CN114887122A - 一种粘性凝胶复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种粘性凝胶复合材料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物材料技术领域，具体公开了一种粘性凝胶复合材料及其制备方法和应用。所述粘性凝胶复合材料包括A区域和B区域，所述B区域分布在A区域的外围，或者所述B区域分布在A区域的两侧，所述粘性凝胶复合材料的弹性模量由B区域向A区域增高。进一步地，所述粘性凝胶复合材料的一个表面设计有抗黏连层。本发明的粘性凝胶复合材料在实现伤口密封的同时，可有效避免伤口与周围组织的黏连，并且，在动态载荷情况下，能够抵抗伤口撕裂。

Description

一种粘性凝胶复合材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，特别涉及一种粘性凝胶复合材料及其制备方法和应用。
背景技术
传统伤口闭合手段如缝合线和吻合钉，可以牢固地连接组织。但是，对于心脏、动脉血管、胃肠道等压力容器类组织器官(内部有各种液体，并且承受一定的内压或拉伸应力)的伤口，在内部液体压力和器官运动的综合影响下，将承受周期性的动载荷。手术缝合繁琐耗时，吻合钉需二次手术移除，二者都会损坏组织，缝合或吻合点周围的应力集中会导致吻合口漏(高达30％)、或感染等严重的并发症。组织密封剂(伤口胶水)虽然可以密封伤口，但是其粘着强度有限，不适用于潮湿生理环境下承受动载荷的伤口组织。
针对以上问题，研究人员开发了组织黏附凝胶材料(tissue adhesivehydrogel)，这类材料能够粘着于潮湿的组织表面；与手术缝线和吻合钉相比，可以无创地作用于伤口，密封伤口和防止渗漏。然而，当前的组织粘性凝胶虽然可以实现伤口密封，但是，其弹性模量较低，在动态载荷下发生的大变形，会导致伤口动态撕裂，从而无法实现有效的伤口闭合，并且其双面粘性会导致伤口和周围组织的粘连。
发明内容
针对潮湿及动态生理环境下伤口动态撕裂的难点，本发明的第一个目的是提出一种梯度模量粘性凝胶复合材料，所述粘性凝胶复合材料由粘性凝胶基体和二维纤维网络组成；该粘性凝胶复合材料可高强度地粘着于潮湿的伤口组织表面，有效防止伤口动态撕裂，实现对伤口附近组织的应力遮蔽和应变抑制；进一步地，所述粘性凝胶复合材料的一个表面设计有抗黏连材料结构，可解决术后伤口与周围组织的粘连问题。
本发明的第二个目的是提出所述粘性凝胶复合材料的制备方法。
本发明的第三个目的是提出一种二维纤维网络的制备方法。
本发明的第四方面是提供所述制备方法得到的二维纤维网络。
本发明的第五个目的是提供所述粘性凝胶复合材料的应用。
具体地，本发明采取如下的技术方案：
本发明的第一个目的是提出一种粘性凝胶复合材料，所述粘性凝胶复合材料包括A区域和B区域，所述B区域分布在A区域的外围，或者所述B区域分布在A区域的两侧，所述粘性凝胶复合材料的弹性模量由B区域向A区域增高。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料包括粘性凝胶基体和与所述粘性凝胶基体拓扑缠结的二维纤维网络；所述粘性凝胶复合材料具有如下(1)、(2)中的任意一种或两种情形：(1)所述二维纤维网络包括第一区域和第二区域，所述第二区域分布在第一区域的外围，或者所述第二区域分布在第一区域的两侧，所述二维纤维网络的弹性模量由第二区域向第一区域增高；(2)所述粘性凝胶基体包括第i区域和第ii区域，所述第ii区域分布在第i区域的外围，或者所述第ii区域分布在第i区域的两侧，所述二维纤维网络的弹性模量由第ii区域向第i区域增高。通过设置弹性模量具有特定分布的二维纤维网络作为粘性凝胶基体的附着骨架，或者以弹性模量具有特定分布的粘性凝胶基体作为粘性成分，使得制备的粘性凝胶复合材料的弹性模量具有与二维纤维网络或粘性凝胶基体具有类似的弹性模量分布规律。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料还包括抗黏连层，所述抗黏连层设置在所述粘性凝胶复合材料的一个表面上；或者所述抗黏连层设置于所述二维纤维网络背向粘性凝胶基体的一面。通过设置抗黏连层，可防止伤口与周围组织的黏连。
在本发明的一些实例中，所述抗黏连层由抗黏连组分组成，部分所述抗黏连组分渗入所述二维纤维网络中。
在本发明的一些实例中，所述抗黏连层位于二维纤维网络背向粘性凝胶基体一面的表面。
在本发明的一些实例中，所述二维纤维网络位于所述粘性凝胶基体内部和/或粘性凝胶基体表面。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料具有(1)所述情形；所述二维纤维网络的弹性模量由第二区域向第一区域呈梯度渐变式或阶跃式增高，第一区域的中心或中线为弹性模量的最高点，第二区域的外围或两侧为弹性模量最低点。
在本发明的一些实例中，所述二维纤维网络包括圆周对称二维纤维网络、多轴梯度模量二维纤维网络、正交梯度模量二维纤维网络、中心线对称二维纤维网络中的至少一种。
在本发明的一些实例中，所述圆周对称二维纤维网络第一区域和第二区域的分布具体为：所述第二区域分布在第一区域的外围时，即，所述二维纤维网络的圆心区域(第一区域)具有最高的弹性模量；此时，第一区域和第二区域的弹性模量，从二维纤维网络的中心位置，沿半径方向，向外围降低。特别地，二维纤维网络的弹性模量从第一区域的圆心呈辐射对称，此类二维纤维网络称为圆周对称二维纤维网络。
