CN114907582A - 一种兼具抗形变、防粘连和促愈合性能的不对称多孔水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种兼具抗形变、防粘连和促愈合性能的不对称多孔水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种兼具抗形变、防粘连和促愈合性能的不对称多孔水凝胶及其制备方法，将聚乙烯醇溶解于二甲基亚砜中，然后在去离子水中进行溶剂交换；再将所得聚乙烯醇溶剂交换凝胶冷冻干燥并重新水化，即可制备得到不对称多孔水凝胶。本发明基于溶剂交换方法所制备的不对称多孔水凝胶具有独特的抗溶胀性能和高力学性能，可在体内实现长效无张力修复。更重要的是，本发明所制备的不对称多孔水凝胶上下表面具有完全相反的细胞黏附行为，疏松的类细胞外基质的多孔上表面可以促进成纤维细胞黏附和增殖，相反，致密的下表面几乎没有细胞黏附；从而同时实现促组织愈合与防粘连(粘连评分＝0)功能，实现软组织缺损的高效修复。

Description

一种兼具抗形变、防粘连和促愈合性能的不对称多孔水凝胶 及其制备方法
技术领域
本发明涉及外科生物医用材料技术领域，更具体地，涉及一种兼具抗形变、防粘连和促愈合性能的不对称多孔水凝胶及其制备方法。
背景技术
目前，体内软组织缺损常由手术创伤、原发或继发性肿瘤切除、外伤、严重感染等引起，可见于腹壁、胸壁和硬脑膜等多个部位，导致至少40万例手术，全世界每年的医疗费用高达100亿美元。体内的软组织缺损常常包括腹膜和肌层的缺损，浆膜的缺失会增加内脏粘连的风险，肌层的缺损通过单纯缝合常常会引起高张力性闭合，这两种问题对外科手术造成极大的挑战。近年来利用补片进行无张力修复手术被推荐为软组织缺损的标准治疗方法。
传统的高强度、抗形变的合成补片(如聚丙烯和聚酯补片)已被广泛用于软组织缺损的无张力修复手术。但是这些网状补片容易引起明显的异物反应，可能会导致严重的内脏粘连和不良的伤口愈合。近年来，在聚丙烯和聚酯类补片表面覆盖防粘连涂层是应对内脏粘连最常见的方法，例如，PCO补片通过在聚酯网上涂覆防粘连的胶原蛋白层，显著降低内脏粘连的发生。然而，这类聚丙烯和聚酯基复合网片存在严重的异物反应，缺乏类细胞外基质的微纳结构。此外，胶原蛋白涂层在体内会出现高度溶胀，显著增加复合网片变形的风险。目前，尚没有理想的补片同时处理内脏粘连和软组织缺损修复问题。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术的至少一种不足，提供一种兼具抗形变、防粘连和促愈合性能的不对称多孔水凝胶及其制备方法。本发明通过基于溶剂转换的新策略构建获得生物友好的不对称多孔水凝胶，其作为补片在体内高效修复软组织缺损的整个过程中，至少能够达到以下效果：(1)无明显异物反应的长效无张力修补；(2)长效防内脏粘连；(3)有效促进软组织缺损的愈合。
本发明的另一个目的是提供上述水凝胶通过抗溶胀与高力学性能等特性实现在体内湿性环境下维持抗形变的功能。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种基于溶剂转换的方法构建生物友好的不对称多孔水凝胶，包括步骤如下：(1)将聚乙烯醇(PVA)溶解于二甲基亚砜(DMSO)中；(2)将步骤(1)的PVA/DMSO溶液倒入模具，并随模具浸入水进行溶剂交换，得到不对称PVA溶剂交换凝胶；(3)将步骤(2)所得的不对称PVA溶剂交换凝胶冷冻干燥，得到不对称PVA冷冻凝胶；(4)将步骤(3)所得的不对称PVA冷冻凝胶浸入水中，重新水化，得到兼具抗形变、防粘连和促愈合性能的不对称多孔PVA水凝胶。其中，PVA/DMSO溶液即为PVA的DMSO溶液。具体地，步骤(4)获得的具有不对称多孔结构的水凝胶记为JPVA水凝胶；前述步骤(1)所得的不对称PVA溶剂交换凝胶记为JPVA溶剂交换凝胶；前述步骤(3)所得的不对称PVA冷冻凝胶记为JPVA冷冻凝胶。
