CN115087447A - 组合 - Google Patents
组合 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115087447A CN115087447A CN202080095164.0A CN202080095164A CN115087447A CN 115087447 A CN115087447 A CN 115087447A CN 202080095164 A CN202080095164 A CN 202080095164A CN 115087447 A CN115087447 A CN 115087447A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- unsubstituted
- substituted
- cancer
- group
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 197
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 55
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 55
- -1 2-chloro-4-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 claims description 30
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 23
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 19
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- BURHGPHDEVGCEZ-KJGLQBJMSA-N (e)-3-[4-[(e)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1h-indazol-5-yl)but-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(Cl)C=1C(/CC)=C(C=1C=C2C=NNC2=CC=1)\C1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 BURHGPHDEVGCEZ-KJGLQBJMSA-N 0.000 claims description 14
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- GQCXHIKRWBIQMD-AKJBCIBTSA-N 3-[(1R,3R)-1-[2,6-difluoro-4-[[1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl]amino]phenyl]-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl]-2,2-difluoropropan-1-ol Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)NC1CN(C1)CCCF)F)[C@H]1N([C@@H](CC2=C1NC1=CC=CC=C21)C)CC(CO)(F)F GQCXHIKRWBIQMD-AKJBCIBTSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 10
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 10
- SJXNPGGVGZXKKI-NYYWCZLTSA-N (E)-3-[4-[[2-[2-(1,1-difluoroethyl)-4-fluorophenyl]-6-hydroxy-1-benzothiophen-3-yl]oxy]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC(C)(F)C1=C(C=CC(=C1)F)C1=C(C2=C(S1)C=C(C=C2)O)OC1=CC=C(C=C1)/C=C/C(=O)O SJXNPGGVGZXKKI-NYYWCZLTSA-N 0.000 claims description 9
- DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N (e)-3-[3,5-difluoro-4-[(1r,3r)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H](N2CC(C)(C)F)C)=C(F)C=C(\C=C\C(O)=O)C=C1F DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N 0.000 claims description 8
- KISZAGQTIXIVAR-VWLOTQADSA-N 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)C1=C(C2=C(CCC1)C=C(C=C2)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)O[C@@H]1CN(CC1)CCCF KISZAGQTIXIVAR-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 8
- WDHOIABIERMLGY-CMJOXMDJSA-N N-[1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl]-6-[(6S,8R)-8-methyl-7-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,6,8,9-tetrahydropyrazolo[4,3-f]isoquinolin-6-yl]pyridin-3-amine Chemical compound FCCCN1CC(C1)NC=1C=NC(=CC=1)[C@H]1N([C@@H](CC2=C3C(=CC=C12)NN=C3)C)CC(F)(F)F WDHOIABIERMLGY-CMJOXMDJSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- KOAITBOFZOEDOC-BJMVGYQFSA-N (E)-3-[4-[[2-(4-fluoro-2,6-dimethylbenzoyl)-6-hydroxy-1-benzothiophen-3-yl]oxy]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC1=CC(=C(C(=O)C2=C(C3=C(S2)C=C(C=C3)O)OC2=CC=C(C=C2)/C=C/C(=O)O)C(=C1)C)C KOAITBOFZOEDOC-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 7
- JPFTZIJTXCHJNE-HMOQVRKWSA-N (E)-N,N-dimethyl-4-[2-[5-[(Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-2H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-enyl]pyridin-2-yl]oxyethylamino]but-2-enamide Chemical compound CN(C(\C=C\CNCCOC1=NC=C(C=C1)\C(=C(\CC(F)(F)F)/C1=CC=CC=C1)\C=1C=C2C(=NNC2=CC=1)F)=O)C JPFTZIJTXCHJNE-HMOQVRKWSA-N 0.000 claims description 7
- 229940126088 GDC-9545 Drugs 0.000 claims description 7
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 claims description 5
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 5
- TZZDVPMABRWKIZ-XMOGEVODSA-N (3S)-3-[6-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]phenyl]piperidin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione Chemical compound OC=1C=C2CC[C@@H]([C@@H](C2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)CN1CCN(CC1)C=1C=C2CN(C(C2=CC=1)=O)[C@@H]1C(NC(CC1)=O)=O)C1=CC=CC=C1 TZZDVPMABRWKIZ-XMOGEVODSA-N 0.000 claims description 4
- 229940125815 AZD9833 Drugs 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 229940126019 OP-1250 Drugs 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229940125943 SAR439859 Drugs 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 claims description 4
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950004948 brilanestrant Drugs 0.000 claims description 4
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229940126389 imlunestrant Drugs 0.000 claims description 4
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 claims description 4
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001393 triammonium citrate Substances 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 claims description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 239000001063 aluminium ammonium sulphate Substances 0.000 claims description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229950005473 elacestrant Drugs 0.000 claims 2
- 229940125641 estrogen receptor degrader Drugs 0.000 claims 2
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 15
- 229940125944 selective estrogen receptor degrader Drugs 0.000 abstract description 9
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 abstract description 9
- 101000621390 Homo sapiens Wee1-like protein kinase Proteins 0.000 abstract description 3
- 102100023037 Wee1-like protein kinase Human genes 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 45
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 44
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 35
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 7
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 4
