin等，Amenrican Journal of Transplantation 2015；15：2837-2850)涉及为受到免疫抑制的非人灵长类动物通过移植成年猪的胰岛来治疗糖尿病，并提供了一种免疫抑制方案。该方案使用抗人CD154单克隆抗体5C8、西罗莫司(sirolimus)、ATG作为诱导治疗。另外在胰岛输注前还使用了阿达木单抗(Adalimumab)。在移植后持续使用抗人CD154单克隆抗体和西罗莫司以维持免疫抑制。该方案不涉及为猴移植来源于人的组织移植时的免疫抑制研究。
W02002094202公开了一种保护同种异体胰岛移植物的方法，包括使用可溶性CTLA4突变分子贝拉西普(Belatacept)作为维持免疫抑制的药物。具体而言，使用了贝拉西普、西罗莫司和抗-IL-2R单克隆抗体的组合(贝拉西普方案)，并与将组合中的贝拉西普替换为他克莫司(Tacrolimus)的另一个组合方案(他克莫司方案)在恒河猴中进行了效果比较，观察到贝拉西普方案提供了显著的保护和延长的移植物存活时间。该申请由此认为贝拉西普比他克莫司这种钙调神经磷酸酶抑制剂更好，因为后者具有很多无法接受的副作用。该申请并未验证贝拉西普或包含它的免疫抑制剂组合在进行异种植物时的效果。
因此，本领域仍然需要一种能够延长异种移植物在移植受体中的存活时间的免疫抑制方案，特别是在为非人灵长类的实验动物移植人源胰岛，具体而言由人多能干细胞(human pluripotent stem cell，hPSC)分化的胰岛的情况下适用的有效、安全的免疫抑制方案。
发明内容
本发明的发明人通过大量研究，发现了一个效果显著的免疫抑制方案，其包含一组独特的免疫抑制剂，特别是构成免疫抑制维持方案的免疫抑制剂组合。本发明的方案特别适用于为非人灵长类移植胰岛以治疗糖尿病的情况，能够使移植受者长期受益于胰岛移植，由此完成了本发明。
因此，第一方面，本发明提供一种免疫抑制剂组合，其包含CTLA4/Ig融合蛋白变体、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)和雷帕霉素机制靶标抑制剂(mTOR抑制剂)，具体而言包含贝拉西普、他克莫司和西罗莫司，特别是将这三种免疫抑制剂作为免疫抑制维持药物。进一步地，所述免疫抑制剂组合包含选自下组的一种或多种药物作为免疫抑制诱导药物：抗胸腺球蛋白、巴利昔单抗和利妥昔单抗。更进一步地，所述免疫抑制剂组合包含甲泼尼龙。更进一步地，所述免疫抑制剂组合包含眼镜蛇毒液因子(CVF)和/或依那西普，优选CVF和依那西普。
第二方面，本发明提供第一方面的免疫抑制剂组合在制备药物中的用途。优选地，所述药物用于在移植受者中调节免疫应答。
第三方面，本发明提供CTLA4/Ig融合蛋白变体、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)和雷帕霉素机制靶标抑制剂(mTOR抑制剂)的组合，具体而言贝拉西普、他克莫司和西罗莫司这三种药物的组合在制备免疫抑制剂组合，优选免疫抑制维持药物组合中的用途。
第四方面，本发明提供一种免疫抑制方法，其包含使用第一方面中的免疫抑制剂组合，或者按照第二方面的用途中限定的方法使用免疫抑制剂。
附图说明
图1是描述实施例1中用于猕猴的整体免疫抑制方案的示意图。
图2显示了在移植前施用诱导药物清除B细胞和T细胞的结果。比较了免疫抑制前后淋巴细胞、CD20+B细胞和CD3+ T细胞的数量。Pre-IS，免疫抑制前；Post-IS，免疫抑制后；Pre-Tx，hCiPSC-胰岛移植前。
图3显示了不同时间点每只猴血液中维持药物(他克莫司和西罗莫司)的谷浓度。N/D，未完成。
图4显示了在实施例3的免疫抑制方案下，移植了hCiPSC-胰岛的4只糖尿病猕猴均显示出对外源胰岛素需求的显著降低和体重的整体增加。(a-d)每周平均外源性胰岛素剂量。输注前最后一周和移植后最后一次测量的外源性胰岛素需求以横线和数字标出。数据表示为平均值±SEM。(e-h)对猕猴体重的追踪。
发明详述
定义
本发明使用的所有术语具有其在相关领域中的一般含义，除非在本发明中另行定义。
术语“免疫抑制剂”是指抑制受试者免疫反应的药物。在本发明的上下文中，免疫抑制剂更具体地指用于器官移植受者从而延长移植物存活并降低受者不良反应的药物。
术语“免疫抑制方案”指在移植之前、移植之时或移植之后，在预定的时间点施用指定的免疫抑制剂从而延长移植物存活并降低受者不良反应的治疗方案。由于免疫反应的复杂性，通常需要采用一种或多种药物来抑制免疫排斥中牵涉的关键靶点和步骤。另一方面，过度的免疫抑制可能为受者带来不良反应。因此，具体免疫抑制剂的选择以及施用的剂量和时间都会影响到最终的效果和安全性。免疫抑制方案在临床上通常分为两类，即“诱导治疗”和“维持治疗”。相应地，使用的免疫抑制剂也可分别称为“免疫抑制诱导药物”(或简称“诱导药物”)和“免疫抑制维持药物”(或简称“维持药物”)。
