CN114901269A - 3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇和3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体及其制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开的方面包括3‑棕榈酰基‑酰胺基‑1,2‑丙二醇和3‑棕榈酰基‑酰胺基‑2‑羟基‑1‑二甲氧基三苯基甲基醚‑丙烷的结晶固体。还提供了用于制备3‑棕榈酰基‑酰胺基‑1,2‑丙二醇的结晶固体和3‑棕榈酰基‑酰胺基‑2‑羟基‑1‑二甲氧基三苯基甲基醚‑丙烷的单晶的方法。还描述了由3‑棕榈酰基‑酰胺基‑1,2‑丙二醇的结晶固体制备3‑棕榈酰基‑酰胺基‑2‑羟基‑1‑二甲氧基三苯基甲基醚‑丙烷的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年10月28日提交的美国临时专利申请序列第62/926,810号的权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
伊美司他(Imetelstat)是一种端粒酶抑制剂，其以高亲和力结合端粒酶RNA组分的模板区域。研究表明，伊美司他可抑制端粒酶活性，并且可有效抑制多种不同癌细胞系和人类肿瘤中的细胞增殖。伊美司他已用于血液系统恶性肿瘤患者的临床试验。一项针对骨髓纤维化患者的临床试验表明，伊美司他能够在某些患者中实现完全的临床缓解。在这些患者中，伊美司他导致骨髓纤维化的逆转，并导致形态学和分子学缓解。
伊美司他的结构包括一个N3'→P5'硫代磷酰胺寡核苷酸。伊美司他的合成是通过固相寡核苷酸合成进行的，其中第一个亚磷酰胺核苷酸与载体偶联，然后进行硫化。寡核苷酸组分的链延长是通过固相载体键合寡核苷酸的3'-氨基与其他核苷酸亚磷酰胺单体的重复反应来实现的。伊美司他的寡核苷酸通过棕榈酰基-酰胺接头与固相载体偶联。因此，这种脂肪酸-酰胺接头是伊美司他合成中的一个组分。
发明内容
本公开的方面包括3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇(式I)的结晶固体：
在实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体具有在2θ值约为8.25°处包含峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在某些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体具有在2θ值约为2.75°处、2θ值约为6°处、2θ值约为3.8°处、2θ值约为15°处、2θ值约为26.3°处、2θ值约为30.5°处和2θ值约为33.1°处包含一个或多个峰的XRPD图。在一些情况下，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体的热重分析(TGA)的特征在于单个重量减轻阶变(weight loss step)。在某些情况下，重量减轻阶变在约200.5℃下开始。在一些实施例中，通过差示扫描量热法(DSC)，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体在79.3℃处具有第一次吸热并且在约102.5℃处具有第二次吸热。在这些实施例中，第二次吸热是单峰吸热。
还提供了用于制备3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体的方法。在实施根据某些实施例的方法中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇与一种或多种溶剂接触以生成3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇组合物并沉淀以生成3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇结晶固体。在一些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇与极性溶剂接触。在其他实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇与非极性溶剂接触。在又一些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇与极性溶剂和非极性溶剂的混合物接触。溶剂可进一步包括有机碱，例如三乙胺。在一些实施例中，所述溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或其组合。在一些情况下，所述溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氯甲烷。在某些情况下，所述溶剂是四氢呋喃。在某些实施例中，沉淀3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体包括加热3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇组合物以产生加热的组合物(例如，其中3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇溶解在溶剂中)；以及冷却所述加热的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇组合物以产生3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体。
还描述了由3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇制备3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的方法。在实施根据某些实施例的主题方法中，使溶剂与3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体接触以产生前体组合物；并且前体组合物与包含二甲氧基三苯基甲基氯的组合物接触以产生具有3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的组合物。在一些实施例中，所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯(iPrOAc)、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或其组合。在一些情况下，所述溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。在某些情况下，所述溶剂选自甲基四氢呋喃、四氢呋喃和二氯甲烷。
在一些实施例中，前体组合物包括碱，例如有机碱。例如，所述碱可以为1,8-双(二甲胺基)萘(质子海绵)、咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、2,4,6-三甲基吡啶(三甲吡啶)、三乙胺(TEA)、碳酸钾、甲醇钠、四甲基乙二胺(TMEDA)或二甲胺基乙醇。在一些情况下，所述碱选自1,8-双(二甲胺基)萘(质子海绵)、四甲基乙二胺(TMEDA)和三乙胺(TEA)。在某些情况下，所述碱是三乙胺。
在其他实施例中，前体组合物包括添加剂。例如，所述添加剂可以为氧化钙、氧化镁、硼酸、四正丁基氟化铵(TBAF)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、氯化铜(CuCl2)、氯化镱(III)(YbCl3)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。在一些情况下，所述添加剂选自四正丁基氟化铵(TBAF)、氧化镁和硼酸。在某些情况下，所述添加剂是氧化镁。
在某些情况下，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体具有在2θ值约为2.75°处、2θ值约为6°处、2θ值约为3.8°处、2θ值约为8.25°处、2θ值约为15°处、2θ值约为26.3°处、2θ值约为30.5°处和2θ值约为33.1°处包含一个或多个峰的XRPD图。在一些情况下，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体的热重分析(TGA)的特征在于单个重量减轻阶变。在某些情况下，重量减轻阶变在约200.5℃下开始。在一些实施例中，通过差示扫描量热法(DSC)，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体在79.3℃处具有第一次吸热并且在约102.5℃处具有第二次吸热。
在一些情况下，方法进一步包括形成(例如，通过重结晶)3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的一个或多个单晶。在这些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷与溶剂接触，并且3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体从溶剂中沉淀出来。在一些情况下，所述溶剂是极性溶剂。在其他情况下，所述溶剂是非极性溶剂。在又一些情况下，所述溶剂是极性溶剂和非极性溶剂的混合物。在某些实施例中，形成3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体包括加热3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷组合物以产生加热的组合物；以及冷却所述加热的组合物以产生3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体，例如3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的一种或多种单晶。
本公开的方面还包括3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷(式II)的结晶固体：
在某些情况下，3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体是3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的单晶。根据实施例，结晶固体为单斜晶形式。结晶固体中的每个晶胞包括两种不同构象的3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷，例如弯曲构象和线性构象。在实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的每种构象(弯曲和线性)以1:1的比例存在于晶胞中。结晶固体中的每个晶胞包括4分子的3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷。在一些实施例中，晶胞的尺寸为约
其中晶胞的体积为约
主题3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷结晶固体的密度为约1.2g/cm3至约1.3g/cm3且多晶型物纯度为95％或更高。
还提供了用于制备3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体的方法。在实施根据某些实施例的方法中，使3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷与一种或多种溶剂接触以产生3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷组合物并沉淀以产生3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷结晶固体，例如3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的一种或多种单晶。在一些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷与极性溶剂接触。在其他实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷与非极性溶剂接触。在又一些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷与极性溶剂和非极性溶剂的混合物接触。在某些情况下，极性溶剂是二氯甲烷，并且非极性溶剂是戊烷。在某些实施例中，沉淀3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体包括加热3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷组合物以产生加热的组合物(例如，其中3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷溶解在溶剂中)；以及冷却所述加热的3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷组合物以产生3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体。
附图说明
图1示出了由(b)THF、(c)2-甲基THF和(d)DCM的溶液形成的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的多晶型结晶固体的X射线粉末衍射图及其与(a)3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇起始材料的比较。
图2示出了根据某些实施例由THF溶液形成的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的多晶型结晶固体的热重分析(TGA)的热谱图。图2中的图还描绘了根据某些实施例由THF形成的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的多晶型结晶固体的差示扫描量热法(DSC)图。
