CN114929168A - 用于产生反射性泪液分泌的方法和装置以及用于测量引起的泪液流量的大小的套件 - Google Patents

Abstract

一种用于产生反射性泪液分泌的方法，其包括通过应用具有高CO₂含量，至少80％的CO₂的受控气体射流对受试者的眼睛的角膜进行化学刺激。用于产生反射性泪液分泌的紧凑装置(1，1')包括：一次性类型的筒的形式的气体源(7)，该筒包含具有至少80％的CO₂成分的加压气体；以及将所述气体源(7)的出口嘴与装置(1，1')的气体出口喷嘴(3)连接的气动回路，该回路包括压力调节装置(8)和流率(17)调节装置，它们适用于以预定的压力和流率通过出口喷嘴(3)喷出气体喷射。

Description

用于产生反射性泪液分泌的方法和装置以及用于测量引起的 泪液流量的大小的套件

技术领域

本发明涉及通过将化学刺激物施加到人或动物的角膜表面上来引起最大反射性泪液分泌的方法和装置。测量响应刺激而分泌的泪液量可用于诊断眼科和自身免疫性疾病，尤其是干眼病。

本发明还涉及一种用于测量由所述装置产生的泪液流量的大小的套件，除了该装置之外，该套件还包括覆盖高的分泌量的用于进行席尔默测试(Schirmer test)的一组改进的测量条带。

背景技术

干燥性角膜结膜炎或干眼病，也称为首字母缩写词DED，是目前在眼部病理学领域中集中最大研究努力的病理学之一。一般来说，DED的根本原因是泪液产生的减少，或者是由于其成分的改变导致的泪膜的过度蒸发，并且有一个复杂的调节机制来负责维持眼表的稳态，其改变在疾病的病理学中起决定性作用，这是已经确立的。然而，眼表湿润调节系统的许多功能特征及其在病理情况下的紊乱仍然未知。

眼表由于覆盖它的泪膜保持足够的湿度，泪膜由与上皮细胞接触的粘液水层和外部脂质层形成。泪液由专门的腺体不断分泌，由于眼睑的定期闭合，泪液均匀分布在整个眼表。另一方面，主要取决于环境因素的蒸发趋于不断减少泪膜的水性成分。尽管会改变泪膜的内在(泪液的成分和量的变化)或环境(湿度、风、温度)因素是可变的，但由于复杂的神经调节机制，它在正常条件下保持恒定的成分和量，神经调节机制根据陆地哺乳动物的眼睛不断暴露到的不断变化的环境条件调节泪液的流量和眨眼的节奏。

角膜有许多敏感的神经末梢，它们对作用于眼表的化学、机械和热刺激作出响应。这些末梢(属于多模式伤害感受器、机械伤害感受器和冷热感受器感觉神经元类型)的刺激激活反射弧，反射弧的目的是重新建立眼表的稳态平衡，并且通过泪液分泌的反射性增加也保护其免受干燥、外部侵害或异物的损害，当刺激激活所有的角膜多模式伤害感受器神经纤维时，泪液分泌最大。这些发现已通过在眼睛表面上的感觉神经末梢的活动的直接体内和体外电生理记录得到证实。在人类中，不可能直接地记录反射性地作用于泪腺来调节泪液分泌的量的神经活动。要了解泪腺的最大分泌响应，必须使用间接技术进行测量。确定DED患者可以分泌的最大泪液量对于评估其泪腺抵抗眼表的干燥的实际能力至关重要。诊断DED最常用的技术之一是席尔默测试，它测量基础泪液分泌。从临床的角度来看，基础泪液分泌定义为单位时间内产生的泪液量。

席尔默测试包括将一条35mm长的吸水纸条带插入眼睛的下外侧三分之一内，该条带被保持指定的时间，通常为5分钟，保持眼睛闭合。与纸条带的上部接触的覆盖球结膜的泪膜被泪液浸泡，沿其长度逐渐前进。一旦测试时间过后，取出纸条带并测量被泪液弄湿的条带的长度，以毫米为单位表示基础泪液分泌流量。健康患者的正常测量对应于在5分钟内在纸刻度上的10mm以上的湿润长度。医务人员根据DED患者的基础泪液分泌值将他们分为不同的类别和严重程度。

为了使得因纸条带与结膜表面接触可能产生的刺激而对患者造成的不适最小化，在席尔默测试中采用麻醉，在进行测试前几分钟并且在双眼内滴入眼科麻醉剂。局部麻醉下的席尔默测试测量基础泪液流量，消除源自眼睛表面的任何神经反射成分。然而，为了更自然地测量基础泪液分泌，优选席尔默测试没有麻醉，该测试通过其主动反射性强直成分来测量基础泪液分泌率。然而，由于无法量化刺激性反射成分，因此没有麻醉的席尔默测试不能准确地测量在眼睛表面上的神经的神经兴奋对泪液分泌的贡献，或这种刺激可以引起的最大值。

因此，目前没有一种方法可以有效评估健康眼睛和患病眼睛中的泪腺响应受控的神经刺激的最大分泌能力，并且可以确定眼睛表面的基础泪液是否不足，这是由于泪腺的病理性降低的分泌能力或其它过程(由于泪液的成分紊乱、脂质膜或眼表的其它病理过程导致的蒸发增加)。同样，在接受眼前节手术(光屈光手术、白内障、青光眼等)的患者中，眼表的神经不可避免地受到不同程度的损伤，从而降低了这些神经刺激基础泪液分泌的能力，导致DED和眼睛的表面失调。在手术前了解这些患者的泪腺的最大分泌能力对于防止该手术产生眼干症状的潜在风险是重要的。隐形眼镜佩戴者也会发生类似的情况，其中需要了解他们是否有足够的泪液分泌能力，以避免出现角膜病变(参见TFOS DEWS

Report,http://www.tfosdewsreport.org/)。

因此，了解泪腺的最大分泌能力及其功能不足导致的泪液流量减少的程度，对于诊断和预防眼表的疾病是重要的。了解这种最大分泌能力的最直接方法是通过对眼表的感觉神经的活动的超最大刺激，其反射性地激活这些腺体的分泌。

用于确定反射性泪液分泌流量的最传统的定性方法是使用棉拭子的鼻刺激。将该装置(长8cm并且顶部厚3.5mm)插入鼻腔，稍微向上放置并与侧壁平行。然后将席尔默测试条带放在下眼睑外侧三分之一处5分钟，同时将拭子保持在鼻腔中。小于10mm的值被认为表明反射分泌率差。还有一种旨在反射性地激活基础泪液分泌率的鼻刺激装置，其由一根或两根杆构成，在其端部设置有电极，以在鼻腔内产生放电的排出以引起流泪。然而，在实践中，该装置具有一系列不利影响，例如继发于电刺激的鼻腔损伤、鼻出血和眼周不适等。因此，两种鼻刺激系统都会产生不受控制的强度的间接刺激，并可能对非眼部组织产生刺激作用。