在本发明的一些实例中，所述多轴梯度模量二维纤维网络、正交梯度模量二维纤维网络第一区域和第二区域的分布具体为：所述第二区域分布在第一区域的外围时，即，所述二维纤维网络的圆心区域(第一区域)具有最高的弹性模量；此时，第一区域和第二区域的弹性模量，从二维纤维网络的中心位置，沿半径方向，向外围降低；同时，第一区域和第二区域的弹性模量，沿圆周方向，按一定的规律变化。特别地，弹性模量沿圆周方向，在一定的方位角上出现极大值，此类二维纤维网络称为多轴梯度模量二维纤维网络。特别地，二维纤维网络的弹性模量，从二维纤维网络的中心位置，沿周向，以椭圆的规律变化，二维纤维网络的弹性模量在椭圆长轴上整体更高，其弹性模量在椭圆短轴上整体更低，此类二维纤维网络称为正交梯度模量二维纤维网络。
在本发明的一些实例中，所述中心线对称二维纤维网络第一区域和第二区域的分布具体为：所述第二区域分布在第一区域的两侧，即，所述二维纤维网络的中心线及附近区域(第一区域)具有最高的弹性模量；此时，第一区域和第二区域的弹性模量，沿垂直于二维纤维网络中线的方向，向两侧降低；在该情形下，二维纤维网络的弹性模量从第一区域的中线，呈辐射对称分布；此类二维纤维网络称为中心线对称二维纤维网络。
在本发明的一些实例中，所述二维纤维网络的弹性模量由第二区域向第一区域呈梯度渐变式增高。
在本发明的一些实例中，所述二维纤维网络的弹性模量由第二区域向第一区域呈台阶式增高。
本发明采用弹性模量具有特定分布的二维纤维网络作为粘性凝胶基体的附着骨架，能够使粘性凝胶复合材料的弹性模量具有与二维纤维网络类似的弹性模量分布规律。由所述粘性凝胶基体和所述二维纤维网络构成的粘性凝胶复合材料，根据其弹性模量的分布，同样包括A区域和B区域，所述A区域和B区域与二维纤维网络的第一区域和第二区域分别重合，所述B区域分布在A区域的外围，或者所述B区域分布在A区域的两侧，所述粘性凝胶复合材料的弹性模量由B区域向A区域增高，具体分布如下：
在本发明的一些实例中，与圆周对称二维纤维网络对应，所述粘性凝胶复合材料A区域和B区域的分布具体为：所述B区域分布在A区域的外围；所述粘性凝胶复合材料的A区域和B区域与其内部的二维纤维网络的第一区域和第二区域分别重合；粘性凝胶复合材料的圆心区域(A区域)具有最高的弹性模量；此时，A区域和B区域的弹性模量，从粘性凝胶复合材料的中心位置，沿半径方向，向外围降低。特别的，粘性凝胶复合材料的弹性模量从A区域的圆心呈辐射对称分布；此类粘性凝胶复合材料称为圆周对称粘性凝胶复合材料。
在本发明的一些实例中，与多轴梯度模量二维纤维网络、正交梯度模量二维纤维网络对应，所述粘性凝胶复合材料A区域和B区域的分布具体为：所述B区域分布在A区域的外围；所述粘性凝胶复合材料的A区域和B区域与其内部的二维纤维网络的第一区域和第二区域分别重合；所述粘性凝胶复合材料的圆心区域(A区域)具有最高的弹性模量；此时，A区域和B区域的弹性模量，从粘性凝胶复合材料的中心位置，沿半径方向，向外围降低；同时，A区域和B区域的弹性模量，沿圆周方向，按一定的规律变化，从而在圆周方向产生一个弹性模量的极大值方向和弹性模量的极小值方向，从而使粘性凝胶复合材料的弹性模量沿平面内的多个对称轴对称分布；此类粘性凝胶复合材料称为多轴梯度模量粘性凝胶复合材料。特别地，粘性凝胶复合材料的弹性模量，从粘性凝胶复合材料的中心位置，沿周向，以椭圆的规律变化，粘性凝胶复合材料的弹性模量在椭圆的长轴方位上整体更高，其弹性模量在椭圆的短轴方位上整体更低，从而得到在垂直的两个主方向上具有不同模量特性的粘性凝胶复合材料；此类粘性凝胶复合材料称为正交梯度模量粘性凝胶复合材料。
在本发明的一些实例中，与中心线对称二维纤维网络对应，所述粘性凝胶复合材料A区域和B区域的分布具体为：所述B区域分布在A区域的两侧；所述粘性凝胶复合材料的A区域和B区域与其内部的二维纤维网络的第一区域和第二区域分别重合；所述粘性凝胶复合材料的中线与内部二维纤维网络的中线重合；所述粘性凝胶复合材料的中线及附近区域(A区域)具有最高的弹性模量；A区域和B区域的弹性模量，沿垂直于粘性凝胶复合材料中线的方向，向两侧降低。特别地，粘性凝胶复合材料的弹性模量沿A区域的中心线呈两侧对称分布；此类粘性凝胶复合材料称为中心线对称粘性凝胶复合材料。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料由多层二维纤维网络和粘性凝胶基体构成。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料的多层二维纤维网络在叠加时(层数：n)，按照其弹性模量，可以同相位叠加(即多层二维纤维网络的弹性模量分布完全相同)，从而使粘性凝胶复合材料的弹性模量整体升高或降低，从而用于具有不同弹性模量的伤口组织；此类粘性凝胶复合材料同样称为中心线对称粘性凝胶复合材料。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料的多层二维纤维网络在叠加时(层数：n)，多层二维纤维网络既可以按照相同或不同的相位角
Figure BDA0003683320070000051