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical class O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 2,6-diazaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11CNC1 UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.3]heptane Chemical group C1CCC21CNC2 QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSNDWZOXFDKLLH-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1NCC11CCCC1 PSNDWZOXFDKLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11COC1 HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSDYISRJSLTST-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21COC2 SUSDYISRJSLTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTMUDPWGPGZGQW-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[3.4]octane Chemical compound C1OCC11CCCC1 NTMUDPWGPGZGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NQQRXZOPZBKCNF-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-enamide Chemical compound C\C=C\C(N)=O NQQRXZOPZBKCNF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane Chemical class C1NCNCN1 LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000531 4H-pyrans Chemical class 0.000 description 1
- UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-dioxine Chemical compound C1OCC=CO1 UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001537 azepanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000008641 benzimidazolones Chemical class 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- YRTMEEURRDTMST-UHFFFAOYSA-N diazetidine Chemical compound C1CNN1 YRTMEEURRDTMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000006009 dihaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N dioxolane Chemical compound C1COOC1 SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002546 isoxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical class ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003218 pyrazolidines Chemical class 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,3-dione Chemical class O=C1CCNC1=O QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADRDEXBBJTUCND-UHFFFAOYSA-N pyrrolizidine Chemical compound C1CCN2CCCC21 ADRDEXBBJTUCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical group C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical group S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 150000003530 tetrahydroquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004886 thiomorpholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004952 trihaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009825 uterine corpus cancer Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本文公开了用于治疗疾病或病症(诸如癌症)的化合物组合。用于治疗疾病或病症的化合物组合可包括WEE1抑制剂和SERD或SERM抑制剂,以及前述中任一者的药学上可接受的盐。
Description
以引用方式并入任何优先权申请
例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何和所有申请均据此以引用方式在37 CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入,包括2019年12月20日提交的美国临时申请号62/951,991。
技术领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地,本文公开了组合疗法,以及用本文所述的组合疗法治疗疾病和/或病症的方法。
背景技术
癌症是一种涉及异常细胞生长的疾病家族,有可能侵入或扩散到身体的其他部位。现今癌症治疗包括手术、激素疗法、辐射、化学疗法、免疫疗法、靶向疗法以及它们的组合。存活率因癌症类型和诊断癌症所处的阶段而异。2019年,大约180万人将被诊断为患有癌症,并且估计美国将有606,880人死于癌症。因此,对于有效的癌症治疗仍然存在需求。
发明内容
本文所述的一些实施方案涉及化合物组合,该化合物组合可包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及化合物组合用于治疗疾病或病症的用途,其中该组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。本文所述的其他实施方案涉及化合物组合在制造用于治疗疾病或病症的药物中的用途,其中该组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,疾病或病症可以是本文所述的癌症。
附图说明
图1提供了SERD抑制剂的示例。
图2提供了SERM抑制剂的示例。
图3提供了化合物(A)的示例。
图4示出了化合物(1A)与化合物11在MCF-7乳腺癌肿瘤模型中的组合研究的结果。
图5示出了化合物(1A)与化合物13在MCF-7乳腺癌肿瘤模型中的组合研究的结果。
图6示出了化合物(1A)与化合物3在MCF-7乳腺癌肿瘤模型中的组合研究的结果。
具体实施方式
定义
除非另有定义,否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明,否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下,除非另有说明,否则以该部分中的定义为准。
每当基团被描述为“任选地取代的”时,该基团可以是未取代的,或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样,当基团被描述为“未取代的或取代的”时,如果是取代的,则取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基,则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代,该一个或多个基团单独地且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代胺基团、二取代胺基团和胺(C1-C6烷基)。
如本文所用,“Ca至Cb”,其中“a”和“b”为指示基团中碳原子数量的整数。所指出的基团可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原子。因此,例如,“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团,即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果未指定“a”和“b”,则假定为这些定义中所述的最宽范围。
如果两个“R”基团被描述为“合在一起”,则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于,如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“合在一起”,则意指它们彼此共价键合以形成环:
如本文所用,术语“烷基”是指完全饱和脂族烃基团。烷基部分可以是支链或直链。支链烷基基团的示例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在本文中出现,数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数;例如,“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成,至多并且包含30个碳原子,但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。烷基基团可以是取代的或未取代的。
本文所用的术语“烯基”是指包含一个或多个碳双键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团,其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基基团可以是未取代的或取代的。
本文所用的术语“炔基”是指包含一个或多个碳三键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团,其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用,“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时,这些环可以稠合、桥连或螺的方式结合在一起。如本文所用,术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用,术语“桥连环烷基”是指其中环烷基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用,术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥连接。环烷基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子,在一个或多个环中含有3至20个原子,在一个或多个环中含有3至10个原子,在一个或多个环中含有3至8个原子,或者在一个或多个环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。单环烷基基团的示例包括但不绝限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。稠合环烷基基团的示例为十氢化萘基、十二氢-1H-苯并噻吩基和十四氢蒽基;桥连的环烷基基团的示例为双环[1.1.1]戊基、金刚烷基和降冰片基;并且螺环烷基基团的示例包括螺[3.3]庚烷和螺[4.5]癸烷。
如本文所用,“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系;但是,如果存在不止一个双键,则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。环烯基基团可在一个或多个环中含有3至10个原子,在一个或多个环中含有3至8个原子,或者在一个或多个环中含有3至6个原子。当环由两个或更多个环构成时,这些环可以稠合、桥连或螺的方式连接在一起。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用,“碳环基”是指非芳香族的单环或多环烃环体系。如本文所述,当环由两个或更多个环构成时,这些环可以稠合、桥连或螺的方式结合在一起。碳环基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子,在一个或多个环中含有3至20个原子,在一个或多个环中含有3至10个原子,在一个或多个环中含有3至8个原子,或者在一个或多个环中含有3至6个原子。碳环基基团可为未取代的或取代的。碳环基基团的示例包括但绝不限于如本文所定义的环烷基基团和环烯基基团,以及1,2,3,4-四氢化萘、2,3-二氢-1H-茚、5,6,7,8-四氢喹啉和6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶的非芳族部分。
