CN114898800A - 一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的方法及系统 - Google Patents
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Abstract
本发明“一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的方法及系统”属于分子生物技术领域。所述方法的特征是,按下述公式I计算h(x)值:公式I:
Description
技术领域
本发明属于分子生物技术领域,具体涉及一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的方法及系统。
背景技术
抗生素类药物曾是人类对抗诸多疾病的一个“秘密武器”,19世纪末20世纪初,由于一系列抗生素的发现,人类寿命得以大大提高。近年来,抗生素的不断应用,逐渐出现药物滥用情况,使临床抗生素耐药性和不良反应不断增加,给全球经济带来沉重负担。有效控制抗生素在医疗方面的滥用是应对全球性的抗生素抗性问题的重要环节。
病原微生物是指可以侵犯人体,引起感染甚至传染病的微生物,或称病原体。主要包括细菌、病毒、真菌、寄生虫、支原体、衣原体、立克次氏体、螺旋体等。微生物样品种类繁多。肠道样本包括粪便、粘膜等,液体样本包括尿、血液、脑髓液、唾液、痰、肺泡灌洗液、羊水等,拭子样本包括口腔、生殖道、皮肤等,其他的包括组织、肝脏、眼部、胎盘等。
肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)在环境中广泛存在,易定植在患者的呼吸道和肠道,引起消化道、呼吸道、血液等多部位感染的常见条件致病菌,是引起人类肺炎的病原菌之一,也是院内常见耐药菌之一。超广谱β-内酰胺酶能够介导肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素类药物(如头孢曲松)的耐药。根据2020年全国细菌耐药监测报告,肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药率全国平均为31.1%。
头孢曲松(Ceftriaxone)是第三代头孢菌素类抗生素。氨基噻唑基侧链的存在增加了头孢曲松对β-内酰胺酶的抗性。与其他第三代头孢菌素一样,它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱活性。头孢曲松有广谱、高效、耐酶、半衰期长、可透过血脑屏障等特点,可用于下呼吸道、泌尿生殖道感染及败血症、脑膜炎等疾病。
细菌药物敏感性试验,是目前国内、外临床和实验室最常用的细菌耐药性检测方法,有纸片法、琼脂稀释法、肉汤稀释法、浓度梯度法等,其中除纸片法外,其余方法均可以获得相对精确的药物最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)。细菌药物敏感性试验首先需要获得纯培养物,对于难培养及非培养菌无法适用,且耗时较长,有时候难以满足目前临床重症、急症感染的快速诊断和对症治疗的需求。随着PCR技术、全基因组测序技术、微流控技术、VITEK-2 compact全自动细菌鉴定/药敏系统等新兴技术的推广,针对细菌耐药性检测新技术的探索逐渐深入,多种细菌耐药性检测新技术方法日益成熟。
病原微生物传统检测鉴定手段未能满足广覆盖、快速、准确的综合需求,感染病诊疗以经验性、指向性方法为主,临床医患迫切需要创新性的检测方法,更加全面、精准、快速的鉴定感染病原,辅助诊断与合理规范用药治疗,缩短疗程、减少病死率、降低医疗费用。VITEK-2 compact全自动细菌鉴定/药敏系统虽然简便快速,但其对菌株的鉴定/药敏评价准确率受样本状态及菌株的培养情况影响,且其使用成本较高。
因此,本领域亟需开发一种可快速准确、成本较低地预测肺炎克雷伯菌菌株对头孢曲松敏感性的方法及系统。
发明内容
针对本领域现有技术存在的上述不足和需求,本发明旨在提供一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的模型及方法。
本发明的技术方案如下:
一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的方法,其特征在于,按下述公式I计算h(x)值:
公式I:
其中,e为自然常数;
C1为sul1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C2为tet(A)基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C3为QnrS1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C4为AAC(6')-Ib-cr6基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C5为KPC-1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C6为TEM-1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数。
公式I中,e=2.718281828459045。
h(x)值>0.5的预测结果为肺炎克雷伯菌对头孢曲松耐药,h(x)值<0.5的预测结果为肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感,h(x)=0.5的预测结果为肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性为中介。
sul1、tet(A)、QnrS1、AAC(6')-Ib-cr6、KPC-1、TEM-1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数通过二代高通量测序方法得出。
优选地,所述基因组contigs为SPAdes v3.13.0组装软件对测序结果组装获得的最长的contigs片段;
所述基因组contigs深度为SPAdes v3.13.0组装软件计算的基因组contigs的深度;
所述基因所在contigs深度指基因在各个具有该基因拷贝的contigs上的深度之和;
优选地,各个具有该基因拷贝的contigs使用blat(v.36)软件以及diamond(v2.0.4.142)软件对该基因的cds和蛋白序列进行CARD数据库的比对后注释得到;
优选地,基因在各个具有该基因拷贝的contigs上的深度通过SPAdes v3.13.0组装软件计算获得。