用于评估角膜的敏感性的眼部呼吸感觉计(pneumo-esthesiometer)不与眼表建立直接接触，而是使用气流以在远处刺激眼神经(Acosta MC,Tan ME,Belmonte C,GallarJ.Sensations evoked by selective mechanical,chemical,and thermal stimulationof the conjunctiva and cornea(由对结膜和角膜的选择性机械、化学和热刺激引起的感觉).Invest Ophthalmol Vis Sci(眼科研究与视力学).2001；42,2063-7；Murphy PJ,Patel S,Marshall JA new non-contact corneal aesthesiometer(NCCA)OphthalmicPhysiol Opt 1996 16:101-7)。举例来说，专利文献WO 9412104描述了一种方法，该方法包括将气流应用于眼睛的角膜或结膜(其敏感性将被确定)，该气流含有不同浓度的CO₂和空气的混合物，以进行定量感知测量，用于通过口头反应或使用逻辑刻度来确定机械、热和化学刺激的阈值以及由刺激引起的不适感的强度。该专利还描述了用于实施该方法的设备，该设备提供空气和CO₂混合物的连续流动，通过三通阀将气流引向集中在患者的眼睛上的喷射器套管。适当的流量是通过安装在三通阀上游的流量调节器来实现的，该流量调节器根据实验数据或通过将压力传感器集成到该设备中来估计气体混合物施加的压力(Belmonte C,Acosta MC,Schmelz M,Gallar J.Measurement of corneal sensitivityto mechanical and chemical stimulation with a CO₂ esthesiometer(用CO₂感觉计测量角膜对机械和化学刺激的敏感性).Invest Ophthalmol Vis Sci(眼科研究与视力学).1999 40:513-9)。

应该注意的是，例如所述的那种感觉计被设计用于通过由气体混合物的脉冲投射施加在眼睛表面上的受控压缩来测量眼睛的表面的阈值敏感性，其目的是确定患者的角膜的敏感程度(Acosta MC,Tan ME,Belmonte C,Gallar J.Sensations evoked byselective mechanical,chemical,and thermal stimulation of the conjunctiva andcornea(由对结膜和角膜的选择性机械、化学和热刺激引起的感觉).Invest OphthalmolVis Sci(眼科研究与视力学).2001；42,2063-7)。然而，该技术既不针对也不适合对角膜的多模式伤害感受器产生受控的、持续的化学刺激，以产生最大流量的反射性泪液分泌，其测量允许诊断和预测病理中的不良后果(例如DED，系统性自身免疫性疾病)、预测不期望的手术后眼表干燥或使用隐形眼镜的风险。

因此，希望有一种特别合适且简单的解决方案，该解决方案用于产生通过选择性和受控刺激角膜伤害感受器获得的反射性泪液分泌的流量的最大程度地增加，使得获得的泪液分泌量的值(通过席尔默测试技术测量)允许客观地、可重复地且最佳地量化健康的和患病的眼睛的泪腺的分泌能力；并且因此，该解决方案可以保证眼科疾病的正确诊断，并以更可靠的方式区分健康受试者和具有不同程度泪液分泌能力的患者，例如亚临床干眼病患者和干燥综合征患者。

如果通过多模式角膜伤害感受器的化学刺激产生最大反射性泪液分泌的装置对患者来说是微创的，同时避免了刺激和不适的感觉，那么这也是有意义的。

发明内容

为了提供所提出的问题的解决方案，公开了一种用于产生反射性泪液分泌的方法，其特征在于，它包括通过向角膜施加具有至少80％的CO₂的高CO₂含量的气体混合物的受控射流对受试者的眼睛的所述角膜进行化学刺激，以使覆盖角膜的泪膜的pH值暂时降低，这是由于CO₂与泪液中的H₂O在泪液中的相互作用导致的碳酸的立即形成，这导致释放质子H+，该质子刺激角膜表面的多模式伤害感受器的神经末梢，这种化学刺激导致最大的反射性泪液分泌，其大小能够通过在用于诊断眼科疾病，尤其是用于干眼病(DED)的常规技术测量。

因此，相比于使用现有技术中使用的席尔默测试测量的基线泪液分泌，通过控制应用具有高CO₂含量(至少80％的CO₂)的气体喷射，可以实现最大程度地刺激角膜表面的多模式伤害感受器的神经末梢，这可显著增加反射性泪液分泌流量。同样，富含CO₂的气体射流与角膜表面接触后，可刺激机械感受器末梢并暂时降低角膜的温度，这也刺激了角膜的冷热感受器末梢，从而实现全面地完全地刺激调节泪液分泌的感觉神经(Acosta MC,PeralA,Luna C,Pintor J,Belmonte C,Gallar J.的Tear secretion induced by selectivestimulation of corneal and conjunctival sensory nerve fibers(由选择性刺激角膜和结膜感觉神经纤维引起的泪液分泌)。Invest Ophthalmol Vis Sci(眼科研究与视力学).2004；45:2333-2336)。

因此，由本发明的方法产生的反射性泪腺分泌流量的测定，允许清楚地区分健康患者和受DED影响的患者，甚至在这种疾病的亚临床水平的可疑病例中，允许更好地诊断和更有效的治疗，以及识别有风险的患者，在这些患者中，在眼表上应用潜在的侵袭性治疗方法(光屈光手术、戴隐形眼镜)可能导致出现DED症状。

同样地，富含CO₂的气体射流的应用，被局限于角膜并且是持续时间非常短的喷射，最多只能引起患者可以很好地耐受的轻微不适的短暂感觉。

优选地，向角膜表面施加的富含CO₂的气体喷射的出口压力高于大气压。如稍后解释的，在喷出气体的出口喷嘴的输出处测量的力可以约为6mN。

优选地，所用气体的含量包括大约99％百分比的CO₂。

优选地，以等于或大于150且更优选地约200ml/minute(毫升/分钟)的流率向角膜表面施加气体射流。

还优选地，气体射流是垂直地施加于角膜表面在2至6秒之间、优选4秒的预设时间的短持续时间的喷射。

将气体的射流或喷射施加到角膜表面，保持等于或大于1mm、优选10mm的分开距离。

根据另一方面，本发明还涉及一种用于产生反射性泪液分泌的紧凑装置，其特征在于，它包括一次性类型的筒的形式的气体源，该筒含有成分为至少80％的CO₂的加压气体，并且优选为99％的CO₂，以及包括将所述气体源的出口嘴与装置的气体出口喷嘴连接的气动回路。该回路包括用于调节压力和流率的装置，该压力和流率适合于以预定的压力和流率(分别为在1.0和1.5巴之间以及至少150ml/minute)，通过出口喷嘴喷出气体喷射。气体源和气动回路组装在可以单手抓握或可附接到普通眼科检查台的仪器的夹杆上的壳体中，并且该装置还包括使用者可操作的气体喷射触发器和间隔支架，间隔支架具有的近端围绕出口喷嘴联接到壳体，并且远端设置具有外周边缘，该外周边缘符合人体工程学地配置为在装置的气体喷射期间靠置在受试者的目标眼窝上，以提供在气体出口喷嘴和受试者的角膜表面之间可以为1cm的分开距离。

在本发明的一个实施例中，该装置的出口喷嘴具有直径为0.5至0.1mm的输出孔，直径优选值为0.25mm。

根据该装置的另一特征，所述压力调节装置与所述气体源的出口紧密连接，并被构造用于将所述气体源的出口处的气流的压力调节至预设值，优选在1.2至1.6巴之间，其被计算以在喷嘴的出口处提供不远离大气压的预定压力，为介于1.0和1.5之间，优选为1.25巴。