旋转一定角度叠加，同时，层与层之间可以产生一定的水平偏移；通过对层间相位角和水平偏移量的控制，可得到具有复杂弹性模量分布特征的粘性凝胶复合材料。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料包括粘性凝胶基体与多层弹性模量沿中线对称分布的二维纤维网络。将多层弹性模量沿中线对称分布的二维纤维网络同相位叠加，可以得到弹性模量沿中线对称分布的粘性凝胶复合材料。将多层弹性模量沿中线对称分布的二维纤维网络按照固定的相位角均匀旋转叠加或按照变化的相位角旋转叠加，可以制备弹性模量沿圆周方向均匀分布的粘性凝胶复合材料。当多层弹性模量沿中线对称分布的二维纤维网络按照固定的相位角均匀旋转叠加，制备的粘性凝胶复合材料的弹性模量，将围绕粘性凝胶复合材料的中心点沿周向对称分布。当多层弹性模量沿中线对称分布的二维纤维网络按照变化的相位角旋转叠加，制备的粘性凝胶复合材料的弹性模量，将在平面内按照相位角，以一定的规律变化。特别地，弹性模量沿圆周方向，在一定的方位角上出现极大值，此类二维纤维网络称为多主模量圆周对称二维纤维网络。进一步，在平面内相互垂直的两个方向上(90°相位角)，分别铺设不同层的模量沿中线对称分布的二维纤维网络，将能够得到在垂直的两个主方向上具有不同模量特性的粘性凝胶复合材料；此类粘性凝胶复合材料同样称为正交模量梯度粘性凝胶复合材料。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料具有(2)所述情形。所述粘性凝胶基体，通过分子间作用力、以及共价键等，能够与各种潮湿的生物组织(如皮肤、胃肠、血管、以及腹腔组织的表面等)形成高强度的界面粘着。所述粘性凝胶复合材料的弹性模量可通过控制粘性凝胶基体的弹性模量进行优化调整。所述粘性凝胶基体的弹性模量由第ii区域向第i区域呈梯度渐变式或阶跃式增高，第i区域的中心或中线为弹性模量的最高点，第ii区域的外围或两侧为弹性模量最低点。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶基体包括圆周对称粘性凝胶基体、多轴梯度模量粘性凝胶基体、正交梯度模量粘性凝胶基体、中心线对称粘性凝胶基体中的至少一种。
在本发明的一些实例中，所述圆周对称粘性凝胶基体第i区域和第ii区域的分布具体为：所述第ii区域分布在第i区域的外围时，即，所述粘性凝胶基体的圆心区域(第i区域)具有最高的弹性模量；此时，第i区域和第ii区域的弹性模量，从粘性凝胶基体的中心位置，沿半径方向，向外围降低。特别地，粘性凝胶基体的弹性模量从第i区域的圆心呈辐射对称，此类粘性凝胶基体称为圆周对称粘性凝胶基体。
在本发明的一些实例中，所述多轴梯度模量粘性凝胶基体、正交梯度模量粘性凝胶基体第i区域和第ii区域的分布具体为：所述第ii区域分布在第i区域的外围时，即，所述粘性凝胶基体的圆心区域(第i区域)具有最高的弹性模量；此时，第i区域和第ii区域的弹性模量，从粘性凝胶基体的中心位置，沿半径方向，向外围降低；同时，第i区域和第ii区域的弹性模量，沿圆周方向，按一定的规律变化。特别地，弹性模量沿圆周方向，在一定的方位角上出现极大值，此类粘性凝胶基体称为多轴梯度模量粘性凝胶基体。特别地，粘性凝胶基体的弹性模量，从粘性凝胶基体的中心位置，沿周向，以椭圆的规律变化，粘性凝胶基体的弹性模量在椭圆长轴上整体更高，其弹性模量在椭圆短轴上整体更低，此类粘性凝胶基体称为正交梯度模量粘性凝胶基体。
在本发明的一些实例中，所述中心线对称粘性凝胶基体第i区域和第ii区域的分布具体为：所述第ii区域分布在第i区域的两侧，即，所述粘性凝胶基体的中心线及附近区域(第i区域)具有最高的弹性模量；此时，第i区域和第ii区域的弹性模量，沿垂直于粘性凝胶基体中线的方向，向两侧降低；在该情形下，粘性凝胶基体的弹性模量从第i区域的中线，呈辐射对称分布；此类粘性凝胶基体称为中心线对称粘性凝胶基体。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶基体的弹性模量由第ii区域向第i区域呈梯度渐变式增高。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶基体的弹性模量由第ii区域向第i区域呈台阶式增高。
在本发明的一些实例中，采用透光率梯度渐变或阶跃变化的掩膜版，对光固化的粘性凝胶基体进行光固化；控制掩膜版的透光率的变化特性及曝光时间，可以改变粘性凝胶复合材料中粘性凝胶基体的弹性模量，从而对所述粘性凝胶复合材料的弹性模量变化规律进行优化调整。特别地，采用透光率沿中线向两侧降低的掩膜版，对粘性凝胶基体进行光固化，可使粘性凝胶基体的弹性模量从中间向两侧降低；采用透光率沿中心点向周围呈辐射状降低的掩膜版，对粘性凝胶基体进行光固化，可以使粘性凝胶基体的弹性模量从中心点往外呈辐射对称分布。
本发明采用弹性模量具有特定分布的粘性凝胶基体，能够使粘性凝胶复合材料的弹性模量具有与粘性凝胶基体类似的弹性模量分布规律。根据其弹性模量的分布，粘性凝胶基体同样包括A区域和B区域，所述B区域分布在A区域的外围，或者所述B区域分布在A区域的两侧，所述粘性凝胶复合材料的弹性模量由B区域向A区域增高。所述粘性凝胶复合材料的A区域和B区域与粘性凝胶基体的第i区域和第ii区域分别重合。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料具有(1)所述情形时，所述粘性凝胶基体具有均匀的弹性模量；所述粘性凝胶复合材料具有(2)所述情形时，所述二维纤维网络具有均匀的弹性模量。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料同时具有(1)和(2)所述情形。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料的弹性模量由B区域向A区域呈梯度渐变式或阶跃式增高，A区域的中心或中线为弹性模量的最高点，B区域的外围或两侧为弹性模量最低点。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料应用于组织伤口闭合或连接，所述粘性凝胶复合材料A区域的弹性模量大于目标组织的弹性模量，B区域的弹性模量小于或等于目标组织的弹性模量。
通过优化二维纤维网络的模量分布规律、采用多层二维纤维网络、以及调整粘性凝胶基体的弹性模量，可优化调整所述粘性凝胶复合材料的弹性模量分布，使A区域的弹性模量大于目标组织的弹性模量，B区域的弹性模量小于或等于目标组织的弹性模量。
