CN115032291A - 一种阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法，该方法采用正相高效液相色谱法检测，以直链纤维素‑三（3,5‑二氯苯基氨基甲酸酯）为填充剂，正己烷‑异丙醇‑乙醇混合液为流动相，可以实现对阿托伐他汀钙中间体及其手性异构体的有效分离检测，同时该方法通过方法学验证，具有专属性强、重复性好、灵敏度高、稳定性好的特点，为阿托伐他汀钙手性杂质的控制提供了可靠的依据，有利于保证阿托伐他汀钙原料药和制剂的质量。
Description
技术领域
本发明涉及药品分析检测领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法。
背景技术
他汀类药物被视为血脂异常药物治疗的基石，辉瑞公司研发的阿托伐他汀钙片（商品名为Lipitor，立普妥）是一种强效降酯药。可用于治疗高胆固醇血症及冠心病或冠心病等危症合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者。立普妥拥有20多年的真实世界使用经验，在137个国家使用，其疗效和安全性已在400多个临床试验和2.3亿病人年的临床用药经验中得到证实。众多循证证据和临床实践一致证实立普妥10-80mg能强效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），对于冠心病患者，缺血性卒中患者，糖尿病以及高血压等心血管病高危患者，立普妥被证实能减少主要心血管病事件，并且被证实安全性良好。立普妥1996年末在美国上市， 2004年已成为全球首个销售额突破百亿美元的药品，从1998年至2016年，该药物在全球的总销售额接近了1400亿美元，是医药史上第一个总销售额突破千亿美元大关的重磅药物。阿托伐他汀钙作为常用的临床他汀类药物之一，其目前已在高脂血症的临床治疗中得到了广泛应用，并取得了显著性成效，是截止目前为止全球处方量最多的降胆固醇药物和处方量排名第一的处方药。
阿托伐他汀钙中间体AT-101是合成阿托伐他汀钙的重要中间体，被广泛用于阿托伐他汀钙的合成，其分子式为C40H47FN2O5，化学名为2-[（4R,6R）-6-[2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯基氨甲酰基）-5-异丙基吡咯-1-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯，化学结构式如下：
AT-101
阿托伐他汀钙中间体AT-101的质量控制是阿托伐他汀钙原料药及其制剂产品质量控制的前提。AT-101为手性分子，含有SS、RS两个异构体，其异构体结构如下：
AT-101SS异构体，
AT-101RS异构体。
目前关于阿托伐他汀钙中间体AT-101的检测方法很少，CN112213424A报道了阿托伐他汀钙中间体AT-101的有关物质检测方法，但该方法不能检测控制AT-101异构体。张明颖等（参考非专利文献1）建立了AT-101有关物质的检查方法，但该方法只验证了主峰AT-101的专属性，并未考察主峰与异构体之间的分离度，方法有待进一步改进。任汉城等（参考非专利文献2）采用反相色谱法检测AT-101的有关物质，该方法中，未对AT-101SS异构体进行检测，AT-101及其RS异构体也未达到基线分离。
由于阿托伐他汀钙中间体AT-101与其异构体结构及其相似，分离难度大。现在技术尚不能实现对阿托伐他汀钙中间体AT-101异构体质量的良好控制。异构体的存在会严重影响阿托伐他汀钙AT-101的品质，对AT-101异构体的控制至关重要，因此，亟需提供一种阿托伐他汀钙中间体AT-101异构体的质量控制方法，对于提高阿托伐他汀钙的质量，进而保证广大用药者的安全性具有重要意义。
非专利文献1：张明颖，孙国祥. HPLC法测定阿托伐他汀钙3种中间体的含量和有关物质[J]. 中国药房，2013, 24(1):83-85。
非专利文献2：任汉城，赵海龙. 高效液相色谱法测定阿托伐他汀钙中间体L1的相关物质[J. 医药导报，2014, 33(4):498-500。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的缺陷和不足，提供一种测定阿托伐他汀钙中间体异构体的方法。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法，其特征在于，采用正相高效液相方法检测，包括以下步骤：
（1）系统适用性溶液的配制：取阿托伐他汀钙中间体对照品、阿托伐他汀钙中间体SS异构体、阿托伐他汀钙中间体RS异构体对照品适量，加乙醇溶解，用流动相稀释，即得；
（2）供试品溶液的配制：取阿托伐他汀钙中间体加乙醇溶解后，用流动相稀释，即得；
（3）分别量取系统适用性溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：
色谱柱：直链纤维素-三（3,5-二氯苯基氨基甲酸酯）为填充剂；
检测器：UV检测器；
检测波长：240nm；
流动相：正己烷-异丙醇-乙醇混合液，体积比为95:2:3~97:2:1；
流速：0.8ml/min~1.2ml/min ；
柱温：28℃~32℃；
进样量：10~30μl；
其中，所述阿托伐他汀钙中间体的结构为：
；
阿托伐他汀钙中间体SS异构体的结构为：
；
阿托伐他汀钙中间体RS异构体的结构为：
。