该装置的上述特征，因为出口喷嘴孔的直径、气流、在喷嘴顶端处的气体射流的CO₂浓度和由间隔支架的尺寸和形状确定的在距角膜中心固定距离处的输出喷嘴孔的垂直位置，而产生了倒锥形气体射流，其基部用气体射流的获得对角膜神经末梢的刺激所需的足以引起最大的反射性泪液分泌的CO₂浓度、压力和温度覆盖角膜的表面。

根据该装置的另一特征，气动回路还包括布置在压力调节装置下游的电磁阀装置，其构造成控制CO₂流向出口喷嘴的通道，流量调节装置布置在电磁阀装置的下游并且连接到所述出口喷嘴。

根据该装置的另一特征，气动回路还包括压力传感器装置，该压力传感器装置构造成测量沿气体流动通道回路在一个或多个中间点处的压力。

优选地，第一气体流动压力传感器测量入口处的入口压力并且位于机械调节器/减压器出口和切断电磁阀之间。第二传感器负责测量输出压力，并且位于电磁阀之后和出口针之前。电磁阀的机械限制为3.1巴，但在电子方面，入口和出口压力被限制在1巴和1.7巴之间，优选值为1.5巴。

根据该装置的另一特征，气动回路还包括固体颗粒过滤装置，该装置布置在沿气体流动通道回路的一个或多个中间点处。

根据另一特征，该装置包括电供应装置。优选地，所述电供应装置由可充电电池构成，该可充电电池可通过外部充电器连接到供电网。

有利地，该装置还包括允许患者将瞳孔与喷嘴输出对齐的光源参考，和/或，与装置的不同状态和警报情况相关联的声学指示器装置，例如开启或关闭状态、触发器阶段的致动、气体压力状态报警、电源装置的负载水平和用于指示用于退出席尔默条带的时刻的计时器，等等。

根据另一特征，该装置包括由微处理器通过合适的软件控制的控制装置，其被配置为处理在致动触发器阶段期间由压力传感器检测到的信号，以及电源的充电状态的信号，目的是向电磁阀装置发送致动信号，以通过喷嘴喷出受控的CO₂喷嘴，即，以出口压力和流量的预先确定的条件，对角膜施加预定时间的刺激，以及从气体瓶获得脉冲数量的计数。该装置可以利用个人区域通信(PAN)，例如通过蓝牙，允许其与能够通过接口/应用程序执行读/写操作的外部设置连接，以获取与使用NFC技术识别筒相关的信息。

有利地，间隔支架是不对称的并且可围绕出口喷嘴旋转，使得它可以模糊地应用在右眼或左眼的眼窝上。

此外，旨在与眼窝接触的间隔支架的外周边缘被保护元件覆盖，该保护元件由生物相容性材料(例如硅胶)制成，具有抗菌和低过敏性，以提高卫生性和舒适度。

优选地，所述保护元件在与间隔支架接触的面上设有可移除的紧固装置，例如粘合剂，以促进其放置和移除。所述保护元件对于每个受试者都是一次性的和单次使用的。

根据第一优选实施例，该装置在尺寸上被成形为使得它是便携式的并且可以用一只手抓握，呈手枪或类似物的形式，其中壳体设有手柄状部分以及主体，其前端处是CO₂喷射的出口喷嘴，并且触发器集成在壳体的区域中。

这样，就获得了一种便携式手持装置，它是自动的、符合人体工程学的、轻便的、易于使用的并且易于维护的。

优选地，触发器由定位在距手柄人体工程学距离处的触发器组成，该触发器能够由握住手柄的同一只手的至少一根手指致动。

此外，壳体包括位于手柄中的可移除部分，该可移除部分设有用于放置CO₂筒的内腔。

根据第二优选实施例，该装置成形为与普通眼科检查台的仪器保持杆联接，例如设有前额支撑元件和下巴托的裂隙灯。通过这种方式，当他/她的头部保持在固定位置时，由于在这种台上提供的前额支撑和下巴防护装置，这种固定装置可以将CO₂喷射应用到受试者的眼睛上。

同样，该固定装置的触发器包括与壳体分离的远程控制装置，例如红外远程控制装置或致动踏板，以避免当使用者按下触发器以产生CO₂喷射时壳体上的任何不希望的运动。

另一方面，应该注意的是，在席尔默测试中使用的传统滤纸条带的长度为30毫米，其指示在表面上印制的分度刻度上。然而，本专利申请的发明人已发现，在某些情况下，当用本发明的装置引起用CO₂的反射分泌时，所述常规纸条带太短，因为被泪液润湿的区域到达了条带的远端。

出于这个原因，本发明还提供了一组改进的测量条带，用于进行席尔默测试，旨在诊断眼科疾病，尤其是干眼病，所述测量条带特别适用于测量由本发明的装置产生的最大反射性泪液分泌的量。所述测量条带的特征在于由长度大于30mm的毫米滤纸条带构成，其近端用于插入球结膜和眼睑之间的空间内，形状像有圆边的舌片，以消除锐角，从而减少机械刺激。此外，滤纸条带经过消毒，并且舌片的端部包含干的眼部麻醉剂溶液，当被泪膜润湿时，该溶液会在局部起作用，从而减弱舌片与眼睑和眼球粘膜的小区域直接接触引起的异物感，但在刺激期间麻醉剂不会明显扩散到眼表的神经末梢。

该组件可以与装置一起作为套件销售，或者它可以单独提供，因为它是特别适合与本发明的装置结合使用的消耗品。

根据一个优选实施例，滤纸条带具有大约在5和10mm之间的宽度和大约50mm的总长度。这样就得到了比市面上现有的用于测量基础泪液分泌的条带长度更大且宽度更小的纸条带，避免了具有非常丰富的流泪时纸条带的饱和。

附图说明

附图以非限制性示例的方式说明了本发明目的的用于产生反射性泪液分泌的装置的两个优选实施例。在这些图中：

-图1是根据本发明的第一优选实施例的便携式手持紧凑装置的透视图；

-图2是图1的装置的侧视图；

-图3是图1的装置的正视图；

-图4是图1的装置的俯视图；

-图5是图1的装置的纵向剖视图，示出了内部的部件；

-图6是图5的放大图，示出了CO₂流动回路的管的连接；

-图7是本发明的第一实施例的装置的主要部件的框图；

-图8和9是根据本发明的第二优选实施例的基本水平构造的装置的两个透视图，该装置可附接到常规眼科检查台上的仪器保持杆；

-图10是席尔默测试条带的示意图，其特别适用于测量由本发明的装置分泌的泪液流量的量；

-图11是示出了健康的受试者的组中用CO₂刺激之前和之后的泪液分泌值的曲线图；

-图12是示出了在健康的受试者的组中由对CO₂的正常的和强烈的反应者表现出的在CO₂刺激的泪液分泌值上的差异的曲线图；

-图13在健康的受试者的人群中的STR的差异；

-图14是示出了在亚临床患者中用CO₂刺激装置的CO₂刺激的效果的曲线图；

-图15示出了在干燥综合征(

syndrome)患者的组中对CO₂刺激的响应曲线；和

-图16比较了在健康的受试者、亚临床DED患者和SS患者的组中BTR(黑色)和STR(灰色)的平均值。

具体实施方式

在图1至图6中示出了用于通过角膜表面的化学刺激产生反射性泪液分泌的根据本发明的装置的第一优选实施例，图1至图6示出了配置为手枪的便携式手持装置1。

装置1包括：一次性类型的筒的形式的气体源7，该筒包含具有至少99％的CO₂成分的加压气体；以及将所述气体源7的出口嘴与装置1的气体出口喷嘴3连接的气动回路。该回路包括压力调节装置8和流率17调节装置，它们适用于通过喷嘴出口3以预定的压力和流率喷出气体喷射。气体源7和气动回路组装在壳体2中。装置1还包括由使用者可操作的CO₂喷射的触发器4。