“诱导药物”在本发明的免疫抑制方案的语境下，大体上指在免疫抑制方案的早期使用，并且使用期间较短、作用较强的免疫抑制剂。诱导药物的使用被称为诱导治疗，其通常旨在降低经常发生于移植早期的急性免疫排斥的概率。诱导药物通常为抗体，如多克隆抗体和单克隆抗体。
“维持药物”在本发明的免疫抑制方案的语境下，大体上指在免疫抑制方案中长期使用的免疫抑制剂，并且其作用相对温和。
术语“瞬时的血液介导的炎症反应”，即IBMIR(instant blood-mediatedinflammatory reaction)。目前胰岛移植的部位通常为肝脏门静脉，该部位和其它血管移植部位都可能发生IBMIR。这种血液介导的炎症反应会带来一系列后果，导致移植物胰岛的损坏和死亡。通常认为IBMIR在异种移植中更为明显。
“ATG”指抗胸腺球蛋白(antithVmocyte Globulin)，其是一种针对淋巴细胞的细胞毒性多克隆抗体，可以造成淋巴细胞的耗竭。
“巴利昔单抗(Basiliximab)”是人鼠嵌合抗白细胞介素-2(IL-2)受体α链(CD25)抗体，其已被批准用作免疫抑制剂以减少肾移植受者的移植排斥。
“利妥昔单抗(Rituximab)”是人鼠嵌合抗CD20抗体，由人的IgG1 kappa恒定区和鼠源的CD29抗体可变区组成。利妥昔单抗在多国得到批准，可用于治疗自身免疫病，如寻常型天疱疮，和血液肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。
“甲泼尼龙(methylprednisolone)”又名甲基泼尼松龙，是一种人工合成的糖皮质激素，具有较强的抗炎作用，也具有免疫抑制作用。
“依那西普(Etanercept)”是肿瘤坏死因子受体与IgG1的Fc片段的融合物。依那西普能够结合TNFα并对其产生抑制，并被FDA批准用于治疗自身免疫病，包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等。
“CVF”是指眼镜蛇毒液因子(cobra venom factor)，其为来源于眼镜蛇的补体抑制剂。CVF通过模拟补体成分C3的活化形式(C3b)来发挥作用。
“CTLA4/Ig融合蛋白变体”指由(1)源自细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)的胞外结构域和(2)人IgG1的Fc片段(铰链区、CH2和CH3结构域)的融合蛋白的变体。换言之，相对于天然存在的野生型蛋白片段，其在CTLA4胞外结构域或人IgG1的Fc片段中包含一个或多个氨基酸的取代、缺失和/或插入。CTLA4/Ig融合蛋白的实例包括但不限于WO2002094202A2中公开的那些突变体CTLA4分子。优选地，所述突变体CTLA4/Ig融合蛋白为“阿巴西普(Abatacept)”和“贝拉西普(Belatacept)”，二者均为已经FDA批准的药物。贝拉西普在阿巴西普的基础上包含2个氨基酸的差异，并且对CD86和CD80有更强的亲和力。贝拉西普由Bristol-Miers-Squibb开发，并被FDA批准用于预防肾脏移植的排斥反应。
“雷帕霉素机制靶标(mTOR；mechanistic target of rapamycin)抑制剂”是指能够抑制由MTOR基因编码的激酶的抑制剂。mTOR抑制剂包括，例如依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司，其均为小分子药物。依维莫司和替西罗莫司已经被批准用于治疗肿瘤。西罗莫司被FDA批准用于在肾脏移植受者中进行免疫抑制。
“钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI；calcineurin inhibitor)”是指抑制钙调神经磷酸酶的作用的药物。CNI的实例包括环孢菌素和他克莫司，其可以用于移植后的免疫抑制。
“谷浓度”或“谷水平”是指给药期间的最低浓度。在多次给药的情况下，谷浓度指给药过后至下次给药前的最低血药浓度。在一些情况下，通过定义谷浓度这一下限值来描述期望的给药水平。本领域技术人员可以通过调整给药剂量将药物的血药浓度控制在期望的水平，使谷浓度在限定的范围内。
“受者”指接受移植的个体。
“供者”指提供移植物或移植物所来源的个体。在本发明的上下文中，供者也指提供初始细胞或组织的个体，并且这些初始细胞或组织通过培养、分离、重编程和/或分化如定向分化等过程最终产生用于移植给受者的移植物。