如本文所用,“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如,芳基基团可为C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如,1、2或3个杂原子)的单环或多环芳环体系(具有完全离域π电子体系的环体系),该杂原子是除碳之外的元素,包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可变化。例如,杂芳基基团可在一个或多个环中含有4至14个原子,在一个或多个环中含有5至10个原子,或者在一个或多个环中含有5至6个原子,诸如九个碳原子和一个杂原子;八个碳原子和两个杂原子;七个碳原子和三个杂原子;八个碳原子和一个杂原子;七个碳原子和两个杂原子;六个碳原子和三个杂原子;五个碳原子和四个杂原子;五个碳原子和一个杂原子;四个碳原子和两个杂原子;三个碳原子和三个杂原子;四个碳原子和一个杂原子;三个碳原子和两个杂原子;或两个碳原子和三个杂原子。此外,术语“杂芳基”包括其中两个环,诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、双环和三环环体系,其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂原子是除碳之外的元素,包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团,以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系,诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时,这些环可以稠合、桥连或螺的方式结合在一起。如本文所用,术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用,术语“桥连杂环基”或“桥连杂脂环基”是指其中杂环基或杂脂环基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用,术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥连接。杂环基或杂脂环基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子,在一个或多个环中含有3至20个原子,在一个或多个环中含有3至10个原子,在一个或多个环中含有3至8个原子,或者在一个或多个环中含有3至6个原子。例如,五个碳原子和一个杂原子;四个碳原子和两个杂原子;三个碳原子和三个杂原子;四个碳原子和一个杂原子;三个碳原子和两个杂原子;两个碳原子和三个杂原子;一个碳原子和四个杂原子;三个碳原子和一个杂原子;或两个碳原子和一个杂原子。另外,杂脂环中的任何氮可以是季铵化的。杂环基或杂脂环基团可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”或“杂脂环基”基团的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环庚烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如,苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和/或3,4-亚甲基二氧基苯基)。螺杂环基基团的示例包括2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.4]辛烷和2-氮杂螺[3.4]辛烷。
如本文所用,“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用,“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、和咪唑基烷基以及它们的苯并稠合类似物。
“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环或杂脂环基团。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
如本文所用,“低级亚烷基基团”是形成键以经由其末端碳原子连接分子片段的直链-CH2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可被替代低级亚烷基基团中的一个或多个氢和/或通过用环烷基基团(例如,)取代相同碳上的两个氢来取代。
如本文所用,术语“羟基”是指–OH基团。
如本文所用,“烷氧基”是指式–OR,其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)和杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用,术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者,诸如氟、氯、溴和碘。
“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(=S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(=O)N(RARB)”基团。O-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(=O)N(RA)-”基团。N-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(=S)-N(RARB)”基团。O-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(=S)N(RA)-”基团。N-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(=O)N(RARB)”基团。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(=O)N(RA)-”基团。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“S-磺酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SO2N(RARB)”基团。S-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO2N(RA)-”基团。N-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”基团是指其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(=O)O-”基团。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(=O)OR”基团。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硝基”基团是指“–NO2”基团。
“亚氧硫基”基团是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SR”基团。亚氧硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“-S(=O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如,单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基和多卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基和五氟乙基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷氧基基团(例如,单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,术语“氨基”是指–NH2基团。
“单取代胺”基团是指其中RA可为如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-NHRA”基团。RA可以为取代或未取代的。单取代氨基基团的示例包括但不限于-NH(甲基)、-NH(苯基)等。
“二取代胺”基团是指其中RA和RB可独立地为如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-NRARB”基团。RA和RB可独立地为取代或未取代的。二取代氨基基团的示例包括但不限于-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)等。
如本文所用,“胺(烷基)”基团是指-(亚烷基)-NR’R”基团,其中R’和R”独立地为氢或如本文所定义的烷基。胺(烷基)可为取代或未取代的。胺(烷基)基团的示例包括但不限于-CH2NH(甲基)、-CH2NH(苯基)、-CH2CH2NH(甲基)、-CH2CH2NH(苯基)、-CH2N(甲基)2、-CH2N(苯基)(甲基)、-NCH2(乙基)(甲基)、-CH2CH2N(甲基)2、-CH2CH2N(苯基)(甲基)、-NCH2CH2(乙基)(甲基)等。
在未指定取代基的数量(例如,卤代烷基)的情况下,可存在一个或多个取代基。例如,“卤代烷基”可包含相同或不同的卤素中的一个或多个。又如,“C1至C3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
如本文所用,自由基指具有单个未成对电子的物质,使得含有自由基的物质可共价键合到另一种物质。因此,在该上下文中,自由基不一定是游离的自由基。相反,自由基指较大分子的特定部分。术语“自由基”可与术语“基团”互换使用。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中,该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如,氢卤酸(例如,盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸(诸如,2,3-二羟丙基二氢磷酸盐))反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如,甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、2-氧代戊二酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得,诸如铵盐、碱金属盐(诸如,钠、钾或锂盐)、碱土金属盐(诸如,钙或镁盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱(诸如,二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如,精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。本领域技术人员理解,当盐通过基于氮的基团(例如,NH2)的质子化形成时,基于氮的基团可与正电荷缔合(例如,NH2可变成NH3 +)并且该正电荷可由带负电的抗衡离子(诸如,Cl-)平衡。
应当理解,在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中,如果未明确地指出绝对立体化学,则每个中心可独立地为R构型或S构型或它们的混合物。因此,本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外,应当理解,在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中,每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。同样,应当理解,在所述的任何化合物中,也旨在包括所有互变异构形式。
应当理解,在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下,用氢或其同位素(例如,氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解,本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势,诸如例如,体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包含所述元素的任何同位素。例如,在化合物结构中,可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处,氢原子可为氢的任何同位素,包含但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此,除非上下文中另有明确规定,否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
应当理解,本文所述的方法和组合包括晶体形式(也称为多晶型体,其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中,本文所述的化合物与药学上可接受的溶剂(诸如,水、乙醇等)以溶剂化形式存在。在其他实施方案中,本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂,并且可在与药学上可接受的溶剂(诸如,水、乙醇等)的结晶过程期间形成。溶剂为水时形成水合物,或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外,本文所提供的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。一般来讲,溶剂化形式被认为等同于用于本文所提供的化合物和方法的目的的非溶剂化形式。
对于所提供的范围值,应当理解,上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型,除非另有明确说明,否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例,术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等;如本文所用,术语‘包括’与‘包含’、‘含有’或‘被表征为’同义且是包容性的或开放式的,并且不排除附加的未列出的元素或方法步骤;术语‘具有’应解释为‘至少具有’;术语‘包含’应解释为‘包含但不限于’;术语‘示例’用于提供所讨论的项目的示例性实例,而不是其详尽的或限制性的列表;以及术语如‘优选地’、‘优选’、‘期望’和‘期望的’和类似语义的词语的使用不应被理解为暗指某些特征对于结构或功能是关键性的、必需的或甚至是重要的,而是仅旨在突出可用于或可不用于特定实施方案中的替代或附加的特征。此外,术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包含”同义。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时,术语“包括”意指化合物、组合物或装置至少包含所述的特征或组分,但也可包含附加的特征或组分。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语,本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数,只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见,可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。在相互不同的从属权利要求中提及某些措施的这一事实并不指示这些措施的组合不能被用于使得优点更加突出。权利要求书中的任何附图标记不应被理解为限制其范围。
