CN114935595A - 一种微针生物传感器的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本申请实施例提供一种微针生物传感器的制造方法，属于医疗器械技术领域，所述方法包括：提供模具，所述模具上形成有微针阵列；将液态聚合物材料铸造在所述模具上，干燥后脱模，形成传感器基底，所述传感器基底上具有内部中空的空心微针阵列；穿透所述空心微针阵列中每个微针的尖端；在所述传感器基底上形成工作电极和电源电极，所述工作电极和所述电源电极分别覆盖一部分的所述空心微针阵列。通过本申请实施例提供的一种微针生物传感器的制造方法，可以提高微针传感器的生物可降解或生物兼容性能力，同时可以将空心微针阵列作为注入通道用于药物注射，提高了微针传感器使用的便利性。

Description

一种微针生物传感器的制造方法
技术领域
本申请实施例涉及医疗器械技术领域，具体而言，涉及一种微针生物传感器的制造方法。
背景技术
微针阵列生物传感器是在微针阵列的表面沉积一层生物识别分子，当微针阵列生物传感器刺入人体时，微针阵列上的生物识别分子会与组织液中的生物分子进行反应并产生电子，将目标浓度以电信号表示出来。微针阵列生物传感器在进行人体检测时不会碰到皮下的痛觉神经，具有无痛、操作简单与安全无感染等优势。
但是，目前的微针传感器在生物可降解或生物兼容性方面的效果不太理想。
发明内容
本申请实施例提供一种微针生物传感器的制造方法，旨在提高微针传感器的生物可降解或生物兼容性能力。
本申请实施例第一方面提供一种微针生物传感器的制造方法，所述方法包括：
提供模具，所述模具上形成有微针阵列图案或微针孔阵列图案；
将液态聚合物材料铸造在所述模具上，干燥后脱模，形成传感器基底，所述传感器基底上具有内部中空的空心微针阵列；其中，所述液态聚合物材料为生物可降解材料或生物兼容性材料；
穿透所述空心微针阵列中每个微针的尖端；
在所述传感器基底上形成工作电极和电源电极，所述工作电极和所述电源电极分别覆盖一部分的所述空心微针阵列。
可选地，所述液态聚合物材料包括：壳聚糖、聚乳酸、丝素蛋白或热塑性聚氨酯。
可选地，在所述传感器基底上形成工作电极和电源电极中，所述方法包括：
在所述传感器基底上所述空心微针阵列凸出的一侧形成工作电极和电源电极；
或者，在所述传感器基底上所述空心微针阵列内凹的一侧形成工作电极和电源电极。
可选地，所述工作电极包括层叠设置在所述传感器基底上的电极层、普鲁士蓝层和试剂酶层；在所述传感器基底上形成工作电极之中，所述方法包括：
通过蒸镀或溅射工艺将电极层形成在所述传感器基底上，以使所述电极层覆盖一部分的所述空心微针阵列；
在所述电极层远离所述传感器基底的一侧形成普鲁士蓝层；
在所述普鲁士蓝层远离所述电极层的一侧形成试剂酶层；
在所述试剂酶层远离所述普鲁士蓝层的一侧形成生物兼容聚合物层。
可选地，所述工作电极与所述电源电极之间具有隔断区域。在所述传感器基底上形成工作电极和电源电极之前，所述方法还包括：
在所述传感器基底上形成隔水层。
可选地，在穿透所述空心微针阵列中每个微针的尖端中，所述方法包括：
通过金属针阵列穿透所述空心微针阵列中每个微针的尖端，其中，所述金属针阵列的钢针与所述空心微针阵列的微针一一对应。
可选地，所述模具的材料为聚二甲基硅氧烷。
本申请实施例第二方面提供一种微针生物传感器的应用，包括如本申请实施例第一方面提供的微针生物传感器的制造方法所制造的微针传感器，所述微针传感器包括传感器基底及形成在传感器基底上的空心微针阵列：
将所述空心微针阵列作为注入通道用于药物注射。
有益效果：
本申请提供一种微针生物传感器的制造方法，通过将液态聚合物材料铸造在具有微针阵列图案或微针孔阵列图案的模具上，在进行干燥后脱模，从而形成具有内部中空的空心微针阵列的传感器基底，再穿透空心微针阵列中每个微针的尖端，同时在传感器基底上形成工作电极和电源电极，如此便完成了微针传感器的制造；通过直接利用模具形成带有空心微针阵列的传感器基底，使得传感器基底的材料可以选择生物可降解材料或生物兼容性材料，从而可以有效提高微针传感器的生物可降解能力或生物兼容性能力。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对本申请实施例的描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请一实施例提出的一种微针生物传感器的制造方法的步骤流程图；
图2是本申请一实施例提出的一种微针生物传感器的制造方法中模具制造的步骤流程图；
图3是本申请一实施例提出的一种微针生物传感器的制造方法中传感器基底制造的步骤流程图；