图3描绘了由THF形成的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的多晶型结晶固体的DSC图与3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇起始材料的DSC图的比较。
图4A描绘了通过X射线晶体学测定的3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的两种不同构象的橡岭热椭球图(ORTEP)图。图4B描绘了结晶型3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的晶胞。图4C描绘了3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷沿第一轴的晶体堆积视图。图4D描绘了3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷沿第二轴的晶体堆积视图。图4E描绘了构象异构体A和构象异构体B之间沿第二结晶轴的分子间氢键合。
选择化学术语的定义
除非另有说明，否则以下术语具有下列含义。任何未定义的术语都有其本领域公认的含义。
如本文所用，术语“磷酸盐”和“磷酸盐基团”旨在涵盖硫代磷酸盐基团和氧代磷酸盐基团。
如本文所用，术语“亚磷酰胺氨基”是指与亚磷酰胺基团的磷原子连接的氨基基团--NR4R5，并且术语“亚磷酰胺氮”是指亚磷酰胺氨基基团的氮原子。
“烷基”是指具有1至10个碳原子，例如1至6个碳原子(例如，“1至6个碳原子的烷基”)、或1至5个碳原子(例如，“1至5个碳原子的烷基”)、或1至4个碳原子(例如，“1至4个碳原子的烷基”)、或1至3个碳原子(例如，“1至3个碳原子的烷基”)的一价饱和脂族烃基。例如，该术语包括直链和支链烃基，例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
术语“取代的烷基”是指如本文所定义的烷基基团，其中烷基链中的一个或多个碳原子任选地被杂原子，例如-O-、-N-、-S-、-S(O)n-(其中n为0至2)、-NR-(其中R是氢或烷基)取代并且具有1至5个取代基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和-NRaRb；其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环。在一些情况下，“取代的烷基”是指如本文所定义的具有1至5个取代基的烷基基团，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、硫醇、硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、磺酰胺基和-NRaRb；其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环。
“亚烷基”是指优选具有1至6个、更优选1至3个碳原子的二价脂族烃基，其为直链或支链，并且任选地被选自-O-、-NR10-、-NR10C(O)-、-C(O)NR10-等的一个或多个基团中断。例如，该术语包括亚甲基(-CH2-)、乙烯(-CH2CH2-)、正丙烯(-CH2CH2CH2-)、异丙烯(-CH2CH(CH3)-)、(-C(CH3)2CH2CH2-)、(-C(CH3)2CH2C(O)-)、(-C(CH3)2CH2C(O)NH-)、(-CH(CH3)CH2-)等。
“取代的亚烷基”是指具有1至3个氢原子的亚烷基基团，其被如下文“取代的”定义中的碳原子所描述的取代基取代。
术语“烷烃”是指如本文所定义的烷基基团和亚烷基基团。
术语“烷基氨基烷基”、“烷基氨基烯基”和“烷基氨基炔基”是指基团R'NHR"-其中R'是如本文所定义的烷基基团且R"是如本文所定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基。
术语“烷芳基”或“芳烷基”是指基团-亚烷基-芳基和-取代的亚烷基-芳基，其中亚烷基、取代的亚烷基和芳基如本文所定义。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。术语“烷氧基”还指基团烯基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-和炔基-O-，其中烯基、环烷基、环烯基和炔基如本文所定义。
术语“取代的烷氧基”是指基团取代的烷基-O-、取代的烯基-O-、取代的环烷基-O-、取代的环烯基-O-和取代的炔基-O-，其中取代的烷基、取代的烯基、取代的环烷基、取代的环烯基和取代的炔基如本文所定义。
术语“烷氧基氨基”是指基团-NH-烷氧基，其中烷氧基如本文所定义。
术语“卤代烷氧基”是指基团烷基-O-，其中烷基基团上的一个或多个氢原子已被卤素基团取代，并且包括例如三氟甲氧基等基团。
术语“卤代烷基”是指如上所述的取代烷基基团，其中烷基基团上的一个或多个氢原子已被卤代基团取代。此类基团的实例包括但不限于氟烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基等。
术语“烷基烷氧基”是指基团-亚烷基-O-烷基、亚烷基-O-取代的烷基、取代的亚烷基-O-烷基和取代的亚烷基-O-取代的烷基，其中烷基、取代的烷基、亚烷基和取代的亚烷基如本文所定义。
术语“烷硫基烷氧基”是指基团-亚烷基-S-烷基、亚烷基-S-取代的烷基、取代的亚烷基-S-烷基和取代的亚烷基-S-取代的烷基，其中烷基、取代的烷基、亚烷基和取代的亚烷基如本文所定义。
“烯基”是指具有2至6个碳原子、优选2至4个碳原子并且具有至少1个且优选1至2个双键不饱和位点的直链或支链烃基基团。例如，该术语包括二乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。该术语包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。
术语“取代的烯基”是指如本文定义的具有1至5个取代基或1至3个取代基的烯基基团，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
“炔基”是指具有2至6个碳原子、优选2至3个碳原子并且具有至少1个且优选1至2个三键不饱和位点的直链或支链一价烃基基团。此类炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
术语“取代的炔基”是指如本文定义的具有1至5个取代基或1至3个取代基的炔基基团，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
“炔氧基”是指基团-O-炔基，其中炔基如本文所定义。炔氧基包括例如乙炔氧基、丙炔氧基等。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和取代的杂环基-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。例如，酰基包括“乙酰基”基团CH3C(O)-。
“酰基氨基”是指基团-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)取代的烷基、NR20C(O)环烷基、-NR20C(O)取代的环烷基、-NR20C(O)环烯基、-NR20C(O)取代的环烯基、-NR20C(O)烯基、-NR20C(O)取代的烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)取代的炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)取代的芳基、-NR20C(O)杂芳基、-NR20C(O)取代的杂芳基、-NR20C(O)杂环和-NR20C(O)取代的杂环，其中R20是氢或烷基；并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基羰基”或术语“氨基酰基”是指基团-C(O)NR21R22，其中R21和R22独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；并且其中R21和R22任选地与结合于其的氮原子连接在一起以形成杂环基团或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NR21C(O)NR22R23，其中R21、R22和R23独立地选自氢、烷基、芳基或环烷基，或者其中两个R基团连接形成杂环基团。
术语“烷氧基羰基氨基”是指基团-NRC(O)OR，其中每个R独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所定义。
术语“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环基-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所定义。
“氨基磺酰基”是指基团–SO2NR21R22，其中R21和R22独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；并且其中R21和R22任选地与结合于其的氮原子连接在一起以形成杂环基团或取代的杂环基团，并且烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“磺酰胺基”是指基团-NR21SO2R22，其中R21和R22独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；并且其中R21和R22任选地与结合于其的原子连接在一起以形成杂环基团或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“芳基”或“Ar”是指6至18个碳原子的一价芳族碳环基团，其具有单环(例如存在于苯基中)或具有多个稠环的环系(此类芳族环系的实例包括萘基、蒽基和茚满基)，其中稠环可以是也可以不是芳族的，只要连接点通过芳族环的原子即可。该术语包括例如苯基和萘基。除非芳基取代基的定义另有限制，否则此类芳基基团可任选地被1至5个取代基或1至3个取代基取代，所述取代基选自酰氧基、羟基、硫醇、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰胺基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、氨基酰氧基、氧酰胺基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤甲基。在这类情况下，被1至5个取代基(例如，如本文所述)取代的芳基基团称为“取代的芳基”。
“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中如本文所定义，芳基包括例如苯氧基、萘氧基等，其中包括同样如本文所定义的任选取代的芳基基团。
“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、芳基、杂芳基和杂环基，条件是至少一个R不是氢。
术语“叠氮基”是指基团-N3。
“羧基(carboxyl/carboxy)”或“羧酸盐”是指-CO2H或其盐。
“羧基酯(carboxyl ester/carboxy ester)”或术语“羧基烷基(carboxyalkyl/carboxylalkyl)”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代的环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-取代的环烯基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-C(O)O-杂环和-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“(羧基酯)氧基”或“碳酸酯”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-取代的烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-取代的环烷基、-O-C(O)O-环烯基、-O-C(O)O-取代的环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环和-O-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氰基”或“腈”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有3至10个碳原子的环状烷基基团，其具有单个或多个环，包括稠环、桥环和螺环系。合适的环烷基基团的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。此类环烷基基团例如包括单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基等。
术语“取代的环烷基”是指如本文定义的具有1至5个取代基或1至3个取代基的环烷基基团，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
“环烯基”是指具有3至10个碳原子的非芳族环状烷基基团，其具有单环或多环并具有至少一个双键，优选1至2个双键。
术语“取代的环烯基”是指具有1至5个取代基或1至3个取代基的环烯基基团，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
“环炔基”是指具有单环或多环并具有至少一个三键的5至10个碳原子的非芳族环烷基基团。
“环烷氧基”是指-O-环烷基。
“环烯氧基”是指-O-环烯基。
“卤基(halo或halogen)”是指氟、氯、溴和碘。
“羟基(hydroxy或hydroxyl)”是指基团-OH。