所述粘性凝胶复合材料在使用时，A区域位于伤口的上方，B区域位于伤口的周围。
本发明提出的弹性模量沿中心线对称分布的粘性凝胶复合材料(即，中心线对称粘性凝胶复合材料)，适用于形状为直线或近似直线的手术切口或伤口(即，长宽比较大的伤口或切口；伤口的长度方向，称为伤口的主方向)；使用时，弹性模量沿中心线对称分布的粘性凝胶复合材料的中心线(即，A区域的中心线)位于手术切口或伤口的上方；粘性凝胶复合材料的低模量区域(即，B区域)位于伤口的两侧。优选地，此类粘性凝胶复合材料的中线，与伤口或切口重合。
本发明提出的弹性模量沿A区域的中心点呈圆周对称分布的粘性凝胶复合材料(包括圆周对称粘性凝胶复合材料、多主模量方向的圆周对称粘性凝胶复合材料以及正交模量梯度的圆周对称粘性凝胶复合材料等)，适用于点状或小直径的圆形伤口(如穿刺伤口；此类伤口长宽方向尺寸都较小，且长宽方向上的尺寸无显著差异)；使用时，粘性凝胶复合材料高弹性模量的A区域中心点或中心区域位于伤口的上方，粘性凝胶复合材料低弹性模量的B区域位于伤口的四周。优选地，此类粘性凝胶复合材料A区域的中心，与伤口的几何中心重合。
针对某些具有弹性模量各项异性组织器官(如胃部，心脏)的伤口，优选地，可以采用多轴梯度模量粘性凝胶复合材料(尤其是正交梯度模量粘性凝胶复合材料)。
多轴梯度模量粘性凝胶复合材料或正交梯度模量粘性凝胶复合材料用于弹性模量各项异性组织器官的伤口时，粘性凝胶复合材料的模量较高的方向与组织弹性模量较高的方向一致，粘性凝胶复合材料的模量较低的方向与组织弹性模量较低的方向一致。
所述粘性凝胶复合材料作用于伤口组织表面后，粘性凝胶基体和伤口组织之间产生各种界面作用力，使粘性凝胶复合材料牢固地黏附在湿组织伤口上，实现伤口密封。
在本发明的在一些实例中，所述粘性凝胶复合材料在制备后，干燥后，以薄膜、柔性、干式贴片的方式使用。干式粘性凝胶复合材料作用于潮湿的伤口组织表面，吸收组织表面的水分，从干式状态变成湿式状态，通过粘性凝胶基体和组织之间的各种界面作用力，实现伤口密封。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料在制备后，以柔软的湿式凝胶(含水)薄膜的形式存在，可以直接作用于伤口；湿式粘性凝胶复合材料薄膜作用于伤口后，同样能够与组织表面形成各种界面作用力，实现伤口密封。
所述粘性凝胶复合材料，可以制备或包装在具有低黏附特性的背膜上，以方便粘性凝胶复合材料的使用。在本发明的一些实施例中，所述背膜上，可以印制图案或颜色条纹，以指示粘性凝胶复合材料的模量梯度方向，或标识A区域及B区域的位置，以方便使用。
在本发明的一些实施例中，可以采用生物相容性色素直接在粘性凝胶复合材料标识一定的设计图案或条纹，以指示粘性凝胶复合材料的模量梯度方向，或标识A区域及B区域的位置，以方便使用。
当用粘性凝胶复合材料闭合的伤口受到动态拉伸或膨胀时，粘性凝胶复合材料B区域的材料(位于伤口的外围或两侧)，弹性模量低于目标组织的弹性模量，在动态载荷下，会顺应伤口外围组织的变形；随组织的变形，应力会通过粘合界面经粘性凝胶基体及二维纤维网络逐步传递到A区域的粘性凝胶复合材料，从伤口上方传导至伤口的另一侧。伤口上方A区域粘性凝胶复合材料，由于其高弹性模量(大于伤口组织的弹性模量)，将能够有效地抑制伤口附近组织的拉伸变形。
因此，由于粘性凝胶基体和梯度模量二维纤维网络的共同作用，本发明的粘性凝胶复合材料作用于伤口后，在外界载荷作用下发生动态变形时，使载荷通过凝胶网络向纤维网状结构集中传导，实现对伤口区域的应力遮蔽和应变抑制，在不限制伤口周围组织正常变形的情况下，有效防止伤口在载荷下的动态撕裂，并能够显著地降低伤口附近的应力集中。
所述粘性凝胶复合材料弹性模量的最大值(Emax)位于A区域的中心或中线，其弹性模量的最小值(Emin)位于B区域的边缘，Emax大于目标组织的弹性模量Etissue，Emin小于目标组织的弹性模量。
通过调控二维纤维网络的弹性模量、二维纤维网络的厚度，二维纤维网路的层数，多层二维纤维网络叠加的相位角及偏移，以及粘性凝胶基体的弹性模量等参数，可以方面地调整粘性凝胶复合材料A区域、B区域的形状、尺寸、弹性模量分布、及弹性模量的范围(Emax～Emin)，从而使所述粘性凝胶能够适用具有不同弹性模量的伤口组织。
为实现更好的防伤口动态撕裂的效果，所述粘性凝胶复合材料使用的一个指导原则为，A区域弹性模量大于伤口组织的弹性模量，B区域弹性模量小于目标伤口组织的弹性模量。
在本发明的一些实例中，通过对二维纤维网络结构设计的优化及制备工艺参数的优化，能够使所述粘性凝胶复合材料的弹性模量分布在1kPa～5000MPa之间；根据粘性凝胶复合材料弹性模量的范围，可将其应用于不同组织/器官的伤口闭合。
本发明的第二个目的是提供所述粘性凝胶复合材料的制备方法，包括如下步骤：将所述二维纤维网络与粘性凝胶预聚液结合并交联，制得所述粘性凝胶复合材料。
在本发明的一些实例中，将所述二维纤维网络与粘性凝胶预聚液结合并交联的步骤具体包括：将所述粘性凝胶预聚液与单层或多层二维纤维网络接触，粘性凝胶预聚液浸润所述二维纤维网络；所述粘性凝胶预聚液交联固化后形成粘性凝胶基体，粘性凝胶基体和二维纤维网络构成所述粘性凝胶复合材料。
在本发明的一些实例中，所述二维纤维网络位于所述粘性凝胶基体内部和/或粘性凝胶基体表面。
在本发明的一些实例中，在将所述二维纤维网络与粘性凝胶预聚液结合并交联的步骤前，还包括使抗黏连组分浸润二维纤维网络的步骤。所述抗黏连组分部分浸润所述二维纤维网络；对于具有多层二维纤维网络的情形，所述抗黏连组分部分浸润与粘性凝胶基体接触的最外层的二维纤维网络。