化合物
本文所公开的一些实施方案涉及化合物组合用于治疗疾病或病症的用途,其中该组合可包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐,其中:化合物(A)具有以下结构:
其中:R1可选自氢、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基;环A可选自取代或未取代的苯基和取代或未取代的5-6元单环杂芳基;环B可选自取代或未取代的5-7元单环碳环基和取代或未取代的5-7元单环杂环基;R2可选自m可为0、1、2或3;R3可选自卤素和取代或未取代的C1-C6烷基;X可选自氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的4-6元单环杂环基、取代或未取代的胺(C1-C6烷基)、取代或未取代的-NH-(CH2)1-6-胺、单取代胺、二取代胺、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基、取代或未取代的(C1-C6烷基)酰基、取代或未取代的C-酰氨基、取代或未取代的N-酰氨基、取代或未取代的C-羧基、取代或未取代的O-羧基、取代或未取代的O-氨基甲酰基和取代或未取代的N-氨基甲酰基;Y可为CH或N;Y1可为CR4A或N;Y2可为CR4B或N;环C可选自取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元单环杂芳基、取代或未取代的5-7元单环碳环基、取代或未取代的5-7元单环杂环基和取代或未取代的7-10元双环杂环基;R4A和R4B可独立地选自氢、卤素和未取代的C1-4烷基;并且R5可为取代或未取代的5-7元单环杂环基;并且一种或多种化合物(B)可选自SERD化合物和SERM化合物,或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,R1可选自氢、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中,环A可选自取代或未取代的苯基和取代或未取代的5-6元单环杂芳基。在一些实施方案中,环B可选自取代或未取代的5-7元单环碳环基和取代或未取代的5-7元单环杂环基。在一些实施方案中,R2可选自在一些实施方案中,m可为0、1、2或3。在一些实施方案中,R3可选自卤素和取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中,X可选自氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的4-6元单环杂环基、取代或未取代的胺(C1-C6烷基)、取代或未取代的-NH-(CH2)1-6-胺、单取代胺、二取代胺、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基、取代或未取代的(C1-C6烷基)酰基、取代或未取代的C-酰氨基、取代或未取代的N-酰氨基、取代或未取代的C-羧基、取代或未取代的O-羧基、取代或未取代的O-氨基甲酰基和取代或未取代的N-氨基甲酰基。在一些实施方案中,Y可为CH或N。在一些实施方案中,Y1可为CR4A或N。在一些实施方案中,Y2可为CR4B或N。在一些实施方案中,环C可选自取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元单环杂芳基、取代或未取代的5-7元单环碳环基、取代或未取代的5-7元单环杂环基和取代或未取代的7-10元双环杂环基。在一些实施方案中,R4A和R4B独立地选自氢、卤素和未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中,R1可选自氢、卤素和C1-C6烷基。在一些实施方案中,R1可为氢。在其他实施方案中,R1可为卤素。在一些实施方案中,R1可为氟。在其他实施方案中,R1可为未取代的C1-C6烷基(诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链或支链)或己基(直链或支链))。在一些实施方案中,R1可为未取代的甲基。在一些实施方案中,R1可为取代的C1-C6烷基,诸如本文所述的那些。在一些实施方案中,R1可为未取代的C1-C6卤代烷基(诸如C1-C6氟代烷基、C1-C6氯代烷基或C1-C6氯氟代烷基)。在一些实施方案中,R1可为-CHF2、-CF3、-CF2CH3或-CH2CF3。
在一些实施方案中,环A可选自取代或未取代的苯基和取代或未取代的5-6元单环杂芳基。
在一些实施方案中,环A可为取代的苯基。在其他实施方案中,环A可为未取代的苯基。
在一些实施方案中,环A可为取代的5-6元单环杂芳基。在一些实施方案中,环A可为未取代的5-6元单环杂芳基。在一些实施方案中,环A可选自取代或未取代的吡咯、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡嗪、取代或未取代的嘧啶和取代或未取代的哒嗪。
当为取代的时,环A可被一个或多个取代基取代,该一个或多个取代基选自卤素、未取代的C1-C4卤代烷基和未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中,环A被卤素(例如,氟)单取代。
在一些实施方案中,可选自: 其中上述基团中的每个基团为取代的或未取代的。在一些实施方案中,可为取代的或未取代的在一些实施方案中,可为取代或未取代的其中环A为未取代的。在其他实施方案中,可选自取代或未取代的取代或未取代的和取代或未取代的如本文所述,的环A部分可为未取代的。
在一些实施方案中,环B可选自取代或未取代的5-7元单环碳环基和取代或未取代的5-7元单环杂环基。
在一些实施方案中,环B可为取代或未取代的5-7元单环碳环基。在一些实施方案中,环B可为取代或未取代的5元单环碳环基。在其他实施方案中,环B可为取代或未取代的6元单环碳环基。在其他实施方案中,环B可为取代或未取代的7元单环碳环基。
在一些实施方案中,环B可为取代或未取代的5-7元单环杂环基。在一些实施方案中,环B可为取代或未取代的5元单环杂环基。在其他实施方案中,环B可为取代或未取代的6元单环杂环基。在其他实施方案中,环B可为取代或未取代的7元单环杂环基。
在一些实施方案中,当环B为取代的时,环B可被1、2或3个取代基取代,这些取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、未取代的N-连接的酰氨基(例如,-NHC(O)C1-C6烷基)、未取代的C1-C6卤代烷基(诸如本文所述的那些)和取代或未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,当环B为取代的时,环B可被1、2或3个取代基取代,这些取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、未取代的N-连接的酰氨基(例如,-NHC(O)C1-C6烷基)和取代或未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,环B可被1、2或3个取代基取代,这些取代基独立地选自氟、羟基、氨基、未取代的-NHC(O)C1-C6烷基、未取代的C1-C6卤代烷基(诸如本文所述的那些)和未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,环B可被1或2个取代基取代,这些取代基独立地选自氟、羟基、-CF3、-CHF2、-CF2CH3、未取代的甲基、未取代的乙基和-NHC(O)CH3。
环A和环B两者可为取代的或未取代的。在一些实施方案中,的环A和环B可独立地为取代的或未取代的。在一些实施方案中,的环A和环B可均为未取代的。在一些实施方案中,的环A和环B可均独立地为取代的。在一些实施方案中,的环A可为取代的,并且的环B可为未取代的。在一些实施方案中,的环A可为未取代的,并且的环B可为取代的。在一些实施方案中,的环A可为未取代的,并且的环B可被1、2或3个取代基取代,这些取代基独立地选自卤素、羟基和取代或未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,的环A可为未取代的,并且的环B可被1、2或3个取代基取代,这些取代基独立地选自氟、羟基、氨基、未取代的N-连接的酰氨基(例如,-NHC(O)C1-C6烷基)、未取代的C1-C6卤代烷基(诸如本文所述的那些)和未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,的环A可为未取代的,并且的环B可被1或2个取代基取代,这些取代基独立地选自氟、羟基、氨基、-CF3、-CHF2、-CF2CH3、未取代的甲基、未取代的乙基和-NHC(O)CH3。
在一些实施方案中,Y可为CH或N(氮)。在一些实施方案中,Y可为CH。在一些实施方案中,Y可为N(氮)。
在一些实施方案中,R3可选自卤素和取代或未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,R3可为卤素。在一些实施方案中,R3可为取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,R3可为未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)。
在一些实施方案中,m可为0、1、2或3。在一些实施方案中,m可为0。在一些实施方案中,m可为1。在一些实施方案中,m可为2。在一些实施方案中,m可为3。当m为2或3时,R3基团可彼此相同或不同。
在一些实施方案中,X可选自氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的4-6元单环杂环基、取代或未取代的胺(C1-C6烷基)、取代或未取代的-NH-(CH2)1-6-胺、单取代胺、二取代胺、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)、取代或未取代的C1-C6烷氧基(诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链或支链)或己氧基(直链或支链))、取代或未取代的C3-C6环烷氧基(诸如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基)、取代或未取代的(C1-C6烷基)酰基、取代或未取代的C-酰氨基、取代或未取代的N-酰氨基、取代或未取代的C-羧基、取代或未取代的O-羧基、取代或未取代的O-氨基甲酰基和取代或未取代的N-氨基甲酰基。
在一些实施方案中,X可为氢。在其他实施方案中,X可为卤素。在一些实施方案中,X可为氟。在一些实施方案中,X可为氯。在其他实施方案中,X可为羟基。在其他实施方案中,X可为氰基。在一些实施方案中,X可为氨基。
在一些实施方案中,X可为未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,X可为未取代的甲基、未取代的乙基或未取代的异丙基。在一些实施方案中,X可为取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,X可为未取代的C1-C6卤代烷基(诸如C1-C6氟代烷基、C1-C6氯代烷基或C1-C6氯氟代烷基)。在一些实施方案中,X可选自-CHF2、-CF3、-CF2CH3和-CH2CF3。在一些实施方案中,X可为未取代的C1-C6羟烷基(诸如C1-C6单羟烷基或C1-C6二羟烷基)。在一些实施方案中,X可选自-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3和-C(OH)(CH3)2。在一些实施方案中,X可为未取代的C1-C6氰基烷基(诸如C1-C6单氰基烷基或C1-C6二氰基烷基)。在一些实施方案中,X可选自 在一些实施方案中,X可为未取代的C1-C6烷氧基烷基(诸如C1-C6单烷氧基烷基或C1-C6二烷氧基烷基)。在一些实施方案中,X可选自在一些实施方案中,X可为选自的取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中,X可为未取代的C1-C6烷氧基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,X可为未取代的甲氧基、未取代的乙氧基或未取代的异丙氧基。在一些实施方案中,X可为取代的C1-C6烷氧基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,X可为被1、2或3个取代基取代的C1-C6烷氧基,这些取代基独立地选自卤素、氨基、单取代胺(诸如本文所述的那些)和二取代胺(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,X可为被1个取代基取代的C1-C6烷氧基,该取代基选自卤素、氨基、单取代胺(诸如本文所述的那些)和二取代胺(诸如本文所述的那些)。
在一些实施方案中,X可为取代的C3-C6环烷氧基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,X可为未取代的C3-C6环烷氧基(诸如本文所述的那些)。
在一些实施方案中,X可为取代的(C1-C6烷基)酰基,诸如取代的-(CO)-CH3。在一些实施方案中,X可为未取代的(C1-C6烷基)酰基,诸如未取代的-(CO)-CH3。
在一些实施方案中,X可为取代的4-6元单环杂环基。在一些实施方案中,X可为未取代的4-6元单环杂环基。在一些实施方案中,X可选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、二氮杂环丁烷、氮氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、吡唑啶、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉和二氧杂环己烷;其中上述基团中的每个基团为取代的或未取代的,包括任何-NH基团。在一些实施方案中,X可选自 其中上述基团中的每个基团为取代的或未取代的,包括任何-NH基团。