“杂芳基”是指环内具有1至15个碳原子，例如1至10个碳原子和1至10个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳族基。此类杂芳基基团可具有单环(例如，吡啶基、咪唑基或呋喃基)或环系(例如，在诸如中氮茚基、喹啉基、苯并呋喃、苯并咪唑基或苯并噻吩基的基团中)中的多个稠环，其中环系中的至少一个环是芳族的，条件是连接点通过芳族环的原子。在某些实施例中，杂芳基基团的氮和/或硫环原子任选地被氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。该术语包括例如吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。除非杂芳基取代基的定义另有限制，否则此类杂芳基基团可任选地被1至5个取代基或1至3个取代基取代，所述取代基选自酰氧基、氢氧基、硫醇、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰胺基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、氨基酰氧基、氧酰胺基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤甲基。在这类情况下，被1至5个取代基(例如，如本文所述)取代的杂芳基基团称为“取代的杂芳基”。
术语“杂芳烷基”是指基团-亚烷基-杂芳基，其中亚烷基和杂芳基如本文中所定义。该术语包括例如吡啶基甲基、吡啶基乙基、吲哚基甲基等。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。
“杂环(heterocycle/heterocyclic)”、“杂环烷基”和“杂环基”是指具有单环或多个稠环的饱和或不饱和基团，包括稠合桥环和螺环系，并且具有3至20个环原子，包括1至10个杂原子。这些环原子选自由氮、硫或氧组成的群组，其中，在稠环系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点通过非芳族环。在某些实施例中，杂环基团的氮和/或硫原子任选地被氧化以提供N-氧化物、-S(O)-或-SO2-部分。
杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹嗪、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异恶唑、吩恶嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为噻吗啉基)、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等等。
除非杂环取代基的定义另有限制，否则此类杂环基团可以任选地被1至5个或1至3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和稠杂环。
“杂环氧基”是指基团-O-杂环基。
术语“杂环基硫基”是指基团杂环-S-。
术语“杂环烯”是指由如本文定义的杂环形成的双自由基基团。
术语“羟基氨基”是指基团-NHOH。
“硝基”是指基团–NO2。
“氧代”是指原子(＝O)。
“磺酰基”是指基团SO2-烷基、SO2-取代的烷基、SO2-烯基、SO2-取代的烯基、SO2-环烷基、SO2-取代的环烷基、SO2-环烯基、SO2-取代的环烯基、SO2-芳基、SO2-取代的芳基、SO2-杂芳基、SO2-取代的杂芳基、SO2-杂环和SO2-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。例如，磺酰基包括甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-。
“磺酰氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-取代的烷基、-OSO2-烯基、-OSO2-取代的烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-取代的环烷基、-OSO2-环烯基、-OSO2-取代的环烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-取代的芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-取代的杂芳基、-OSO2-杂环和-OSO2-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
术语“氨基羰氧基”是指基团-OC(O)NRR，其中每个R独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环如本文所定义。
“硫醇”是指基团-SH。
“硫代”或术语“硫酮”是指原子(＝S)。
“烷硫基”或术语“硫代烷氧基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文所定义。在某些实施例中，硫可以被氧化成-S(O)-。亚砜可以作为一种或多种立体异构体存在。
术语“取代的硫代烷氧基”是指基团-S-取代的烷基。
术语“硫代芳氧基”是指基团芳基-S-，其中芳基基团如本文所定义，包括同样如本文所定义的任选取代的芳基基团。
术语“硫代杂芳氧基”是指基团杂芳基-S-，其中杂芳基基团如本文所定义，包括同样如本文所定义的任选取代的芳基基团。
术语“硫代杂环氧基”是指基团杂环基-S-，其中杂环基基团如本文所定义，包括同样如本文所定义的任选取代的杂环基基团。
除了本文的公开内容之外，术语“取代的”当用于修饰特定基团或自由基时，还可以表示特定基团或自由基的一个或多个氢原子各自独立地被如下定义的相同或不同的取代基取代。
除了本文针对个别术语所披露的基团外，除非另有说明，否则用于取代指定基团或自由基中饱和碳原子上的一个或多个氢(单个碳原子上的任意两个氢都可以替换为＝O、＝NR70、＝N-OR70、＝N2或＝S)的取代基为-R60、卤代、＝O、-OR70、-SR70、-NR80R80、三卤甲基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-SO2R70、-SO2O–M+、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O–M+、-OSO2OR70、-P(O)(O–)2(M+)2、-P(O)(OR70)O–M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O–M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 –M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60选自由以下组成的群组：任选取代的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；每个R70独立地是氢或R60；每个R80独立地是R70，或者，两个R80与它们所键合的氮原子一起形成5、6或7元杂环烷基，其可任选地包括1至4个相同或不同的选自由O、N和S组成的群组的附加杂原子，其中N可以具有-H或C1-C3烷基取代基；并且每个M+是带一个净正电荷的反离子。每个M+可以独立地为例如碱金属离子，例如K+、Na+、Li+；铵离子，例如+N(R60)4；或碱土离子，例如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5(下标0.5表示这类二价碱土离子的抗衡离子之一可以是本发明化合物的电离形式，而另一种抗衡离子例如为氯离子，或本文公开的两种电离化合物可用作此类二价碱土离子的抗衡离子，或本发明的双重电离化合物可用作此类二价碱土离子的抗衡离子)。作为具体实例，-NR80R80意味着包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4N-甲基-哌嗪-1-基和N-吗啉基。
除了本文的公开内容之外，除非另有说明，否则“取代的”烯烃、炔烃、芳基和杂芳基中的不饱和碳原子上的氢的取代基为-R60、卤代、-O-M+、-OR70、-SR70、-S–M+、-NR80R80、三卤甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3 –M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 –M+、-OSO3R70、-PO3 -2(M+)2、-P(O)(OR70)O–M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 –M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 –M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 –M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80和M+的定义如前所述，条件是在取代的烯烃或炔烃的情况下，取代基不是-O-M+、-OR70、-SR70或-S-M+。
除了本文中针对个别术语公开的基团之外，除非另有说明，否则“取代的”杂烷基和环杂烷基中氮原子上氢的取代基为-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、三卤甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O-M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80和M+如前所述。
除了本文的公开内容之外，在某个实施例中，被取代的基团具有1、2、3或4个取代基，1、2或3个取代基，1或2个取代基，或1个取代基。
除非另有说明，否则本文未明确定义的取代基的命名是通过命名官能团的末端部分，然后是靠近连接点的相邻官能团来获得的。例如，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
对于本文所公开的包含一个或多个取代基的任何基团而言，当然应当理解，这些基团不包含空间上不切实际和/或合成上不可行的任何取代物或取代模式。此外，主题化合物包括由这些化合物的取代物产生的所有立体化学异构体。
“立体异构体(stereoisomer和stereoisomers)”是指具有相同原子连通性但在空间中原子排列不同的化合物。立体异构体包括顺反异构体、E和Z异构体、对映异构体和非对映异构体。
应当理解，术语“或其盐或溶剂化物或立体异构体”旨在包括盐、溶剂化物和立体异构体的所有排列，例如主题化合物的立体异构体的药学上可接受的盐的溶剂化物。应当理解，术语“或其盐”旨在包括盐的所有排列。应当理解，术语“或其药学上可接受的盐”旨在包括盐的所有排列。应当理解，术语“或其溶剂化物”旨在包括溶剂化物的所有排列。应当理解，术语“或其立体异构体”旨在包括立体异构体的所有排列。应当理解，术语“或其互变异构体”旨在包括互变异构体的所有排列。因此，例如，它旨在包括主题化合物的立体异构体的互变异构体的药学上可接受的盐的溶剂化物。
如本文所用，术语“分离的”意在描述处于与化合物天然存在的环境不同的环境中的目标化合物。“分离的”意在包括样品中的化合物，其基本上富集了目标化合物和/或其中目标化合物被部分或基本上纯化。
在更详细地描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所描述的具体实施例，其本身当然可以变化还应当理解，本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，而不旨在是限制性的，因为本发明的范围将仅受所附权利要求的限制。
当提供数值范围时，应当理解，在此范围的上限和下限之间的每个中间值(精确到下限单位的十分之一，除非上下文另外明确地指出)以及在所述范围内的任何其他所指出的或中间的值都包含在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围中，而且也包含在本发明内，除了所述范围内任何具体排除的限值。当所述范围包括限值中的一个或两个时，排除这些所含限值中的任何一个或两个的范围也被包括在本发明中。
应当理解，为清楚起见而描述于分开的实施例的背景下的本发明的某些特征也可以在单个实施例中以组合的形式提供。相反，为简洁起见，在单个实施例的背景下描述的本发明的各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合来提供。与本发明有关的实施例的所有组合都被本发明特别包含并在本文中公开，就好像每种组合都单独且明确地公开一样，只要此类组合包含例如作为稳定化合物的化合物的(即可以制备、分离、表征和测试生物活性的化合物)的标的物。此外，各种实施例及其元素(例如，描述这些变量的实施例中列出的化学基团的元素)的所有子组合也被本发明特别包含并在本文中公开，就好像每个这样的子组合在本文中单独且明确地公开一样。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所一般理解的相同的含义。现在描述目标方法和材料，但是与本文描述的这些方法和材料类似或等效的任何方法和材料也可在本发明的实践或检验中使用。本文中所提及的所有出版物都通过引用并入本文，以公开和描述与所引用的出版物有关的方法和/或材料。
必须注意，如在本文中和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包含复数指代物，除非上下文另有明确指示。应当进一步指出，权利要求可撰写为排除任何可选的要素。因此，本声明旨在作为与引用权利要求要素一同使用排他性术语如“只”、“仅”等或使用“否定性”限制的在先基础。
应当理解，为清楚起见而描述于分开的实施例的背景下的本发明的某些特征也可以在单个实施例中以组合的形式提供。相反，为简洁起见，在单个实施例的背景下描述的本发明的各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合来提供。
本文所讨论的出版物仅为其在本申请的申请日期之前的公开内容。本文中的任何内容都不应解释为承认由于在先发明，本发明无权先于这些出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际出版日期不同，实际出版日期可能需要独立确认。
除非另有说明，本实施例的方法和技术通常根据本领域公知的常规方法执行并且如在整个本说明书中引用和讨论的各种通用和更具体的参考文献中所述。参见，例如，Loudon，《有机化学(Organic Chemistry)》，第四版，纽约：牛津大学出版社(New York:Oxford University Press)，2002，第360-361、1084-1085页；Smith和March，《March的高等有机化学：反应、机制和结构(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)》，第五版，威利电子期刊(Wiley-Interscience)，2001。