本申请利用自上而下的溶剂交换策略、冷冻干燥以及在PBS溶液中再水化，成功制备了具有不对称多孔结构的JPVA水凝胶。PVA在加热且机械搅拌下溶解于DMSO中形成均匀的高粘度溶液。冷却到室温后，PVA的DMSO溶液被倒于模具中，随后浸没于去离子水中。由于PVA独特的两亲性，在自上而下的溶剂交换过程中，水通过形成氢键使聚乙烯醇(PVA)从溶液转变为凝胶。即溶剂交换时去离子水既作为PVA的不良溶剂，使PVA发生氢键交联从而凝胶化；同时，凝胶顶面的一小部分PVA链可以与DMSO一起溶解到水中，最终导致JPVA水凝胶顶面形成较松散的多孔形态，从而最终形成了凝胶不对称的表面结构。松散的细胞外基质状多孔顶面有利于成纤维细胞粘附和软组织生长，而致密的多孔底面可以完全防止腹壁缺损修复模型中的内脏粘连，因此同时实现促愈合和抗粘连功能。
优选地，步骤(1)的具体操作为：60℃油浴加热下，在DMSO中加入PVA，并搅拌2h至完全溶解，在本发明的实施例中同样进行有该操作。
进一步地，PVA/DMSO溶液中，PVA质量百分浓度为5wt％-30wt％。
优选地，PVA聚合度范围为100-4500，醇解度范围为88％-99％。更优选地，PVA聚合度范围为1700～4500，醇解度97％～99％，在该范围下能获得效果更佳的不对称多孔水凝胶。
优选地，PVA聚合度为1700，醇解度为99％。
优选地，PVA型号为PVA-1799。
在一定范围内，随着PVA聚合度增加，PVA在DMSO与水中的溶解度降低，PVA/DMSO溶液粘度增加，后续所得的JPVA溶剂交换凝胶机械性能增加。类似地，随着PVA醇解度增加，PVA在DMSO与水中的溶解度降低，PVA/DMSO溶液粘度增加，后续所得的JPVA溶剂交换凝胶机械性能增加。综合操作难度与成本考虑，本发明优选所使用的PVA型号为PVA-1799。
优选地，步骤(2)的具体操作为：PVA/DMSO溶液快速倒入模具中并铺平，浸入恒温水(去离子水)进行溶剂交换。
优选地，PVA/DMSO溶液的厚度为1-5mm。更优选地，在本发明的一个以上实施例中，所述模具长3.5～5cm，宽2～3.5cm，PVA/DMSO溶液厚度为1～5mm。
优选地，用于溶剂交换的水温为4～40℃，溶剂交换时间不少于2h。
优选地，用于溶剂交换的水每8h更换一次。
优选地，溶剂交换时间为48h。
在一定范围内，随着溶剂交换的水温升高，溶剂交换速率变快，而后续所得的JPVA溶剂交换凝胶厚度降低，后续所得的不对称多孔冷冻凝胶孔径增大；当温度过高时，PVA会溶解于水中，无法有效成胶。在另一方面，随着用于溶剂交换的水更换频率增加，或溶剂交换的时间增加，所得的JPVA溶剂交换凝胶中残余的DMSO越少。综合生产工序时间成本考虑，本发明优选用于溶剂交换的水每8h更换一次，溶剂交换时间为48h。
优选地，步骤(3)的具体操作为：JPVA溶剂交换凝胶在液氮中完全冷冻后，快速转移至冻干机中冷冻干燥，至完全干燥。
优选地，步骤(4)的具体操作为：步骤(3)所得JPVA冷冻凝胶在水溶液中重新水化。
优选地，步骤(4)中，所述水溶液为去离子水、生理盐水或PBS缓冲溶液的任意一种。
优选地，步骤(4)中，所述水溶液为PBS缓冲溶液。
优选地，步骤(4)中，所述水溶液为0.01M的PBS缓冲溶液。
在重新水化的过程中，所使用的水溶液接近生理状态，所得的JPVA水凝胶越有利于细胞和组织生长，因此本发明优选用于重新水化的水溶液为0.01M的PBS缓冲溶液。
本发明的再一目的在于提供采用上述制备方法得到的不对称多孔水凝胶。
本发明的再一目的在于提供上述不对称多孔水凝胶在制备组织缺损补片中的应用，所述软组织缺损补片包括腹壁缺损、胸壁缺损、硬脑膜缺损、内脏缺损等补片。
本发明的再一目的在于提供一种软组织缺损补片，包括上述不对称多孔水凝胶。本发明提供的软组织缺损补片是一种受腹膜启发的集抗形变、防粘连和促愈合性能的不对称多孔水凝胶补片。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供了一种生物友好的不对称多孔水凝胶的制备方法，采用基于“溶剂交换-冻干-重新水化”的联合策略，构建的不对称多孔水凝胶具有独特的抗溶胀性能和稳定的高力学性能，可以长期在体内湿性环境下抗形变。该方法简单、高效、绿色；
(2)本发明的另一个目的是提供具有不对称多孔结构的水凝胶，利用不对称多孔结构同时实现防内脏粘连与促组织缺损愈合等功能，从而促进体内软组织缺损的高效修复；
(3)更重要的是，本发明所制备的不对称孔水凝胶表面具有完全相反的细胞黏附行为，疏松的类细胞外基质的多孔上表面可以促进成纤维细胞黏附和增殖，相反，致密的下表面几乎没有细胞黏附；从而同时实现促组织愈合与防粘连(粘连评分＝0)功能，可以高效修复软组织缺损。