在该第一实施例中，装置1在尺寸上被成形为使得它是便携式的并且可以用一只手抓握，呈手枪的形式，其中壳体2设置有手柄状部分2a和主体2b，在主体的前端处是CO₂喷射的出口喷嘴3。此外，在该示例中，触发器由触发器4形成，触发器4位于距手柄2a符合人体工程学的距离处，以由握住手柄2a的同一只手的至少一根手指容易地致动。

压力调节装置8与气体源7的出口嘴紧密连接，并且构造用于将气体源7的出口处的CO₂流的压力调节到预先确立的设置点，优选地等于或大于1.2巴，其被计算以为在大约为大气压的喷嘴3的出口处提供预定压力。

扩散到空气中的CO₂的量由每次测试中CO₂流率和气体出口的打开时间决定。CO₂流率被调节为固定值并且不能由使用者修改。CO₂出口的打开时间在装置编程中预设，并且不能由使用者修改。根据部件的选择和装置的调节，在环境条件(1巴压力和25℃温度)下，喷嘴3的出口处的CO₂流速将可被调节(在工厂)到大于50ml/minute(毫升/分钟)的数值。在这个应用示例中，预期应用200ml/minute的流率4秒钟。

眼睛的表面上的CO₂浓度由CO₂喷射通过出口喷嘴3的扩散点与眼睛的表面之间的距离以及由CO₂在大气中在其到达眼睛的轨迹期间稀释的程度决定。

为此，装置1包括间隔支架5，其近端围绕出口喷嘴3联接到壳体2，并且远端设置有外周边缘，其符合人体工程学地配置为在装置1的致动期间被支撑在受试者的目标眼睛的眼窝上，以提供气体出口喷嘴3和受试者的角膜表面之间的最佳分开距离。在该示例中，分开距离为10毫米，但它可能会根据出口喷嘴3处的CO₂喷射的设置流速和压力参数而变化。只要使用得当，结合合适的定位系统，最小距离为1mm。

根据该示例，所述间隔支架5是不对称的并且可围绕出口喷嘴3旋转以能够在患者的一只眼睛或另一只眼睛中模糊地执行测试。旨在与眼窝接触的外周边缘由保护元件6覆盖以提高舒适度，并且该保护元件易于更换，以便为每个新患者更换。在该示例中，保护元件6由非织造织物制成，该非织造织物由具有抗菌和低过敏性的生物相容性硅胶制成，以提高卫生性和舒适度。此外，它包括在与间隔支架5接触的面上的可移除粘合剂，以方便其移除，是一次性的并且对于每个患者来说是一次使用的。

在该示例中，示出了具有开放壁的间隔支架5，以允许在测试期间检查眼睛。然而，可以使用透明材料的封闭壁体制成的间隔支架来避免CO₂的扩散，同时允许眼睛的可视化。

因此，本发明的装置1被配置为提供具有高CO₂含量的气体的受控脉冲或吹吸，这确保从80％的CO₂开始，并且优选为99％的CO₂开始在预设时间内以恒定流率，并且与角膜表面保持预设的安全距离，刺激所有多模式伤害感受器角膜神经，所有这些都是为了产生覆盖角膜的泪膜中的pH值的降低，这是因为由于CO₂与泪液中的H₂O相互作用导致的形成碳酸的立即释放，这导致形成刺激角膜表面上的多模式伤害感受器神经末梢的H+质子。这种刺激在患者的大脑中被认为是一种中度的刺激感，同时在中脑中激活调节反射性泪液分泌的神经中枢，其量可以用在用于诊断眼病特别是用于干眼病的常规技术测量。

通过这种方式，使用者将对每位患者进行测试，包括向一只或两只眼睛至少施加喷一次CO₂喷射。

应该注意到，本发明的装置不向使用者提供任何类型的测试结果。测试结果将由使用者根据患者所经历的泪液分泌的流量的变化进行评估，并优选使用特别适合与本发明的装置结合使用的席尔默条带进行测量，这将提前进一步进行解释。因此，装置1不执行测试评估或诊断。

接着，参照图5和图6，并且特别是参照图7，对装置1的电子部件进行说明，图7示出了其主要部件的框图。

根据本发明的第一优选实施例的装置1包括以下部件：

-气体源7：

气体供应源是一次性CO₂筒7(不可再填充)。每个CO₂筒可用于不止一次测试，甚至用于不止一名患者。在此示例中，使用了医用级含CO₂钢筒，该钢筒包含(在满载时)在大约50巴的压力下储存的大约12g的CO₂。筒设置有识别系统，该识别系统可防止该装置与未经授权的筒一起使用。

-压力调节装置8。

在此示例中，使用了气体压力调节器，其具有用于3/8”螺纹CO₂筒的入口端口。它允许将筒7的气体出口压力调节到装置1的工作压力(设置压力)，随后阻止调节设置。这种工作压力的调节将在制造过程中进行，并且不应该由使用者操纵。

-入口安全阀9。

机械的压力释放阀。保护回路免受高于在压力调节器上设置的压力的意外压力。CO₂通过装置1的壳体2中的开口被释放到外部。阀9通过设置在适当压力的弹簧来调节。一旦压力恢复到其正常值，阀9就会自动地关闭。

-入口过滤器10。

金属的筛网(AISI 316)，以防止固体颗粒进入回路，这可能对布置在下游的电磁阀13或对患者造成损坏。筛网孔距(screen pitch)为40微米。

-入口过滤器壳体11。

用于入口过滤器10的壳体。它具有用于CO₂的入口和出口连接。

-阀座12。

它支撑电磁阀13并允许连接其入口和出口端口。

-电磁阀13。

电磁阀13用于控制CO₂扩散回路在患者的眼睛中的打开。它是双稳态型的2通2位电磁阀。它包含12铝阀座。电磁阀13的致动由微处理器27产生的两个信号控制，并且随后由电磁阀驱动器29驱动，两者都设置在电子控制板18上，这将在后面描述。

-出口过滤器14。

金属筛网(AISI 316)，用于防止固体颗粒进入回路，这可能会导致配置在下游的流率17调节装置阻塞或到达患者。筛网孔距为40微米。

-出口过滤器壳体15。

用于出口过滤器14的壳体。它具有CO₂入口和出口连接。

-出口安全阀16。

机械的压力释放阀。保护回路免受高于压力调节装置8(此处为压力调节器)上设置的设置压力的意外压力。CO₂通过装置1的壳体2中的开口释放到外部。该阀16通过设置在适当压力下的弹簧来调节。一旦压力恢复到其正常值，阀16就会自动地关闭。