本文中用于命名主题化合物的命名法在本文的实例中进行了说明。如果可能，通常使用市售的AutoNom软件(MDL,San Leandro,Calif.)推导出此命名法。
提供了用于合成所公开化合物的公知化学合成方案和条件的许多通用参考文献是可获得的(参见，例如Smith和March，《March的高等有机化学：反应、机制和结构》，第五版，威利电子期刊，2001；或者Vogel，《实用有机化学教科书，包括定性有机分析(ATextbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative OrganicAnalysis)》，第四版，纽约：朗文出版社(New York:Longman)，1978)。
本文所述的化合物可以通过本领域已知的任何方法纯化，包括诸如高效液相色谱法(HPLC)、制备薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法在内的色谱方法。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相，以及离子树脂。参见，例如《现代液相色谱法导论(Introduction to Modern Liquid Chromatography)》，第2版，由L.R.Snyder和J.J.Kirkland编著，约翰·威利父子出版公司(John Wiley and Sons),1979；和《薄层色谱法(Thin Layer Chromatography)》，由E.Stahl编著，施普林格出版社(Springer-Verlag)，纽约，1969。
在制备本公开化合物的任何方法中，可能需要和/或希望保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这可以通过标准著作中描述的常规保护基来实现，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第四版，威利出版社(Wiley)，纽约，2006。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
本文所述的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体的形式。因此，化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)以及对映异构体和立体异构体混合物都包括在本文化合物的描述中。可以使用技术人员熟知的分离技术或手性合成技术将对映异构体和立体异构体混合物拆分成它们的组分对映异构体或立体异构体。该化合物还可以以若干种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物形式。因此，本文描述的化学结构包括所示化合物的所有可能的互变异构形式。所描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的原子质量不同于自然界中常规发现的原子质量。可以并入本文公开的化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，化合物可以是水化或溶剂化形式。某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本文所设想的用途都是等效的并且旨在落入本公开的范围内。
具体实施方式
本公开的方面包括3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇(式I)的结晶固体：
术语“结晶”在本文中以其常规含义使用，是指代固体材料，即，一种固体材料，其中形成固体的分子以高度有序的微观几何构造(例如，形成有序的晶格型结构)排列，并在三个维度上延伸。在实施例中，本文所述的结晶固体不是无定形的，其特征在于未定义的结构顺序和在三个维度上缺乏规则几何排列的微观构造。
在实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体的多晶型物纯度(即，以通过X射线粉末衍射(XRPD)分析、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析所证明的多晶型物存在，如下文更详细地描述的)为90％或更高，例如95％或更高，例如97％或更高，例如99％或更高并且包括99.9％或更高。在一些实施例中，本文所述的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的多晶型物以100％纯度存在于结晶固体中。在一些实施例中，与结晶3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇和无定形3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的其他多晶型物相比，本文提供的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体的多晶型物表现出改进的溶解度和反应性。
在实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体的多晶型物显示在2θ值约为8.25°处包含峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。对于给定的晶体形式，衍射峰的相对强度可能会因晶体相对于X射线的取向(例如来自晶体形态)而变化。在实施例中，2θ中X射线粉末衍射峰的强度可能因晶体而异，但多晶型物的特征峰位置则保持不变。在某些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体的多晶型物具有在2θ值约为2.75°处、2θ值约为6°处、2θ值约为3.8°处、2θ值约为15°处、2θ值约为26.3°处、2θ值约为30.5°处和2θ值约为33.1°处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些情况下，本文中提供的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体的多晶型物的热重分析(TGA)的特征在于单个重量减轻阶变。在某些情况下，重量减轻阶变在约200.5℃下开始。
差示扫描量热法(DSC)用于测量结晶固体由于结构变化或由于熔化而吸收或释放热量时的转变温度。DSC用于区分不同的结晶形式(例如，不同的多晶型物)。不同的晶型可以根据其不同的特征转变温度来鉴别。在一些实施例中，通过差示扫描量热法(DSC)，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体的多晶型物在79.3℃处具有第一次吸热并且在约102.5℃处具有第二次吸热。在这些实施例中，第二次吸热是单峰吸热。
还提供了用于制备3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体的多晶型物的方法。在实施根据某些实施例的方法中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇与一种或多种溶剂接触以生成3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇组合物并沉淀以生成3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇结晶固体。在一些实施例中，所述溶剂是极性溶剂。在其他实施例中，所述溶剂是非极性溶剂。在又一些实施例中，所述溶剂是极性溶剂和非极性溶剂的混合物。目标溶剂可包括但不限于四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及其组合。在一些情况下，所述溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氯甲烷。在某些情况下，所述溶剂是四氢呋喃。
在某些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇在碱的存在下与溶剂接触。在一些情况下，所述碱是有机碱。使用的有机碱可以包括但不限于三乙胺、三乙醇胺、胺、精胺酸、苄星、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、N-甲基葡糖胺、哌嗪、胺丁三醇、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、乙醇胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、1,8-双(二甲胺基)萘(质子海绵)、咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、2,4,6-三甲基吡啶(三甲吡啶)、碳酸钾、甲醇钠、四甲基乙二胺(TMEDA)和二甲胺基乙醇以及其他有机碱。在一些情况下，所述碱选自四甲基乙二胺(TMEDA)、1,8-双(二甲胺基)萘(质子海绵)和三乙胺。在某些情况下，所述碱是三乙胺。与3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇接触的碱的量可以变化，范围为相对于3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇，所述碱的量为1当量至4当量，例如相对于3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇，所述碱的量为1.5当量至3.5当量并且包括约3当量。
为了沉淀出3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体，可以首先加热3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇溶剂组合物(在存在或不存在碱的情况下)以产生加热的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇溶剂组合物，然后冷却以形成结晶固体3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇。可将3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇溶剂组合物加热到10℃至60℃，例如15℃至55℃，例如25℃至55℃并且包括50℃的温度。加热的组合物在升高的温度下维持的持续时间可以变化，例如1分钟或更长时间，例如2分钟或更长时间，例如5分钟或更长时间，例如10分钟或更长时间，例如15分钟或更长时间，例如30分钟或更长时间，并且包括60分钟或更长时间。在某些实施例中，将3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇溶剂加热至足以使3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇溶解在溶剂中的温度。全部或部分量的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇可以溶解在溶剂中(例如，当用肉眼检查时，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇溶剂组合物可以从澄清溶液变为浆料组合物)，例如按重量计25％或更多，例如50％或更多，例如75％或更多，例如90％或更多，例如95％或更多，例如97％或更多并且包括99％或更多的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇可溶解在溶剂中。
在实施例中，通过冷却所述加热的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇溶剂组合物来沉淀出3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体。可将组合物冷却至20℃至40℃，例如15℃至35℃并且包括约30℃的温度。在某些实施例中，方法包括通过从组合物中，例如通过旋转蒸发或在惰性气体(N2或氩气)下除去一定量的溶剂来沉淀出3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体。
在某些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体通过过滤(例如，真空过滤)分离或溶剂可以通过加热或旋转蒸发除去。在某些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体通过在室温下在氮气氛围中或在真空下干燥来分离。
本公开的方面还包括3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷(式III)的结晶固体：
其中DMTr是二甲氧基三苯甲基。在某些情况下，3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体是3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的单晶。术语“单晶”在本文中以其常规含义使用，是指单晶固体，其中整个样品的晶格是连续的，并且与样品的边缘是不间断的，没有晶界。在某些实施例中，目标单晶是3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的单晶固体，其大小和质量足以用于X射线晶体学(XRC)和X射线晶体结构测定。
在实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体的纯度(例如，3-棕榈酰基-胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的单晶)为90％或更高，例如95％或更高，例如97％或更高，例如99％或更高并且包括99.9％或更高。在一些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷以100％的纯度存在于结晶固体中。在一些实施例中，与其他结晶形式(例如粉末状)或无定形固体3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷相比，本文提供的3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体(例如，3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的单晶)表现出改进的溶解度和反应性。