“多能干细胞”或其缩写“PSC”指具有全能性的细胞。iPSC指“诱导多能干细胞”，即通过重编程技术在体外诱导体细胞退分化而获得的多能干细胞。体细胞的重编程可以通过任何方案进行，如通过使用转录因子和/或化学小分子的组合。
免疫抑制方案
临床应用的免疫抑制剂可以分为免疫诱导药物和免疫维持药物。
本发明的特点之一在于独特的免疫抑制维持方案。在本发明的免疫抑制维持方案中，同时使用CTLA4/Ig融合蛋白变体、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)和雷帕霉素机制靶标抑制剂(mTOR抑制剂)。
优选地，所述CTLA4/Ig融合蛋白变体为阿巴西普或贝拉西普，更优选贝拉西普；所述CNI为环孢菌素或他克莫司，更优选他克莫司；所述mTOR抑制剂为依维莫司、西罗莫司或替西罗莫司，更优选西罗莫司。在最优选的实施方案中，所述免疫维持药物组合包含贝拉西普、他克莫司和西罗莫司，或由贝拉西普、他克莫司和西罗莫司组成。
在具体的实施方案中，贝拉西普在移植当天(第0天)术前、移植后第4天和第14天施用，并从第14天起每两周施用一次。优选地，贝拉西普以5至30mg/kg体重的剂量施用，更优选10-25mg/kg体重的剂量，最优选20mg/kg体重的剂量。例如，贝拉西普通过静脉内途径施用，例如静脉输注。
在具体的实施方案中，他克莫司从移植当天(第0天)起每天施用，优选每天两次。进一步地，他克莫司可以从移植前1天起每天施用。例如，可以在每天早晚各施用一次。优选地，他克莫司的剂量按照血药谷浓度确定，例如，他克莫司按照使血药谷浓度保持在4-15ng/mL的剂量施用，例如按照使药谷浓度保持在约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15ng/mL的剂量施用。优选地，他克莫司通过口服施用，例如作为粉剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊口服施用。
在具体的实施方案中，西罗莫司从移植当天(第0天)起每天施用，优选每天一次。进一步地，西罗莫司可以从移植前1天起每天施用。优选地，西罗莫司的剂量按照血药谷浓度确定，例如，西罗莫司按照使血药谷浓度保持在4-15ng/mL的剂量施用，例如按照使药谷浓度保持在约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15ng/mL的剂量施用。优选地，西罗莫司通过口服施用，例如作为片剂口服施用。
在确定他克莫司和西罗莫司的剂量时，可以先以某一预定剂量施用一段时间，例如7-14天，并在这段时间内监测血药浓度，基于该血药浓度中的最低浓度，即谷浓度，来调整接下来的剂量。
在此基础上，优选采用包含选自下组的一种或多种免疫抑制剂作为诱导治疗：利妥昔单抗、巴利昔单抗和ATG。
在具体的实施方案中，利妥昔单抗在移植前施用，优选在移植前5-20天内的任意一天施用，如移植前7-14天内的任意一天，例如在第-7、-8、-9、-10、-11、-12、-13或-14天施用。具体地，利妥昔单抗以375mg/m2的剂量施用。优选地，利妥昔单抗通过静脉内途径施用。
在具体的实施方案中，ATG在移植前的一段时间内，例如在移植前一周内施用一次或多次，优选2-3次。例如，ATG在移植前第-5天、第-3天施用。具体地，ATG以5mg/kg体重的剂量施用。优选地，ATG通过静脉内途径施用。
在具体的实施方案中，巴利昔单抗在移植当天(第0天，例如在术前)和移植后第2天施用。具体地，巴利昔单抗以0.3mg/kg体重的剂量施用。优选地，巴利昔单抗通过静脉内途径施用。
在优选的实施方案中，由于甲泼尼龙能够缓解炎症反应，因此在施用利妥昔单抗和ATG的当天，优选在施用这些抗体类免疫抑制剂之前，施用甲泼尼龙。优选地，甲泼尼龙以10mg/kg的剂量施用。优选地，甲泼尼龙通过静脉内途径施用。
在本发明的免疫抑制方案中，优选进一步包括缓解即时血液介导的炎症反应(IBMIR)的药物。
在优选的实施方案中，施用依那西普来缓解IBMIR。依那西普优选在以下时间点中的一个或多个，优选全部时间点进行施用：第0天(术前)，移植后第3天，移植后第7天，移植后第10天。在一个实施方案中，依那西普在移植当天和移植后以不同的剂量施用。例如，在移植当天以高于移植后的剂量施用依那西普。例如，在移植当天以约5mg/kg体重的剂量施用依那西普。例如在移植后以约2.5mg/kg体重的剂量施用依那西普。例如，依那西普可以通过静脉内途径施用。
任选地或进一步地，施用CVF来缓解IBMIR。优选地，CVF在移植前一天施用。例如，CVF以100U/kg的剂量施用。例如，CVF以静脉内途径施用。
在最具体的实施方案中，免疫抑制方案按照图1中所示来进行。
效果和检测
免疫抑制的效果可以通过多方面的指标来体现，包括移植物的存活时间、受者的不良反应状况等。