附图说明
图1为实施例1的JPVA水凝胶的实物图；
图2为实施例1的JPVA冷冻凝胶的上表面和下表面的SEM图；
图3为实施例1的JPVA水凝胶缝合在猪肌肉上的的数码照片图；
图4为实施例1的JPVA溶剂交换凝胶、JPVA水凝胶及其浸入PBS缓冲液14天(JPVA-14d)的拉伸应力-应变曲线图；
图5为实施例1的JPVA水凝胶的溶胀率；
图6为实施例1的JPVA水凝胶的CCK-8测定图；
图7-8为PP补片、PCO补片以及实施例1的JPVA水凝胶修复大鼠腹壁缺损术后第14天的粘连形成照片及其粘连评分定量分析；
图9为PP补片、PCO补片以及实施例1的JPVA水凝胶修复腹壁缺损术后14天的伤口愈合组织的组织形态学评估，包括HE染色图像、CD68免疫组织化学染色图像、Masson染色图像，以及伤口CD68和胶原密度的定量分析。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
现结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实施例仅是为了解释本发明，但不构成对本发明的限制。在以下实施例中所用到的试验样本及试验过程包括以下内容(如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照试剂公司所推荐的条件；下述实施例中所用的试剂、耗材等，如无特殊说明，均可从商业途径得到)。
实施例1
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种基于溶剂转换的方法构建生物友好的不对称多孔水凝胶，包括步骤如下：(1)将1.8g聚乙烯醇(PVA-1799)溶解于10mL二甲基亚砜(DMSO)中；(2)将步骤(1)的PVA/DMSO溶液倒入模具，溶液厚度为1～5mm，浸入20℃的去离子水进行溶剂交换48小时，每8小时换水，得到JPVA溶剂交换凝胶；(3)将步骤(2)所得JPVA溶剂交换凝胶冷冻干燥，得到JPVA冷冻凝胶；(4)将步骤(3)所得JPVA冷冻凝胶浸入0.01M的PBS缓冲溶液中重新水化，得到不对称多孔JPVA水凝胶软组织缺损补片。且该实施例1制备所得的不对称多孔JPVA水凝胶以软组织缺损补片形式作为下述各效果例的实验对象。
具体的，本实施例中材料来源包括：聚乙烯醇1799(PVA-1799,醇解度98～99mol％,水含量≈1.4wt％)、二甲基亚砜(DMSO)和PBS缓冲液(0.01mol L-1,pH 7.4)购自Macklin。Cell Counting Kit-8(CCK-8)和Calcein AM/PI双染色试剂盒购自北京索莱宝生物科技有限公司(中国北京)。所有溶剂和化学品均购自商业来源，无需进一步纯化即可使用。同样的，以下实施例各材料也是购自商业来源。
实施例2
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种基于溶剂转换的方法构建生物友好的不对称多孔水凝胶，包括步骤如下：(1)将0.9gPVA-1799溶解于10mLDMSO中；(2)将步骤(1)的PVA/DMSO溶液倒入模具，溶液厚度为1～5mm，浸入20℃的去离子水进行溶剂交换48小时，每8小时换水，得到溶剂交换凝胶；(3)将步骤(2)所得JPVA溶剂交换凝胶冷冻干燥，得到冷冻凝胶；(4)将步骤(3)所得JPVA冷冻凝胶浸入水中，重新水化，得到JPVA水凝胶软组织缺损补片。
实施例3
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种基于溶剂转换的方法构建生物友好的不对称多孔水凝胶，包括步骤如下：(1)将0.5gPVA-1799溶解于10mL DMSO中；(2)将步骤(1)的PVA/DMSO溶液倒入模具，溶液厚度为1～5mm，浸入4℃的去离子水进行溶剂交换48小时，每8小时换水，得到JPVA溶剂交换凝胶；(3)将步骤(2)所得JPVA溶剂交换凝胶冷冻干燥，得到冷冻凝胶；(4)将步骤(3)所得JPVA冷冻凝胶浸入水中，重新水化，得到JPVA水凝胶软组织缺损补片。
实施例4