根据实施例，3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体为单斜晶形式。结晶固体中的每个晶胞包括两种不同构象的3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷，例如弯曲构象和线性构象。在实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的每种构象(弯曲和线性)以1:1的比例存在于晶胞中。结晶固体中的每个晶胞包括4分子的3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷。在一些实施例中，晶胞的尺寸为约
其中晶胞的体积为约
主题3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷结晶固体的密度为约1.2g/cm3至约1.3g/cm3且纯度为95％或更高。
还提供了用于制备3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体(例如，单晶)的方法。在实施根据某些实施例的方法中，使3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷与一种或多种溶剂接触以产生3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷组合物并沉淀以产生3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷结晶固体，例如3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的一种或多种单晶。
在一些实施例中，所述溶剂是极性溶剂。在其他实施例中，所述溶剂是非极性溶剂。在又一些实施例中，所述溶剂是极性溶剂和非极性溶剂的混合物。目标溶剂可包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二恶烷、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)、二甲基亚砜、戊烷、己烷、庚烷、辛烷等溶剂。在某些实施例中，所述溶剂是二氯甲烷和戊烷的混合物。
为了沉淀出3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷结晶固体，可以首先加热3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷溶剂组合物以产生加热的3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷溶剂组合物，然后冷却以形成3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体。可将3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷溶剂组合物加热到10℃至60℃，例如15℃至55℃，例如25℃至55℃并且包括50℃的温度。加热的组合物在升高的温度下维持的持续时间可以变化，例如1分钟或更长时间，例如2分钟或更长时间，例如5分钟或更长时间，例如10分钟或更长时间，例如15分钟或更长时间，例如30分钟或更长时间，并且包括60分钟或更长时间。在某些实施例中，将3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷溶剂加热至足以使3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷溶解在溶剂中的温度。
在其他实施例中，通过冷却所述加热的3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷溶剂组合物来沉淀出3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体。可将组合物冷却至-20℃至20℃，例如-19℃至19℃，例如-18℃至18℃，例如-17℃至17℃，例如-16℃至16℃，例如-15℃至15℃，例如-14℃至14℃，例如-13℃至13℃，例如-12℃至12℃，例如-11℃至11℃并且包括-10℃至10℃的温度。在某些实施例中，方法包括通过从组合物中除去溶剂，例如通过旋转蒸发或在惰性气体(N2或氩气)下，沉淀出3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体。
3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体通过过滤(例如，真空过滤)分离或溶剂可以通过加热或旋转蒸发除去。在某些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体通过在室温下在氮气氛围中或在真空下干燥来分离。
还描述了由3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇制备3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的方法。在实施根据某些实施例的主题方法中，使溶剂与3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体接触以产生前体组合物；并且前体组合物与包含二甲氧基三苯基甲基氯的组合物接触以产生具有3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的组合物。
在实施例中，目标溶剂可包括但不限于四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯(iPrOAc)、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或其组合。在一些情况下，所述溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。在某些情况下，所述溶剂选自甲基四氢呋喃、四氢呋喃和二氯甲烷。
在一些实施例中，前体组合物包括添加剂。例如，所述添加剂可以为氧化钙、氧化镁、硼酸、四正丁基氟化铵(TBAF)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、氯化铜(CuCl2)、氯化镱(III)(YbCl3)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。在一些情况下，所述添加剂选自四正丁基氟化铵(TBAF)、氧化镁和硼酸。在某些情况下，所述添加剂为氧化镁。前体组合物中添加剂的量可以变化，范围为相对于3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇，添加剂的量为0.05当量至1当量，例如相对于3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇，添加剂的量为0.1当量至0.5当量，并且包括约0.3当量。
在一些实施例中，前体组合物进一步与碱接触。在某些情况下，所述碱是有机碱。在一些实施例中，在碱的存在下使前体组合物与保护基团接触，其中所述碱选自1,8-双(二甲胺基)萘(质子海绵)、咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、2,4,6-三甲基吡啶(三甲吡啶)、三乙胺(TEA)、碳酸钾、甲醇钠、四甲基乙二胺(TMEDA)、二甲胺基乙醇及其组合。在一些情况下，所述碱选自1,8-双(二甲胺基)萘(质子海绵)、四甲基乙二胺(TMEDA)和三乙胺(TEA)。在某些情况下，所述碱是三乙胺。
与3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇前体组合物接触的碱的量可以变化，范围为相对于3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇，所述碱的量为0.5当量至3.5当量，例如0.75当量至1.95当量，例如1当量至1.9当量，例如1.1当量至1.85当量，例如1.15当量至1.80当量，例如1.25当量至1.75当量；并且包括使3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇与1.5当量的碱接触。
在一些实施例中，前体组合物形成并保持在环境温度下。在其他实施例中，前体组合物形成并保持在升高的温度下，例如25℃至40℃，例如27.5℃至45℃，并且包括30℃至35℃，例如约30℃。在某些实施例中，前体组合物在第一温度下形成并转变为第二温度。在一个实例中，前体组合物在环境温度下形成并转变为升高的温度，例如25℃至40℃，例如27.5℃至45℃，并且包括30℃至35℃，例如约30℃。在另一个实例中，前体组合物在例如(约50℃或更高)升高的温度下形成并且在前体组合物与保护基团接触之前被冷却至较低温度(例如，约30℃)。
在实施例中，前体组合物与羟基保护基团接触以生成3-棕榈酰基-酰胺基)-2-羟基-1-(受保护羟基)-丙烷。羟基保护基团可以变化，其中在某些情况下，羟基保护基团包括但不限于：1)烷基醚型保护基团，例如烷基醚、烯丙基醚、三苯甲基醚、二甲氧基-三苯甲基醚、苄基醚或对甲氧基苄基醚保护基团；2)酯和碳酸酯型保护基团，例如乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、对甲氧基苯甲酸酯、对溴苯甲酸酯、碳酸甲酯、9-(芴基甲基)碳酸酯(Fmoc)、碳酸烯丙酯(Alloc)、2,2,2-碳酸三氯乙酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)碳酸乙酯(Teoc)、碳酸苄酯(Cbz)、碳酸叔丁酯(Boc)或二甲基硫代氨基甲酸酯(DMTC)保护基团；3)缩醛型保护基团，例如甲氧基甲基醚(MOM)、苄氧基甲基醚(BOM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基醚、2-甲氧基甲基醚(MEM)、甲硫基甲基醚(MTM)、对甲氧基苄氧基甲基醚(PMBM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚(SEM)、四氢吡喃醚(THP)保护基团；和2)甲硅烷基醚型保护基团，例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、异丙基二甲基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、四异丙基二硅氧烷亚基(TIPDS)或二叔丁基甲硅烷基(DTBS)保护基团。在某些实施例中，羟基保护基团是二甲氧基-三苯甲基保护基团。
与前体组合物接触的羟基保护基团的量可以变化，范围为相对于3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇，所述羟基保护基团的量为0.5当量至2当量，例如相对于3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇，所述羟基保护基团的量为0.75当量至1.5当量，并且包括约1.4当量。
在一些实施例中，制备3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的方法中所使用的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇为3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶固体。在某些实施例中，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇为结晶固体3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的多晶型物，其显示在2θ值约为2.75°处、2θ值约为6°处、2θ值约为3.8°处、2θ值约为8.25°处、2θ值约为15°处、2θ值约为26.3°处、2θ值约为30.5°处和2θ值约为33.1°处包含一个或多个峰的XRPD图。
根据需要，在主题方法的每个步骤中使用的组分可以是纯化的组合物或粗组合物。术语“纯化的”以其常规含义使用，是指其中已经进行了至少一些分离或纯化过程的组合物，诸如例如反应混合物的过滤或水性后处理。在某些情况下，纯化包括液相色谱法、重结晶、蒸馏(例如共沸蒸馏)或其他类型的化合物纯化。在一些实施例中，反应混合物在本文所述方法的后续步骤中作为粗混合物使用，其中未对反应混合物进行纯化或其他后处理。在某些情况下，粗组合物反应混合物包括足够纯度的目标化合物，例如其中通过高效液相色谱法(HPLC)、质子核磁共振光谱法(1H NMR)或其组合测定的，粗组合物包括纯度为90％或更高，例如95％或更高，例如97％或更高并且包括99％或更高的目标化合物。
本公开方面
本文描述的主题的方面，包括实施例在内，可以单独或与一个或多个其他方面或实施例组合是有益的。在不限制描述的情况下，下文提供编号为1-66的本公开的某些非限制性方面。如本领域技术人员在阅读本公开后将显而易见的，单独编号的方面中的每一个均可以与前面或后面单独编号的方面中的任何一个一起使用或组合。这旨在为所有此类方面的组合提供支持，并且不限于以下明确提供的方面的组合：
1.一种式I化合物的结晶固体：
2.根据方面1所述的结晶固体，其具有在2θ值约为8.25°处包含峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
3.根据方面1至2中任一项所述的结晶固体，其具有在2θ值约为2.75°处、2θ值约为6°处、2θ值约为3.8°处、2θ值约为15°处、2θ值约为26.3°处、2θ值约为30.5°处和2θ值约为33.1°处包含一个或多个峰的XRPD图。
4.根据方面1至3中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体的热重分析(TGA)的特征在于单个重量减轻阶变。