本发明的免疫抑制方案可以受者的免疫排斥反应，例如通过消耗受者的免疫细胞，包括淋巴细胞、T细胞、B细胞。例如，与免疫抑制之前相比，所述免疫抑制方案使淋巴细胞减少至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％。例如，与免疫抑制之前相比，所述免疫抑制方案使T细胞减少至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％。例如，与免疫抑制之前相比，所述免疫抑制方案使B细胞减少至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，甚至至少99％。T细胞和B细胞的数量和数量的减少可以使用本领域常规技术来测定，例如利用不同免疫细胞的标志物通过流式细胞术进行分选来测定。
本发明的免疫抑制方案可以延长移植物，如胰岛，在移植后的存活。由于人和猴胰岛素的高同源性，难以通过测量移植受者的胰岛素分泌来准确判断移植物的存活。可以通过一些间接手段来判断移植物的状态，例如测量糖化血红蛋白指数，测量受者对外源胰岛素的依赖性，和/或对受者肝脏进行病理染色。
在一个实施方案中，胰岛的存活可以通过移植后对外源胰岛素依赖的持续降低来体现。例如，在移植后至少15周的时间内，例如至少17周内，至少20周内，至少25周内，至少27周内，至少30周甚至更长的时间内，移植受者对外源胰岛素的需求与移植前相比保持在显著降低的水平。例如在移植后至少15周的时间之后，例如至少17周之后，至少20周之后，至少25周之后，至少27周之后，至少30周甚至更长的时间之后，移植受者对外源胰岛素的需求与移植前相比仍然具有显著降低的水平。所述显著降低的水平可以是例如与移植前相比低至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％的水平。
用途
本发明的免疫抑制方案特别适合于通过体外方法获得的移植物的异种移植，例如通过人iPSC分化得到的细胞或组织的移植。本发明的免疫抑制方案已经被证明可用于iPSC分化得到的胰岛细胞的异种移植。胰岛移植是对免疫抑制的要求较为严苛的一种组织移植，因此可以合理地推定本发明的免疫抑制方案也可以用于肝脏、心脏、视网膜色素上皮细胞等其他iPSC体外分化获得的细胞的移植。
在优选的实施方案中，移植受者是非人灵长类，例如适合用作实验动物的非人灵长类，如食蟹猴、猕猴或恒河猴。
在具体的实施方案中，移植受者患有糖尿病。所述糖尿病可以是受者本身自行患有的。在模式动物的情况下，受者的糖尿病可以人为诱发，例如通过施用链脲佐菌素。
在优选的实施方案中，所述移植物例如胰岛细胞来源于人，具体来说来源于人的干细胞分化的胰岛，优选人的诱导多能干细胞分化的胰岛。
例如，所述人的干细胞是胚胎干细胞或诱导多能干细胞，如化学诱导多能干细胞。在使用胚胎干细胞的情况下，所述胚胎干细胞优选为通过商业途径获得的胚胎干细胞。例如，所述胚胎干细胞来源于受精14天以内且未经体内发育的胚胎。对于诱导多能干细胞而言，本领域技术人员能够理解，可以使用不同的化学药剂如重编程因子组合通过重编程不同种类的体细胞获得诱导多能干细胞。例如，可以使用山中弥申的Yamanaka四因子法(Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc；也成OSKM四因子法)进行体细胞的重编程。所述体细胞包括但不限于成纤维细胞。
本发明的实施例部分公开了具体的从诱导多能干细胞分化获得胰岛的方法。但本领域技术人员可以理解，获得用于移植的胰岛的分化方法不限于本发明公开的具体方案。
本发明还包括如下实施方案：
1.一种免疫抑制剂组合，其包含CTLA4/Ig融合蛋白变体、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)和雷帕霉素机制靶标抑制剂(mTOR抑制剂)。
2.实施方案1的免疫抑制剂组合，所述CTLA4/Ig融合蛋白变体为CTLA4的胞外结构域和人IgG1的Fc片段的融合蛋白的变体。
3.实施方案2的免疫抑制剂组合，所述CTLA/Ig融合蛋白变体为贝拉西普或阿巴西普。
4.实施方案3的免疫抑制剂组合，所述CTLA/Ig融合蛋白变体为贝拉西普。
5.实施方案1-4任一项的免疫抑制剂组合，所述钙调神经磷酸酶抑制剂为环孢菌素或他克莫司。
6.实施方案5的免疫抑制剂组合，所述钙调神经磷酸酶抑制剂为他克莫司。
7.实施方案1-6任一项的免疫抑制剂组合，所述mTOR抑制剂为依维莫司、西罗莫司或替西罗莫司。
8.实施方案7的免疫抑制剂组合，所述mTOR抑制剂为西罗莫司。
9.实施方案1的免疫抑制剂组合，其包含贝拉西普、他克莫司和西罗莫司。
