CN114935526A - 一种测量干法制粒片体包封密度的装置及测量方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种测量干法制粒片体包封密度的装置及测量方法，测量干法制粒片体包封密度的装置包括主机、称量台和水箱，主机设置有控制面板和显示面板，水箱可拆卸地安装在主机的顶端，称量台包括支架和盖板，支架呈H形，支架固定安装在主机的顶部，盖板固定安装在支架的顶端，盖板的底端悬挂有一金属平台，金属平台上可拆卸地安装有抗漂浮架。本发明还公开了一种基于前述装置的测量方法，无需压缩待测片体，即可保证包封密度测定的准确度，同时还能够节省操作步骤，缩短测量时间，保证了制粒工艺的批间重现性，进一步提升了工艺放大生产的稳定性。

Description

一种测量干法制粒片体包封密度的装置及测量方法

技术领域

本发明涉及制剂包封方法和设备技术领域，具体涉及一种测量干法制粒片体包封密度的装置及测量方法。

背景技术

固体制剂是目前上市药品的主要剂型，其中大部分固体制剂为克服粉末流动性差等问题，选择通过制粒的方式进行生产，而干法制粒工艺因具有可连续化生产及放大简易的特点已成为固体制剂生产的主要工艺之一。同时，干法制粒颗粒的质量控制，尤其是干法制粒的片体包封密度，对于药品的最终产品质量具有举足轻重的影响。然而，国内大多数企业因缺少合适的干法制粒片体包封密度测试方法或设备，只能通过测试干法制粒后颗粒的粉体学性质（粒径分布或堆/振实密度）进行干法制粒稳定性的质量控制，从而导致该工艺在批间重现性或放大生产稳定性上存在波动。

由于干法制粒颗粒的粉体学性质无法直接反映干法制粒片体的质量属性，故仅通过干法制粒颗粒粉体学监测无法很好的评判该工艺的稳健性。而对干法制粒片体包封密度的直接进行测定，可以直接的反馈不同批次间干法制粒的质量差异，从而通过干法制粒片体包封密度的控制能够有效保证不同批次间干法制粒产品的质量稳定性。基于这种理念，市面上出现了一些适用于干法制粒片体密度测定的产品，主要涉及一种具有液体性质的DryFlo干粉介质，是一种流动性、刚性良好的微小球体，该介质紧密附着于固体物表面，将其包封后，配合堆积密度测定仪，将样品在固定直径的样品池内进行压缩，根据干粉介质和包封样品分别在特定压缩力下的位移，从而计算堆积密度。这种方法通过使用特殊的介质，可以测定不同形状或尺寸固体样品的体积，进而计算获得堆积密度，重现性较好。但是由于在测定时，每次需要将刚性的DryFlo干粉介质与片体一起压缩，有可能会造成片体孔隙体积的破碎，破碎后的片体产生裂纹，表面积增大，导致包覆在片体表面的DryFlo干粉介质增加，从而使测量体积变大，进一步造成堆积密度测定值误差的产生，同时，为避免干粉介质的凝结，该方法对测定的环境湿度和温度也有附加要求。此外，片体与样品池的体积比率也会影响测试的重现性，该设备的样品池的容积有限，无法测试宽度过大的片体的密度，从而造成了该设备在大片体密度测试上的限制。

因此，在本领域内，亟需开发一种适用性广的干法制粒片体密度测定的装置及测定方法，在保证能够稳定控制测试准确度的同时，无需压缩待测片体，能增大测定范围且减少测试时间，以保证制粒工艺的批间重现性，进一步提升工艺放大生产的稳定性。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种测量干法制粒片体包封密度的装置，包括主机、称量台和水箱，所述主机设置有控制面板和显示面板，所述水箱可拆卸地安装在主机的顶端，所述称量台包括支架和盖板，所述支架呈H形，所述支架固定安装在主机的顶部，所述盖板固定安装在支架的顶端，所述盖板的底端悬挂有一金属平台，所述金属平台上可拆卸地安装有抗漂浮架。

具体地，所述金属平台包括底板和两个挂钩，两个所述挂钩分别设置在底板的两侧，且两个所述挂钩均呈L形，所述盖板的底端设置有延伸部，所述延伸部的一侧开设有两个与所述挂钩一一对应的圆孔，且两个所述挂钩分别滑动安装在圆孔的内部。

具体地，所述底板与水箱的底面平行，且所述底板与水箱的底面之间有间隔，所述底板上开设有多个腰形孔，所述抗漂浮架的架脚穿过所述腰形孔并延伸至水箱的底部，所述水箱的内壁还设置有水位线，所述抗漂浮架的高度小于水位线的高度。