5.根据方面4所述的结晶固体，其中所述重量减轻阶变在约200.5℃下开始。
6.根据方面1至5中任一项所述的结晶固体，通过差示扫描量热法(DSC)，所述结晶固体在79.3℃处具有第一次吸热并且在约102.5℃处具有第二次吸热。
7.根据方面6所述的结晶固体，其中所述第二次吸热是单峰吸热。
8.一种方法，其包括：
使溶剂与式I化合物接触：
以生成前体组合物；以及
由所述前体组合物生成所述式I化合物的结晶固体。
9.根据方面8所述的方法，其中所述溶剂选自由四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及其组合组成的群组。
10.根据方面9所述的方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氯甲烷。
11.根据方面10所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
12.根据方面8至11中任一项所述的方法，其中生成所述式I化合物的所述结晶固体包括：
将所述前体组合物加热至约45℃至约65℃的温度；以及
将所述加热的前体组合物冷却至约25℃至约35℃的温度以生成所述式I化合物的所述结晶固体。
13.根据方面12所述的方法，其中生成所述式I化合物的所述结晶固体包括将所述前体组合物加热至约50℃的温度；以及将所述加热的前体组合物冷却至约30℃的温度以生成所述式I化合物的所述结晶固体。
14.根据方面8至13中任一项所述的方法，其中在碱的存在下使所述式I化合物与所述溶剂接触。
15.根据方面14所述的方法，其中所述碱是三乙胺(TEA)。
16.根据方面8至15中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体具有在2θ值为约8.25°处包含峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
17.根据方面8至16中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体具有在2θ值约为2.75°处、2θ值约为6°处、2θ值约为3.8°处、2θ值约为15°处、2θ值约为26.3°处、2θ值约为30.5°处和2θ值约为33.1°处具有一个或多个峰的XRPD图。
18.根据方面8至17中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体的热重分析(TGA)的特征在于单个重量减轻阶变。
19.根据方面18所述的方法，其中所述重量减轻阶变在约200.48℃下开始。
20.根据方面8至19中任一项所述的方法，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的所述结晶固体在79.3℃处具有第一次吸热并且在约102.5℃处具有第二次吸热。
21.根据方面20所述的方法，其中所述第二次吸热是单峰吸热。
22.一种方法，其包括：
使溶剂与式I化合物的结晶固体接触：
以生成前体组合物；以及
使所述前体组合物与包含二甲氧基三苯基甲基氯的组合物接触以生成包含式II化合物的组合物：
其中DMTr是二甲氧基三苯甲基。
23.根据方面22所述的方法，其中在碱的存在下使所述前体组合物与二甲氧基三苯基甲基氯接触。
24.根据方面23所述的方法，其中所述碱是有机碱。
25.根据方面23所述的方法，其中所述碱选自由1,8-双(二甲胺基)萘(质子海绵)、咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、2,4,6-三甲基吡啶(三甲吡啶)、三乙胺(TEA)、碳酸钾、甲醇钠、四甲基乙二胺(TMEDA)和二甲基胺基乙醇组成的群组。
26.根据方面23所述的方法，其中所述碱选自1,8-双(二甲胺基)萘(质子海绵)、四甲基乙二胺(TMEDA)和三乙胺(TEA)。
27.根据方面23所述的方法，其中所述碱是三乙胺(TEA)。
28.根据方面22至27中任一项所述的方法，其中在添加剂的存在下使所述前体组合物与二甲氧基三苯基甲基氯接触。
29.根据方面28所述的方法，其中所述添加剂选自由氧化钙、氧化镁、硼酸、四正丁基氟化铵(TBAF)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、氯化铜(CuCl2)、氯化镱(III)(YbCl3)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)组成的群组。
30.根据方面29所述的方法，其中所述添加剂选自四正丁基氟化铵(TBAF)、氧化镁和硼酸。
31.根据方面29所述的方法，其中所述添加剂是氧化镁。
32.根据方面22至31中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自由四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及其组合组成的群组。
33.根据方面32所述的方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
34.根据方面32所述的方法，其中所述溶剂选自甲基四氢呋喃、四氢呋喃和二氯甲烷。
35.根据方面22至34中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体具有在2θ值为约8.25°处包含峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
36.根据方面22至35中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体具有在2θ值约为2.75°处、2θ值约为6°处、2θ值约为3.8°处、2θ值约为15°处、2θ值约为26.3°处、2θ值约为30.5°处和2θ值约为33.1°处包含一个或多个峰的XRPD图。
37.根据方面22至36中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体的热重分析(TGA)的特征在于单个重量减轻阶变。
38.根据方面37所述的方法，其中所述重量减轻阶变在约200.48℃下开始。
39.根据方面22至38中任一项所述的方法，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的所述结晶固体在79.3℃处具有第一次吸热并且在约102.5℃处具有第二次吸热。
40.根据方面39所述的方法，其中所述第二次吸热是单峰吸热。
41.一种式II化合物的结晶固体：
其中DMTr是二甲氧基三苯甲基。
42.根据方面41所述的结晶固体，其中所述式II的所述结晶固体为单斜晶形式。
43.根据方面40至42中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体中的每个晶胞包含所述式II化合物的两种不同构象。
44.根据方面43所述的结晶固体，其中每个晶胞包含所述式II化合物的延伸构象和弯曲构象。
45.根据方面43至44中任一项所述的结晶固体，其中所述式II化合物的每种构象以1:1的比例存在。
46.根据方面41至45中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体中的每个晶胞包含4分子的所述式II化合物。
47.根据方面46所述的结晶固体，其中所述晶胞的尺寸为约
48.根据方面47所述的结晶固体，其中所述晶胞的体积为约
49.根据方面48所述的结晶固体，其密度为约1.2g/cm3至约1.3g/cm3。
50.根据方面41至49中任一项所述的结晶固体，其中所述式II化合物的多晶型物纯度为95％或更高。
51.一种方法，其包括：
使包含一种或多种溶剂的组合物与式III化合物接触：
形成所述式II化合物的一种或多种单晶。
52.根据方面51所述的方法，其中所述组合物包含两种不同的溶剂。
53.根据方面52所述的方法，其中所述组合物包含极性溶剂和非极性溶剂。
54.根据方面53所述的方法，其中所述极性溶剂是二氯甲烷。
55.根据方面53至54中任一项所述的方法，其中所述非极性溶剂是戊烷。
56.根据方面51至55中任一项所述的方法，其中所述组合物在10℃至约75℃的温度下与所述式II化合物接触。
57.根据方面56所述的方法，其中所述方法包括将所述组合物加热至足以溶解所述式II化合物的温度，并在所述式II化合物溶解后冷却所述加热的组合物。
58.根据方面51至57中任一项所述的方法，其中所形成的单晶中的一种或多种是单斜晶形式。
59.根据方面51至58中任一项所述的方法，其中每个单晶包含所述式II化合物的两种不同构象。
60.根据方面59所述的方法，其中所述单晶的每个晶胞包含所述式II化合物的延伸构象和弯曲构象。
61.根据方面59至60中任一项所述的方法，其中所述式II化合物的每种构象以1:1的比例存在。
62.根据方面51至61中任一项所述的方法，其中每个单晶中的所述晶胞包含4分子的所述式II化合物。
63.根据方面62所述的方法，其中所述晶胞的尺寸为约
64.根据方面63所述的方法，其中所述晶胞的体积为约
65.根据方面51至64中任一项所述的方法，其中每个形成的单晶的密度为约1.2g/cm3至约1.3g/cm3。
66.根据方面51至65中任一项所述的方法，其中每个形成的单晶的式II化合物的多晶型物纯度为95％或更高
实例
提出以下实例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用本发明的完整公开和描述，并不旨在限制发明人认为他们的发明的范围，也不旨在表示以下实验是全部或唯一进行的实验。已经做出努力来确保关于所用数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份数，分子量是重量平均分子量，温度为摄氏度，并且压力为大气压或接近大气压。“平均值”是指算术平均值。可以使用标准缩写，例如bp，碱基对；kb，千碱基；pl，皮升；s或sec，秒；min，分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；kb，千碱基；bp，碱基对；nt，核苷酸；i.m.，肌肉注射(地)；i.p.，腹膜内(地)；s.c.，皮下(地)；等等。
一般合成程序
提供了用于合成所公开化合物的公知化学合成方案和条件的许多通用参考文献是可获得的(参见，例如Smith和March，《March的高等有机化学：反应、机制和结构》，第五版，威利电子期刊，2001；或者Vogel，《实用有机化学教科书，包括定性有机分析》，第四版，纽约：朗文出版社，1978)。
如本文所述的化合物可以通过本领域已知的任何纯化方案进行纯化，包括色谱方法，例如HPLC、制备薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相，以及离子树脂。在某些实施例中，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见，例如《现代液相色谱法导论》，第2版，由L.R.Snyder和J.J.Kirkland编著，约翰·威利父子出版公司，1979；和《薄层色谱法》，由E.Stahl编著，施普林格出版社，纽约，1969。
在制备主题化合物的任何过程中，可能需要和/或希望保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这可以通过标准文献中描述的常规保护基团来实现，例如J.F.W.McOmie,《有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)》，Plenum出版社(Plenum Press)，伦敦和纽约，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机化学中的保护基团》，第三版，威利出版社，纽约，1999；《肽(The Peptides)》，第3卷(E.Gross和J.Meienhofer编著)，学术出版社(Academic Press)，伦敦和纽约，1981；《有机化学方法(Methoden derorganischen Chemie)》，豪本—魏耳(Houben-Weyl)，第4版，第15/l卷，Georg ThiemeVerlag，斯图加特，1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，《氨基酸、肽、蛋白质((Aminosauren,Peptide,Proteine)》，化学出版社(Verlag Chemie)，Weinheim、Deerfield Beach和Basel，1982；和/或Jochen Lehmann，《氢化化学：单糖和衍生物(Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate)》，Georg Thieme Verlag，斯图加特，1974。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
本主题化合物可以通过多种不同的合成路线使用可商购的起始材料和/或通过常规合成方法制备的起始材料来合成。下文描述了可用于合成本文公开的化合物的多种合成路线的实例。
实例1—3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的结晶多晶型物的制备和分析
使用各种溶剂和溶剂混合物对3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的溶解度进行筛选。四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、二氯甲烷(DCM)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAc)、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、二甲亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)被确定为用于研究的溶剂。还评估了三乙胺对溶解度的影响。据显示，三乙胺对3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇在这些溶剂中的溶解度影响很小。经测定，3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇在二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)中具有中等溶解度。