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种基于溶剂转换的方法构建生物友好的不对称多孔水凝胶，包括步骤如下：(1)将3.0gPVA-1799溶解于10mL DMSO中；(2)将步骤(1)的PVA/DMSO溶液倒入模具，溶液厚度为1～5mm，浸入40℃的去离子水进行溶剂交换48小时，每8小时换水，得到JPVA溶剂交换凝胶；(3)将步骤(2)所得JPVA溶剂交换凝胶冷冻干燥，得到冷冻凝胶；(4)将步骤(3)所得JPVA冷冻凝胶浸入水中，重新水化，得到JPVA水凝胶软组织缺损补片。
实施例5
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种基于溶剂转换的方法构建生物友好的不对称多孔水凝胶，包括步骤如下：(1)将1.8gPVA-1788溶解于10mLDMSO中；(2)将步骤(1)的PVA/DMSO溶液倒入模具，溶液厚度为1～5mm，浸入20℃的去离子水进行溶剂交换48小时，每8小时换水，得到JPVA溶剂交换凝胶；(3)将步骤(2)所得JPVA溶剂交换凝胶冷冻干燥，得到冷冻凝胶；(4)将步骤(3)所得JPVA冷冻凝胶浸入水中，重新水化，得到JPVA水凝胶软组织缺损补片。
实施例6
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种基于溶剂转换的方法构建生物友好的不对称多孔水凝胶，包括步骤如下：(1)将1.8gPVA-2099(聚合度2000，醇解度99％)溶解于10mL DMSO中；(2)将步骤(1)的PVA/DMSO溶液倒入模具，溶液厚度为1～5mm，室温下浸入去离子水进行溶剂交换48小时，每8小时换水，得到JPVA溶剂交换凝胶；(3)将步骤(2)所得JPVA溶剂交换凝胶冷冻干燥，得到冷冻凝胶；(4)将步骤(3)所得JPVA冷冻凝胶浸入生理盐水中，重新水化，得到JPVA水凝胶软组织缺损补片。
实施例7
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种基于溶剂转换的方法构建生物友好的不对称多孔水凝胶，包括步骤如下：(1)将1.8gPVA-262(聚合度62，醇解度88％)溶解于10mL DMSO中；(2)将步骤(1)的PVA/DMSO溶液倒入模具，溶液厚度为1～5mm，室温下浸入去离子水进行溶剂交换48小时，每8小时换水，得到JPVA溶剂交换凝胶；(3)将步骤(2)所得JPVA溶剂交换凝胶冷冻干燥，得到冷冻凝胶；(4)将步骤(3)所得JPVA冷冻凝胶浸入去离子水中，重新水化，得到JPVA水凝胶软组织缺损补片。
实施例8
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种基于溶剂转换的方法构建生物友好的不对称多孔水凝胶，包括步骤如下：(1)将1.8gPVA(聚合度4500，醇解度88％)溶解于10mLDMSO中；(2)将步骤(1)的PVA/DMSO溶液倒入模具，溶液厚度为1～5mm，39℃下浸入去离子水进行溶剂交换48小时，每8小时换水，得到JPVA溶剂交换凝胶；(3)将步骤(2)所得JPVA溶剂交换凝胶冷冻干燥，得到冷冻凝胶；(4)将步骤(3)所得JPVA冷冻凝胶浸入去离子水中，重新水化，得到JPVA水凝胶软组织缺损补片。
效果例1
本效果例利用冷场发射扫描电镜(SEM)观察实施例1制备得到的JPVA冷冻凝胶的表面形貌，结果如图2所示：在自上而下的溶剂交换过程中，一小部分低分子量的PVA(质量损失率≈4.6％)会与DMSO一起溶解到水中，从而导致上表面的固体含量较低，形成冻干后疏松多孔且粗糙的上表面形貌；JPVA冷冻凝胶上表面的孔径范围为0.77～2.15μm。相反，JPVA冷冻凝胶下表面呈现出致密的多孔结构，孔径范围为0.11～0.51μm。
效果例2
本效果例利用万能力学试验机(WD-5A，广州实验仪器厂，中国)进行拉伸试验来表征样品机械性能。将样品切成哑铃形块(4毫米宽)，拉伸速度设置为30mm·min-1。结果如图4所示：JPVA溶剂交换凝胶拉伸强度为0.5MPa，JPVA水凝胶的初始拉伸强度为1.3MPa；有趣的是，与大量水凝胶在潮湿环境中显示不可避免的高度溶胀和力学减弱不同，在PBS缓冲液中浸泡14天的JPVA水凝胶(表示为JPVA-14d水凝胶)的拉伸强度高于未浸泡的JPVA水凝胶(1.7MPa>1.3MPa)。这些结果表明，具有卓越的抗变形性能的JPVA水凝胶可实现长效无张力修补。