图4是本申请一实施例提出的一种微针生物传感器的制造方法中工作电极制造的步骤流程图；
图5是本申请一实施例提出的一种微针生物传感器一面的电子显微镜扫描图；
图6是本申请一实施例提出的一种微针生物传感器另一面的电子显微镜扫描图图；
图7是本申请一实施例提出的一种微针生物传感器的结构示意图；
图8是图7中a-a’剖线的剖面结构示意图；
图9是本申请一实施例提出的另一种微针生物传感器的结构示意图；
图10是图9中b-b’剖线的剖面结构示意图；
图11是本申请一实施例提出的另一种微针生物传感器的结构示意图；
图12是本申请一实施例提出的另一种微针生物传感器的结构示意图；
图13是本申请一实施例提出的微针生物传感器在检测不同浓度的模拟组织液中的葡萄糖浓度时，产生的电流随时间变化的曲线图；
图14是本申请一实施例提出的微针生物传感器在检测不同浓度的模拟组织液中的葡萄糖浓度时，产生的电流增幅随葡萄糖浓度大小变化的校准曲线图。
附图标记说明：1、传感器基底；2、空心微针阵列；3、工作电极；4、电源电极；41、作用电极；42、参比电极；43、对电极；A、隔断区域。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
图1示出了一种微针生物传感器的制造方法的步骤流程图。参照图1所示，本申请提供一种微针生物传感器的制造方法，所述方法包括如下步骤：
步骤100：提供模具，模具上形成有微针阵列图案或微针孔阵列图案。
具体地，在制作带有微针阵列图案或微针孔阵列图案的模具前，需要先提供具有负图案的成型模板，此处的负图案是指为形成微针阵列图案或微针孔阵列图案而设置的图案。具有负图案的成型模板可以选择购买现有的模板或者利用激光切割机自制。
参照图2所示，为本申请实施例公开的一种制作具有微针图案阵列的模具的方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1001：利用紫外臭氧处理成型模板5min，以在成型模板上形成亲水面；
步骤1002：利用5％辛基三氯硅烷在苯蒸汽中孵育成型模板16min，孵育温度为60℃，使成型模板的表面硅烷化；
步骤1003：将制作模具的液态材料倒入改性的成型模板中，并在烘箱内加热2h，加热温度为80℃；
步骤1004：待模具固化后，将模具与成型模板脱离，得到带有微针阵列的模具。
在具体应用时，模具和成型模板的材料都可以选用聚二甲基硅氧烷，可以降低模具和成形模板的所需成本，从而进一步降低微针生物传感器的制造成本。同时，在上述步骤中，制作模具时所采用的加热温度和加热时间可以根据模具或成型模板的材料进行调整。
步骤102：将液态聚合物材料铸造在模具上，干燥后脱模，形成传感器基底1，传感器基底1上具有内部中空的空心微针阵列2；其中，液态聚合物材料为生物可降解材料或生物兼容性材料。
具体地，液态聚合物材料可以为生物可降解材料，如壳聚糖、聚乳酸、丝素蛋白；也可以为生物兼容性材料，如热塑性聚氨酯；在采用生物可降解材料时，使得微针传感器具有可降解能力，在使用后可以自然分解；而采用生物兼容性材料，则使得微针传感器的生物兼容性较强，在使用时可以避免对人体造成损害。
参照图3所示，为本申请实施例公开的一种制作壳聚糖材料的传感器基底的方法，所述方法包括如下步骤：
步骤1011：将7％壳聚糖溶解在2％醋酸中，并利用电磁搅拌器搅拌24h，随后利用超声波去除壳聚糖溶液中的泡沫。
步骤1012：将壳聚糖溶液注入模具中，同时利用烤箱加热30min，加热温度为60℃。
步骤1013：在干燥完成后，将形成的壳聚糖材质的传感器基底1与模具脱离。
这样，参照图5和图6所示，便形成了具备中空的空心微针阵列2的传感器基底1；其中，参照图7和图9所示，空心微针阵列2的微针的形状可以是棱锥或圆锥。
同时，在选用其他材料制作传感器基底1时，传感器基底的加热时间和加热温度也可以根据材料进行调整。
步骤102：穿透空心微针阵列2中每个微针的尖端。
具体地，可以选用金属针阵列来进行穿透，且金属针阵列的尺寸和位置需要与传感器基底1对齐，即金属针阵列中的每个金属针与空心微针阵列2 中的每个微针一一对应。
在具体应用时，可以选用不锈钢针阵列来穿透空心微针阵列2中每个微针阵列的尖端，从而使每个微针尖端获得明显的孔洞，这样在利用微针生物传感器来进行检测时，被检测的溶液中的有效物质便可以穿过微针尖端出的孔洞流入空心的微针内部；在其他实施例中，也可以选用其他硬质材料的针阵列来穿透空心微针阵列2。
步骤103：在传感器基底1上形成工作电极3和电源电极4，工作电极3 和电源电极4分别覆盖一部分的空心微针阵列2。
具体地，参照图8所示，在制作工作电极3和电源电极4时，可以在传感器基底1上空心微针阵列2凸出的一侧制作；参照图10所示，工作电极3 和电源电极4也可以在传感器基底1上空心微针阵列2内凹的一侧制作；并且在空心微针阵列2凸出的一侧制作工作电极3和电源电极4时，可以选择不穿透空心微针阵列2，因为此时只需将微针与被检测溶液接触即可，无需被检测溶液流入空心微针阵列2内部。
同时，工作电极3包括层叠设置在传感器基底1上的电极层、普鲁士蓝层、试剂酶层和生物兼容性聚合物层，其中电极层可以选用Au，而电源电极4一般则包括电极层。
在具体应用时，如图11所示，电源电极4可以只包括一个作用电极41，此时作用电极41可以同时起到连通电路和稳定电压的作用，作用电极41的材料可以选用Ag/AgCl；如图12所示，电源电极2也可以包括一个参比电极42和一个对电极43，此时参比电极42起到稳定电压的作用，对电极43 起到连通电路的作用；对电极43的材料可以选用Au或Pt；参比电极42的材料可以选用Ag/AgCl。
参照图4所示，为本申请实施例公开的一种制作工作电极的方法，所述方法包括：
步骤1031：通过蒸镀或溅射工艺将电极层形成在传感器基底1上，以使电极层覆盖一部分的空心微针阵列2。
具体地，在采用蒸镀或溅射工艺来形成电极层时，需要选用带孔洞的掩模板进行蒸镀或溅射，从而实现电极层的图案化。
步骤1032：在电极层远离传感器基底1的一层形成普鲁士蓝层。
具体地，普鲁士蓝层是通过电镀工艺形成在传感器基底1上的。
步骤1033：在普鲁士蓝层远离电极层的一侧形成试剂酶层。
具体地，通过在普鲁士蓝层上覆盖液态的试剂酶，再对液态的试剂酶进行加热干燥，从而形成试剂酶层。
步骤1034：在试剂酶层远离普鲁士蓝的一层形成生物兼容性聚合物层。
具体地，通过在试剂酶层上覆盖液态的生物兼容性聚合物，再对液态的生物兼容性聚合物进行加热干燥，从而形成生物兼容性聚合物层。生物兼容性聚合物层可以选用全氟磺酸，生物兼容性聚合物层可以避免普鲁士蓝层对人体造成损害。
这样，在工作电极3接触到被检测溶液时，试剂酶可以与被检测溶液中的对应分析物发生反应，并通过试剂酶反应产生产物，产物会在工作电极3 上进行氧化或者还原反应产生电信号的变化。
最终形成的微针生物传感器如图7和图9所示，通过将液态聚合物材料铸造在具有微针阵列图案或微针孔阵列图案的模具上，在进行干燥后脱模，从而形成具有内部中空的空心微针阵列2的传感器基底1，再穿透空心微针阵列2中每个微针的尖端，同时在传感器基底1上形成工作电极3和电源电极4，如此便完成了微针传感器的制造；通过直接利用模具形成带有空心微针阵列2的传感器基底1，使得传感器基底的材料可以选择生物可降解材料或生物兼容性材料，从而可以有效提高微针传感器的生物可降解能力或生物兼容性能力。
同时，参照图7和图9所示，为了避免工作电极3和电源电极4距离过近而产生短路的情况，在传感器基底1上且位于工作电极3和电源电极4之间设置有隔断区域A，即，位于隔断区域A内的空心微针阵列2未被工作电极3或电源电极4覆盖。此外，参照图11所示，隔断区域A内也可以不形成空心微针阵列2。
在一种实施例中，在传感器基底1选用壳聚糖材质时，为了避免由于壳聚糖容易吸收水分和膨胀而导致空心微针阵列2被破坏，在形成工作电极3 和电源电极4之前，还可以在传感器基底1上形成隔水层，以避免传感器基底1与溶液接触。
在具体应用时，隔水层可以选用对二甲苯。
此外，在传感器基底1选用不溶于水的材料时，则可以不设置隔水层。
参照图13所示，为本申请实施例公开的微针生物传感器在检测不同浓度的模拟组织液中的葡萄糖浓度时，产生的电流随时间变化的曲线图。由图 13可知，在模拟组织液中的葡萄糖浓度越大时，微针生物传感器所产生的电流也越大。
根据图13所得到的不同浓度下的电流值大小，再以模拟组织液中的葡萄糖浓度大小为横轴，以随葡萄糖浓度增大而增加的电流幅值大小为纵轴，可以得到如图12所示的坐标系，同时在该坐标系中标出不同浓度下的电流幅值，即标出图14中的多个坐标点，并将这些坐标点以直线相连，最终得到图14中的校准曲线。
最终，根据检测数据可以得到电流增幅与葡萄糖浓度之间的表达式为：
y＝0.117x-0.166
其中，y代表电流增幅大小，x代表葡萄糖浓度大小。
而根据上述表达式，利用本申请实施例公开的微针传感器检测待检测组织液中的葡萄糖浓度时，在得到检测出来的电流值后，便可以根据公式计算得出待检测组织液中的葡萄糖浓度。
本申请实施例还公开一种微针生物传感器的应用，包括如本申请实施例一提供的微针生物传感器的制造方法所制造的微针传感器，所述微针传感器包括传感器基底及形成在传感器基底上的空心微针阵列；其中，将所述空心微针阵列作为注入通道用于药物注射。