在加热/冷却诱导结晶过程中，将使用THF、2-甲基-THF或DCM与三乙胺的结晶固体鉴定为3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的新多晶型物。加热/冷却结晶包括将3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇溶解在THF溶液中，并将组合物加热并保持在50℃过夜。对于2-甲基-THF或DCM，将含有棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的溶液加热至60℃过夜以产生溶液。将样品冷却至30℃后，结晶固体在THF、2-甲基-THF和DCM溶液中形成浆料。
形成的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇多晶型物在用作制备3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的底物时表现出更快的溶解度和更大的反应选择性。
通过X射线粉末衍射(作为一滴浆料)、热重分析、差示扫描量热法和核磁共振光谱法对结晶固体进行分析。图1示出了由(b)THF、(c)2-甲基THF和(d)DCM的溶液形成的结晶固体的X射线粉末衍射图(XRPD)及其与(a)3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇起始材料的峰值比较。如图1所示，由THF、2-甲基THF和DCM形成的结晶固体显示出与3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇起始材料不同的峰(例如，在2θ值约为2.75°处、2θ值约为6°处、2θ值约为3.8°处、2θ值约为8.25°处、2θ值约为15°处、2θ值约为26.3°处、2θ值约为30.5°处和2θ值约为33.1°处)。
图2描绘了由THF溶液形成的结晶固体的热重分析。由THF形成的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇多晶型物的TGA的特征在于在约200.5℃下开始的单个重量减轻阶变。图2中的图表还描绘了由THF溶液形成的结晶固体的差示扫描量热法。图2描绘了由THF形成的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的多晶型物的DSC图，其显示出两次吸热，在79.9℃处的第一次吸热和在约102.5℃处的第二次吸热。在约102.5℃处所述第二次吸热峰是单峰吸热。图3描绘了由THF形成的3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇的多晶型物的DSC图与3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇起始材料的DSC图的比较。3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇起始材料在约79.3℃处表现出第一次吸热并且在约105.8℃处表现出第二次吸热。
实例2—由3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇(化合物A)制备3-棕榈酰基-酰胺基-
2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷(化合物B)
在不同的碱和溶剂中测试了3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇(CMPD-A)与4,4'-二甲氧基三苯基甲基氯的反应。还测试了反应混合物的不同添加剂。表1总结了形成的反应产物：3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷(CMPD-B)、3-棕榈酰基-酰胺基-1-羟基-2-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷(CMPD-B-Reg)、3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷(Bis-DMTr)。对于每个反应，将3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇装入三颈圆底烧瓶中，溶剂温度为30℃，搅拌1小时。向3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇溶剂组合物中加入3.0当量的碱并在30℃下搅拌。在使用添加剂的情况下，将0.3当量的添加剂与反应混合物接触。添加1.4当量的4,4'-二甲氧基三苯基甲基氯并将形成的悬浮液在30℃下搅拌约17.3小时。定期(每2小时、4小时等)从反应混合物中取样，并通过HPLC对反应产物进行表征。
表1
实例3—由3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇(化合物A)与甲基THF和TEA制备3-棕
榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷(化合物B)
在30℃下将3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇加入到装有甲基THF的三颈圆底烧瓶中，以产生白色悬浮液并在30℃下搅拌1小时。烧瓶配备有顶置搅拌器件、热电偶、氮气入口和玻璃塞。添加3.0当量的三乙胺并在30℃下搅拌0.5小时。向白色悬浮液中一次性加入1.4当量的4,4'-二甲氧基三苯基甲基氯。将所得黄色悬浮液在30℃下搅拌23小时。在2小时、4小时、20小时和23小时对样品进行分析，以确认三苯甲基化反应的进展和任何杂质(例如，不需要的区域异构体和双三苯甲基化化合物)的形成。反应2小时后，形成3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷，产率为63.2％。形成区域异构体杂质3-棕榈酰基-酰胺基-2-二甲氧基三苯基甲基醚-1-羟基-丙烷，产率为0.4％，并且双三苯甲基化化合物的产率为7.8％。反应4小时后，形成3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷，产率为65.8％。形成区域异构体杂质3-棕榈酰基-酰胺基-2-二甲氧基三苯基甲基醚-1-羟基-丙烷，产率为0.2％，并且双三苯甲基化化合物的产率增加到11.2％。反应20小时后，形成3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷，产率为62.4％。形成区域异构体杂质3-棕榈酰基-酰胺基-2-二甲氧基三苯基甲基醚-1-羟基-丙烷，产率为0.1％，并且双三苯甲基化化合物的产率增加到16.6％。23小时后，形成3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷，产率为62.6％。形成区域异构体杂质3-棕榈酰基-酰胺基-2-二甲氧基三苯基甲基醚-1-羟基-丙烷，产率为0.1％，并且双三苯甲基化化合物的产率维持在16.6％。
实例4—由3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇(化合物A)与甲基-THF和TEA以及氧化
镁制备3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷(化合物B)
在30℃下将3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇和0.3当量的氧化镁加入到装有甲基THF的三颈圆底烧瓶中。烧瓶配备有顶置搅拌器件、热电偶、氮气入口和玻璃塞。将白色悬浮液在30℃下搅拌1小时。添加3.0当量的三乙胺并在30℃下搅拌0.5小时。一次性加入1.4当量的4,4'-二甲氧基三苯基甲基氯。将所得黄绿色悬浮液在30℃下搅拌23小时。在2小时、4小时、20小时和23小时对样品进行分析，以确认三苯甲基化反应的进展和任何杂质(例如，不需要的区域异构体和双三苯甲基化化合物)的形成。反应2小时后，形成3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷，产率为63.2％。形成区域异构体杂质3-棕榈酰基-酰胺基-2-二甲氧基三苯基甲基醚-1-羟基-丙烷，产率为0.4％，并且双三苯甲基化化合物的产率为7.7％。反应4小时后，形成3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷，产率为65.7％。形成区域异构体杂质3-棕榈酰基-酰胺基-2-二甲氧基三苯基甲基醚-1-羟基-丙烷，产率为0.3％，并且双三苯甲基化化合物的产率增加到11.0％。反应20小时后，形成3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷，产率为63.2％。区域异构体杂质3-棕榈酰基-酰胺基-2-二甲氧基三苯基甲基醚-1-羟基-丙烷不再存在，并且双三苯甲基化化合物的产率增加到16.7％。23小时后，形成3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷，产率为62.6％。形成区域异构体杂质3-棕榈酰基-酰胺基-2-二甲氧基三苯基甲基醚-1-羟基-丙烷，产率为0.1％，并且双三苯甲基化化合物的产率稍微增加到16.9％。
实例5—由3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇(化合物A)与甲基-THF和TEA以及氧化
镁并加热制备3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷(化合物B)
在环境温度下将3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇、0.3当量的氧化镁和3.0当量的三乙胺装入加入到装有甲基THF的三颈圆底烧瓶中。烧瓶配备有顶置搅拌器件、热电偶、氮气入口和玻璃塞。将组合物加热至48℃以产生白色悬浮液并在48℃下搅拌1小时。将该组合物进一步加热至55℃并继续搅拌1小时。将反应再次加热至60℃并继续搅拌30分钟。在70分钟内将反应冷却至30℃，向所得白色悬浮液中一次性加入1.4当量的4,4'-二甲氧基三苯基甲基氯。将所得淡绿色悬浮液在30℃下搅拌23小时。在2小时、4小时、20小时和23小时对样品进行分析，以确认三苯甲基化反应的进展和任何杂质(例如，不需要的区域异构体和双三苯甲基化化合物)的形成。反应2小时后，形成3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷，产率为67.0％。形成区域异构体杂质3-棕榈酰基-酰胺基-2-二甲氧基三苯基甲基醚-1-羟基-丙烷，产率为0.2％，并且双三苯甲基化化合物的产率为8.3％。反应4小时后，形成3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷，产率为66.2％。形成区域异构体杂质3-棕榈酰基-酰胺基-2-二甲氧基三苯基甲基醚-1-羟基-丙烷，产率为0.1％，并且双三苯甲基化化合物的产率增加到11.6％。反应20小时后，形成3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷，产率为63.2％。区域异构体杂质3-棕榈酰基-酰胺基-2-二甲氧基三苯基甲基醚-1-羟基-丙烷不再存在，并且双三苯甲基化化合物的产率增加到18.1％。23小时后，形成3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷，产率为63.0％。区域异构体杂质3-棕榈酰基-酰胺基-2-二甲氧基三苯基甲基醚-1-羟基-丙烷不再存在，并且双三苯甲基化化合物的产率增加到18.2％。
实例6—3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的X射线结
晶学
3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的单晶通过在各种溶剂和溶剂混合物中重结晶3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的组合物来制备。由二氯甲烷/戊烷形成的单晶用于X射线衍射研究。
X射线衍射在-100℃下以纯形式在单晶上收集。X射线晶体学分析使用尺寸约为0.080mm×0.130mm×0.130mm的单斜板状样品。使用Bruker D8 QUEST单晶X射线衍射仪来研究X射线结构，该衍射仪配备有用于铜辐射
的高亮度IμS 3.0微焦点(50kV×1mA)和具有卓越速度、灵敏度和精度的PHOTON II电荷集成像素阵列探测器，用于筛选/评估晶体和收集衍射数据。Cryostream 800低温装置提供的样品温度在80K至500K之间，用于将晶体冷却至173K(-100℃)。包括SHELXTL在内的Bruker APEX3软件包用于数据收集和集成的衍射实验，以及结构结果的求解、细化和显示。
总共收集了1346帧。总曝光时间为12.76小时。使用窄帧算法将帧与Bruker SAINT软件包集成。使用三斜晶胞对数据的整合产生了总共30535次反射，最大θ角为65.20°(
分辨率)，其中的12077次是独立的(平均冗余为2.528，完整性＝96.7％，Rint＝3.33％，Rsig＝3.88％)且10927次(90.48％)大于2σ(F2)。最终晶胞常数
α＝83.787(3)°、β＝87.487(3)°、γ＝89.930(3)°、
基于20σ(I)以上9845次反射的XYZ质心的细化，其中6.873°<2θ<130.4°。使用多扫描方法(SADABS)针对吸收效应对数据进行了校正。最小表观透射率与最大表观透射率之比为0.853。计算的最小和最大透射系数(基于晶体大小)为0.9280和0.9550。使用Bruker SHELXTL软件包，使用空间群组P-1，其中Z＝4表示分子式单元C40H57NO5，对结构进行解析和改进。F2的最终各向异性全矩阵最小二乘细化具有838个变量，观测数据收敛于R1＝11.45％，所有数据收敛于wR2＝26.68％。拟合优度为1.106。最终差异电子密度合成的最大峰值为
并且最大空穴为
其中RMS偏差为