在一些实施方案中,X可为被1或2个取代基取代的4-6元单环杂环基(诸如本文所述的那些),这些取代基独立地选自卤素、取代或未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)、单取代胺(诸如本文所述的那些)、二取代胺(诸如本文所述的那些)、氨基、取代或未取代的胺(C1-C6烷基)和取代或未取代的(C1-C6烷基)酰基。在一些实施方案中,X可为被1或2个取代基取代的4-6元单环杂环基,这些取代基独立地选自氟、未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的异丙基、-CH2OH和-N(CH3)2。在一些实施方案中,X可选自
在一些实施方案中,X可为单取代胺。在一些实施方案中,单取代胺的取代基为未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)或未取代的C3-C6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。
在一些实施方案中,X可为二取代胺。在一些实施方案中,二取代胺的两个取代基独立地选自未取代的C1-C6烷基(诸如本文所述的那些)和未取代的C3-C6环烷基(诸如本文所述的那些)。
在一些实施方案中,X可为取代或未取代的C-酰氨基。在一些实施方案中,X可为取代或未取代的N-酰氨基。在一些实施方案中,X可为取代或未取代的C-羧基。在一些实施方案中,X可为取代或未取代的O-羧基。在一些实施方案中,X可为取代或未取代的O-氨基甲酰基。在一些实施方案中,X可为取代或未取代的N-氨基甲酰基。在一些实施方案中,X可被未取代的C1-C6羟烷基(诸如本文所述的那些)单取代。
在一些实施方案中,Y1可为CR4A或N(氮)。在一些实施方案中,Y1可为CR4A。在一些实施方案中,Y1可为N(氮)。
在一些实施方案中,Y2可为CR4B或N(氮)。在一些实施方案中,Y2可为CR4B。在一些实施方案中,Y2可为N(氮)。
在一些实施方案中,Y1和Y2可各自为N(氮)。在一些实施方案中,Y1可为CR4A,并且Y2可为CR4B。在一些实施方案中,Y1可为CR4A,并且Y2可为N(氮)。在一些实施方案中,Y1可为N(氮),并且Y2可为CR4B。
在一些实施方案中,R4A可为氢。在一些实施方案中,R4A可为卤素。在一些实施方案中,R4A可为未取代的C1-4烷基(诸如本文所述的那些)。
在一些实施方案中,R4B可为氢。在一些实施方案中,R4B可为卤素。在一些实施方案中,R4B可为未取代的C1-4烷基(诸如本文所述的那些)。
在一些实施方案中,R4A和R4B可各自为氢。在一些实施方案中,R4A和R4B可各自为卤素(其中卤素可彼此相同或不同)。在一些实施方案中,R4A和R4B可各自为未取代的C1-4烷基(诸如本文所述的那些,并且其中C1-4烷基可彼此相同或不同)。在一些实施方案中,R4A和R4B中的一者可为氢,并且R4A和R4B中的另一者可为卤素。在一些实施方案中,R4A和R4B中的一者可为氢,并且R4A和R4B中的另一者可为未取代的C1-4烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,R4A和R4B中的一者可为卤素,并且R4A和R4B中的另一者可为未取代的C1-4烷基(诸如本文所述的那些)。
在一些实施方案中,R2可为例如,R2可为在一些实施方案中,当R2为时,R5可为取代的5-7元单环杂环基。在其他实施方案中,R5可为未取代的5-7元单环杂环基。R5基团的示例包括取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吡咯烷基和取代或未取代的氮杂环庚烷基。当取代R5基团时,可能的取代基包括未取代的C1-4烷基、卤素、羟基和未取代的C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中,环C可选自取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元单环杂芳基、取代或未取代的5-7元单环碳环基、取代或未取代的5-7元单环杂环基和取代或未取代的7-10元双环杂环基。
在一些实施方案中,环C可为取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中,环C可为未取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中,环C可为取代的C6芳基。在一些实施方案中,环C可为未取代的C6芳基。
在一些实施方案中,环C可为取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中,环C可为未取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中,环C可为取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中,环C可为未取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中,环C可选自呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吡唑、异噁唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喹啉、异喹啉、喹唑啉和喹喔啉;其中上述基团中的每个基团为取代的或未取代的,包括任何-NH基团。
在一些实施方案中,环C可为取代或未取代的5元单环碳环基。在一些实施方案中,环C可为取代或未取代的6元单环碳环基。在一些实施方案中,环C可为取代或未取代的7元单环碳环基。
在一些实施方案中,环C可为取代或未取代的5元单环杂环基。在一些实施方案中,环C可为取代或未取代的6元单环杂环基。在一些实施方案中,环C可为取代或未取代的7元单环杂环基。在一些实施方案中,环C可选自咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、四氢吡喃、氮杂卓、氧杂卓和二氮杂卓;其中上述基团中的每个基团为取代的或未取代的,包括任何-NH基团。
在一些实施方案中,环C可为取代或未取代的7元双环杂环基(例如,稠合、桥连或螺杂环基)。在一些实施方案中,环C可为取代或未取代的8元双环杂环基,诸如,稠合、桥连或螺杂环基。在一些实施方案中,环C可为取代或未取代的9元双环杂环基(例如,稠合、桥连或螺杂环基)。在一些实施方案中,环C可为取代或未取代的10元双环杂环基,诸如,稠合、桥连或螺杂环基。在一些实施方案中,环C可选自吡咯里西啶、二氢吲哚、1,2,3,4四氢喹啉、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.4]辛烷和2-氮杂螺[3.4]辛烷;其中上述基团中的每个基团为取代的或未取代的,包括任何-NH基团。
在一些实施方案中,环C可被一个或多个取代基取代,该一个或多个取代基独立地选自未取代的C1-C6烷基(如本文所述)和未取代的(C1-C6烷基)酰基。在一些实施方案中,环C可被一个取代基取代,该取代基选自未取代的C1-C6烷基(如本文所述)和未取代的(C1-C6烷基)酰基。
在一些实施方案中,化合物(A)或其药学上可接受的盐可与SERD抑制剂或其药学上可接受的盐组合使用。在一些实施方案中,化合物(A)或其药学上可接受的盐可与SERM抑制剂或其药学上可接受的盐组合使用。在一些实施方案中,化合物(A)或其药学上可接受的盐可与式(B1)的化合物组合使用,其中式(B1)的化合物具有以下结构:
其中:b1可为N或Cb8,其中b8可为H、卤素或OCH3;b2可为N或Cb9,其中b9可为H或卤素;b4可为N或Cb10,其中b10可为H或卤素;b5可为N或Cb11,其中b11可为H、卤素或OCH3;b6可为H、F或OH;b7可为未取代的低级烷基;并且b8可为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基;并且b3可为-O-(CH2)2-N(a1)[(CH2)m-F]、 其中m可为2或3;n1、n2、n3或n4可独立地为1或2;并且a1可为H或CH3;并且规定式(B1)的化合物不能为其中b1和b5为CF,b2和b4各自为CH,b6为H,b7为CH3,b8为并且b3为的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,b8可为取代的C1-6烷基。在其他实施方案中,b8可为未取代的C1-6烷基。在其他实施方案中,b8可为取代的环烷基。在其他实施方案中,b8可为未取代的环烷基。在一些实施方案中,环烷基可为单环环烷基,诸如单环C3-8环烷基。在一些实施方案中,b8可为取代的芳基。在其他实施方案中,b8可为未取代的芳基。合适的芳基的示例是苯基。在一些实施方案中,b1可为Cb8;b2可为Cb9;b4可为Cb10;并且b5可为Cb11。在其他实施方案中,b1、b2、b4和b5中的至少一者可为N。在一些实施方案中,b3可为在其他实施方案中,b3可为-O-(CH2)2-N(a1)[(CH2)m-F]。在其他实施方案中,b3可为在其他实施方案中,b3可为在一些实施方案中,b3可为
本文描述了SERD抑制剂和SERM抑制剂的非限制性列表,并且包括图1和图2中提供的那些。以下专利中提供了附加的SERD抑制剂和/或SERM抑制剂:WO 95/12383、WO 96/19997、WO 97/21440、WO 97/37653、WO 97/40823、WO 98/11902、WO 2004/058682、WO 2012/037410、WO 2014/130310、WO 2014/191726、WO 2016/097071、WO 2016/097072、WO 2016/196337、WO 2016/19634、WO 2016/202161、WO 2017/059139、WO 2017/080338、WO 2017/100712、WO 2017/100715、WO 2017/107754、WO 2017/136688、WO 2017/172957、WO 2017/182493、WO 2017/182495、WO 2017/216279、WO 2017/216280、WO 2018/001232、WO 2018/019793、WO 2018/077260、WO 2018/081168、WO 2018/091153、WO 2018/102725、WO 2018/130123、WO 2018/130124、WO 2018/138303、WO 2018/148576、WO 2019/066692、WO 2019/223715、WO 2017/059139、U.S.2020/0017516、US 2018/0072711和WO 2020/014440,这些专利中的每一篇据此以引用方式并入,有限目的在于其对作为SERD抑制剂和/或SERM抑制剂的化合物的公开。
化合物(A)的示例包括以下项:
化合物(A)以及其药学上可接受的盐可如本文和WO 2019/173082(其据此全文以引用方式并入)中所述那样制备。如WO 2019/173082中所述,化合物(A)为WEE1抑制剂。
表1中提供了化合物(A)和化合物(B)(包括前述中任一者的药学上可接受的盐)的组合的实施方案。表1中的数字表示图1至图3中提供的化合物。例如,在表1中,由1:5A表示的组合对应于氟维司群和(包括前述中任一者的药学上可接受的盐)的组合。
表1
在本文所述组合中施用化合物的顺序可变化。在一些实施方案中,可在所有化合物(B)或其药学上可接受的盐之前施用化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)。在其他实施方案中,可在至少一种化合物(B)或其药学上可接受的盐之前施用化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)。在其他实施方案中,可与化合物(B)或其药学上可接受的盐同时施用化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)。在其他实施方案中,可在至少一种化合物(B)或其药学上可接受的盐的施用之后施用化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)。在一些实施方案中,可在所有化合物(B)或其药学上可接受的盐的施用之后施用化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)。
使用本文所述的化合物组合可存在若干优点。例如,与当将组合的化合物用作单一疗法时相比,将同时攻击多个途径的化合物进行组合可能在治疗癌症(诸如本文所述的那些)中更有效。
在一些实施方案中,如本文所述的化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的组合可减少可归因于本文所述的化合物(诸如化合物(B))或其药学上可接受的盐的副作用的数量和/或严重程度。
使用本文所述的化合物组合可产生累加、协同或强协同作用。本文所述的化合物组合可产生非拮抗的作用。
在一些实施方案中,如本文所述的化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的组合可产生累加作用。在一些实施方案中,如本文所述的化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的组合可产生协同作用。在一些实施方案中,如本文所述的化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的组合可产生强协同作用。在一些实施方案中,如本文所述的化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的组合是非拮抗的。
如本文所用,术语“拮抗的”意指当单独地(即,作为单一化合物)确定每种化合物的活性时,化合物组合的活性与组合中化合物的活性的总和相比更小。如本文所用,术语“协同作用”意指当单独地确定每种化合物的活性时,化合物组合的活性大于组合中化合物的单独活性的总和。如本文所用,术语“累加作用”意指当单独地确定每种化合物的活性时,化合物组合的活性约等于组合中化合物的单独活性的总和。
利用如本文所述的组合的潜在优点可在于,与当作为单一疗法施用每种化合物时相比,减少了有效治疗本文所公开的疾病病症的化合物的所需量。例如,与当作为单一疗法施用时要实现疾病标志物(例如,肿瘤大小)的相同减少而所需的化合物(B)或其药学上可接受的盐的量相比,本文所述的组合中使用的化合物(B)或其药学上可接受的盐的量可更少。利用如本文所述的组合的另一潜在优点在于,与当作为单一疗法施用化合物时相比,使用具有不同作用机制的两种或更多种化合物可对耐药性发展造成更高的阻碍。利用如本文所述的组合的附加优点可包括:本文所述的组合的化合物之间几乎没有或没有交叉耐药性;本文所述的组合的化合物存在不同消除途径;和/或本文所述的组合的化合物之间几乎没有或没有重叠毒性。