10.实施方案1-9任一项的免疫抑制剂组合，其中的免疫抑制维持药物包含CTLA4/Ig融合蛋白变体、CNI和mTOR抑制剂。
11.实施方案1-10任一项的免疫抑制剂组合，其中的免疫抑制维持药物由CTLA4/Ig融合蛋白变体、CNI和mTOR抑制剂组成。
12.实施方案11的免疫抑制剂组合，其中的免疫抑制维持药物由贝拉西普、他克莫司和西罗莫司组成。
13.实施方案1-12任一项的免疫抑制剂组合，其中的免疫抑制诱导药物包含抗胸腺球蛋白、巴利昔单抗和利妥昔单抗中的一种或多种，或由胸腺球蛋白、巴利昔单抗和利妥昔单抗中的一种或多种组成。
14.实施方案1-13任一项的免疫抑制剂组合，进一步包含甲泼尼龙。
15.实施方案1-14任一项的免疫抑制剂组合，进一步包含眼镜蛇毒液因子(CVF)和/或依那西普，优选包含CVF和依那西普，优选作为IBMIR抑制剂。
16.实施方案1-15任一项的免疫抑制剂组合在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中调节免疫应答。
17.实施方案16的用途，所述受试者是移植受者。
18.实施方案16或17的用途，其中所述受者是哺乳动物。
19.实施方案18的用途，其中所述哺乳动物是非人灵长类。
20.实施方案19的用途，其中所述非人灵长类是食蟹猴、猕猴或恒河猴。
21.实施方案16-20任一项的用途，其中所述受者患有糖尿病。
22.实施方案21的用途，所述患者患有I型糖尿病。
23.实施方案16-22任一项的用途，所述移植是同种异体或异种胰岛细胞移植。
24.实施方案23的用途，所述胰岛细胞是通过干细胞体外分化获得的胰岛细胞。
25.实施方案25的用途，所述干细胞是诱导多能干细胞(iPSC)。
26.实施方案23-25任一项的用途，所述胰岛细胞源自于人。
27.实施方案16-26的用途，其中贝拉西普在移植当天以及移植后第4天和第14天施用。
28.实施方案27的用途，其中贝拉西普在第14天后进一步持续施用。
29.实施方案28的用途，其中贝拉西普在第14天后以每两周一次的频率施用。
30.实施方案27-29任一项的用途，其中贝拉西普以20mg/kg的剂量施用。
31.实施方案16-30任一项的用途，其中西罗莫司从移植前一日或从移植之日起以每天一次的频率施用。
32.实施方案16-31任一项的用途，其中西罗莫司的剂量根据血药谷浓度确定。
33.实施方案16-32任一项的用途，其中他克莫司从从移植前一日或移植之日起以每天两次的频率施用。
34.实施方案16-33任一项的用途，其中他克莫司的剂量根据血药谷浓度确定。
35.实施方案16-34任一项的用途，其中巴西利昔单抗在移植当天和移植后第2天施用。
36.实施方案16-35任一项的用途，其中巴西利昔单抗以约0.3mg/kg的量施用。
37.实施方案16-36任一项的用途，其中利妥昔单抗在移植前第5-20天内的任一天施用。
38.实施方案16-37任一项的用途，其中利妥昔单抗以375mg/m2的剂量施用。
39.实施方案16-38任一项的用途，其中ATG在移植前一周内施用2或3次。
40.实施方案16-39任一项的用途，其中ATG以5mg/kg的剂量施用。
41.实施方案16-40任一项的用途，其中甲泼尼龙与利妥昔单抗和/或ATG同日施用，优选在利妥昔单抗和/或ATG施用之前施用。
42.实施方案41的用途，其中甲泼尼龙与利妥昔单抗和ATG同日施用，优选分别在利妥昔单抗和ATG施用之前施用。
43.实施方案16-42任一项的用途，其中甲泼尼龙以10mg/kg的剂量施用。
44.实施方案16-43任一项的用途，其中依那西普在移植当天施用。
45.实施方案16-44任一项的用途，其中依那西普在移植当天以5mg/kg的剂量施用。
46.实施方案44或45的用途，其中依那西普进一步在移植后第3天、第7天和第10天施用。
47.实施方案46的用途，其中依那西普在移植后以低于移植前的剂量施用。
48.实施方案46的用途，其中依那西普在移植后第3天、第7天和第10天以2.5mg/kg施用。
49.实施方案16-48任一项的用途，所述CVF在移植前1天施用。
50.实施方案16-49任一项的用途，所述CVF以100U/kg的剂量施用。
51.CTLA4/Ig融合蛋白变体、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)和雷帕霉素机制靶标抑制剂(mTOR抑制剂)在制备用于在移植受者中维持免疫抑制的药物中的用途。
52.实施方案51的用途，所述CTLA4/Ig融合蛋白变体为CTLA4的胞外结构域和人IgG1的Fc片段的融合蛋白的变体。
53.实施方案52的用途，所述CTLA/Ig融合蛋白变体为贝拉西普或阿巴西普。
54.实施方案53的用途，所述CTLA/Ig融合蛋白变体为贝拉西普。