-流率17调节装置

在该示例中，使用了出口流速限制器，其包括喷嘴3或校准的CO₂分配针(在直径和长度上)，对于给定的压力，其允许将CO₂出口流速保持在预定值。

-电子控制板18。

电子板18包含控制该装置1的所有必要部件，基本上为：

·装置1的开/关按钮19

·锂离子电池24及其充电电路28

·微处理器27

·输入：数字触发器按钮20、模拟输入压力传感器25和输出压力传感器26。

·输出：通过电磁阀驱动器29致动电磁阀13。

·光指示器21、22和23。

-开/关按钮19。

如果装置处于关闭状态，按住它一会儿，会打开装置。

如果装置处于开启状态，按住它一会儿，会关闭装置。

此按钮还允许你通过按压装置一会儿或在预定义的不活动时间段之后，将装置保持在非常低功耗的待机或“休眠”状态。

-触发按钮20。

按钮，当由使用者(通过触发器4)致动时，向电子控制板18生成数字输入信号。

如果满足所有必要条件，则微处理器27使用该信号开始测试，并因此产生CO₂喷射，这将在后面解释。

-电源指示器21。

LED型的指示器(绿色)。

以连续模式打开，表示装置1处于打开(状态)。

以振荡模式照亮，表示低的电池充电量水平24。

-电池充电状态指示器22，24。

LED型的指示器(蓝色)，其允许区分电池充电过程的不同状态24：正充电和已充完。

-触发/压力指示器23。

双色LED指示器(绿色/红色)。

-处于绿色时，在CO₂发射期间，它持续地开启。

-处于绿色时，它以振荡模式亮起，以指示在CO₂回路中低压。

-处于红色时，它以连续模式亮着，以指示在CO₂回路中阻塞。

-处于红色时，它以振荡模式亮起，以指示在CO₂回路中压力过大。

-电池24。

24可充电锂离子电池，标称电压为3.7V并且容量约为165毫安/小时。在此示例中，电池是集成的，因此使用者无法触及。

-入口压力传感器25。

差分型压力传感器25和模拟输出。它测量压力调节装置8的出口处的压力P1，以便微处理器27可以验证它是否足够。它用于检测空筒7、过大的调节装置8出口压力或CO₂回路堵塞。

-出口压力传感器26。

差分型的压力传感器26和模拟输出。它测量到CO₂出口流速限制器的入口处的压力P2，以便微处理器27可以验证它是否足够。它用于检测流速限制器中的过大压力或CO₂回路的阻塞。

-微处理器27。

它处理该装置的状态信息，并根据输入，来管理输出的状态。它包括用于其操作所需的控制软件程序，该程序将管理输入信号(数字和模拟)和输出信号(电磁阀的致动和LED指示器)。

-电池充电电路28。

监控电池充电24。监控电池充电状态指示器22的操作。

-电磁阀的驱动器29。

它调节电磁阀13的打开和关闭信号(在微处理器27中产生的)以使它们适应电磁阀13的要求。

-用于电池充电的USB 30输入。

微型USB连接器，与标准USB充电器兼容。只需使用电源引脚。数据引脚不连接。或者，可以使用另一类型的连接器，例如插孔连接器(Jack connector)。

-外部充电器31。

标准充电器，用于具有微型USB充电输入或可替换地具有插孔连接器的充电输入的装置。

输入电压：110/220V；50/60Hz。

输出电压：连续＝5V。

手持装置1因此由电池24供电并且通常在不连接到电网的情况下使用。在电池水平低的情况下，也可以在连接到输电干线以为电池24充电的同时使用装置1。电池24的充电将通过使用外部充电器31进行，该外部充电器连接到干线电源-低电压(110/220V；50/60Hz)。

同样地，装置1的壳体2包括位于手柄2a区域中的可移除部分，该可移除部分设置有用于放置CO₂筒的内腔，该CO₂筒可以通过相互联接装置(例如螺纹装置)被联接到压力调节装置8，这保证筒在其使用位置中的密封。

接下来，参考图6和图7，简要描述本发明的装置1的操作。

CO₂筒7向压力调节装置8(这里是压力调节器)提供处于高压的CO₂流(在筒完全充满时的50巴和在筒为空时的0巴之间)。为此，应将筒7旋拧入压力调节器的螺纹入口端口内。这应该尽快地完成，以避免过多的气体损失。

压力调节器将根据在装置1的制造过程中已经被设置的设置点调节其出口压力。该压力将大于或等于1.2巴(17.4psia)。

压力调节器的输出通过处于三种连接中的管获得：

·(连接)到入口安全阀9，使得如果入口压力超过建立的最大安全性，则气体会直接逸出到外部，避免对回路、使用者或患者造成可能的损害。

·(连接)到位于电子控制板18上的入口压力传感器25，使得微处理器27可以通过相应的指示器23发出气体回路中可能故障(低压、过高压力或回路的阻塞)的信号。

·(连接)到CO₂回路的入口过滤器10的壳体11。一旦CO₂流通过入口过滤器10的壳体11，则入口过滤器10的壳体11的出口就通过管连接到电磁阀13的阀座12的入口。

阀座12的出口通过管道连接到出口过滤器14的壳体15的入口。

出口过滤器14的壳体15的出口通过管在三种连接中获得：

·(连接)到出口安全阀16，使得如果入口压力超过为出口建立的最大安全性，则气体将直接逸出到外部，避免对回路、使用者或患者造成可能的损害。

·(连接)到位于电子控制板18上的出口压力传感器26。目的是检查出口压力是否足以达到所需的CO₂流率，并且检查微处理器27是否能够通过相应的指示器23发出气体回路中可能出现的故障(低压、过高或者回路中的阻塞)的信号。

·(连接)到出口流率17调节装置，这里是流速限制器，用于以预先确定的流速将CO₂排放到外部。

在所描述的示例中，装置1可以处于三种正常状态(待机；开启；和发射)、两种警告状态(低压开启和阻塞开启)以及警报和阻塞状态(过大压力)。下面简要描述这些状态中的每一种：

-待机状态：LED 21、22、23关闭，并且非必要外设电源禁用；只有微处理器27的电源处于活动状态，但它仍保持在“休眠”状态，其时钟和外围设备被停用。通过按下开/关按钮19足够长的时间(约2秒)，可以退出该状态(进入“开启”状态)。

-开启状态：系统电源完全致动，并且微处理器27及其内部振荡器运行。

-发射状态：通过在适当的操作条件下(用于正确操作的适当电池水平，以及在设置点的预定上限和下限之间的输入压力P1)致动触发器4进入该状态。

-低压开启状态(警告)：当检测到CO₂回路中的低入口压力问题P1时进入该状态。

-阻塞开启状态(警告)：当检测到CO₂回路中的阻塞问题时进入此状态(在发射状态期间检测到)。

-过大压力状态(报警和阻塞)：当检测到CO₂流的入口压力P1高于允许的最大值时进入该状态。当装置未处于休眠状态时，可以随时检测该问题。

在图8和9中示出了本发明的第二优选实施例，图8和9示出了基本水平构造的固定的装置1'，其可固定地附接到常规眼科检查台(未示出)的仪器保持杆，根据例如裂隙灯。以这种方式，由于这种检查台提供的前额支撑元件和下巴托，当患者的头部保持在固定位置时，该固定装置1'可以将CO₂喷射施加在患者的眼睛上。相同的附图标记用于标识与第一实施例的手持便携式装置1共同的那些元件。

同样，该固定装置1'的触发器包括与壳体2分离的远程致动装置(未示出)，例如红外远程控制装置或致动踏板，以避免当使用者按压触发器以产生CO₂喷射时壳体2上的任何不希望的运动。