效果例3
本效果例利用称重法进行溶胀率的测量。JPVA水凝胶的重量首先测量为w0。然后将水凝胶样品浸入37℃的PBS缓冲液(pH 7.4)中，并以120rpm的速度摇动。预定时间后，取出样品，称其重量为wt。溶胀率Δw根据等式(1)计算：
Figure BDA0003640388580000081
结果如图5所示：JPVA水凝胶在PBS缓冲液中浸泡1、3、7和14天后的溶胀率分别为5.9％、6.4％、5.5％和5.3％，显著低于已报道的大多数防粘连水凝胶。
效果例4
本效果例利用CCK 8测试JPVA水凝胶的细胞毒性，结果如图6所示：与对照组相比，JPVA水凝胶组中的L929成纤维细胞在第1天、第2天和第3天的增殖没有显着差异，证明了JPVA水凝胶具有良好的生物相容性。
效果例5
本效果例通过修复Sprague-Dawley大鼠的腹壁缺损模型来评估JPVA水凝胶的防粘连、促缺损愈合的效果。JPVA防粘连效果如图7-8所示：PP网状补片引发严重的内脏粘连形成，临床粘连评分高达9.8分；与此形成鲜明对比的是，本申请的JPVA水凝胶没有引起任何内脏粘连形成，临床粘连评分为0分，防粘连效果类似PCO网状补片。JPVA促愈合效果如图9所示：与PP和PCO补片相比，JPVA水凝胶修复的腹腔缺损愈合组织具有更低的炎症细胞浸润，更高的胶原纤维沉积，呈现更好的愈合效果。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非是对本发明的具体实施方式的限定。凡在本发明权利要求书的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种兼具抗形变、防粘连和促愈合性能的不对称多孔水凝胶的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将聚乙烯醇PVA溶解于二甲基亚砜DMSO中；
(2)将步骤(1)所得PVA/DMSO溶液倒入模具，并浸入水进行溶剂交换，得到不对称PVA溶剂交换凝胶；
(3)将步骤(2)所得不对称PVA溶剂交换凝胶冷冻干燥，得到不对称PVA冷冻凝胶；
(4)将步骤(3)所得不对称PVA冷冻凝胶重新水化，得到兼具抗形变、防粘连和促愈合性能的不对称多孔水凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，PVA/DMSO溶液中，PVA质量百分浓度为5wt％～30wt％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)溶剂交换过程中的溶剂交换温度为4～40℃，溶剂交换时间不少于2h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，重新水化的液体采用水溶液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，水溶液包括水、去离子水、生理盐水或PBS缓冲溶液。
6.根据权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于，PVA聚合度范围为100～4500，醇解度范围为88％-99％。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，PVA聚合度为1700，醇解度为99％。
8.采用如权利要求1-7任一所述制备方法得到的不对称多孔水凝胶。
9.如权利要求8所述的不对称多孔水凝胶在制备软组织缺损补片中的应用。
10.一种软组织缺损补片，其特征在于，包括权利要求8所述不对称多孔水凝胶。
CN202210517710.6A 2021-12-22 2022-05-12 一种兼具抗形变、防粘连和促愈合性能的不对称多孔水凝胶及其制备方法 Pending CN114907582A (zh)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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