一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的系统,包括:计算单元;所述计算单元包括:计算机可读存储介质,其上存储有计算机程序;其特征在于,所述计算机程序被处理器执行时实现一种h(x)值计算方法;所述h(x)值计算方法按下述公式计算:
其中,e为自然常数:
C1为sul1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C2为tet(A)基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C3为QnrS1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C4为AAC(6')-Ib-cr6基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C5为KPC-1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C6为TEM-1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数。
所述的一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的系统还包括:结果输出单元;所述结果输出单元输出敏感结果S或耐药结果R或中介结果I;所述敏感结果S指待预测的肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感;所述耐药结果R指待预测的肺炎克雷伯菌对头孢曲松耐药;所述中介结果I指待预测的肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性为中介;
h(x)值>0.5时,结果输出单元输出耐药结果R;
h(x)值<0.5时,结果输出单元输出敏感结果S;
h(x)值等于0.5时,结果输出单元输出中介结果I。
优选地,所述结果输出单元与计算单元之间由数据通路连通;
优选地,公式I中,e = 2.718281828459045。
计算单元计算得出的h(x)值经数据通路输送至结果输出单元。
所述的一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的系统还包括:实验单元和数据输入单元;
实验单元与数据输入单元由数据通路连通;实验结果经数据通路输送至数据输入单元并转换成自变量数据;
所述数据输入单元与计算单元由数据通路连通;自变量数据经数据通路输送至计算单元。
所述自变量数据包括:C1、C2、C3、C4、C5、C6的数值;
优选地,所述实验结果包括:sul1基因、tet(A)基因、QnrS1基因、AAC(6')-Ib-cr6基因、KPC-1基因、TEM-1基因分别在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数。
在本发明的一个方面,本发明提出了一种预测肺炎克雷伯对头孢曲松药物敏感性的方法。
在本发明中,将获得的微生物样本经过常规处理后,即可进行DNA提取等测序必要环节,经过生物信息学流程分析,得到样本中肺炎克雷伯菌模型相关特征的状态,将特征状态信息导入模型即可预测样本的药物敏感情况。相比传统方法,具有操作简便、检测时间短、物种鉴定准确等优势。
在本发明中,涉及的特征,即sul1基因、tet(A)基因、QnrS1基因、AAC(6')-Ib-cr6基因、KPC-1基因和TEM-1基因,是经过随机森林建模对特征排序、利用spearman相关分析方法对特征与药敏表型相关性分析、并综合考虑特征在数据集中的检出频率后确定的,详情情况如下表1。
分类与预测模型对训练集进行预测而得出的准确率并不能很好地反映预测模型未来的性能,为了有效判断一个预测模型的性能表现,需要一组没有参与预测模型建立的数据集,并在该数据集上评价预测模型的准确率,这组独立的数据集称为测试集。模型预测效果评价方法包括F1-score、精确率(Precision)与召回率(Recall)和混淆矩阵。
本发明方法还具有如下优点:
本发明利用测试集对模型准确度进行评价,该方法的平均准确度为0.898、F1-score为0.885、召回得分为0.885。本发明一方面受操作人员等主观因素影响小,检测稳定性好;另一方面实现了快速、准确的鉴定感染病原并预测待测样本的药物敏感性,辅助诊断与合理规范用药治疗,而且通量高,降低了医疗费用。
具体实施方式
为了便于理解本发明,下面将在实施例中对本发明进行更全面的描述。
除非另有定义,本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的,不是旨在于限制本发明。
以下实施例所用试剂,如非特别说明,均为市售可得。
生物材料的来源
本发明实验例使用的59例样本为临床血培养分离肺炎克雷伯菌的纯培养,来自中国医学科学院北京协和医院。
第1组实施例、本发明的耐药预测方法
本组实施例提供一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的方法,其特征在于,按下述公式I计算h(x)值:
公式I:
其中,e为自然常数;
C1为sul1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C2为tet(A)基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C3为QnrS1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C4为AAC(6')-Ib-cr6基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C5为KPC-1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C6为TEM-1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数。
上述公式I中,e作为数学常数,是自然对数函数的底数,亦称自然常数、自然底数,或是欧拉数,它是一个无限不循环小数,其具有数学领域普通技术人员通常理解的常规技术含义,其取值约是:e = 2.71828182845904523536...。
在本发明的一些实施例中,公式I中的e的取值为2.718281828459045。
上述各基因均为本领域已报道的基因,具体如下:
sul1基因、tet(A)基因、QnrS1基因为“Co-occurrence of Klebsiella variicolaand Klebsiella pneumoniae Both Carrying blaKPC from a Respiratory IntensiveCare Unit Patient”一文记载的sul1、tet(A)、QnrS1基因。
AAC(6')-Ib-cr6基因为“Genomic Analysis of Multidrug-ResistantHypervirulent(Hypermucoviscous) Klebsiella pneumoniae Strain LackingtheHypermucoviscous Regulators (rmpA/rmpA2)”一文记载的AAC(6')-Ib-cr6基因。
KPC-1基因、TEM-1基因为“Novel Carbapenem-Hydrolyzing b-Lactamase, KPC-1, from aCarbapenem-Resistant Strain of Klebsiella pneumoniae”一文记载的KPC-1、TEM-1基因。
在一些具体的实施例中,h(x)值>0.5的预测结果为肺炎克雷伯菌对头孢曲松耐药(R),h(x)值<0.5的预测结果为肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感(S),h(x)=0.5的预测结果为肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性为中介(I)。
在具体的实施例中,sul1基因、tet(A) 基因、QnrS1基因、AAC(6')-Ib-cr6基因、KPC-1基因、TEM-1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数通过二代高通量测序方法得出。
在更具体的实施例中,
优选地,所述基因组contigs为SPAdes v3.13.0组装软件对测序结果组装获得的最长的contigs片段;
所述基因组contigs深度为SPAdes v3.13.0组装软件计算的基因组contigs的深度;
所述基因所在contigs深度指基因在各个具有该基因拷贝的contigs上的深度之和;
优选地,各个具有该基因拷贝的contigs使用blat(v.36)软件以及diamond(v2.0.4.142)软件对该基因的cds和蛋白序列进行CARD数据库的比对后注释得到;
优选地,基因在各个具有该基因拷贝的contigs上的深度通过SPAdes v3.13.0组装软件计算获得。
二代高通量测序方法具有本领域技术人员熟知的常规技术含义,而采用二代高通量测序方法获得基因拷贝数是本领域技术人员熟知的常规技术手段。
在一些具体的实施例中,所述基因拷贝数计算的具体方法如下:
使用二代高通量测序方法对菌株进行测序。平均测序深度150x左右,对于肺炎克雷伯菌大概的测序量约为1G。利用SPAdes( v3.13.0)组装软件在组装过程中计算获得的contigs深度为标准,定义最长的contigs片段为基因组片段,使用prokka软件(1.14.6)对contigs进行基因预测,获得contigs上所有基因cds以及蛋白序列,分别使用blat(v.36)软件以及diamond(v2.0.4.142)软件对cds和蛋白序列进行CARD数据库的比对,相似度大于90%的序列为阳性序列,获得所有耐药基因的注释结果。contigs上所有基因的拷贝数按公式II计算如下:
如果一个基因在不同contigs或者同一contigs上有两个或两个以上的基因组拷贝,则最终基因拷贝数等于该基因所有计算拷贝数之和。计算方法示例如下:
假设KPC-1基因在所有contigs上只有一个拷贝,则KPC-1基因的拷贝数为:
假设KPC-1基因在一个contigs上有2个拷贝,在其他contigs上没有拷贝,则KPC-1基因的拷贝数为:
假设KPC-1基因在一个contig1、contig2上有1个拷贝,在其他contigs上没有拷贝,则KPC-1基因的拷贝数为:
第2组实施例、本发明的耐药预测系统
本组实施例提供一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的系统。本组所有的实施例都具备如下共同特征:所述预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的系统包括:计算单元;所述计算单元包括:计算机可读存储介质,其上存储有计算机程序;其特征在于,所述计算机程序被处理器执行时实现一种h(x)值计算方法;所述h(x)值计算方法按下述公式I计算:
公式I:
其中,e为自然常数;
C1为sul1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C2为tet(A)基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C3为QnrS1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C4为AAC(6')-Ib-cr6基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C5为KPC-1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C6为TEM-1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数。
在本发明的一些实施例中,公式I中的e的取值为2.718281828459045。
在进一步的实施例中,所述的一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的系统还包括:结果输出单元;所述结果输出单元输出敏感结果或耐药结果;所述敏感结果指待预测的肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感;所述耐药结果指待预测的肺炎克雷伯菌对头孢曲松耐药;
h(x)值>0.5时,结果输出单元输出耐药结果R;
h(x)值<0.5时,结果输出单元输出敏感结果S;
h(x)值等于0.5时,结果输出单元输出中介结果I。
优选地,所述结果输出单元与计算单元之间由数据通路连通;
优选地,计算单元计算得出的h(x)值经数据通路输送至结果输出单元。
在更进一步的实施例中,所述的一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的系统还包括:实验单元和数据输入单元;