药物组合物
化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)可提供于药物组合物中。同样,化合物(B)(包括其药学上可接受的盐)可提供于药物组合物中。
术语“药物组合物”是指本文所公开的一种或多种化合物和/或盐与其他化学组分(诸如,稀释剂、载体和/或赋形剂)的混合物。药物组合物有利于向生物体施用化合物。药物组合物还可以通过使化合物与无机酸或有机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸)反应来获得。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径进行调制。
如本文所用,“载体”是指有利于将化合物结合到细胞或组织中的化合物。例如但不限于,二甲基亚砜(DMSO)是有利于将许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用,“稀释剂”是指药物组合物中不具有明显药物活性但在药学上可能是必须的或期望的成分。例如,稀释剂可用于增大其质量太小而无法制造和/或施用的强效药品的体积。它也可为用于待通过注射、摄取或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液,诸如但不限于模仿人类血液的pH和等渗性的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用,“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的基本上惰性的物质。例如,稳定剂诸如抗氧化剂和金属螯合剂是赋形剂。在一个实施方案中,药物组合物包含抗氧化剂和/或金属螯合剂。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
在一些实施方案中,化合物(B)以及其药学上可接受的盐可提供于药物组合物中,该药物组合物包含化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)。在其他实施方案中,化合物(B)以及其药学上可接受的盐可施用于药物组合物中,该药物组合物与包含化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)的药物组合物分离。
本文所述的药物组合物可施用于人类患者本身,或者施用到组合物中,其中该药物组合物与其他活性成分混合(如在组合疗法中),或者与载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合混合。正确的制剂取决于所选的施用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。
本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造,例如,通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的方式。另外,以有效实现其预期用途的量含有活性成分。用于本文所公开的药物组合中的许多化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提供。
本领域中存在施用化合物、盐和/或组合物的多种技术,包括但不限于口服、直肠、肺部、局部、气溶胶、注射、输注和肠胃外递送(包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹腔内、鼻内和眼内注射)。在一些实施方案中,化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)可口服施用。在一些实施方案中,化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)可通过与化合物(B)以及其药学上可接受的盐相同的施用途径提供给受试者。在其他实施方案中,化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)可通过与化合物(B)以及其药学上可接受的盐不同的施用途径提供给受试者。
也可以局部方式而非系统方式施用化合物、盐和/或组合物,例如,经由通过以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射或植入到受影响区域中。此外,可将化合物施用于靶向药品递送体系中,例如,施用于涂覆有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体将靶向到器官并且由器官选择性地摄取。例如,鼻内或肺部递送以靶向呼吸道疾病或病症可能是期望的。
组合物可(如果期望)存在于包装或分配器装置中,该包装或分配器装置可包括含有活性成分的一个或多个单位剂量形式。包装可例如包括金属或塑料箔,诸如泡罩包装。包装或分配器装置可附随施用说明。包装或分配器还可附随调节药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的与容器形式相关联的通知,该通知反映该机构对用于人类或兽医施用的药品的形式的批准。例如,此类通知可为美国食品和药品管理局批准的用于处方药品的标签或经批准的产品插页。可包含本文所述的配制在相容药物载体中的化合物和/或盐的组合物也可在适当的容器中制备、放置,并且被标记用于治疗所指示的病症。
用途和治疗方法
如本文所提供的,在一些实施方案中,包括有效量的化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的化合物组合可用于治疗疾病或病症。
在一些实施方案中,该疾病或病症可选自乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、脑癌、颈脑癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在其他实施方案中,该疾病或病症可选自乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。
如本文所用,“受试者”是指动物,其为治疗、观察或实验的对象。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物,诸如鱼、贝类、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类(例如,猴子、黑猩猩和猿类)以及特别是人。在一些实施方案中,受试者可为人。在一些实施方案中,受试者可为儿童和/或婴儿,例如,发烧的儿童或婴儿。在其他实施方案中,受试者可为成人。
如本文所用,术语“治疗”(“treat,”“treating,”“treatment,”“therapeutic,”)和“疗法”不一定意指完全治愈或消除疾病或病症。对疾病或病症的任何非期望迹象或症状的任何程度的减轻均可被认为是治疗和/或疗法。此外,治疗可包括可使受试者的总体健康感觉或外观恶化的行为。
术语“有效量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量。例如,化合物、盐或组合物的有效量可为预防、减轻或改善疾病或病症的症状,或延长被治疗的受试者的存活率所需的量。该响应可在组织、系统、动物或人类中发生,并且包括减轻被治疗的疾病或病症的迹象或症状。根据本文所提供的公开内容,有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本文所公开的化合物作为剂量所需的有效量将取决于施用途径、被治疗的动物(包括人)类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可调制该剂量以实现期望作用,但该剂量将取决于以下因素:如体重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。
例如,化合物或辐射的有效量是导致以下效果的量:(a)癌症引起的一个或多个症状的减少、减轻或消失、(b)肿瘤尺寸的减少、(c)肿瘤的消除和/或(d)肿瘤长期的疾病稳定(生长停滞)。
各种类型的乳腺癌是已知的。在一些实施方案中,乳腺癌可以是ER阳性乳腺癌。在一些实施方案中,乳腺癌可以是ER阳性、HER2阴性乳腺癌。在一些实施方案中,乳腺癌可以是局部乳腺癌(如本文所用,“局部”乳腺癌是指癌症尚未扩散到身体的其他区域)。在其他实施方案中,乳腺癌可以是转移性乳腺癌。受试者可能患有先前未治疗过的乳腺癌。
在一些情况下,在乳腺癌治疗后,受试者可能复发或再发生乳腺癌。如本文所用,术语“复发”和“再发生”以其本领域技术人员所理解的正常含义使用。因此,乳腺癌可以是复发性乳腺癌。在一些实施方案中,受试者在先前的乳腺癌治疗后复发。例如,受试者在接受一种或多种用SERM、SERD和/或芳香酶抑制剂(如本文所述的那些)治疗后复发。
在ESR1内,已经鉴定出几种氨基酸突变。已提出ESR1中的突变在耐药性中起作用。有几种用于抑制雌激素受体的疗法,包括选择性ER调节剂(SERM)、选择性ER降解剂(SERD)和芳香酶抑制剂。上述癌症疗法可能引起的一个问题是对癌症疗法的耐药性的发展。注意到,在用它莫西芬和其他内分泌疗法治疗的女性中,近三分之一的女性对癌症治疗(诸如内分泌疗法)产生了获得性耐药性。参见Alluri等人,“雌激素受体突变及其在乳腺癌进展”中的作用,《乳腺癌研究》(Breast Cancer Research)(2014)16:494。研究人员怀疑雌激素受体中的突变是对癌症疗法(诸如内分泌疗法)产生获得性耐药的原因之一。因此,需要可以治疗乳腺癌的化合物,其中该癌症在ESR1内具有一个或多个突变。
本文所公开的一些实施方案涉及包括有效量的化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的化合物组合在制造用于治疗对其有需要的受试者的乳腺癌的药物中的用途,其中乳腺癌在编码雌激素受体α(ERα)的雌激素受体1(ESR1)内具有至少一个点突变。本文提及的其他实施方案涉及包括有效量的化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的化合物组合用于治疗对其有需要的受试者的乳腺癌的用途,其中乳腺癌在编码雌激素受体α(ERα)的雌激素受体1(ESR1)内具有至少一个点突变。本文所公开的其他实施方案涉及一种用包括有效量的化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的化合物组合来治疗对其有需要的受试者的乳腺癌的方法,其中乳腺癌在编码雌激素受体α(ERα)的雌激素受体1(ESR1)内具有至少一个点突变。
在一些实施方案中,突变可以位于ESR1的配体结合结构域(LBD)中。在一些实施方案中,一个或多个突变可以位于选自以下的氨基酸处:A593、S576、G557、R555、L549、A546、E542、L540、D538、Y537、L536、P535、V534、V533、N532、K531、C530、H524、E523、M522、R503、L497、K481、V478、R477、E471、S463、F461、S432、G420、V418、D411、L466、S463、L453、G442、M437、M421、M396、V392、M388、E380、G344、S338、L370、S329、K303、A283、S282、E279、G274、K252、R233、P222、G160、N156、P147、G145、F97、N69、A65、A58和S47。在一些实施方案中,一个或多个突变可以位于选自以下的氨基酸处:D538、Y537、L536、P535、V534、S463、V392和E380。在一些实施方案中,一个或多个突变可以位于选自以下的氨基酸处:D538和Y537。
在一些实施方案中,一个或多个突变可以选自:K303R、D538G、Y537S、E380Q、Y537C、Y537N、A283V、A546D、A546T、A58T、A593D、A65V、C530L、D411H、E279V、E471D、E471V、E523Q、E542G、F461V、F97L、G145D、G160D、G274R、G344D、G420D、G442R、G557R、H524L、K252N、K481N、K531E、L370F、L453F、L466Q、L497R、L536H、L536P、L536Q、L536R、L540Q、L549P、M388L、M396V、M421V、M437I、M522I、N156T、N532K、N69K、P147Q、P222S、P535H、R233G、R477Q、R503W、R555H、S282C、S329Y、S338G、S432L、S463P、S47T、S576L、V392I、V418E、V478L、V533M、V534E、Y537D和Y537H。
本文所公开的一些实施方案涉及包括有效量的化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的化合物组合在制造用于治疗对其有需要的受试者的乳腺癌的药物中的用途,其中乳腺癌不包括至少一个点突变(例如,在编码雌激素受体α(ERα)的雌激素受体1(ESR1)内的点突变)。本文提及的其他实施方案涉及包括有效量的化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的化合物组合用于治疗对其有需要的受试者的乳腺癌的用途,其中乳腺癌不包括至少一个点突变,诸如,在编码雌激素受体α(ERα)的雌激素受体1(ESR1)内的点突变。本文所公开的其他实施方案涉及一种用包括有效量的化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐的化合物组合来治疗对其有需要的受试者的乳腺癌的方法,其中乳腺癌在编码雌激素受体α(ERα)的雌激素受体1(ESR1)内不包括至少一个点突变(例如,在编码雌激素受体α(ERα)的雌激素受体1(ESR1)内的点突变)。