在本发明的一些实例中，所述凝胶复合材料与组织接触的表面，可进一步通过表面改性，使其具有湿组织黏附特性或增强其湿组织粘着强度。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料的制备方法具体包括如下步骤：
在衬底上涂覆抗黏连组分(采用旋涂、刮涂或喷涂等工艺)，将所述二维纤维网络在一定压力下铺展在具有抗黏连组分的衬底上，使防黏连组分部分浸润所述二维纤维网络，在二维纤维网络上形成抗黏连层；然后在所述二维纤维网络上覆粘性凝胶预聚液，粘性凝胶预聚液将浸润所述二维纤维网络至抗黏连层，固化所述粘性凝胶预聚液，得到粘性凝胶复合材料。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料的制备方法包含铺设多层二维纤维网络和覆盖多次粘性凝胶预聚液的步骤。
在本发明的一些实例中，多层二维纤维网络之间可以有相位旋转或横向偏移。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶基体可采用本领域通用的组织粘性凝胶，由粘性凝胶预聚液交联而成，对此不作具体限定。作为示例，所述粘性凝胶基体包括明胶-聚丙烯酰胺水凝胶、明胶-聚丙烯酸水凝胶等。例如，对于明胶-聚丙烯酸水凝胶，其可由包括如下组分的粘性凝胶预聚液固化形成：丙烯酸、明胶、丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、甲基丙烯酸明胶、α-酮戊二酸。
在本发明的一些实例中，所述固化的方式包括物理固化、化学固化中的至少一种，优选物理固化，如光固化或热固化。
在本发明的一些实例中，所述二维纤维网络、粘性凝胶基体以及粘性凝胶复合材料的厚度都可根据实际需要进行合理的调整。
在本发明的一些实例中，所述二维纤维网络的厚度由第二区域向第一区域增高。二维纤维网络自身厚度的变化可带来起弹性模量的变化，使其具有变化的弹性模量。作为示例，所述二维纤维网络的厚度为5～300μm，优选10～200μm。所述粘性凝胶复合材料干燥状态的厚度为50～3000μm，优选100～1000μm。
在本发明的一些实例中，所述抗黏连组分包括硅油、脂肪酸中的至少一种。
在本发明的一些实例中，所述抗黏连组分的用量可根据实际进行灵活调整，以能部分浸润二维纤维网络并在二维纤维网络表面形成抗黏连层为宜。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶基体中可加入能够促进伤口愈合或抗感染的药物。
本发明的第三个目的是提出一种所述二维纤维网络的制备方法，包括如下步骤：以聚合物溶液为原料，通过静电纺丝、溶液吹纺或3D打印技术形成二维纤维网络；
在本发明的一些实例中，所述静电纺丝或溶液吹纺技术中用于收集二维纤维网络的收集器具有一定弯折角度；或者，所述静电纺丝或溶液吹纺技术中用于收集二维纤维网络的收集器为平面收集器，所述平面收集器和同轴气纺喷嘴的轴线有一定倾斜角度，倾斜的平面收集器围绕某一轴线进行摇摆或旋转以收集二维纤维网络。
本发明所述的二维纤维网络，可由生物相容性高分子聚合物，通过静电纺丝、溶液吹纺、以及3D打印等技术制备。
在本发明的一些实例中，所述二维纤维网络由静电纺丝、溶液吹纺或3D打印技术制备得到，优选溶液吹纺。溶液吹纺相较其他方法较为简便快捷，且成本低廉。
在本发明的一些实例中，所述二维纤维网络通过静电纺丝或溶液吹纺制得，具体为：以聚合物溶液为原料，经过喷嘴，利用高速气流(溶液吹纺)或高压电场(静电纺丝)的作用使聚合物溶液形成纤维，采用具有一定弯折角度的收集器收集纤维，得到二维纤维网络。
在本发明的一些实例中，所述弯折角度指的是：所述收集器包括相互连接的第一平面和第二平面，第一平面和第二平面连接部称为脊线，所述第一平面与第二平面之间的角度即弯折角度，此类收集器称为面对称角度收集器；或者，所述收集器具有圆锥台或圆锥形状，纤维运动方向或喷嘴的气流方向指向所述圆台或圆锥的顶部，所述圆锥台的上顶面或圆锥的尖部能够最先收集到纤维，所述圆锥的顶角即弯折角度，或者所述圆台的轴截面所成梯形的两条腰延长所形成的角度即弯折角度；此类收集器称为轴对称角度收集器。具有折弯角度的收集器，统称为角度收集器。
角度收集器在使用中，所述脊线(面对称角度收集器)、顶面或顶角(圆锥台或圆锥等轴对称角度收集器)朝向喷嘴；所述第一平面与第二平面，或所述圆锥台或圆锥的锥面，均倾斜于纤维运动方向的中心线(或喷嘴的轴线)。在角度收集器特殊结构和高速气体的共同作用下，使得角度收集器的脊线、顶台或顶角的部位最先收集到纤维，纤维沿角度收集器的倾斜面向两侧或外围沉积。角度收集器收集的二维纤维，在靠近喷嘴位置(如脊线、顶台、或顶角等部位)的纤维将更为致密或厚度更大，弹性模量更高；收集器远离喷嘴的位置，收集的纤维材料更为疏松或厚度更小，弹性模量也更小；从而能够得到梯度弹性模量的二维纤维网络。
在本发明的一些实例中，当喷嘴的轴线和面对称角度收集器的对称面重合时，将能够得到中心线对称二维纤维网络；进一步，面对称角度收集器可以沿其脊线方向和喷嘴进行相对运动，从而得到不同宽度的中心对称二维纤维网络。
在本发明的一些实例中，当喷嘴的轴线和轴对称角度收集器的中线重合时，将能够得到圆周对称二维纤维网络。
在本发明的一些实例中，面对称角度收集器在保持弯折角度固定的情况下，的第一平面和第二平面可以变换为特殊的曲面形状，用于调整优化收集到的二维纤维网络的弹性模量分布特性。
在本发明的一些实例中，轴对称角度收集器的圆锥面，同样可以变换为特殊形状的轴对称曲面，从而调整二维纤维网络的弹性模量分布特性。