55.实施方案51-54任一项的用途，所述钙调神经磷酸酶抑制剂为环孢菌素或他克莫司。
56.实施方案55的用途，所述钙调神经磷酸酶抑制剂为他克莫司。
57.实施方案51-56任一项的用途，所述mTOR抑制剂为依维莫司、西罗莫司或替西罗莫司。
58.实施方案57的用途，所述mTOR抑制剂为西罗莫司。
59.实施方案51的用途，其包含贝拉西普、他克莫司和西罗莫司。
60.实施方案51-59任一项的用途，所述移植受者是哺乳动物。
61.实施方案62的用途，其中所述哺乳动物是非人灵长类。
62.实施方案61的用途，其中所述非人灵长类是食蟹猴、猕猴或恒河猴。
63.实施方案60-52任一项的用途，其中所述受者患有糖尿病。
64.实施方案63的用途，所述患者患有I型糖尿病。
65.实施方案51-64任一项的用途，所述移植是同种异体或异种胰岛细胞移植。
66.实施方案65的用途，所述胰岛细胞是通过干细胞体外分化获得的胰岛细胞。
67.实施方案66的用途，所述干细胞是诱导多能干细胞(iPSc)。
68.实施方案65-67任一项的用途，所述胰岛细胞源自于人。
实施例
为了更全面地理解和应用本发明，下文将参考实施例和附图详细描述本发明，所述实施例仅是意图举例说明本发明，而不是意图限制本发明的范围。本发明的范围由后附的权利要求具体限定。
实施例1.建立糖尿病动物模型
本实施例描述了本发明使用的受者，即患有糖尿病的恒河猴的来源和疾病诱发过程。
使用恒河猴的实验流程均获得了中国医学科学院医学生物学研究所动物护理和使用机构委员会批准(伦理编号：DWLL201908013)。使用来自中国医学科学院医学生物学研究所的4只雄性恒河猴(4岁，4-5.5kg)作为胰岛移植的受者。
采用如下方法在实验动物中诱发糖尿病。禁食过夜后静脉注射单剂量链脲佐菌素(STZ)(90mg/kg，Adooq，Cat#A10868)(5分钟内)。将STZ稀释在0.1M柠檬酸盐缓冲液(pH4.3-4.5)中，并立即快速静脉内给药，然后给药生理盐水(40-50mL)进行水合STZ。注射奥美拉唑(0.5mg/kg，Astrazeneca AB)以防止水合后的恶心和呕吐。在注射STZ后的前24小时内每小时监测一次血糖，之后每天监测4次。STZ处理后3天开始注射外源性胰岛素。皮下注射短效胰岛素(/>Eli Lilly Italia S.p.A.)和长效胰岛素(/>Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)。在胰岛移植前记录血糖、胰岛素、C肽和HbAlc的水平。
实施例2.制备移植用胰岛
使用化学重编程方法从成纤维细胞获得了人类化学诱导多能干细胞系(hCiPSC)。将hCiPSC使用mTeSR1(Stem Cell，目录号85850)培养基在Matrigel(BD BioSciences，目录号356231)涂覆的培养容器中培养。每日更换培养基。使用MycoSEQTM支原体检测试剂盒(Thermo Scientific，目录号4460626)验证所有细胞系均不含支原体。将培养物每5-6天通过ReleSR(Stem Cell，目录号05872)以1∶10-1∶15的分流比传代。
在分化前，将贴壁hCiPSC(80～90％汇合度)使用Accutase(EMD Millipore，目录号SCR005)分散成单细胞，用DMEM/F12(Gibco，目录号11330-032)冲洗并以～1.35x105个细胞/cm2接种在Matrigel包被的细胞工厂(Thermo Scientific，目录号169171)中添加了10mM Y27632的mTESR1中。接种后24小时开始分化。
分化过程中使用的小分子和细胞因子的详细信息列在表1中。
表1.分化方案中使用的小分子和细胞因子
每个阶段的培养基配方如下：
第1阶段(4天)。为MCDB131(Gibco，目录号10372-019)补充4.5mM葡萄糖(Sigma，目录号G7021)、1％Glutamax(Gibco，目录号35050-061)、1％Pen/Strep、1％B27(Gibco，目录号12587-010)、100ng/mL激活素A、0.25mM维生素C、6μM Chir99021、50nM PI103和10μMY27632，仅用于第1天。对于第2-4天，每天更新培养基，在MCDB131中含有4.5mM葡萄糖、1％Glutamax、1％Pen/Strep、1％B27、50ng/mL激活素A和0.25mM维生素C。
第2阶段(2天)。为MCDB131补充4.5mM葡萄糖、1％Glutamax、1％Pen/Strep、1％B27、50ng/mL KGF、0.25mM维生素C、5μM SB431542和100nM Wnt-C59.