如上所述，在席尔默测试中使用的传统的滤纸条带的长度为30mm，其表面上印有分度刻度。本专利申请的发明人已经发现，在某些情况下，通过使用本发明的装置用CO₂引起反射分泌时，所述传统的纸条带太短，因为被泪液润湿的区域到达了条带的远端。

出于这个原因，本发明还提供了一组改进的测量条带40，用于执行席尔默测试，特别适用于进行测量由本发明的装置1，1'产生的最大反射性泪液产生。为此目的，一些吸收性纸的条带40是可用的，其长度比市场上现有的那些用于测量基础泪液分泌的条带的毫米尺寸的长度更长且宽度更窄，以避免在泪液非常丰富时饱和。

在图10中，以示例的方式示出了根据本发明的改进的条带40，它由滤纸的条带40(例如，

No.41)形成，其宽度大约在5和10mm之间，并且其总长度约为50mm，旨在进入球结膜和眼睑之间的空间的其近端具有舌状形状41，具有圆形边缘，以消除锐角并从而避免刺激。此外，所述条带40用环氧乙烷消毒，并且舌片41的端部含有干燥后的眼用麻醉剂溶液。

图11示出了使用该装置进行CO₂刺激对健康受试者的流泪率的影响。每个患者的BTR(黑点)和STR(白点)的各个值由箭头连接并按其BTR大小顺序排列。流泪储备(Tr)的正值和负值分别用红色和蓝色覆盖，以强调在具有较高BTR值的受试者中负流泪储备值的发生增加。

图12。健康受试者根据其正流泪储备(Tr)的大小排序。BTR<18mm(红色箭头)或≥18mm(绿色箭头)的受试者被分开绘制。Tr值为零或为负的受试者已被排除在外。

图13示出了健康受试者群体中STR的差异。基础泪液席尔默值低于或等于10mm的健康受试者对最大反射性刺激维持正响应(浅红色框)。BTR值超过10mm的健康受试者分为两个不同的组，其中刺激不会增加或减少流泪(蓝色框)或保持大的流泪储备(红色框)。BTR>10mm(+)的受试者的STR值与BTR<10mm的受试者的不同(Kruskal Wallis，Dunn的方法，p<0.05)。

图14示出了用CO₂刺激装置对亚临床患者的CO₂刺激的效果。如图11所示，每个患者的BTR(黑色圆圈)和STR(白色圆圈)的各个值由箭头连接，并按BTR大小顺序排列。流泪储备的正和负值分别用红色和蓝色覆盖。

图15示出了干燥综合征患者的组对CO₂刺激的响应曲线。数据如图11所示。每个患者的BTR(黑色方块)和STR(白色方块)的各个值由箭头连接，并按BTR大小顺序排列。流泪储备的正和负值分别用红色和蓝色覆盖。

图16是健康受试者组、亚临床DED患者组和SS患者组中*p<0.05曼-惠特尼检验的BTR(黑色)和STR(灰色)平均值的比较。

示例

发明人评估了该装置用于刺激泪液分泌的功效和可重复性，在人类两性受试者中测量由泪腺的最大反射性刺激引起的泪液分泌量，其用本发明中描述的装置、在健康的和具有两种严重程度的眼干(亚临床和干燥综合征(SS))的两性受试者中、通过刺激眼表的角膜伤害感受器和冷热感受器获得，其中两种严重程度的眼干是亚临床和干燥综合征(SS)，这是使用基础席尔默测试值、泪液弯月面大小；泪膜破裂时间(TBUT)，使用牛津量表(theOxford scale)和Mcmonnies症状学问卷(Mcmonnies symptomatology questionnaire)分级的角膜染色水平来诊断的。使用了两组患者：

组1(对照组)，包括健康的和无症状的两性志愿者，年龄在20至69岁之间(n＝53)，在3分钟内席尔默测试>8mm，TBUT>7s以及和0度浅表点状角膜炎(SPK)。

组2(眼科患者)，包括46名两性受试者，年龄在20至69岁之间，他们依次被分为：

A.亚临床DED患者，在3分钟内的席尔默测试<10mm并且TBUT<7s(n＝13)。

B.干燥综合征(SS)患者，根据为识别该病理学而建立的标准准则诊断为与原发性或继发性SS相关的干眼病(n＝30)。

在对照受试者中和在患有亚临床无症状低BTR的患者和具有严重干眼病(SS)的患者中、用本发明的装置(受激流泪率STR)、在一只眼睛中在基础条件下(基础流泪率，BTR)以及在施加4秒的CO₂脉冲后立即在对侧眼中10分钟后获得席尔默测试值。

在应用席尔默纸条带紧接之前，用微量移液器将3μl的2％的利多卡因慢慢滴到片状物，条带与结膜接触，以便仅局部麻醉该区域的睑粘膜，从而避免结膜的机械刺激。在放松状态下(under resting condition)测量BTR 3分钟。

由CO₂刺激引起的反射性泪液分泌在10分钟后在对照测量的对侧的眼中进行。为此，将眼窝应用于轨道上，并要求患者直视流出孔。然后施加99％的CO₂脉冲。紧接此后，将其舌片浸透有3μl的2％的利多卡因的席尔默条带放置在受刺激的眼睛的下眼睑上，保持3分钟并获得STR。值得注意的是，在麻醉下进行席尔默测试的常规实践中，将10μl的0.4％的奥布卡因(oxybuprocaine)滴入结膜囊中，并等待5分钟后再进行席尔默测试。

CO₂刺激引起了明显的泪流增加。正响应者的平均STR为20.8±1.3mm，这表示比其平均BTR值(14.2±1.1mm)增加46.5％(p<0.001，Wilcoxon测试)。发现在男性和女性健康受试者之间BTR和STR值无统计学差异(分别为p＝0.981和p＝0.306，Mann Whitney测试)。

在图12中，健康受试者的组(n＝46)的所有成员的BTR和STR的各个值已根据其BTR值排序。这种描述证明了对刺激的正响应(红色箭头)的高发生率(占总数的72.4％)，并且还证明了CO₂引起的STR值不超过其BTR的受试者的数量是低的。STR值的大小相当可变，范围从5mm到接近40mm的最高峰值。图12还示出，对刺激的无效或负响应在刺激前BTR值低于10mm的任何健康的受试者中未观察到，但在刺激前BTR水平较高的受试者中趋于出现频率增加和较大的负值。

在每个健康受试者中，我们测量了BTR和STR之间的差异，我们将这个参数命名为流泪储备(Tr)，并且在健康受试者中通常是正的(红色箭头，图12)。所有具有在7到10mm之间的低的刺激前BTR值的受试者(n＝16)对刺激有正响应，平均Tr为+6.8±0.9mm。在BTR水平超过10mm的受试者(n＝30)中，三分之二仍然能够通过CO₂刺激增加流泪，具有相似的平均Tr＝+7.1±0.8mm，而其余的则表现出负的Tr(蓝色箭头，图12)。值得注意的是，在示出BTR≥18mm的14名受试者的组中，有11名受试者响应CO₂刺激仍然产生剧烈流泪，达到+6.6±1.0mm的平均Tr值(n＝11)(图13，绿色箭头)。图13突出显示了产生大量总泪液量的受试者的这一子组的显著能力。在那里，正响应的健康受试者的BTR和STR值已根据其Tr值的大小排序，但分别绘制BTR值低于18mm的受试者(红色)或超过18mm(绿色)的受试者。该图示出，表现出高BTR的受试者的子组仍保持其泪液分泌显著增加的响应能力(即，保持正常的流泪储备值)，因此与具有较低的BTR的受试者相比，能够引起更高的最终STR值。因此，在具有已经高的BTR(≥18mm)的强烈响应的受试者的该子组中STR的平均值(30.0±2.0mm)显著地高于具有BTR<18mm的对CO₂刺激有正响应的受试者(17.0±0.9mm；p<0.001,MannWhitney test)。