在本发明的一些实例中，二维纤维网络可以利用角度收集器由溶液吹纺技术制备(即，角度溶液吹纺技术)。在角度溶液吹纺技术中，生物相容性高分子聚合物溶液和高压气体(如氮气或空气等)分别连接同轴气纺喷嘴的两个通道。聚合物溶液的进给速度可由精密注射泵控制；高压气体的压力由精密压力阀控制。喷嘴中出来的高速气流，对聚合物溶液施加剪切力使溶质拉伸，并促使溶液挥发，从而在角度收集器上得到梯度弹性模量的二维纤维网络。
在本发明的一些实例中，所述收集器的弯折角度α为：0°<α<180°，优选α为5～160°，更优选15～60°；例如10°、15°、20°、30°、35°、40°、45°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、120°、150°、160°等。
在本发明的一些实例中，所述平面收集器和同轴气纺喷嘴的轴线有一定倾斜角度β，β为：0°<β<90°(0°表示两者平行；90°表示两者垂直)，优选2.5°<β<45°；同时，倾斜的平面收集器可以围绕某一轴线进行摇摆或旋转以收集二维纤维网络。
本发明所述的二维纤维网络由生物相容性高分子材料制备而成。特别地，所述二维纤维网络由可降解的生物相容性高分子材料制备而成。在本发明的一些实例中，所述可降解的生物相容性高分子材料包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的任意一种或多种。这种具有降解特性的生物相容性聚合物能够使二维纤维网络在伤口愈合后自行降解，无需二次手术移除。
在本发明的一些实例中，所述聚合物溶液由聚合物溶于氯仿、丙酮、乙醇等有机溶剂中得到，优选溶于氯仿/丙酮混合溶液中，所述氯仿、丙酮的体积比为70～80：20～30。
在本发明的一些实例中，所述聚合物溶液的质量浓度(w/v)为1％～10％，优选3％～5％。
在本发明的一些实例中，所述高速气流的压力为1～200psi，优选40～60psi。
在本发明的一些实例中，所述采用收集器收集纤维过程中，收集器以0.1～200mm/s的速度进行上下往复运动，速度优选5～15mm/s。
本发明的第四方面是提供所述制备方法得到的二维纤维网络。
所述二维纤维网络根据角度收集器的不同以及制备过程中参数设置的调整优化。所述二维纤维网络的弹性模量由第二区域向第一区域呈梯度渐变式或阶跃式增高，第一区域的中心或中线为弹性模量的最高点，第二区域的外围或两侧为弹性模量最低点。包括圆周对称二维纤维网络、多轴梯度模量二维纤维网络、正交梯度模量二维纤维网络、中心线对称二维纤维网络等，所述圆周对称二维纤维网络、多轴梯度模量二维纤维网络、正交梯度模量二维纤维网络、中心线对称二维纤维网络的弹性模量分布如前文所述。
本发明的第五个目的是提供所述粘性凝胶复合材料在制作伤口闭合贴片或组织连接贴片中的应用。例如，应用于制作皮肤、肝脏、心脏、膀胱、睾丸、胰脏、肠道、胃、动脉等的伤口闭合贴片。
本发明所述的粘性凝胶复合材料贴片，可以直接作用于伤口，用于伤口的密封和闭合；为实现最优的防动态撕裂效果，所述粘性凝胶复合材料(或贴片)第一区域的中心或中线位于伤口上方。
在本发明的一些实例中，所述粘性凝胶复合材料贴片(或剪裁后的贴片)，可贴在伤口附近或两侧，待粘性凝胶复合材料贴片黏附于伤口组织后，再用手术缝合线缝合伤口周围或两侧的粘性凝胶复合材料贴片，实现伤口闭合。
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
针对传统伤口闭合材料存在的吻合口漏、应力集中和伤口撕裂等问题，本发明提出了一种新型的免缝合医用粘性凝胶复合材料，通过梯度模量粘性凝胶基体和/或梯度模量纤维网络的组合来实现粘性凝胶复合材料的模量梯度分布，该粘性凝胶复合材料的机械性能通过纤维增强得到明显提高，其梯度模量范围能够覆盖各种软组织模量跨度。与纯粘性凝胶对比，本发明的粘性凝胶复合材料能够在较大压力下闭合伤口，能够抵抗较高内压的同时防止伤口撕裂；能够更好地顺应组织运动、保持伤口周围组织的正常生理运动的同时，保证低伤口间隙，实现对伤口的抗动态撕裂保护。
同时，本发明的粘性凝胶复合材料具有粘性凝胶基体赋予的湿组织黏附特性，能够与各种组织形成强粘附。体内和体外实验表明粘性凝胶复合材料具有Jauns(一面具有强组织黏附特性，另一面具有抗黏连)特性，能够有效避免组织粘连。该复合材料还具有可生物降解性和低细胞毒性，可通过调整或更换组成成分，优化各功能组分特性。
简言之，本发明的粘性凝胶复合材料能够实现湿组织的高强度黏附、实现伤口密封、在潮湿和动态环境下抗伤口动态撕裂，并且能够有效地避免伤口与周围组织的黏连。
附图说明
图1为粘性凝胶复合材料的一种结构设计示意图。
图2为(A)粘性凝胶复合材料用于动态闭合以及防伤口动态撕裂的示意图；(B)几种典型梯度模量粘性凝胶复合材料的梯度模量分布设计示意图。
图3为(A)粘性凝胶复合材料的一种制备方法流程示意图；(B)多层二维纤维网络叠加的示意图。
图4为制备二维纤维网络的角度溶液吹纺技术原理图。
图5为制备梯度模量二维纤维网络采用的角度溶液吹纺平台结构组成示意图。
图6为弯折角度为30°的角度收集器下制备的PCL纤维网络不同位置的表面形貌，其中(a)角度收集器中线处；(b)距中线2mm；(c)距中线4mm；(d)距中线6mm。
图7为PCL纤维网络的力学性能表征结构，其中(a)为PCL纤维网络的裁剪示意图，(b)为不同弯折角度的角度收集器下制得的PCL纤维网络的厚度测试结果；(c)为由弯折角度30°角度收集器下制得的PCL纤维网络不同位置的应力应变曲线；(d)为不同弯折角度的角度收集器下制得的PCL纤维网络的弹性模量。
图8为GmTAC1的光学图像(a)以及中线处的电镜图(b)。
图9为粘性凝胶复合材料的梯度模量特性，其中(a)为GmTAC1不同位置的应力-应变曲线，(b)为GmTAC1、GmTAC3和GmTAC5不同位置的弹性模量；