如本文所提供的,几项研究表明,ER阳性乳腺癌耐药的一个潜在原因是由于内分泌疗法引起的ESR1中获得性突变。在一些实施方案中,受试者先前已经用一种或多种选择性ER调节剂进行治疗。例如,受试者先前已经用选自以下项的一种或多种选定ER调节剂进行治疗:它莫西芬、雷洛昔芬、奥培米芬、巴多昔芬、托瑞米芬和拉索昔芬,或前述中任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中,受试者先前已经用一种或多种选择性ER降解剂进行治疗,该一种或多种选择性ER降解剂为诸如氟维司群、(E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯酸(AZD9496)、(R)-6-(2-(乙基(4-(2-(乙基氨基)乙基)苄基)氨基)-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(elacestrant、RAD1901)、(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(Brilanestrant、ARN-810、GDC-0810)、(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(LSZ102)、(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(H3B-6545)、(E)-3-(4-((2-(4-氟-2,6-二甲基苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(rintodestrant、G1T48)、D-0502、SHR9549、ARV-471、3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(giredestrant、GDC-9545)、(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-羧酸(SAR439859)、N-[1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基]-6-[(6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基]吡啶-3-胺(AZD9833)、OP-1250和LY3484356,或前述中任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中,受试者先前已经用一种或多种芳香酶抑制剂进行治疗。芳香酶抑制剂可以是甾体芳香酶抑制剂或非甾体芳香酶抑制剂。例如,一种或多种芳香酶抑制剂可以选自(依西美坦(甾体芳香酶抑制剂)、睾内酯(甾体芳香酶抑制剂);阿那曲唑(非甾体芳香酶抑制剂)和来曲唑(非甾体芳香酶抑制剂),包括前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,乳腺癌可以存在于受试者中,其中受试者可以是女性。随着女性接近中年,女性可能处于绝经期。在一些实施方案中,受试者可以是绝经前女性。在其他实施方案中,受试者可以是围绝经期女性。在其他实施方案中,受试者可以是绝经期女性。在其他实施方案中,受试者可以是绝经后女性。在其他实施方案中,乳腺癌可以存在于受试者中,其中受试者可以是男性。受试者的血清雌二醇水平可以变化。在一些实施方案中,受试者的血清雌二醇水平(E2)可以在>15pg/mL至350pg/mL的范围内。在其他实施方案中,受试者的血清雌二醇水平(E2)可以≤15pg/mL。在其他实施方案中,受试者的血清雌二醇水平(E2)可以≤10pg/mL。
用于治疗所需的化合物、盐和/或组合物的量将不仅随所选择的具体化合物或盐而有所不同,而且随施用途径、所治疗的疾病或病症的性质和/或症状以及患者的年龄和病症而有所不同,并且最终将由主治医师或临床医生决定。在施用药学上可接受的盐的情况下,可以游离碱来计算剂量。如本领域技术人员将理解的那样,在某些情况下,可能有必要以超过或甚至远远超过本文所述的剂量范围的量施用本文所公开的化合物,以便有效地且侵袭性地治疗特别具有侵袭性的疾病或病症。
如对本领域技术人员而言将是显而易见的,待施用的可用体内剂量和具体的施用模式将根据年龄、体重、痛苦的严重程度、接受治疗的哺乳动物的物种、采用的具体化合物以及采用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平的确定(即实现期望结果所必需的剂量水平)可由本领域技术人员使用常规方法来完成,例如,人临床试验、体内研究和体外研究。例如,化合物(A)和/或(B)或前述中任一者的药学上可接受的盐的可用剂量可通过比较它们在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。此类比较可通过与已确立的药物(诸如顺铂和/或吉西他滨)进行比较来完成。
可单独地调整剂量和间隔时间,以提供活性部分足以维持调节作用或最小有效浓度(MEC)的血浆水平。每种化合物的MEC将变化,但可根据体内数据和/或体外数据来估计。实现MEC所必需的剂量将取决于个体特性和施用途径。然而,HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。还可使用MEC值来确定剂量间隔时间。应使用将血浆水平保持为比MEC高10%至90%、优选地介于30%至90%之间、最优选地介于50%至90%之间的时间的方案来施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下,药品的有效局部浓度可不与血浆浓度相关。
应注意,在出现起因于毒性或器官功能障碍的情况下,主治医师将会知道如何和何时终止、中断或调整施用。相反地,在临床响应不够充分的情况下(排除毒性),主治医师也将知道将治疗调整到更高水平。在感兴趣的障碍的管理中施用剂量的量值将根据待治疗疾病或病症的严重程度和施用途径而变化。例如,疾病或病症的严重程度可部分地通过标准预后评估方法来评估。此外,剂量和可能的剂量频率也将根据年龄、体重和个体患者的响应而变化。与上文所讨论的程序相当的程序可用于兽医医学。
可使用已知方法来评估本文所公开的化合物、盐和组合物的功效和毒性。例如,特定化合物或该化合物的子集(共享某些化学部分)的毒理学可通过确定其对细胞系(诸如,哺乳动物并且优选地人类细胞系)的体外毒性来确立。此类研究的结果通常预测在动物(诸如,哺乳动物或更特别地人类)中的毒性。另选地,可使用已知方法来确定特定化合物在动物模型(诸如小鼠、大鼠、兔子、狗或猴子)中的毒性。可使用几种公认的方法(诸如体外方法、动物模型或人临床试验)来建立特定化合物的功效。在选择模型来确定功效时,技术人员可遵循现有技术来选择适当的模型、剂量、施用途径和/或方案。
实施例
在以下示例中更详细地公开了附加的实施方案,其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
异种移植肿瘤模型
MCF-7乳腺癌肿瘤细胞在空气中在5%CO2的气氛中于37℃下在体外在补充有15%胎牛血清的DMEM培养基中进行培养。采集在指数生长期内生长的细胞并对其计数以进行肿瘤接种。将BALB/c裸鼠在右侧第2个乳腺脂肪垫上皮下植入MCF-7肿瘤细胞(1.5×107)在100μl DMEM:Matrigel(1:1)中的悬浮液。当肿瘤达到大约184mm3时,将动物随机分配到每组8只动物的治疗组中,并且每天用媒剂对其口服给药。针对单一药剂治疗组为:80mg/kg的化合物(1A)、30mg/kg的化合物3、1mg/kg的化合物11和5mg/kg的化合物13。在组合治疗组中,将80mg/kg的化合物(1A)与30mg/kg的化合物3或与1mg/kg的化合物11或与5mg/kg的化合物13一起进行给药,持续时间在图4至图6中示出。此外,通过皮下递送苯甲酸雌二醇注射剂(40μg/20μL,每周两次)。此外,通过皮下递送苯甲酸雌二醇注射剂(40μg/20μL,每周两次)。每周评估肿瘤体积两次以计算随时间推移的肿瘤体积,并且每周对小鼠进行两次称重,作为毒性迹象的替代者。使用以下等式计算肿瘤生长抑制(TGI):TGI=(1-(Td–T0)/(Cd–C0))×100%。Td和Cd是治疗动物和对照动物的平均肿瘤体积,并且T0和C0是治疗动物和对照动物在实验开始时的平均肿瘤体积。
如图4所示,80mg/kg的化合物(1A)和化合物11表现出抗肿瘤活性,TGI值分别为152.5%和133.5%。在图4中,顶部线(圆圈)表示媒剂的数据,并且从底部起第二条线(圆圈)表示化合物(1A)(80mg/kg)的数据。80mg/kg的化合物(1A)与1mg/kg的化合物11的组合显示出显著的抗肿瘤活性,TGI为174%。
如图5所示,80mg/kg的化合物(1A)和化合物13表现出抗肿瘤活性,TGI值分别为152.5%和133%。在图5中,顶部线(圆圈)表示媒剂的数据,并且从底部起第二条线(圆圈)表示化合物(1A)(80mg/kg)的数据。80mg/kg的化合物(1A)与5mg/kg的化合物13的组合显示出显著的抗肿瘤活性,TGI为169.5%。
如图6所示,80mg/kg的化合物(1A)和化合物3表现出抗肿瘤活性,TGI值分别为152.5%和120.5%。在图5中,顶部线(圆圈)表示媒剂的数据,并且从底部起第二条线(圆圈)表示化合物(1A)(80mg/kg)的数据。80mg/kg的化合物(1A)与30mg/kg的化合物3的组合显示出显著的抗肿瘤活性,TGI为169%。本文提供的数据表明,本文所述的WEE1抑制剂和SERD/SERM抑制剂的组合可用于治疗本文所述的疾病或病症。表2提供了不同治疗组在第28天时的抗肿瘤活性。
表2
组 | TGI% |
化合物(1A),80mg/kg | 152.5 |
化合物3,30mg/kg | 120.5 |
化合物11,1mg/kg | 133.5 |
化合物13,5mg/kg | 133 |
化合物(1A)+化合物3,80mg/kg+30mg/kg | 169 |
化合物(1A)+化合物11,80mg/kg+1mg/kg | 174 |
化合物(1A)+化合物13,80mg/kg+5mg/kg | 169.5 |
此外,尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述,但本领域技术人员将会理解,在不脱离本公开的实质的情况下,可进行许多和各种修改。因此,应当清楚地理解,本文公开的形式仅是例示性的,并且不旨在限制本公开的范围,而是还涵盖符合本公开的真实范围和实质的所有修改和替代方案。
Claims (26)
1.化合物组合用于治疗疾病或病症的用途,其中所述组合包括有效量的化合物(A)和有效量的一种或多种化合物(B)或其药学上可接受的盐,其中:
所述化合物(A)具有以下结构:
其中:
R1选自由以下项组成的组:氢、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基;
环A选自由以下项组成的组:取代或未取代的苯基和取代或未取代的5-6元单环杂芳基;
环B选自由以下项组成的组:取代或未取代的5-7元单环碳环基和取代或未取代的5-7元单环杂环基;
m为0、1、2或3;
R3选自由以下项组成的组:卤素和取代或未取代的C1-C6烷基;
X选自由以下项组成的组:氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的4-6元单环杂环基、取代或未取代的胺(C1-C6烷基)、取代或未取代的-NH-(CH2)1-6-胺、单取代胺、二取代胺、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基、取代或未取代的(C1-C6烷基)酰基、取代或未取代的C-酰氨基、取代或未取代的N-酰氨基、取代或未取代的C-羧基、取代或未取代的O-羧基、取代或未取代的O-氨基甲酰基和取代或未取代的N-氨基甲酰基;
Y为CH或N;
Y1为CR4A或N;
Y2为CR4B或N;
环C选自由以下项组成的组:取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元单环杂芳基、取代或未取代的5-7元单环碳环基、取代或未取代的5-7元单环杂环基和取代或未取代的7-10元双环杂环基;
R4A和R4B独立地选自由以下项组成的组:氢、卤素和未取代的C1-4烷基;并且
R5为取代或未取代的5-7元单环杂环基;并且
所述一种或多种化合物(B)选自由以下项组成的组:SERD化合物和SERM化合物,或前述中任一者的药学上可接受的盐;
其中所述SERD化合物选自由以下项组成的组:氟维司群、(E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯酸(AZD9496)、(R)-6-(2-(乙基(4-(2-(乙基氨基)乙基)苄基)氨基)-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(elacestrant、RAD1901)、(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(Brilanestrant、ARN-810、GDC-0810)、(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(LSZ102)、(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(H3B-6545)、(E)-3-(4-((2-(4-氟-2,6-二甲基苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(rintodestrant、G1T48)、D-0502、SHR9549、ARV-471、3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(giredestrant、GDC-9545)、(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-羧酸(SAR439859)、N-[1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基]-6-[(6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基]吡啶-3-胺(AZD9833)、OP-1250和LY3484356,或前述中任一者的药学上可接受的盐;并且