在图14中，我们描绘了所有健康受试者的平均STR。BTR≤10mm(占总数的34.8％，浅红色框)的那些受试者对CO₂刺激正响应。BTR值较高的受试者可细分为那些在被刺激时无法进一步增加流泪或者甚至呈现较低的流泪率的受试者(占总数的17.4％，蓝色框)，以及在刺激下保持增加流泪的能力的组(占总数的47.8％，红色框)。

总而言之，我们的数据表明，健康受试者中的总泪液分泌能力的个体差异很大，并且按照其BTR值认为正常的受试者实际上可能接近其最大流泪能力。

亚临床DEP患者个体的组的特征是BTR<7mm和/或TBUT<7s，低的泪液弯月面高度和临床上提示中度DED的中度的角结膜上皮病变，但根据他们在McMonnies问卷中的得分没有疾病的主观迹象。

图14示出了在属于该无症状组的12名患者中由CO₂刺激引起的流泪率的变化。他们的响应曲线的轮廓与在健康受试者中获得的轮廓定性地非常相似(与图11比较)。然而，与他们相比，在亚临床DED患者中，对CO₂刺激的负响应或无响应的发生率更高，已经出现在具有低BTR值的受试者中。此外，只有两名亚临床患者的峰值STR值超过16mm。尽管如此，BTR低于7mm的患者中在基础条件下的低的泪液分泌显然并未完全损害其泪腺在伤害性刺激下增加分泌的能力。事实上，该组的平均流泪储备(Tr)值为+6.1±1mm，n＝7，仅略低于BTR低于10mm的健康受试者的等效Tr值(比较图11和14)。然而，超过一半的亚临床DED患者在CO₂刺激下无法达到10mm的峰值泪液量。统计分析显示，在亚临床DED受试者中，BTR和STR之间没有显著相关性(p＝0.6，Pearson相关系数＝-0.168)，但显示出BTR和Tr之间存在负相关(p＝0.024，Pearson相关系数＝-0.642)。

SS-DED患者组由30名由风湿病学服务部(the Service of Rheumatology)转诊至眼科并被诊断为原发性SS(9名患者)或继发性SS(21名患者)的患者组成。

SS组所有成员对CO₂的个体响应如图15所示。在那里，与对照组和亚临床组一样，根据他们的BTR值的函数对患者进行排序。一直到BTR值≤7mm，大多数患者(17/21)对CO₂刺激表现出正的但适度的流泪响应(平均上升：+3.1±0.6mm，n＝17)。对于BTR>7mm，9名患者中只有3名的席尔默测试分数增加了1-3mm，而其余的患者保持不变或下降。总之，这些数据表明SS患者的Tr通常非常低，并且在大约50％的患者中在基础条件下，BTR似乎已经处于或接近最大水平。

图16总结了在健康、亚临床DED受试者和SS-DED患者中获得的BTR和STR平均值，证实SS-DED患者在基础条件下表现出明显较低的泪液分泌，但也表明在这些患者中，尽管在他们的泪腺中功能不全，但是在最大反射刺激下增加泪液流量的能力仍然保持。在亚临床患者中也观察到类似的分泌模式，其中稍高的BTR和STR值显然可以防止出现开放性DED症状(open DED symptoms)。

我们在此报告了使用一种新的眼科仪器获得的结果，该仪器产生对支配角膜表面的感觉神经末梢的CO₂引起的最大刺激，从而引起泪腺的分泌的强烈反射性激活和水性泪液流量的增加。泪液量的这种突然增加可能代表了腺体的最大急性分泌能力。通过该方法在健康受试者和诊断为DED的患者中获得的比较结果证明：由CO₂刺激引起的泪液流量超过其基础水平的升高在表现出明确的DED眼部体征和症状的干燥综合征患者中非常低，但在表现出中度DED体征(例如异常的泪膜稳定性和体积，以及离散的角膜上皮损伤)的患者中也是如此，但没有抱怨DED的自觉症状。因此，通过这种简单的方法测量最大反射性泪腺分泌可以提供有关患者的泪腺的功能状态及其防止眼表干燥的发展的能力的有用信息。在BTR低但没有疾病的症状的受试者中跟踪和预测向DED的演变也可能是有用的。几乎所有人都无法在刺激下增加其基础流泪率，并且那些正响应的人的STR从未超过健康受试者表现出的BTR平均值。响应曲线与SS患者之一非常相似，因此强化了这些可能是处于模糊的、早期泪腺功能不全的患者的原则。临床上，SS患者的基础流泪水平通常被用作自身免疫性疾病引起的泪腺损伤程度的重要功能体征。我们的数据表明，与健康受试者相比，大多数SS患者的最大分泌能力在远离BTR的狭窄范围内移动，并且很少超过12mm。这一观察结果的一个推论是，旨在增加SS患者的流泪储备以增强其低的基础流泪的治疗方法应考虑这些患者仍可用的潜在泪液量增加的实际范围。

总而言之，我们的观察支持这样的原则，即角膜神经的反射性化学刺激引起的最大泪液流量值以合理的保真度反映了泪液分泌腺的功能状态。此外，最大分泌能力和流泪储备的值可能有助于预测泪腺响应环境挑战以及对抗伴随眼表感染和/或炎症的各种全身性或眼部疾病的功能能力，其中泪液流量不足会加剧眼表的变化状况。众所周知，在手术后或长时间佩戴隐形眼镜时响应眼表应力的反射性代偿性流泪对于防止角膜上皮及其神经的损伤以及伴随的炎症和令人不快的干燥和疼痛感觉很重要。在屈光手术的预期患者或隐形眼镜使用者中使用眼表的受控反射性刺激来了解泪腺分泌状况，可能有助于眼保健专业人员在应用这些方法以改善眼睛的屈光状态之前关于这些方法在某些患者中的便利性和潜在风险做出明智的决定。

Claims (27)

1.一种用于产生反射性泪液分泌的方法，其特征在于，所述方法包括通过向受试者的眼睛的角膜施加具有至少80％的CO₂的高CO₂含量的气体混合物的受控射流来对所述角膜进行化学刺激，以使覆盖角膜的泪膜的pH值产生暂时降低，这是由于CO₂与泪液中的H₂O在泪液中的相互作用导致的碳酸的立即形成，从而导致释放质子，该质子刺激角膜表面的多模式伤害感受器的神经末梢，这种化学刺激与气体射流引起的机械的和冷的刺激相结合导致最大反射性泪液分泌，其大小可以由用于在眼科和验光术中应用的泪液流量测量的常规技术测量，用于诊断泪液分泌障碍，尤其用于干眼病。