第3阶段(4天)。为DMEM-basic(Gibco，目录号C11965500BT)补充1％Pen/Strep、1％B27、2μM视黄酸、0.1μM LDN193189、0.25μM Santl和100nM Wnt-C59。
第4阶段(5-6天)。为DMEM-basic补充1％Pen/Strep、1％Glutamax、1％B27、100ng/mL EGF、0.2μM TPB、10mM烟酰胺、0.25μM Sant1和0.25mM维生素C。
第5阶段(6天)。为DMEM-basic补充1％Pen/Strep、1％Glutamax、1％B27、10μMALK5抑制剂II、0.3μM LDN193189、1μM T3、10μM ISX9、10μg/mL肝素、0.1μMγ-分泌酶抑制剂Xxi、100nM Wnt-C59、10μM Y27632和0.25mM维生素C。
第6阶段(2-4天)。为DMEM-basic补充1％Pen/Strep、1％B27、10μM ALK5抑制剂II、0.5μM R428、1μM T3、10μM Forskolin、10μg/mL肝素、10μM硫酸锌、2mM N-乙酰半胱氨酸和0.25mM维生素C。
实施例3.免疫抑制方案及其效果
本实施例示例了本发明的免疫抑制方案在为恒河猴移植人化学诱导干细胞分化的胰岛时的应用，并展示了该方案的免疫抑制效果。
在本发明的上下文中，以移植当天为第0天。基于此，本发明的免疫抑制方案开始于移植前第9天，如图1所示。
诱导治疗
本发明的诱导治疗方案主要包括利妥昔单抗和巴利昔单抗这两种单克隆抗体。具体的方案如下文所述，并示于图1。
移植前第9天(第-9天)注射利妥昔单抗(375mg/m2，静脉内，La Roche Ltd)。移植前第5天和第3天(第-5天和第-3天)输注ATG(5mg/kg，静脉内，/>Genzyme Polyclonals S.A.S)。
在移植当天(第0天)和移植后第2天给予巴利昔单抗(0.3mg/kg， Novartis Pharma Schweiz AG)。甲泼尼龙(10mg/kg，静脉注射，/>PfizerManufacturing Belgium NV)、马来酸氯苯那敏片(0.1mg/kg，口服，成都第一制药有限公司)和苯海拉明(0.5mg/kg，口服，临汾宝珠药业有限公司)在利妥昔单抗和ATG治疗前10分钟给药，以减少过敏反应。
维持治疗
贝拉西普(20mg/kg，静脉内，Bristol-Myers Squibb)在第0天、第4天和第14天给药，之后每两周注射一次。西罗莫司(一日一次，口服，/>PfizerIreland Pharmaceuticals)和他克莫司(一日两次，口服，/>Astellas IrelandCo.，Ltd)每天给药。西罗莫司和他克莫司的剂量根据血药谷浓度进行调整(他克莫司4-10ng/mL；西罗莫司4-10ng/mL)，具体应用的剂量参见图3。使用Viva-E(Vital ScientificN.V.)测试药物的血液浓度。
IBMIR的缓解
在第-1天施用眼镜蛇毒液因子(CVF)(100U/kg，静脉内，Quidel)。在第0天(5mg/kg，静脉内)和移植后第3、7、10天(2.5mg/kg，静脉内)施用依那西普(PfizerIreland Pharmaceuticals)。
移植手术
移植手术按照Shin等人文章(Shin等，同上)中记载的方案进行。静脉注射丙泊酚(0.5mL/kg，Petsun Therapeutics)之后，用可吸入异氟醚麻醉实验猴。在手术过程中实时监测心率、体温、血氧和血压。输注5％的葡萄糖以维持血糖水平。在剖腹手术后，将胰岛细胞通过空肠静脉注入门静脉。
免疫抑制效果检测