优选地，所述系统适用性溶液中每1ml含AT-101 0.5mg，每1ml含AT-101 SS异构体0.5μg，每1ml含AT-101RS异构体0.5μg。所述供试品溶液浓度为0.5mg/mL。
优选地，所述色谱条件为：色谱柱为DAICEL CHIRALPAK IC柱(4.6mm×250mm，5.0μm)；流动相为正己烷-异丙醇-乙醇混合液的体积比为96：2：2；所述柱温为30°C，流速为1.0ml/min，进样量为20μl。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种阿托伐他汀钙中间体AT-101异构体的测定方法，该方法可实现阿托伐他汀钙中间体AT-101及其异构体的完全分离，有效控制阿托伐他汀钙中间体AT-101的产品质量。该方法简便、重复性好、专属性强，灵敏度高，且经过分析方法验证，能有效地应用于阿托伐他汀钙中间体AT-101的质量控制，为阿托伐他汀钙手性杂质的控制提供了可靠的依据，有利于保证阿托伐他汀钙原料药和制剂的质量。
附图说明
图1是实施例1中系统适用性溶液的高效液相色谱图。
图2 是实施例1中供试品溶液的高效液相色谱图。
图3是AT-101SS异构体定位色谱图。
图4是AT-101RS异构体定位色谱图。
图5是AT-101及AT-101SS异构体检测限溶液色谱图。
图6是AT-101RS异构体检测限溶液色谱图。
图7是AT-101及AT-101SS异构体定量限溶液色谱图。
图8是AT-101RS异构体定量限溶液色谱图。
具体实施方式
为了更清楚、完整的描述本发明的技术方案，以下通过具体实施例进一步详细说明本发明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明，可以在本发明权利限定的范围内进行各种改变。
1、仪器：
高效液相色谱仪，型号安捷伦1100，电子天平梅特勒MS105，紫外分光光度计，岛津UV-2600。
2、试剂：
正己烷（色谱纯），乙醇（色谱纯），异丙醇（色谱纯），生产商均为Scharlau。
3、样品：
AT-101 供试品，批号20171221，来源：杭州新博思生物医药有限公司；
AT-101RS异构体对照品，批号2392-058A12，来源：TLC PharmaceuticalStandards Ltd；
AT-101SS异构体对照品，批号2656-061A2，来源：TLC Pharmaceutical StandardsLtd
实施例1：阿托伐他汀钙中间体AT-101异构体的检测
（1）高效液相色谱条件
色谱柱：直链纤维素-三（3,5-二氯苯基氨基甲酸酯），（4.6mm×250mm，5μm）
流动相：正己烷:异丙醇:乙醇=(96:2:2)
流速：1.0ml/min
检测波长：246nm
柱温：30°C
进样量：20μl
（2）溶液配制：
①AT-101RS异构体定位溶液：精密称取AT-101RS异构体对照品10.57mg，置20ml量瓶中，加1ml乙醇超声溶解后加流动相稀释至刻度，摇匀(浓度：0.5285 mg/ml)。
②AT-101SS异构体定位溶液：精密称取AT-101SS异构体对照品 10.12mg，置20ml量瓶中，加1ml乙醇超声溶解后加流动相稀释至刻度，摇匀(浓度：0.5060 mg/ml)。
③AT-101供试品溶液：精密称取AT-101供试品11.52mg，置20ml量瓶中，加1ml乙醇超声溶解后加流动相稀释至刻度，摇匀(浓度：0.5760mg/ml)。
④AT-101RS异构体贮备液：精密量取溶液①1ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀(浓度：10.57μg /ml)。
⑤AT-101SS异构体贮备液：精密量取溶液②1ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀(浓度：10.12μg /ml)。
⑥系统适用性溶液：精密称取AT-101供试品10.15mg，置20ml量瓶中，加1ml乙醇超声溶解后，精密量取溶液④~⑤各1ml置同一20ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀(AT-101浓度：0.5075mg/ml，异构体浓度：均为0.5μg/ml)。
（3）检测：
分别取系统适用性溶液和供试品溶液，采用上述色谱条件进样，记录色谱图，按照面积归一法计算。
实验结果：系统适用性溶液液相色谱图见图1，供试品溶液液相色谱图见图2，阿托伐他汀钙中间体异构体的检测结果见表1。
表1阿托伐他汀钙中间体异构体的检测结果
实验结果表明，系统适用性溶液和供试品色谱图中，主峰的理论塔板数不低于5000，阿托伐他汀钙中间体AT-101主峰及异构体峰之间的分离度大于1.0；AT-101SS异构体和AT-101RS异构体重叠，其杂质定位溶液的各保留时间与分离度溶液中的保留时间一致；因此，供试品溶液中以AT-101SS异构体和AT-101SR异构体合并控制，不影响对阿托伐他汀钙中间体AT-101的质量控制。
实施例2：方法学验证
（1） 方法专属性试验
按照实施例1溶液配制的方法分别配制AT-101RS异构体定位溶液、AT-101SS异构体定位溶液、AT-101供试品溶液以及系统适用性溶液。
测定方法：精密量取各AT-101RS异构体定位溶液、AT-101SS异构体定位溶液、AT-101供试品溶液以及系统适用性溶液20μl，按照实施例1的色谱条件进行检测，记录色谱图，AT-101SS异构体定位色谱图见图3，AT-101RS异构体定位色谱图见图4。
结果表明：阿托伐他汀钙中间体及其异构体的色谱峰峰形好，分离度符合要求，且溶剂对阿托伐他汀钙中间体及其异构体的测定无干扰，表明该方法专属性好。
（2）精密度试验
按实施例1配制供试品溶液，重复配制6份，采用实施例1色谱条件进样，记录色谱图，按照面积归一法计算，试验结果见表2。
表2 精密度试验结果汇总
精密度试验结果表明，平行配制6份供试品溶液，6针样品AT-101SS异构体和AT-101RS异构体之和的RSD%小于5%，表明本发明检测方法的精密度良好。
（3） 检测限与定量限
① AT-101及AT-101SS异构体检测限溶液：精密量取实施例1中AT-101供试品溶液以及AT-101SS异构体杂质定位溶液适量，稀释制成每1ml中含有0.1μg的混合溶液（相当于供试品溶液的0.02%）；
② AT-101RS异构体检测限溶液：精密量取实施例1中AT-101RS异构体杂质定位溶液适量，稀释制成每1ml中含有0.1μg的溶液（相当于供试品溶液的0.02%）；
③AT-101及AT-101SS异构体定量限溶液：精密量取实施例1中AT-101供试品溶液以及AT-101SS异构体杂质定位溶液适量，稀释制成每1ml中含有0.25μg的混合溶液（相当于供试品溶液的0.05%）；
④ AT-101RS异构体定量限溶液：精密量取实施例1中AT-101RS异构体杂质定位溶液适量，稀释制成每1ml中含有0.25μg的溶液（相当于供试品溶液的0.05%）。
取①~④按照实施例1色谱条件进样，记录色谱图，按照面积归一法计算，检测限试验结果见表3，定量限试验结果见表4。AT-101及AT-101SS异构体检测限溶液色谱图见图5，AT-101RS异构体检测限溶液色谱图见图6，AT-101及AT-101SS异构体定量限溶液色谱图见图7，AT-101RS异构体定量限溶液色谱图见图8。
表3 检测限试验结果
表4定量限试验结果
检测限和定量限试验结果表明：AT-101及其异构体在相对于供试品浓度0.02%时，各自的信噪比S/N均不小于3，在相对于供试品浓度0.05%时，各自的信噪比S/N均大于10，满足杂质检测要求，方法的灵敏度较高，各组分的检测限及定量限均符合要求。
（4）溶液稳定性
仪器及色谱条件均同实施例1。
按照实施例1供试品溶液的配制方法配制样品，于室温下放置一定时间，按照实施例1的色谱条件进样检测，结果见表5。
表5溶液稳定性试验结果
溶液稳定性试验结果表明：供试品溶液在12h内，异构体的最大偏差为小于0.01%，小于0.02%，供试品溶液在室温下12h内稳定。
上述试验结果表明本发明阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法专属性强，重复性好、方法灵敏度高、且稳定性好。
以上实施例使用具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些不偏离本发明主旨的修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，这些不偏离本发明主旨基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (6)
1.一种阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法，其特征在于，采用正相高效液相方法检测，包括以下步骤：
（1）系统适用性溶液的配制：取阿托伐他汀钙中间体对照品、阿托伐他汀钙中间体SS异构体对照品、阿托伐他汀钙中间体RS异构体对照品适量，加乙醇溶解，用流动相稀释，即得；
（2）供试品溶液的配制：取阿托伐他汀钙中间体加乙醇溶解后，用流动相稀释，即得；
（3）分别量取系统适用性溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：
色谱柱：以直链纤维素-三（3,5-二氯苯基氨基甲酸酯）为填充剂；
检测器：UV检测器；
检测波长：240nm；
流动相：正己烷-异丙醇-乙醇混合液，体积比为95:2:3~97:2:1；
流速：0.8ml/min~1.2ml/min ；
柱温：28℃~32℃；
进样量：10~30μl；
其中，所述阿托伐他汀钙中间体的结构为：
；阿托伐他汀钙中间体SS异构体的结构为：
；阿托伐他汀钙中间体RS异构体的结构为：
。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法，其特征在于，系统适用性溶液中每1ml含阿托伐他汀钙中间体0.5mg，每1ml含阿托伐他汀钙中间体SS异构体0.5μg，每1ml含阿托伐他汀钙中间体RS异构体0.5μg。
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液浓度为0.5mg/mL。
4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为DAICEL CHIRALPAK IC柱(4.6mm×250mm，5.0μm) 。
5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法，其特征在于，所述流动相为正己烷-异丙醇-乙醇混合液的体积比为96：2：2。
6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体异构体的检测方法，其特征在于，所述柱温为30°C，流速为1.0ml/min，进样量为20μl。
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