2.根据权利要求1所述的用于产生反射性泪液分泌的方法，其特征在于，向角膜表面施加的气体射流的出口压力高于大气压。

3.根据权利要求1或2所述的用于产生反射性泪液分泌的方法，其特征在于，所用的气体的含量包括大约99％的百分比的CO₂。

4.根据前述权利要求中的任一项所述的用于产生反射性泪液分泌的方法，其特征在于，以等于或大于150毫升/分钟、优选200毫升/分钟的流率向角膜表面施加气体的射流。

5.根据前述权利要求中的任一项所述的用于产生反射性泪液分泌的方法，其特征在于，所述气体的射流是在角膜表面的方向上施加预设时间的短持续时间的喷射，所述预设时间包括在2到6秒之间、优选为4秒。

6.根据前述权利要求中的任一项所述的用于产生反射性泪液分泌的方法，其特征在于，将所述气体的射流或喷射施加到所述角膜表面，保持等于或大于1mm、优选10mm的分开距离。

7.一种用于产生反射性泪液分泌的紧凑装置(1，1')，其特征在于，所述紧凑装置包括气体源(7)以及气动回路，所述气体源(7)呈一次性类型的筒的形式，该筒含有成分为至少80％的CO₂的加压气体；所述气动回路将所述气体源(7)的出口嘴与该装置(1，1')的气体出口喷嘴(3)连接，该回路包括压力调节装置(8)和流率(17)调节装置，它们两者适用于通过出口喷嘴(3)分别以在1和1.5巴之间和至少150毫升/分钟的预定压力和流率喷出气体的喷射，所述气体源(7)和所述气动回路被组装在壳体(2)中，所述壳体(2)可以用一只手抓握或可以附接到普通眼科检查台的仪器保持杆上，并且所述装置(1，1')还包括使用者可操作的气体喷射触发器(4)和间隔支架(5)，所述间隔支架具有的近端围绕出口喷嘴(3)地联接到壳体(2)，并且远端设置有外周边缘，所述外周边缘符合人体工程学地构造用于在使该装置(1.1')发射时被支撑在受试者的目标眼窝上，以提供在气体出口喷嘴(3)和受试者的角膜表面之间的分开距离。

8.根据权利要求7所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，所述压力调节装置(8)被紧密连接到所述气体源(7)的出口，并被构造为将所述气体源(7)的出口处的气流的压力调节到至在1.2和1.6巴之间的预先确立的设置点，以在喷嘴(3)的出口处提供大约在1.0和1.5巴之间、优选为1.25巴的预定压力。

9.根据权利要求7或8所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，所述气动回路还包括电子阀装置(13)，其布置在所述压力调节装置(8)下游，构造用于控制气流朝向出口喷嘴(3)的通过，所述流率(17)调节装置设置在电磁阀装置(13)的下游并被连接到所述出口喷嘴(3)。

10.根据权利要求7至9中的任一项所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，所述气动回路还包括压力传感器装置(25，26)，所述压力传感器装置构造用于测量沿气体流动路径在一个或多个中间点处的压力(P1，P2)。

11.根据权利要求10所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，气流的压力传感器装置包括第一压力传感器(25)和第二压力传感器(26)，所述第一压力传感器被设计用于测量存在于压力调节装置(8)的出口处的中间压力(P1)；所述第二压力传感器设计用于测量存在于流率(17)调节装置的入口处的中间压力(P2)。

12.根据权利要求10或11所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，所述气动回路还包括安全阀装置(9，16)，所述安全阀装置构造用于当由压力传感器装置(25，26)检测到压力(P1，P2)高于在各个中间测量点处的设置压力值时确保气体流的排出。

13.根据权利要求7至12中的任一项所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，所述气动回路还包括固体颗粒的过滤装置(10，14)，所述过滤装置沿所述气体流动路径布置在一个或数个中间点中。

14.根据权利要求7至13中的任一项所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，它包括电供应装置(14)。

15.根据权利要求14所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，所述电供应装置由电池(24)构成，所述电池可通过连接到电供应网络的外部充电器(31)充电。

16.根据权利要求7至15中的任一项所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，它还包括光(21、22、23)和/或声学指示器装置，其与该装置(1，1')的不同状态和警报情况相关联，例如开启或关闭状态、触发器阶段的致动、压力状态警报、电力供应装置的负载水平等。

17.根据权利要求14至16中的任一项所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，它包括由微处理器(27)控制的控制装置，所述微处理器设置有合适的软件，所述软件构造用于处理在致动触发器阶段由压力传感器(25，26)检测到的信号以及电供应装置(24)的充电状态的信号，目的是向电磁阀(13)装置发送致动信号，以通过喷嘴(3)投射受控的气体喷射，即，以出口压力和流量的预先确立的条件沿受试者的角膜方向施加预定时间。

18.根据前一权利要求所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，所述微处理器(27)配备有个人区域通信(PAN)，允许其与能够通过接口/应用程序执行读/写动作的外部设备连接，以获取与使用NFC技术识别筒相关的信息。

19.根据权利要求7至18中的任一项所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，所述间隔支架(5)是不对称的并且可围绕所述出口喷嘴(3)旋转，从而能够在受试者的一只眼睛或者另一只眼睛中互换地使用。

20.根据权利要求7至19中的任一项所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，旨在与眼窝进行接触的间隔支架(5)的外周边缘被保护元件(6)覆盖，该保护元件由生物相容性材料制成，例如硅胶，其具有抗菌和低过敏性，可提供更高的卫生性和舒适度。

21.根据权利要求20所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，所述保护元件(6)在与间隔支架(5)的接触面上设置有可移除的紧固装置，例如粘合剂，以方便其放置和移除，所述保护元件(6)是一次性的并且对于每个受试者是一次性使用的。

22.根据权利要求7至21中的任一项所述的紧凑装置(1，1')，其特征在于，它的形状在尺寸上设置为使它是便携式的并且由一只手抓握，是手枪或类似物的形式，其中，所述壳体(2)设置有手柄状部分(2a)和主体(2b)，在主体的前端处为CO₂喷射的出口喷嘴(3)，并且触发器(4)一体形成在壳体(2)的区域中。

23.根据权利要求22所述的紧凑装置(1)，其特征在于，所述触发器由位于距所述手柄(2a)人体工程学距离处的触发器(4)构成，能够由握住手柄(2a)的同一只手的至少一根手指致动。

24.根据权利要求22或23所述的紧凑装置(1)，其特征在于，所述壳体(2)包括位于所述手柄(2a)区域中的可移除部分，所述可移除部分设置有用于放置CO₂筒(7)的内腔。

25.根据权利要求7至24中的任一项所述的紧凑装置(1')，其特征在于，它成形为被联接到普通眼科检查台的仪器保持杆，并且其中所述触发器包括与壳体(2)分开的远程致动装置。

26.一种用于进行泪液流量大小的测量分析的套件，包括：根据权利要求7至25中的任一项所述的紧凑装置(1，1')，以及用于进行席尔默测试的一组测量条带(40)，所述套件用于诊断眼科疾病，尤其用于干眼病，所述测量条带(40)特别适合于被用于测量由所述装置(1，1')产生的最大反射性泪液分泌的大小，其特征在于，所述测量条带由长度大于30mm的毫米滤纸的条带(40)组成，该条带的近端旨在作为具有圆边缘的舌片被插入球结膜和眼睑(41)之间的空间内，以消除锐角并从而避免刺激；并且在于，所述滤纸条带(40)被消毒并且所述舌片(41)含有干燥的眼用麻醉剂溶液。

27.根据权利要求26所述的套件，其特征在于，所述滤纸条带(40)具有大约在5和10mm之间的宽度和大约50mm的总长度。

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