具体地，所述主机的内部设置有温控机构，所述温控机构包括红外温度传感器和电加热器，所述红外温度传感器和显示面板电性连接，所述电加热器和控制面板电性连接，所述温控机构用于监测并调节水箱内的水温。

具体地，所述主机的底部固定安装有脚座，所述脚座的高度可调节。

具体地，所述主机的一侧设置有水平气泡。

具体地，所述主机的顶部设置有多个支持架，所述水箱的底部设置有多个凹槽，所述凹槽与支持架一一对应，所述红外温度传感器固定安装在主机的顶端，且所述红外温度传感器的顶部与水箱的底部接触。

具体地，还包括配套使用的校正砝码和镊子，所述校正砝码用于校准称量台，所述镊子用于夹取待测片体。

具体地，所述主机设置有信息记录模块，所述信息记录模块用于记录称量结果数据。

本发明还提供一种基于前述的测量干法制粒片体包封密度的装置的测试方法，所述方法包括以下步骤：

S1、在水箱中加入测量媒介，通过控制面板设置测量媒介的测定温度，并保持液温稳定，再将校正砝码放置在盖板上，进行校准；

S2、用镊子夹取待测片体，放置在盖板上，测量待测片体在空气中的重量，记录为M；

S3、将固体包封介质水浴加热至熔融态，用镊子夹取待测片体轻置于熔融态的包封介质中，待包封介质完全包封待测片体后，在室温下冷却直至包封介质固化，放置在盖板上，测量包封后的待测片体在空气中的重量，记录为M₁；

S4、用镊子夹取所述包封后的待测片体，放置在金属平台上，使得包封后的待测片体完全浸入测量媒介中，且位于抗漂浮架的下方，测量包封后的待测片体在测量媒介中的重量，记录为M₂；

S5、利用如下公式计算待测片体的包封密度ρ：

ρ=M/(（M₁-M₂)/ρ_媒-（M₁-M）/ρ_包封介质)

式中：ρ，指待测片体的包封密度；

ρ_媒，指测量媒介在测定温度条件下的密度；

ρ_包封介质，指包封介质的密度。

具体地，步骤S1中，所述校正砝码为100g，步骤S3中，所述水浴加热的温度为不低于包封介质的熔点温度。

具体地，所述测量媒介为纯化水、乙醇或Isopar G异构烷烃溶剂油中的一种。

具体地，所述包封介质为石蜡、聚乙二醇-75-硬脂酸酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯或固态聚乙二醇中的一种。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1. 本发明提供的测量干法制粒片体包封密度的装置，水箱尺寸至少为150×100×90mm，能够允许测定更广的样品范围，且称重台的设置，能够允许测定的片体样品重量范围为0.005g-300g，因此本发明提供的测量干法制粒片体包封密度的装置实用性高，适用范围广泛，能够满足大多数干法制粒片体包封密度的测定要求；

2. 本发明提供的测量干法制粒片体包封密度的装置，主机的红外温度传感器能够实时监测水箱中的温度，及时调节水箱中的温度使其保持恒定，可调节范围为0-80℃，水温恒定，减小了外部温湿度对测试过程和结果的影响，保证了包封密度测试的准确度；

3. 本发明提供的测量干法制粒片体包封密度的装置及测量方法，无需对待测片体进行压缩或破碎，不会造成待测片体的孔隙体积损失，保证了测量体积准确，避免造成不必要的堆积密度测定值误差的产生，简化操作、节省测试成本的同时，保证了测定值的准确性，同时，本发明提供的测试装置及方法不需要使用任何特殊介质或耗材，测试全程可在1分钟内完成，且测试装置占用空间小，测试方法操作简便，大大提升了包封密度测试的效率。

附图说明

图1是本发明的测量干法制粒片体包封密度的装置的整体结构示意图；

图2是本发明的测量干法制粒片体包封密度的装置另一视角下的结构示意图；

图3是本发明的测量干法制粒片体包封密度的装置体现水箱内部的结构示意图；

图4是体现本发明的测量干法制粒片体包封密度的装置的主机和水箱组装后的结构示意图；

图5是体现本发明的测量干法制粒片体包封密度的装置的金属平台和抗漂浮架的结构示意图；

图6是体现本发明的测量干法制粒片体包封密度的装置的金属平台和盖板结构的左视剖面图；

图7是本发明的测量干法制粒片体包封密度的装置的配套组件的示意图；

图8是本发明的测量干法制粒片体包封密度的装置的主机的结构示意图；

图9是本发明的测量干法制粒片体包封密度的装置的测试方法的流程图；

图中，1、主机；2、水箱；3、称量台；31、支架；32、盖板；4、控制面板；5、显示面板；6、抗漂浮架；7、水位线；8、红外温度传感器；9、校正砝码；10、镊子；11、金属平台；12、腰形孔；13、底板；14、挂钩。