图10为粘性凝胶复合材料与不同组织的弹性模量比较。
图11为体内防黏连实验过程示意图(a)及结果(b、c)。
图12为粘性凝胶复合材料表面组织黏附特性表征过程及结果：(a)剥离实验示意图，(b)GmTAC1、GmTAC3和GmTAC5在猪皮组织上的剥离力曲线；(c)GmTAC1、GmTAC3和GmTAC5在猪皮组织上的粘着强度；(d)GmTAC1可应用于各种组织表面的粘附能。
图13为粘性凝胶复合材料爆破压性能表征过程及结果：(a)爆破压的测试方法示意图；(b)不同材料的爆破压。
图14为粘性凝胶复合材料体外抗动态伤口撕裂表征过程及结果：(a)体外试验示意图；(b)不同材料搭接的组织应力-应变曲线；(c)不同材料搭接的组织在0.15应变下的伤口间隙。
图15为GmTAC1的体外水解降解和酶促降解实验结果。
图16为GmTAC1体外细胞毒性实验结果：(a)细胞存活率；(b)细胞形态。
图17为体内动态伤口闭合实验：(a)兔小肠伤口闭合实验示意图；(b)兔小肠伤口闭合实验装置实物图。
图18为动态伤口闭合实验的有限元模型，其中(a)组织尺寸和材料尺寸横截面示意图；(b)组织内压边界条件示意图；(c)组织轴向拉伸边界条件示意图。
图19为不同材料作用下的组织整体外轮廓形变图像：(a)实验结果；(b)有限元仿真变形结果；(c)有限元仿真组织轴向形变图像。
图20为在高压下，GmTAC3贴片闭合伤口对组织变形和应力分布影响的仿真和实验结果：(a)仿真结果；(b)实验结果。
图21为不同材料作用下的伤口附近组织的轴向位移曲线。
图22为伤口相对位移的实验与仿真结果对比图。
图23为在70mmHg下，不同贴片闭合伤口对组织变形和归一化应力分布的仿真结果，(a)纯TA贴片；(b)TA-PU贴片；(c)GmTAC3贴片。
具体实施方式
以下结合具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。以下实施例中所用的原料，如无特殊说明，均可从常规商业途径得到；所采用的工艺，如无特殊说明，均采用本领域的常规工艺。
图1展示了粘性凝胶复合材料的结构设计示意图。粘性凝胶复合材料的三个主要功能组分为：用于伤口密封的粘性凝胶基体，用于防止撕裂的梯度模量二维纤维网络和防粘连表面(抗黏连层)。粘性凝胶复合材料可设计为贴片形式，粘性凝胶复合材料贴片可以在湿润的组织表面实现高强度粘附，保护伤口免受动态撕裂，并防止与周围组织粘连。优选地，粘性凝胶复合材料采用可生物相容，且可生物降解的材料设计制备，术后一定时间，待伤口愈合后，可以在生理条件下降解，无需二次手术取出。
一种用于伤口密封、防伤口动态撕裂、防组织黏连的粘性凝胶复合材料(Gradientmodulus tissue adhesive composite,GmTAC)的设计原理如图2A所示。图2B展示了几种典型的梯度模量粘性凝胶复合材料(中心线对称粘性凝胶复合材料、圆周对称粘性凝胶复合材料和正交梯度模量粘性凝胶复合材料)的设计示意图。粘性凝胶复合材料的弹性模量E从外围(或两侧)向中间升高；根据其弹性模量分布，粘性凝胶复合材料分为A区域和B区域；A区域的弹性模量不小于目标组织的弹性模量Etissue，B区域的弹性模量不大于目标组织的弹性模量。使用时，A区域的中心或中线位于伤口的上方；粘性凝胶复合材料通过粘性凝胶基体实现在湿组织表面的高强度粘着。当优化设计的粘性凝胶复合材料作用于伤口后，伤口承受动态拉伸或内压时，伤口两侧或周围低模量的粘性凝胶复合材料的应力，将通过与粘性凝胶基体拓扑纠缠的二维纤维网络，传递到伤口另一侧，从而有效地保护伤口免受外部负荷，并使伤口周围的组织像完整的组织一样变形和运动，没有明显的撕裂、应力集中或变形束缚。
图3A展示了粘性凝胶复合材料的一种制备方法流程图，图3B展示了多层(总层数：n)二维纤维网络叠加的示意图；作为示例，以下提供一个具体的实施例来说明该制备方法，具体包括如下步骤：
S1、制备梯度模量二维纤维网络
图4展示了一种采用角度溶液吹纺技术(Angle solution blow spinning,A-SBS)制备梯度模量二维纤维网络的原理图。
制备过程中采用的A-SBS平台如图5所示。该平台由同轴喷嘴、精密注射泵、高压氮气、移动平台和角度收集器(弯折角度α＝30°、60°、120°)组成。将PCL(Polycaprolactone，聚己内酯)以4％(w/v)的浓度溶解在氯仿/丙酮混合溶液中(80:20，v/v)。注射泵连接同轴喷嘴内通道，以300μL/min的速率注射PCL溶液；高压氮气瓶连同轴喷嘴外通道(气压：50psi)。喷嘴尖端与角收集器脊之间的距离L保持在30cm；
实验过程将同轴喷嘴的轴线与角度收集器的对称平面共面，可制备沿中线具有对称弹性模量的PCL纤维网络。角收集器安装在垂直数控位移台上，周期性上下运动，以进行纤维沉积(速度10mm/s；行程H＝60mm)。喷涂时间180s，可在角度收集器上得到一个模块化的梯度模量PCL二维纤维网络。
PCL二维纤维网络的结构：
(1)在30°角度收集器上制备的PCL二维纤维网络微观形貌的扫描电镜图片如图6所示(图中比例尺：5μm)。不同位置制备的纤维网络，具有互连的微纤维，且无明显珠粒形成。
(2)对PCL二维纤维网络的弹性模量进行了拉伸实验[拉伸速率2mm min-1；样品准备如图7(a)所示]。用千分尺测量了PCL二维纤维网络的厚度，如图7(b)所示，A-SBS方法制备的PCL二维纤维网络样品从中间到边缘的厚度逐渐减小。较小的α会导致纤维网络宽度方向上的厚度差异较大，这有利于形成梯度模量结构。典型拉伸曲线如图7(c)所示。角度收集器在α＝30°、60°和120°下所收集的二维纤维网络弹性模量如图7(d)所示，A-SBS成功制备了梯度模量纤维网络；并且，角度α越小，弹性模量梯度越大；后续将利用在30°角度收集器上制备的二维纤维网络制备粘性凝胶复合材料。