其中所述SERM化合物选自由以下项组成的组:它莫西芬、雷洛昔芬、奥培米芬、巴多昔芬、托瑞米芬和拉索昔芬,或前述中任一者的药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途,其中所述化合物(B)选自由以下项组成的组:氟维司群、(E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯酸(AZD9496)、(R)-6-(2-(乙基(4-(2-(乙基氨基)乙基)苄基)氨基)-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(elacestrant、RAD1901)、(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(Brilanestrant、ARN-810、GDC-0810)、(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(LSZ102)、(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(H3B-6545)、(E)-3-(4-((2-(4-氟-2,6-二甲基苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(rintodestrant、G1T48)、D-0502、SHR9549、ARV-471、3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(giredestrant、GDC-9545)、(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-羧酸(SAR439859)、N-[1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基]-6-[(6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基]吡啶-3-胺(AZD9833)、OP-1250和LY3484356,或前述中任一者的药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的用途,其中所述化合物(B)选自由以下项组成的组:它莫西芬、雷洛昔芬、奥培米芬、巴多昔芬、托瑞米芬和拉索昔芬,或前述中任一者的药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途,其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组:乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、脑癌、颈脑癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的用途,其中所述疾病或病症为乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。
8.根据权利要求7所述的用途,其中所述疾病或病症为乳腺癌。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的用途,其中所述乳腺癌不包括任何点突变—ER突变。
10.根据权利要求6至8中任一项所述的用途,其中所述疾病或病症为乳腺癌,所述乳腺癌在编码雌激素受体α(ERα)的雌激素受体1(ESR1)内具有至少一个点突变,其中所述突变选自由以下项组成的组:K303R、D538G、Y537S、E380Q、Y537C、Y537N、A283V、A546D、A546T、A58T、A593D、A65V、C530L、D411H、E279V、E471D、E471V、E523Q、E542G、F461V、F97L、G145D、G160D、G274R、G344D、G420D、G442R、G557R、H524L、K252N、K481N、K531E、L370F、L453F、L466Q、L497R、L536H、L536P、L536Q、L536R、L540Q、L549P、M388L、M396V、M421V、M437I、M522I、N156T、N532K、N69K、P147Q、P222S、P535H、R233G、R477Q、R503W、R555H、S282C、S329Y、S338G、S432L、S463P、S47T、S576L、V392I、V418E、V478L、V533M、V534E、Y537D和Y537H。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的用途,其中所述乳腺癌是ER阳性乳腺癌。
12.根据权利要求6至10中任一项所述的用途,其中所述乳腺癌是ER阳性/HER2阴性乳腺癌。
13.根据权利要求6至12中任一项所述的用途,其中所述乳腺癌是局部乳腺癌。
14.根据权利要求6至12中任一项所述的用途,其中所述乳腺癌是转移性乳腺癌。
15.根据权利要求6至14中任一项所述的用途,其中所述乳腺癌是复发性乳腺癌。
16.根据权利要求6至15中任一项所述的用途,其中所述乳腺癌先前已经用内分泌疗法进行治疗。
17.根据权利要求16所述的用途,其中所述治疗是用选择性ER调节剂(SERM)进行的。
18.根据权利要求17所述的用途,其中所述选择性ER调节剂选自由以下项组成的组:它莫西芬、雷洛昔芬、奥培米芬、巴多昔芬、托瑞米芬和拉索昔芬,或前述中任一者的药学上可接受的盐。
19.根据权利要求16所述的用途,其中所述治疗是用选择性ER降解剂(SERD)进行的。
20.根据权利要求19所述的用途,其中所述选择性ER降解剂选自由以下项组成的组:氟维司群、(E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯酸(AZD9496)、(R)-6-(2-(乙基(4-(2-(乙基氨基)乙基)苄基)氨基)-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(elacestrant、RAD1901)、(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(Brilanestrant、ARN-810、GDC-0810)、(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(LSZ102)、(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺(H3B-6545)、(E)-3-(4-((2-(4-氟-2,6-二甲基苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(rintodestrant、G1T48)、D-0502、SHR9549、ARV-471、3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(giredestrant、GDC-9545)、(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-羧酸(SAR439859)、N-[1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基]-6-[(6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基]吡啶-3-胺(AZD9833)、OP-1250和LY3484356,或前述中任一者的药学上可接受的盐。
21.根据权利要求16所述的用途,其中所述治疗是用芳香酶抑制剂进行的。
22.根据权利要求21所述的用途,其中所述芳香酶抑制剂是甾体芳香酶抑制剂。
23.根据权利要求22所述的用途,其中所述甾体芳香酶抑制剂选自由以下项组成的组:依西美坦和睾内酯,或前述中任一者的药学上可接受的盐。
24.根据权利要求21所述的用途,其中所述芳香酶抑制剂是非甾体芳香酶抑制剂。
25.根据权利要求24所述的用途,其中所述非甾体芳香酶抑制剂选自由以下项组成的组:阿那曲唑和来曲唑,或前述中任一者的药学上可接受的盐。
26.根据权利要求6至14中任一项所述的用途,其中所述乳腺癌先前未经过治疗。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962951991P | 2019-12-20 | 2019-12-20 | |
US62/951,991 | 2019-12-20 | ||
PCT/US2020/065401 WO2021127039A1 (en) | 2019-12-20 | 2020-12-16 | Combinations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115087447A true CN115087447A (zh) | 2022-09-20 |
Family
ID=76478158
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080095164.0A Pending CN115087447A (zh) | 2019-12-20 | 2020-12-16 | 组合 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230068370A1 (zh) |
EP (1) | EP4069241A4 (zh) |
JP (1) | JP2023508327A (zh) |
KR (1) | KR20220119658A (zh) |
CN (1) | CN115087447A (zh) |
AU (1) | AU2020407514A1 (zh) |
BR (1) | BR112022012278A2 (zh) |
CA (1) | CA3165350A1 (zh) |
IL (1) | IL294074A (zh) |
MX (1) | MX2022007629A (zh) |
TW (1) | TW202135818A (zh) |
WO (1) | WO2021127039A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015095250A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination cancer therapy of wee1 and mtor inhibitors |
US11479555B2 (en) * | 2018-02-23 | 2022-10-25 | Newave Pharmaceutical Inc. | Substituted 1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidin-3-ones as inhibitors of WEE-1 kinase |
CN117720541A (zh) * | 2018-03-09 | 2024-03-19 | 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 | 取代的1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮 |
-
2020
- 2020-12-16 KR KR1020227024837A patent/KR20220119658A/ko unknown
- 2020-12-16 AU AU2020407514A patent/AU2020407514A1/en active Pending
- 2020-12-16 MX MX2022007629A patent/MX2022007629A/es unknown
- 2020-12-16 EP EP20903410.7A patent/EP4069241A4/en active Pending
- 2020-12-16 IL IL294074A patent/IL294074A/en unknown
- 2020-12-16 US US17/757,483 patent/US20230068370A1/en active Pending
- 2020-12-16 JP JP2022538216A patent/JP2023508327A/ja active Pending
- 2020-12-16 WO PCT/US2020/065401 patent/WO2021127039A1/en unknown
- 2020-12-16 CN CN202080095164.0A patent/CN115087447A/zh active Pending
- 2020-12-16 CA CA3165350A patent/CA3165350A1/en active Pending
- 2020-12-16 BR BR112022012278A patent/BR112022012278A2/pt unknown
- 2020-12-18 TW TW109145123A patent/TW202135818A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2020407514A1 (en) | 2022-07-14 |
KR20220119658A (ko) | 2022-08-30 |
TW202135818A (zh) | 2021-10-01 |
CA3165350A1 (en) | 2021-06-24 |
EP4069241A4 (en) | 2024-01-03 |
EP4069241A1 (en) | 2022-10-12 |
JP2023508327A (ja) | 2023-03-02 |
BR112022012278A2 (pt) | 2022-08-30 |
IL294074A (en) | 2022-08-01 |
WO2021127039A1 (en) | 2021-06-24 |
US20230068370A1 (en) | 2023-03-02 |
MX2022007629A (es) | 2022-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN115038450A (zh) | 组合 | |
CN115427042A (zh) | 组合 | |
CN115023224A (zh) | 组合 | |
CN115135325A (zh) | 组合 | |
CN115087447A (zh) | 组合 | |
CN115103673A (zh) | 组合 | |
CN115023228A (zh) | 组合 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |