CN114948938A - 白术内酯i在制备预防和/或治疗宫颈癌的药物中的用途 - Google Patents

白术内酯i在制备预防和/或治疗宫颈癌的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了白术内酯I在制备预防和/或治疗宫颈癌的药物中的用途，属于化学药物技术领域。具体提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物在制备预防和/或治疗宫颈癌的药物中的用途。式I所示化合物优选为白术内酯I。本发明还提供了白术内酯I与P2X7R拮抗剂联用在制备预防和/或治疗宫颈癌的药物中的用途。本发明研究表明白术内酯I对人宫颈癌细胞增殖具有显着的抑制作用，白术内酯I可用于制备预防和/或治疗宫颈癌的药物。同时，对于SiHa细胞的增殖的抑制，白术内酯I与P2X7R拮抗剂联合使用可以发挥协同增效作用，其可以取得更好的预防和/或治疗宫颈癌的作用。
Figure DDA0003515191090000011
。

Description

白术内酯I在制备预防和/或治疗宫颈癌的药物中的用途
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及白术内酯I在制备预防和/或治疗宫颈癌的药物中的用途。
背景技术
宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，在女性生殖道肿瘤中高居首位。95％的宫颈癌是由人乳头瘤病毒(HPV)引起的，而 HPV16、18型可以导致至少70％的宫颈癌。尽管HPV疫苗的推广应用，可以实现宫颈癌的一级预防，但受HPV亚型、年龄段及社会经济等条件限制，目前临床上大部分宫颈癌患者被确诊时为IB1期甚至III或IVA期。手术或放化疗损伤机体及阴道局部的免疫功能，破坏机体的阴道微生态，容易导致肿瘤的进展和转移，不能改善远期生存率，影响疾病的预后和生活质量。寻找治疗宫颈癌的新靶点或潜在新药仍是一大挑战。
1972年Burnstock提出以来，嘌呤能信号传导已被认为是全身多种疾病的有希望的靶点。在嘌呤能系统中，越来越多的证据支持嘌呤能P2X7R在不同的癌症中发挥重要作用，包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、急性髓细胞白血病等。除了针对P2X7离子通道的研究外，从天然产物中开发潜在的抗-靶向嘌呤能受体的抗癌药物也受到研究。
白术内酯I(Atractylenolide-I，Atr-I)是一种从中药白术中提取的天然产物，在之前的研究中被发现对人类结直肠癌细胞、卵巢癌细胞、乳腺癌、胃癌和膀胱癌细胞敏感。然而，由于不同癌症的病机不同，治疗方法存在差异，白术内酯I对宫颈癌是否具有抗肿瘤活性，能否用于治疗人宫颈癌，尚不能判断，也未见相关报道。
Figure BDA0003515191070000011
发明内容
本发明的目的在于提供白术内酯I在制备预防和/或治疗宫颈癌的药物中的用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物在制备预防和/或治疗宫颈癌的药物中的用途：
Figure BDA0003515191070000021
其中，R1、R2分别独立选自氢、C1～C6烷基、卤素、羧基、羟基、氨基。
进一步地，所述化合物为式II所示：
Figure BDA0003515191070000022
其中，R1、R2分别独立选自氢、C1～C6烷基、卤素、羧基、羟基、氨基。
进一步地，所述化合物为白术内酯I，其结构为如下化合物：
Figure BDA0003515191070000023
进一步地，所述宫颈癌为HPV16和/或HPV18导致的宫颈癌。
进一步地，所述药物为抑制Hela细胞和/或SiHa细胞增殖的药物；和/ 或，所述药物为抑制Hela细胞和/或SiHa细胞克隆的药物；和/或，所述药物为促进细胞质膜破坏释放LDH的药物。
进一步地，所述药物为抑制P2X7受体蛋白表达的药物。
本发明还提供了一种预防和/或治疗宫颈癌的药物组合物，它是由前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物和P2X7R拮抗剂组成；
优选地，所述前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物与P2X7R拮抗剂的摩尔比为(1～10)：1；
更优选地，所述前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物与P2X7R拮抗剂的摩尔比为(2～4)：1。
本发明还提供了前述的药物组合物在制备预防和/或治疗宫颈癌的药物中的用途；
优选地，所述宫颈癌为HPV16导致的宫颈癌；
更优选地，所述药物为抑制SiHa细胞增殖的药物；和/或，所述药物为抑制SiHa细胞克隆的药物；和/或，所述药物为促进细胞质膜破坏释放LDH 的药物；和/或，所述药物为抑制P2X7受体蛋白表达的药物。
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物和P2X7R拮抗剂联用在制备预防和/或治疗宫颈癌的药物中的用途；
优选地，所述前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物与P2X7R拮抗剂的摩尔比为(1～10)：1；
和/或，所述宫颈癌为HPV16导致的宫颈癌；
更优选地，所述前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物与P2X7R拮抗剂的摩尔比为(2～4)：1；
和/或，所述药物为抑制SiHa细胞增殖的药物；和/或，所述药物为抑制 SiHa细胞克隆的药物；和/或，所述药物为促进细胞质膜破坏释放LDH的药物；和/或，所述药物为抑制P2X7受体蛋白表达的药物。
本发明还提供了一种预防和/或治疗宫颈癌的药物，它是以前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物，或前述的药物组合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明研究表明白术内酯I对人宫颈癌细胞增殖具有显着的抑制作用，白术内酯I可用于制备预防和/或治疗宫颈癌的药物。同时，对于SiHa细胞的增殖的抑制，白术内酯I与P2X7R拮抗剂联合使用可以发挥协同增效作用，其可以取得更好的预防和/或治疗宫颈癌的作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为白术内酯I对Hela细胞和SiHa细胞增殖活性的影响。
图2为BzATP对Hela细胞和SiHa细胞增殖活性的影响。
图3为JNJ对Hela细胞和SiHa细胞增殖活性的影响。
图4为白术内酯I和BzATP联合用药对Hela细胞和SiHa细胞增殖活性的影响。
图5为白术内酯I和JNJ联合用药对Hela细胞和SiHa细胞增殖活性的影响。
图6为白术内酯I对Hela细胞和SiHa细胞克隆增殖的影响。
图7为白术内酯I和BzATP联合用药对Hela细胞和SiHa细胞克隆增殖的影响。
图8为白术内酯I和JNJ联合用药对Hela细胞和SiHa细胞克隆增殖的影响。
图9为白术内酯I对Hela细胞和SiHa细胞LDH释放的影响。
图10为白术内酯I和BzATP联合用药对Hela细胞和SiHa细胞LDH释放的影响。
图11为白术内酯I和JNJ联合用药对Hela细胞和SiHa细胞LDH释放的影响。
图12为白术内酯I+BzATP分别处理Hela细胞和SiHa细胞后流式细胞检测结果。
图13为白术内酯I+BzATP分别处理Hela细胞和SiHa细胞后细胞凋亡统计结果。
图14为白术内酯I+JNJ分别处理Hela细胞和SiHa细胞后流式细胞检测结果。
图15为白术内酯I+JNJ分别处理Hela细胞和SiHa细胞后细胞凋亡统计结果。
图16为白术内酯I处理Hela细胞P2X7蛋白表达Western Blot测定结果。
图17为白术内酯I处理SiHA细胞P2X7蛋白表达Western Blot测定结果。
具体实施方式
除另有说明外，本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、白术内酯I对宫颈癌细胞的抑制作用研究
一、实验方法
细胞系选择人源宫颈癌Hela(HPV18+)、Siha(HPV16+)细胞系。
实验药物：白术内酯I、LPS(100ng/ml)、P2X7R激动剂BzATP、P2X7R 拮抗剂JNJ。
1、细胞增殖实验
用CCK-8试剂盒对细胞活力进行测定：将细胞(细胞密度：每孔1000 个细胞)接种在96孔板中培养24h贴壁后，用不同浓度(0、2.5、5、10、 20、40、60、80、100、160μM)的白术内酯I、不同浓度(0、10、100、1000μM) 的P2X7R激动剂BzATP、不同浓度(0、2.5、5、10、20、40、80、100、1000μM) 的P2X7R拮抗剂JNJ分别刺激细胞不同时间(24、48、72小时)，同时用白术内酯I 40μM+BzATP 100μM、白术内酯I 80μM+BzATP 100μM、白术内酯I 40μM+JNJ 20μM、白术内酯I 80μM+JNJ 20μM分别刺激细胞24、48 或72小时。通过使用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)检测细胞增殖。根据以上实验结果，计算出以上最佳细胞增殖抑制浓度的白术内酯I、JNJ、BzATP。
2、细胞毒性实验(乳酸脱氢酶(LDH)释放实验)
细胞在96孔板(细胞密度：每孔1000个细胞)中分别培养24、48、72 小时。根据“细胞增殖实验”的实验结果，选择40μM白术内酯I、80μM白术内酯I、JNJ 20μM、BzATP 100μM、白术内酯I 40μM+BzATP 100μM、白术内酯I 80μM+BzATP 100μM、白术内酯I 40μM+JNJ 20μM、白术内酯I 80μM+JNJ 20μM分别培养细胞24、48、72小时后，将细胞培养上清液转移到新的96孔板中进行LDH分析，LDH检测试剂盒(Beyotime Biotechnology, Shanghai,China)检测细胞毒性。
3、细胞周期检测实验
使用膜联蛋白V-AF647/PI凋亡试剂盒(E-CK-A213；Elabscience biotechnology，武汉，中国)测量凋亡细胞的比例。取对数生长期细胞，将细胞以1×106个/ml悬浮液密度种植到培养瓶中，放在CO2培养箱中培养24 小时，加入白术内酯I 40μM+BzATP 100μM、白术内酯I 80μM +BzATP100μM、白术内酯I 40μM+JNJ 20μM、白术内酯I 80μM+JNJ 20μM、白术内酯I 40μM、白术内酯I 80μM刺激细胞液培养48小时，并用PBS洗涤两次，然后重悬于500μl结合缓冲液中。再分别向细胞悬液中加入5μl膜联蛋白V-AF647和5μl PI后，在FACSCalibur流式细胞仪(BD Biosciences， San Jose，CA，USA)上分析细胞周期。使用FlowJo软件(FlowJo,Ashland, OR,USA)分析数据。
4、细胞克隆实验
将SiHa细胞、Hela细胞分别以1×105个/ml悬浮液密度种植到培养瓶中，放在CO2培养箱中培养48h，将细胞以100个/ml接种到培养皿中，用不同浓度(0μM、20μM、40μM、80μM)的白术内酯I处理细胞，用0.1％结晶紫溶液染色计算细胞克隆存活率。
5、Western Blot实验测定P2X7表达情况
用RIPA细胞裂解液提取白术内酯I(0，20，40，80μM)处理48小时后的Hela、SiHa细胞培养液蛋白，用BCA试剂盒测定蛋白浓度。加入蛋白样品和检测试剂缓冲液，煮沸变性后，电泳转膜，5％脱脂奶粉封闭1h，加入一抗，4℃孵育过夜，1*TBST洗涤3次，二抗37℃孵育1h，加入ECL暴光液暴光成像。
二、实验结果
1、细胞增殖实验结果
图1～3的CCK8测定结果显示：白术内酯I以剂量和时间依赖性方式显著抑制Hela细胞和SiHa细胞的生长，其中Hela细胞对白术内酯I高度敏感，而SiHa细胞对白术内酯I表现出更高的耐受性，白术内酯I对Hela细胞的抑制效果显著优于SiHa细胞；BzATP和JNJ也以剂量和时间依赖性方式显著抑制Hela细胞和SiHa细胞的生长，其中相对Hela细胞，SiHa细胞对BzATP 更敏感；Hela细胞和SiHa细胞均对JNJ敏感。白术内酯I最佳抑制浓度分别为40μM-Hela细胞、80μM-SiHa细胞。
图4结果显示：当用白术内酯I 40μM和白术内酯I 40μM+BzATP 100μM 处理Hela细胞，用白术内酯I 80μM和白术内酯I 80μM+BzATP 100μM处理 SiHa细胞后，结果表明：对于Hela细胞，BzATP与白术内酯I联合使用，不仅不能增强白术内酯I对Hela细胞活性的抑制作用，反而减弱了白术内酯 I对Hela细胞活性的抑制作用；对于SiHa细胞，BzATP与白术内酯I联合使用，也不能增强白术内酯I对SiHa细胞活性的抑制作用。实验结果说明P2X7R 激动剂BzATP与白术内酯I联合使用对于抑制宫颈癌细胞生长没有协同增效作用，反而对于抑制Hela细胞生长有拮抗作用。可见P2X7R激动剂与白术内酯I联合使用不利于预防和/或治疗宫颈癌。
图5结果显示：当用白术内酯I 40μM和白术内酯I 40μM+JNJ 20μM处理Hela细胞，用白术内酯I 80μM和白术内酯I 80μM+JNJ 20μM处理SiHa 细胞后，结果表明：对于Hela细胞，JNJ与白术内酯I联合使用不能增强白术内酯I对Hela细胞活性的抑制作用；对于SiHa细胞，JNJ与白术内酯I 联合使用，可以增强白术内酯I对SiHa细胞活性的抑制作用。实验结果说明 P2X7R拮抗剂JNJ与白术内酯I联合使用对于抑制宫颈癌SiHa细胞生长有协同增效作用。P2X7R拮抗剂与白术内酯I联合使用有望增强预防和/或治疗宫颈癌的效果。
2、细胞克隆增殖实验结果
白术内酯I分别处理两种细胞系后，相比于SiHa细胞，白术内酯I更能抑制Hela细胞克隆增殖(图6)。白术内酯I+BzATP 100μM分别处理Hela 细胞和SiHa细胞后发现白术内酯I和BzATP联合使用不仅不能显著抑制Hela 细胞和SiHa细胞克隆增殖，与单独使用白术内酯I相比反而会促进Hela细胞克隆增殖(图7)。白术内酯I和JNJ联合使用分别处理Hela细胞和SiHa 细胞后发现其更能显著抑制SiHa细胞克隆增殖(图8)。结果与前述一致，说明白术内酯I可以抑制Hela细胞和SiHa细胞增殖，同时，白术内酯I和 JNJ联合使用对抑制SiHa细胞增殖发挥了协同增效作用。
3、LDH释放测定实验结果
研究发现：白术内酯I可以破坏Hela细胞和SiHa细胞的细胞质膜的完整性，促进LDH释放，在处理后72小时最为明显(图9)。白术内酯I和 BzATP联合使用处理Hela、SiHa细胞，LDH释放受到显着抑制(图10)，白术内酯I和JNJ联合使用处理SiHa细胞，发现SiHa细胞LDH释放在48 小时后(图11)显着升高。
4、细胞周期检测实验结果
流式细胞术的结果表明：BzATP抑制了白术内酯I对Hela细胞诱导的细胞凋亡，对白术内酯I对SiHa细胞诱导的细胞凋亡没有影响(图12和13)。 JNJ可以促进白术内酯I诱导SiHa细胞凋亡，对白术内酯I诱导Hela细胞凋亡没有影响(图14和15)。
5、WB检测P2X7表达结果
在白术内酯I处理的Hela细胞和SiHa细胞中观察到P2X7受体蛋白的表达降低。说明白术内酯I抑制宫颈癌细胞活性中，P2X7受体参与了作用。
综上，本发明研究表明白术内酯I对人宫颈癌细胞增殖具有显着的抑制作用，白术内酯I可用于制备预防和/或治疗宫颈癌的药物。同时，对于SiHa 细胞的增殖的抑制，白术内酯I与P2X7R拮抗剂联合使用可以发挥协同增效作用，其可以取得更好的预防和/或治疗宫颈癌的作用。

Claims (10)

1.式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物在制备预防和/或治疗宫颈癌的药物中的用途：
Figure FDA0003515191060000011
其中，R1、R2分别独立选自氢、C1～C6烷基、卤素、羧基、羟基、氨基。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物为式II所示：
Figure FDA0003515191060000012
其中，R1、R2分别独立选自氢、C1～C6烷基、卤素、羧基、羟基、氨基。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述化合物为白术内酯I，其结构为如下化合物：
Figure FDA0003515191060000013
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述宫颈癌为HPV16和/或HPV18导致的宫颈癌。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物为抑制Hela细胞和/或SiHa细胞增殖的药物；和/或，所述药物为抑制Hela细胞和/或SiHa细胞克隆的药物；和/或，所述药物为促进细胞质膜破坏释放LDH的药物。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物为抑制P2X7受体蛋白表达的药物。
7.一种预防和/或治疗宫颈癌的药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物和P2X7R拮抗剂组成；
优选地，所述权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物与P2X7R拮抗剂的摩尔比为(1～10)：1；
更优选地，所述权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物与P2X7R拮抗剂的摩尔比为(2～4)：1。
8.权利要求7所述的药物组合物在制备预防和/或治疗宫颈癌的药物中的用途；
优选地，所述宫颈癌为HPV16导致的宫颈癌；
更优选地，所述药物为抑制SiHa细胞增殖的药物；和/或，所述药物为抑制SiHa细胞克隆的药物；和/或，所述药物为促进细胞质膜破坏释放LDH的药物；和/或，所述药物为抑制P2X7受体蛋白表达的药物。
9.权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物和P2X7R拮抗剂联用在制备预防和/或治疗宫颈癌的药物中的用途；
优选地，所述权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物与P2X7R拮抗剂的摩尔比为(1～10)：1；
和/或，所述宫颈癌为HPV16导致的宫颈癌；
更优选地，所述权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物与P2X7R拮抗剂的摩尔比为(2～4)：1；
和/或，所述药物为抑制SiHa细胞增殖的药物；和/或，所述药物为抑制SiHa细胞克隆的药物；和/或，所述药物为促进细胞质膜破坏释放LDH的药物；和/或，所述药物为抑制P2X7受体蛋白表达的药物。
10.一种预防和/或治疗宫颈癌的药物，其特征在于：它是以权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物，或权利要求7所述的药物组合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
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