在最终模型的基础上，计算出的密度为1.151g/cm3。表2提供了根据3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的晶体结构确定的原子坐标和等效的各向同性原子位移参数
表3提供了根据3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的晶体结构测定的键长
表4提供了根据3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的晶体结构测定的键角(°)。表5提供了根据3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的晶体结构测定的测得的扭转角(°)。表6提供了根据3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的晶体结构确定的各向异性原子位移参数
表7提供了根据3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的晶体结构确定的氢原子坐标和各向同性原子位移参数
图4A描绘了通过X射线晶体学测定的3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的两种不同构象的橡岭热椭球图(ORTEP)图。构象异构体A表现出3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的线性构象。构象异构体B表现出3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的弯曲构象。图4B描绘了3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷晶体的晶胞，其中每个晶胞包括4分子(2分子构象异构体A和2分子构象异构体B)的3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷。图4C描绘了3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷沿第一轴的晶体堆积视图。图4D描绘了3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷沿第二轴的晶体堆积视图。图4E描绘了构象异构体A和构象异构体B之间沿第二结晶轴的分子间氢键合。
表2-原子坐标和等效各向同性原子位移参数
表3-键长
表4-键角
表5–扭转角
表6–各向异性原子位移参数
表7-氢原子坐标和各向同性原子位移参数
Claims (66)
1.一种式I化合物的结晶固体：
2.根据权利要求1所述的结晶固体，其具有在2θ值约为8.25°处包含峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的结晶固体，其具有在2θ值约为2.75°处、2θ值约为6°处、2θ值约为3.8°处、2θ值约为15°处、2θ值约为26.3°处、2θ值约为30.5°处和2θ值约为33.1°处包含一个或多个峰的XRPD图。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体的热重分析(TGA)的特征在于单个重量减轻阶变。
5.根据权利要求4所述的结晶固体，其中所述重量减轻阶变在约200.5℃下开始。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的结晶固体，通过差示扫描量热法(DSC)，所述结晶固体在79.3℃处具有第一次吸热并且在约102.5℃处具有第二次吸热。
7.根据权利要求6所述的结晶固体，其中所述第二次吸热是单峰吸热。
8.一种方法，其包括：
使溶剂与式I化合物接触：
以生成前体组合物；以及
由所述前体组合物生成所述式I化合物的结晶固体。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶剂选自由四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及其组合组成的群组。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氯甲烷。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中生成所述式I化合物的所述结晶固体包括：
将所述前体组合物加热至约45℃至约65℃的温度；以及
将所述加热的前体组合物冷却至约25℃至约35℃的温度以生成所述式I化合物的所述结晶固体。
13.根据权利要求12所述的方法，其中生成所述式I化合物的所述结晶固体包括将所述前体组合物加热至约50℃的温度；以及将所述加热的前体组合物冷却至约30℃的温度以生成所述式I化合物的所述结晶固体。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中在碱的存在下使所述式I化合物与所述溶剂接触。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述碱是三乙胺(TEA)。
16.根据权利要求8至15中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体具有在2θ值为约8.25°处包含峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
17.根据权利要求8至16中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体具有在2θ值约为2.75°处、2θ值约为6°处、2θ值约为3.8°处、2θ值约为15°处、2θ值约为26.3°处、2θ值约为30.5°处和2θ值约为33.1°处包含一个或多个峰的XRPD图。
18.根据权利要求8至17中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体的热重分析(TGA)的特征在于单个重量减轻阶变。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述重量减轻阶变在约200.48℃下开始。
20.根据权利要求8至19中任一项所述的方法，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的所述结晶固体在79.3℃处具有第一次吸热并且在约102.5℃处具有第二次吸热。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第二次吸热是单峰吸热。
22.一种方法，其包括：
使溶剂与式I化合物的结晶固体接触：
以生成前体组合物；以及
使所述前体组合物与包含二甲氧基三苯基甲基氯的组合物接触以生成包含式II化合物的组合物：
其中DMTr是二甲氧基三苯甲基。
23.根据权利要求22所述的方法，其中在碱的存在下使所述前体组合物与二甲氧基三苯基甲基氯接触。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述碱是有机碱。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述碱选自由1,8-双(二甲胺基)萘(质子海绵)、咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、2,4,6-三甲基吡啶(三甲吡啶)、三乙胺(TEA)、碳酸钾、甲醇钠、四甲基乙二胺(TMEDA)和二甲基胺基乙醇组成的群组。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述碱选自1,8-双(二甲胺基)萘(质子海绵)、四甲基乙二胺(TMEDA)和三乙胺(TEA)。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述碱是三乙胺(TEA)。
28.根据权利要求22至27中任一项所述的方法，其中在添加剂的存在下使所述前体组合物与二甲氧基三苯基甲基氯接触。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述添加剂选自由氧化钙、氧化镁、硼酸、四正丁基氟化铵(TBAF)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、氯化铜(CuCl2)、氯化镱(III)(YbCl3)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)组成的群组。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述添加剂选自四正丁基氟化铵(TBAF)、氧化镁和硼酸。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述添加剂是氧化镁。
32.根据权利要求22至31中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自由四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及其组合组成的群组。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯、2-甲基丁-2-醇(tAmOH)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述溶剂选自甲基四氢呋喃、四氢呋喃和二氯甲烷。
35.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体具有在2θ值为约8.25°处包含峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
36.根据权利要求22至35中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体具有在2θ值约为2.75°处、2θ值约为6°处、2θ值约为3.8°处、2θ值约为15°处、2θ值约为26.3°处、2θ值约为30.5°处和2θ值约为33.1°处包含一个或多个峰的XRPD图。
37.根据权利要求22至36中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体的热重分析(TGA)的特征在于单个重量减轻阶变。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述重量减轻阶变在约200.48℃下开始。
39.根据权利要求22至38中任一项所述的方法，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的所述结晶固体在79.3℃处具有第一次吸热并且在约102.5℃处具有第二次吸热。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述第二次吸热是单峰吸热。
41.一种式II化合物的结晶固体：
其中DMTr是二甲氧基三苯甲基。
42.根据权利要求41所述的结晶固体，其中所述式II的所述结晶固体为单斜晶形式。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体中的每个晶胞包含所述式II化合物的两种不同构象。
44.根据权利要求43所述的结晶固体，其中每个晶胞包含所述式II化合物的延伸构象和弯曲构象。
45.根据权利要求43至44中任一项所述的结晶固体，其中所述式II化合物的每种构象以1:1的比例存在。
46.根据权利要求41至45中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体中的每个晶胞包含4分子的所述式II化合物。
47.根据权利要求46所述的结晶固体，其中所述晶胞的尺寸为
48.根据权利要求47所述的结晶固体，其中所述晶胞的体积为约
49.根据权利要求48所述的结晶固体，其密度为约1.2g/cm3至约1.3g/cm3。
50.根据权利要求41至49中任一项所述的结晶固体，其中所述式II化合物的多晶型物纯度为95％或更高。
51.一种方法，其包括：
使包含一种或多种溶剂的组合物与式III化合物接触：
形成所述式II化合物的一种或多种单晶。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述组合物包含两种不同的溶剂。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物包含极性溶剂和非极性溶剂。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述极性溶剂是二氯甲烷。
55.根据权利要求53至54中任一项所述的方法，其中所述非极性溶剂是戊烷。
56.根据权利要求51至55中任一项所述的方法，其中使所述组合物在10℃至约75℃的温度下与所述式II化合物接触。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述方法包括将所述组合物加热至足以溶解所述式II化合物的温度，并在所述式II化合物溶解后冷却所述加热的组合物。
58.根据权利要求51至57中任一项所述的方法，其中所形成的单晶中的一种或多种是单斜晶形式。
59.根据权利要求51至58中任一项所述的方法，其中每个单晶包含所述式II化合物的两种不同构象。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述单晶的每个晶胞包含所述式II化合物的延伸构象和弯曲构象。
61.根据权利要求59至60中任一项所述的方法，其中所述式II化合物的每种构象以1:1的比例存在。
62.根据权利要求51至61中任一项所述的方法，其中每个单晶中的所述晶胞包含4分子的所述式II化合物。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述晶胞的尺寸为
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述晶胞的体积为约
65.根据权利要求51至64中任一项所述的方法，其中每个形成的单晶的密度为约1.2g/cm3至约1.3g/cm3。
66.根据权利要求51至65中任一项所述的方法，其中每个形成的单晶的式II化合物的多晶型物纯度为95％或更高。
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