具体实施方式

下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。以下实施例中所使用的材料、仪器和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例中所使用的技术手段，如无特殊说明，均为本领域技术人员所熟知的常规手段。

本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内，同时，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”及“一”等的用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。

实施例一

如图1-8所示，测量干法制粒片体包封密度的装置包括主机1、称量台3和水箱2，主机1设置有控制面板4和显示面板5，水箱2可拆卸地安装在主机1的顶端，称量台3包括支架31和盖板32，支架31呈H形，支架31固定安装在主机1的顶部，盖板32固定安装在支架31的顶端，盖板32的底端悬挂有一金属平台11，金属平台11上可拆卸地安装有抗漂浮架6。

金属平台11包括底板13和两个挂钩14，两个挂钩14分别设置在底板13的两侧，且两个挂钩14均呈L形，盖板32的底端设置有延伸部，延伸部的一侧开设有两个与挂钩14一一对应的圆孔，且两个挂钩14分别滑动安装在圆孔的内部。

底板13与水箱2的底面平行，且底板13与水箱2的底面之间有间隔，底板13上开设有多个腰形孔12，抗漂浮架6的架脚穿过腰形孔12并延伸至水箱2的底部，水箱2的内壁还设置有水位线7，抗漂浮架6的高度小于水位线7的高度。

在测量包封后的待测片体在测量介质中的重量时，操作人员将待测片体放置在金属平台11上，若待测片体的密度大于测量介质的密度，则待测片体在测量介质中下沉并与金属平台11的底板13接触，若待测片体的密度小于测量介质的密度，则待测片体在测量介质中上浮并与抗漂浮架6接触，水箱2的内壁还设置有水位线7，抗漂浮架6的高度小于水位线7的高度，抗漂浮架6低于水位线，使用抗漂浮架6压在待测片体上，既不会对待测片体造成硬性损伤，还能够防止待测片体浮出液面，从而使得整个待测片体完全浸入测量媒介中，即可得到包封后的待测片体在测量介质中的重量，腰形孔12的设置便于固定抗漂浮架6，防止抗漂浮架6在液体中晃动从而影响测量数值，同时腰形孔12还便于去除掉待测片体上的气泡。

水箱2的尺寸设置为150×100×90mm，容积较大的水箱2使得装置能够支持更广的样品测试范围，且称量台3精确度高，能够允许测定的样品重量范围为0.005g-300g。

主机1的内部设置有温控机构，温控机构包括红外温度传感器8和电加热器，主机1的顶部设置有多个支持架，红外温度传感器8安装在支持架孔内，水箱2的底部设置有多个凹槽，凹槽与支持架一一对应，红外温度传感器8的顶部与水箱2的底部接触。红外温度传感器8和显示面板5电性连接，电加热器和控制面板4电性连接，温控机构用于监测并调节水箱2内的水温。温控机构的设置，使得温度可调范围为0-80℃，红外温度传感器8与水箱2的底部接触，能够检测到水箱2中的水温，且将水箱2内的液体温度实时显示在显示面板5上，当通过控制面板4设置液温后，电加热器能够保证液温恒定在某一特定值，从而减小温度和湿度对于密度测试过程的影响，此外，显示面板5的作用还包括将称量台3上测得的重量数据进行显示，操作人员根据显示数据在控制面板4上进行记录或清零等操作，并进一步根据测量数据计算待测片体的包封密度。同时，水箱2底部的凹槽与支持架一一对应，使得水箱2能够稳定支撑称量台3，防止称量过程中出现晃动从而影响结果值。

主机1的底部固定安装有脚座，脚座的高度可调节。主机1的一侧设置有水平气泡。通过调节脚座，保证水平气泡的校准气泡处于中心位置，保证了称量台3的校准结果准确无误。

本发明提供的测量干法制粒片体包封密度的装置还包括配套使用的校正砝码9和镊子10，校正砝码9设置有多个，重量总共为100g，校正砝码9用于校准称量台3，镊子10用于夹取待测片体。