实验单元与数据输入单元由数据通路连通;实验结果经数据通路输送至数据输入单元并转换成自变量数据;
所述数据输入单元与计算单元由数据通路连通;自变量数据经数据通路输送至计算单元;
优选地,所述自变量数据包括:C1、C2、C3、C4、C5、C6的数值;
优选地,所述实验结果包括:sul1基因、tet(A)基因、QnrS1基因、AAC(6')-Ib-cr6基因、KPC-1基因、TEM-1基因分别在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数。
实验例、本发明的预测系统和预测方法的性能评价
采用59例临床样本对本发明的预测系统进行评价,59例临床样本的肉汤微量稀释法分类结果和模型预测结果对比如下表2所示。下表中S代表敏感,R代表耐药。
测试结果数据生成混淆矩阵如下表3:
假设TP(True Positive)表示真正例数量,FP(False Positive)表示假正例数量,FN(False Negative)表示假反例数量,TN(Ture Negative)表示真反例数量。精准度(precision)指被分类器判定正例中的正样本的比重。召回率指的是被预测为正例的占总的正例的比重。准确率(accuracy) 指的是分类器对整个样本判断正确的比重。F1-score是精确率和召回率的调和平均数,最大为1,最小为0。各指标计算结果如下:
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的方法,其特征在于,公式I中,e=2.718281828459045。
3.根据权利要求1所述的一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的方法,其特征在于,h(x)值>0.5的预测结果为肺炎克雷伯菌对头孢曲松耐药,h(x)值<0.5的预测结果为肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感,h(x)=0.5的预测结果为肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性为中介。
4.根据权利要求1所述的一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的方法,其特征在于,sul1、tet(A)、QnrS1、AAC(6')-Ib-cr6、KPC-1、TEM-1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数通过二代高通量测序方法得出。
和/或,所述基因组contigs为SPAdes v3.13.0组装软件对测序结果组装获得的最长的contigs片段;
所述基因组contigs深度为SPAdes v3.13.0组装软件计算的基因组contigs的深度;
所述基因所在contigs深度指基因在各个具有该基因拷贝的contigs上的深度之和;
和/或,各个具有该基因拷贝的contigs使用blat(v.36)软件以及diamond(v2.0.4.142)软件对该基因的cds和蛋白序列进行CARD数据库的比对后注释得到;
和/或,基因在各个具有该基因拷贝的contigs上的深度通过SPAdes v3.13.0组装软件计算获得。
6.一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的系统,包括:计算单元;所述计算单元包括:计算机可读存储介质,其上存储有计算机程序;其特征在于,所述计算机程序被处理器执行时实现一种h(x)值计算方法;所述h(x)值计算方法按下述公式计算:其中,e为自然常数:
C1为sul1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C2为tet(A)基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C3为QnrS1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C4为AAC(6')-Ib-cr6基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C5为KPC-1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数,
C6为TEM-1基因在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数。
7.根据权利要求6所述的一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的系统,其特征在于,还包括:结果输出单元;所述结果输出单元输出敏感结果S或耐药结果R或中介结果I;所述敏感结果S指待预测的肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感;所述耐药结果R指待预测的肺炎克雷伯菌对头孢曲松耐药;所述中介结果I指待预测的肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性为中介;
h(x)值>0.5时,结果输出单元输出耐药结果R;
h(x)值<0.5时,结果输出单元输出敏感结果S;
h(x)值等于0.5时,结果输出单元输出中介结果I;
和/或,所述结果输出单元与计算单元之间由数据通路连通;
和/或,公式I中,e = 2.718281828459045。
8.根据权利要求7所述的一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的系统,其特征在于,计算单元计算得出的h(x)值经数据通路输送至结果输出单元。
9.根据权利要求6-8任一所述的一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的系统,其特征在于,还包括:实验单元和数据输入单元;
实验单元与数据输入单元由数据通路连通;实验结果经数据通路输送至数据输入单元并转换成自变量数据;
所述数据输入单元与计算单元由数据通路连通;自变量数据经数据通路输送至计算单元。
10.根据权利要求9所述的一种预测肺炎克雷伯菌对头孢曲松敏感性的系统,其特征在于,所述自变量数据包括:C1、C2、C3、C4、C5、C6的数值;
和/或,所述实验结果包括:sul1基因、tet(A)基因、QnrS1基因、AAC(6')-Ib-cr6基因、KPC-1基因、TEM-1基因分别在待预测的肺炎克雷伯菌菌株中的拷贝数。
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