通过监测外周淋巴细胞群体来检测免疫抑制的效果。使用流式细胞术和全血细胞计数监测外周血淋巴细胞群的绝对数量。简而言之，将全血样品裂解红细胞，而后剩余的细胞与淋巴细胞(CD45)、T细胞(CD3)和B细胞(CD20)的特异性抗体孵育，洗涤后，进行流式细胞分析。数据由BD FACSCalibur采集。
如图2所示，在4只实验动物中，淋巴细胞、CD20+ B细胞和CD3+ T细胞数量均显著下降，说明本发明的免疫抑制方案实现了对这些免疫细胞的清除(图2)。
另外，通过观测移植后动物对胰岛素的需求来判断移植物的存活情况。随着胰岛在体内移植和成熟，外源性胰岛素需求逐渐减少并随着时间的推移而稳定。在移植后最后一次测量之日，四名受者的外源性胰岛素需求与移植前水平相比分别下降了44％(从2.12到1.19IU/kg/天)、66％(从3.52到1.21IU/kg/天)、53％(从每天3.01到1.41IU/kg/天)和52％(从2.89到1.38IU/kg/天)，(图4A-D)。同时，在hCiPSC胰岛输注后6周后，移植受者猕猴的体重均有所增加(图4E-H)。
这些数据表明，本发明的免疫抑制方案有效地保护了人多能干细胞衍生的胰岛移植物，对于获得令人满意的长期临床结果至关重要。

Claims (10)

1.一种免疫抑制剂组合在制备药物中的用途，所述药物用于调节移植受者的免疫应答，并且所述免疫抑制剂组合包含CTLA4/Ig融合蛋白变体、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)和雷帕霉素机制靶标抑制剂(mTOR抑制剂)作为免疫抑制维持药物，
所述移植受者是非人灵长类，并且所述移植受者是以人来源的胰岛作为移植物的移植的受者，
其中，所述CTLA4/Ig融合蛋白变体为贝拉西普或阿巴西普，所述CNI为环孢菌素或他克莫司，且所述mTOR抑制剂为依维莫司、西罗莫司或替西罗莫司。
2.权利要求1所述的用途，所述免疫抑制维持药物包含贝拉西普、他克莫司和西罗莫司。
3.权利要求2所述的用途，所述免疫抑制维持药物由贝拉西普、他克莫司和西罗莫司组成。
4.权利要求3所述的用途，其中所述免疫抑制剂组合进一步包含免疫抑制诱导药物。
5.权利要求4所述的用途，其中所述免疫抑制诱导药物包含抗胸腺球蛋白、巴利昔单抗和利妥昔单抗。
6.权利要求5所述的用途，其中所述免疫抑制诱导药物由抗胸腺球蛋白、巴利昔单抗和利妥昔单抗组成。
7.权利要求5所述的用途，所述免疫抑制剂组合进一步包含甲泼尼龙。
8.权利要求1-7中任一项所述的用途，所述免疫抑制剂组合进一步包含眼镜蛇毒液因子(CVF)和/或依那西普。
9.权利要求1所述的用途，所述移植受者具有选自下组的一种或多种特征：
(1) 是食蟹猴、猕猴或恒河猴；
(2) 患有糖尿病；
(3) 是以诱导多能干细胞分化获得的细胞作为移植物的移植的受者。
10.权利要求1所述的用途，其中所述免疫抑制剂组合按照如下时间和剂量施用：
作为免疫抑制诱导药物，
利妥昔单抗在移植前第9天以375 mg/m2静脉内注射施用，
抗胸腺球蛋白在移植前第5天和第3天以5mg/kg的剂量静脉内输注施用，
巴利昔单抗在移植当天和移植后第2天以0.3 mg/kg静脉内施用；
甲泼尼龙在移植前第9天、第5天和第3天以10 mg/kg的剂量静脉内注射施用；
作为免疫抑制维持药物，
贝拉西普在移植当天以及移植后第4天和第14天以20mg/kg静脉内施用，之后每两周施用一次，
西罗莫司从移植之日起以每天一次的频率口服施用，西罗莫司的剂量根据4-10 ng/mL的血药谷浓度确定，
他克莫司从移植之日起以每天两次的频率口服施用，他克莫司的剂量根据4-10 ng/mL的血药谷浓度确定；
眼镜蛇毒液因子在移植前一天以100 U/kg的剂量静脉内施用，
依那西普在移植当天以5mg/kg的剂量静脉内施用，并且进一步在移植后第3天、第7天和第10天以2.5 mg/kg的剂量静脉内施用。
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