主机1还设置有信息记录模块，信息记录模块用于记录不同条件下的称量结果数据。

本发明提供的测量干法制粒片体包封密度的装置采用的测量媒介为纯化水、乙醇或Isopar G异构烷烃溶剂油中的一种，包封介质为石蜡、聚乙二醇-75-硬脂酸酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯或固态聚乙二醇中的一种，在具体实施方案中，需根据测量媒介对于包封介质的溶解度进行搭配选择，即应选择不溶于测量介质的包封介质来对待测片体进行包封，如：当采用纯化水作为测量媒介时，应选择除固态聚乙二醇外的包封介质；当采用乙醇作为测量媒介时，应选择除聚乙二醇-75-硬脂酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯或固态聚乙二醇以外的包封介质；当采用Isopar G异构烷烃溶剂油作为测量介质时，应选择除石蜡和甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯以外的包封介质。

如图9所示，为本发明提供的干法制粒片体包封密度测试方法的流程示意图，在一具体实施方案中，选择纯水作为测量媒介，选择石蜡作为包封介质，具体的测试方法包括以下步骤：

S1、在水箱2中加入纯水，在控制面板4上设置水温补偿并保持水温稳定在4℃，使用校正砝码9进行重量校准，使得显示面板5上显示的重量数值为0；

S2、用镊子10夹取待测片体，吹去表面的粉尘，轻轻放置在盖板32上，待读数稳定后，记录待测片体在空气中的重量，记录为M；

S3、取适量固体石蜡，水浴加热至熔融态，用镊子10夹取待测片体轻置于熔融态石蜡中，迅速翻面，使石蜡完全包封待测片体，之后在室温下冷却直至石蜡固化，放置在盖板32上，待读数稳定后，记录石蜡包封的待测片体在空气中的重量，记录为M₁；

S4、用镊子10夹取石蜡包封的待测片体，放置在金属平台11上，使石蜡包封的待测片体位于金属平台11的底板13和抗漂浮架6之间，使得石蜡包封的待测片体完全浸入水中，除去表面附着的气泡，记录石蜡包封的待测片体在水中的重量，记录为M₂；

S5、利用如下公式计算待测片体的包封密度ρ：

ρ=M/(（M₁-M₂)/ρ_水-（M₁-M）/ρ_石蜡)

式中：ρ，指待测片体的包封密度；

ρ_水，指4℃水的密度；

ρ_石蜡，指石蜡的密度。

步骤S3中，水浴加热的温度需要保证石蜡为熔融态，即不低于60℃。

检测结束后，用镊子10取出待测片体，若重复测试，则应确保除去待测片体表面的多余水分。

对于相同批次生产出来的不同待测片体，使用现有技术的DryFlo法测定包封密度，DryFlo干粉介质是一种流动性、刚性良好的微小球体，该介质紧密附着于固体物表面，将待测片体包封后，配合GeoPyc 1365堆积密度测定仪，将样品在固定直径的样品池内进行压缩，根据干粉介质和包封样品分别在特定压缩力下的位移，从而计算堆积密度。这种方法通过使用特殊的介质，在测定时，每次需要将刚性的DryFlo干粉介质与片体一起压缩，有可能会造成片体孔隙体积的破碎，从而导致片体的表面积增大，包覆的微小球体随之增多，从而使测量得到的体积变大，就会造成堆积密度测定值误差，从而导致该方法测试得到的结果偏小。

本发明提供的方法和DryFlo测定法得到的测试结果对比如下表所示：

通过上表数据可以看出，DryFlo测定法得到的数据相对偏小，这正是由于DryFlo法的技术缺陷导致的，而使用本发明提供的测量干法制粒片体包封密度的装置测定待测片体的包封密度，既保证了测试结果的准确性，同时稳定性较好，两次测试结果相差不大，对比DryFlo测定法，本发明提供的方法无需对待测片体进行压缩，操作步骤简单快速且成本较小。

综上，本发明提供的测量干法制粒片体包封密度的装置，实用性高，适用范围广泛，能够满足大多数干法制粒片体包封密度的测定要求；水箱中的水温恒定，减小了外部温湿度对测试过程和结果的影响，提高了包封密度测试的准确度；本发明提供的测试方法，无需对待测片体进行压缩或破碎，不会造成待测片体的孔隙体积损失，保证了测量体积准确，避免造成不必要的堆积密度测定值误差的产生，从而保证了测定值的准确性，同时，本发明提供的测试装置及方法不需要使用任何特殊介质或耗材，成本低，且测试全程可在1分钟内完成，测试装置占用空间小，测试方法操作简便，大大提升了包封密度测试的效率。

综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。

Claims (13)

1.一种测量干法制粒片体包封密度的装置，其特征在于，包括主机（1）、称量台（3）和水箱（2），所述主机（1）设置有控制面板（4）和显示面板（5），所述水箱（2）可拆卸地安装在主机（1）的顶端，所述称量台（3）包括支架（31）和盖板（32），所述支架（31）呈H形，所述支架（31）固定安装在主机（1）的顶部，所述盖板（32）固定安装在支架（31）的顶端，所述盖板（32）的底端悬挂有一金属平台（11），所述金属平台（11）上可拆卸地安装有抗漂浮架（6）。