通过在空心微针阵列2的微针上形成孔洞，使得微针传感器在实际应用时，例如，在使用微针传感器对人体组织液中的葡萄糖浓度时，可以将空心微针阵列2中的带有孔洞的空心微针作为注入通道朝向人体内注入药物，并且根据微针传感器测试的葡萄糖浓度选择注入药物的类型及速率等，从而使得微针传感器的使用更加便利；这也是在本申请中微针传感器需要形成具有空心微针阵列2的传感器基底1的主要原因。
需要说明的是，本说明书中的各个实施例均采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可。
还需要说明的是，在本文中，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本申请和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本申请的限制。此外，诸如“第一”和“第二”之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序，也不能理解为指示或暗示相对重要性。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的相同要素。
以上对本申请所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请，本说明书内容不应理解为对本申请的限制。同时，对于本领域的一般技术人员，依据本申请，在具体实施方式及应用范围上均会有不同形式的改变之处，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举，而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本申请的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种微针生物传感器的制造方法，其特征在于，所述方法包括：
提供模具，所述模具上形成有微针阵列图案或微针孔阵列图案；
将液态聚合物材料铸造在所述模具上，干燥后脱模，形成传感器基底，所述传感器基底上具有空心微针阵列；其中，所述液态聚合物材料为生物可降解材料或生物兼容性材料；
穿透所述空心微针阵列中每个微针的尖端；
在所述传感器基底上形成工作电极和电源电极，所述工作电极和所述电源电极分别覆盖一部分的所述空心微针阵列。
2.根据权利要求1所述的微针生物传感器的制造方法，其特征在于：
所述液态聚合物材料包括：壳聚糖、聚乳酸、丝素蛋白或热塑性聚氨酯。
3.根据权利要求1所述的微针生物传感器的制造方法，其特征在于，在所述传感器基底上形成工作电极和电源电极中，所述方法包括：
在所述传感器基底上所述空心微针阵列凸出的一侧形成工作电极和电源电极；
或者，在所述传感器基底上所述空心微针阵列内凹的一侧形成工作电极和电源电极。
4.根据权利要求1所述的微针生物传感器的制造方法，其特征在于，所述工作电极包括层叠设置在所述传感器基底上的电极层、普鲁士蓝层、试剂酶层和生物兼容聚合物层；在所述传感器基底上形成工作电极之中，所述方法包括：
通过蒸镀或溅射工艺将电极层形成在所述传感器基底上，以使所述电极层覆盖一部分的所述空心微针阵列；
在所述电极层远离所述传感器基底的一侧形成普鲁士蓝层；
在所述普鲁士蓝层远离所述电极层的一侧形成试剂酶层；
在所述试剂酶层远离所述普鲁士蓝层的一侧形成生物兼容聚合物层。
5.根据权利要求1所述的微针生物传感器的制造方法，其特征在于：
所述工作电极与所述电源电极之间具有隔断区域。
6.根据权利要求1所述的微针生物传感器的制造方法，其特征在于，在所述传感器基底上形成工作电极和电源电极之前，所述方法还包括：
在所述传感器基底上形成隔水层。
7.根据权利要求1所述的微针生物传感器的制造方法，其特征在于，在穿透所述空心微针阵列中每个微针的尖端中，所述方法包括：
通过金属针阵列穿透所述空心微针阵列中每个微针的尖端，其中，所述金属针阵列的金属针与所述空心微针阵列的微针一一对应。
8.根据权利要求1所述的微针生物传感器的制造方法，其特征在于：
所述模具的材料为聚二甲基硅氧烷。
9.一种微针生物传感器的应用，包括如权利要求1-8任一项所述的微针生物传感器的制造方法所制造的微针传感器，所述微针传感器包括传感器基底及形成在传感器基底上的空心微针阵列，其特征在于：
将所述空心微针阵列作为注入通道用于药物注射。
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