2.根据权利要求1所述的测量干法制粒片体包封密度的装置，其特征在于，所述金属平台（11）包括底板（13）和两个挂钩（14），两个所述挂钩（14）分别设置在底板（13）的两侧，且两个所述挂钩（14）均呈L形，所述盖板（32）的底端设置有延伸部，所述延伸部的一侧开设有两个与所述挂钩（14）一一对应的圆孔，且两个所述挂钩（14）分别滑动安装在圆孔的内部。

3.根据权利要求2所述的测量干法制粒片体包封密度的装置，其特征在于，所述底板（13）与水箱（2）的底面平行，且所述底板（13）与水箱（2）的底面之间有间隔，所述底板（13）上开设有多个腰形孔（12），所述抗漂浮架（6）的架脚穿过所述腰形孔（12）并延伸至水箱（2）的底部，所述水箱（2）的内壁还设置有水位线（7），所述抗漂浮架（6）的高度小于水位线（7）的高度。

4.根据权利要求1所述的测量干法制粒片体包封密度的装置，其特征在于，所述主机（1）的内部设置有温控机构，所述温控机构包括红外温度传感器（8）和电加热器，所述红外温度传感器（8）和显示面板（5）电性连接，所述电加热器和控制面板（4）电性连接，所述温控机构用于监测并调节水箱（2）内的水温。

5.根据权利要求1所述的测量干法制粒片体包封密度的装置，其特征在于，所述主机（1）的底部固定安装有脚座，所述脚座的高度可调节。

6.根据权利要求1所述的测量干法制粒片体包封密度的装置，其特征在于，所述主机（1）的一侧设置有水平气泡。

7.根据权利要求4所述的测量干法制粒片体包封密度的装置，其特征在于，所述主机（1）的顶部设置有多个支持架，所述水箱（2）的底部设置有多个凹槽，所述凹槽与支持架一一对应，所述红外温度传感器（8）固定安装在主机（1）的顶端，且所述红外温度传感器（8）的顶部与水箱（2）的底部接触。

8.根据权利要求1所述的测量干法制粒片体包封密度的装置，其特征在于，还包括配套使用的校正砝码（9）和镊子（10），所述校正砝码（9）用于校准称量台（3），所述镊子（10）用于夹取待测片体。

9.根据权利要求1所述的测量干法制粒片体包封密度的装置，其特征在于，所述主机（1）设置有信息记录模块，所述信息记录模块用于记录称量结果数据。

10.一种基于权利要求1-9中任一项所述的测量干法制粒片体包封密度的装置的测试方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

S1、在水箱（2）中加入测量媒介，通过控制面板（4）设置测量媒介的测定温度，并保持液温稳定，再将校正砝码（9）放置在盖板（32）上，进行校准；

S2、用镊子（10）夹取待测片体，放置在盖板（32）上，测量待测片体在空气中的重量，记录为M；

S3、将固体包封介质水浴加热至熔融态，用镊子（10）夹取待测片体轻置于熔融态的包封介质中，待包封介质完全包封待测片体后，在室温下冷却直至包封介质固化，放置在盖板（32）上，测量包封后的待测片体在空气中的重量，记录为M₁；

S4、用镊子（10）夹取所述包封后的待测片体，放置在金属平台（11）上，使得包封后的待测片体完全浸入测量媒介中，且位于抗漂浮架（6）的下方，测量包封后的待测片体在测量媒介中的重量，记录为M₂；

S5、利用如下公式计算待测片体的包封密度ρ：

ρ=M/(（M₁-M₂)/ρ_媒-（M₁-M）/ρ_包封介质)

式中：ρ，指待测片体的包封密度；

ρ_媒，指测量媒介在测定温度条件下的密度；

ρ_包封介质，指包封介质的密度。

11.根据权利要求10所述的测量干法制粒片体包封密度的装置的测试方法，其特征在于，步骤S1中，所述校正砝码（9）为100g，步骤S3中，所述水浴加热的温度为不低于包封介质的熔点温度。

12.根据权利要求10所述的测量干法制粒片体包封密度的装置的测试方法，其特征在于，所述测量媒介为纯化水、乙醇或Isopar G异构烷烃溶剂油中的一种。

13.根据权利要求10所述的测量干法制粒片体包封密度的装置的测试方法，其特征在于，所述包封介质为石蜡、聚乙二醇-75-硬脂酸酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯或固态聚乙二醇中的一种。

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