S2、制备粘性凝胶基质
在去离子水中溶解30％(w/w)丙烯酸、10％(w/w)明胶、1％(w/w)丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(AAc-NHS)、0.1％(w/w)甲基丙烯酸明胶(GelMA)和0.2％(w/w)α-酮戊二酸，得到粘性凝胶基体的预聚溶液。
使用0.2μm无菌注射器过滤器对粘性凝胶预聚溶液过滤后，将其倒入模具中，并用紫外线照射(284nm)40min进行固化，得到粘性凝胶基体。
S3、制备粘性凝胶复合材料采用图3所示的工艺，制备粘性凝胶复合材料。在光滑基板上旋涂硅油[粘度：500cSt(25℃)]，形成一层薄油膜。将步骤S1中制备的PCL二维纤维网络放置在基板上，并轻轻按压(压力：0.5kPa)，使硅油部分渗透PCL二维纤维网络。将矩形中空硅胶垫片作为模具(厚度：200μm；内腔尺寸：15mm×40mm)，紧紧压在PCL纤维网络上。将步骤S2制备的粘性凝胶基体的预聚溶液倒入模具中的PCL二维纤维网络上，并用玻璃片覆盖，使粘性凝胶基体的预聚溶液渗入PCL二维纤维网络。用紫外光(波长：284nm，功率：12W)照射40分钟固化，即得粘性凝胶复合材料。固化后，湿态的粘性凝胶复合材料的厚度为200μm。制备的粘性凝胶复合材料样品干燥后使用。干燥状态下的复合材料样品的厚度为96±11μm(n＝5)。
为了制备不同模量范围的复合材料，在步骤S3中使用不同层数的(1层、3层和5层，或更多)PCL二维纤维网络对粘性凝胶进行模量增强。含有1层、3层和5层纤维网络增强的粘性凝胶复合材料分别命名为GmTAC1、GmTAC3和GmTAC5。
作为比较，将纯粘性凝胶基体(不含油膜和PCL二维纤维网络)表示为纯TA贴片；将以100μm厚的聚氨酯膜(PU)作为高模量背衬的纯粘性凝胶表示为TA-PU贴片。
粘性凝胶复合材料表征：
1、结构形貌
粘性凝胶复合材料的光学图像如图8(a)所示。粘性凝胶复合材料干燥喷金后，在扫面电子显微镜下观察其抗黏连顶面、组织粘性底面、以及横截面的微观形貌如图8(b)所示。观察到PCL二维纤维网络和粘性凝胶基体结合处没有分层和空隙，这说明PCL二维纤维网络与粘性凝胶基体充分整合。
粘性凝胶复合材料在空间上分为三个区域，一个是组织黏附层(底层)，用于与软组织紧密接触，通过化学(共价)或物理(非共价)作用与软组织表面实现高强度黏附；一个是防组织黏连层(顶层)，在图8所示的材料中为硅油浸润表面，为粘性凝胶复合材料提供稳健的防黏连功能；另一个是粘性凝胶基体和二维纤维网络组成的内部复合材料层，该层决定了粘性凝胶复合材料的弹性模量特性。
2、粘性凝胶复合材料梯度模量特性表征
采用图7(a)所示的方法准备样品，通过拉伸实验对粘性凝胶复合材料的弹性模量进行了测量(拉伸速率：50mm/min；实验前，样品在磷酸盐缓冲盐溶液中浸泡24小时)。
图9(a)为GmTAC1(距离中线不同位置)典型应力-应变曲线(图中按照箭头方向的曲线依次为：中线、距中线2mm处、距中线4mm处、距中线6mm处)。与PCL二维纤维网络类似，粘性凝胶复合材料中间模量较大，有助于抑制伤口撕裂，其两侧模量较小，有助于紧密贴合组织，且与底层组织没有明显的应力集中。
通过在粘性凝胶复合材料中加入不同层数的纤维网络，可制备不同弹性模量范围的粘性凝胶复合材料。如图9(b)所示，GmTAC1、GmTAC3和GmTAC5的弹性模量分别约为85kPa～240kPa、210kPa～590kPa和380kPa～1.1MPa，而纯粘性凝胶的弹性模量仅为～33kPa。图9(b)的结果说明，本发明成功制备得到不同弹性模量范围的梯度模量粘性凝胶复合材料。
为实现最佳的防伤口动态撕裂效果，粘性凝胶复合材料使用的一个基本指导原则是，复合材料的B区域两侧(或边缘)的模量(Eedge)应小于组织弹性模量(Etissue)，即Eedge<Etissue，以允许伤口周围的组织以最小的应力集中自然变形，并促进力从变形基质传递到微孔骨架；粘性凝胶复合材料A区域中心或中线位置的峰值模量(Epeak)应该大于组织弹性模量(Epeak>Etissue)，允许组织张力通过凝胶-组织连接界面传递到伤口上方的高模量复合材料，保护伤口免受动态张力而发生撕裂。
图10将文献中报道的各种组织/器官与粘性凝胶复合材料的梯度模量进行了比较，以说明不同模量粘性凝胶复合材料的选择使用。如图10所示，弹性模量为85kPa～240kPa的GmTAC1适用于肝脏(～150kPa)或心脏(157±14kPa)的闭合，模量为210kPa～590kPa的GmTAC3可用于膀胱(315.1±49.6kPa)、睾丸(520.4±49.6kPa)和小肠(550±62kPa)。至于GmTAC5(380kPa～1.1MPa)，可适用于高模量组织，如胃(～990kPa)或颈动脉(826±274kPa，955.6±508.6kPa)。
3、双面黏附特性
体内实验由中山大学动物护理委员会审查和批准(IACUC批准号：SYSU-IACUC-2022-000212)。新西兰大白兔(18～21周)用于体内实验。大白兔麻醉后，沿腹壁中线切开，露出腹部器官。将长5mm，宽15mm的纯粘性凝胶贴片TA贴片和GmTAC1贴片粘附在小肠和胃表面；然后将腹壁与肠或胃部表面接触，模拟手术后腹腔内器官间的接触[如图11(a)所示]；3小时后将腹壁与肠或胃表面分离，以检查复合材料的Janus粘附性。结果如图11(b)和(c)所示，GmTAC1与与腹腔内壁无黏连离，而纯粘性凝胶贴片与腹腔壁形成严重粘连证实了其优良的Janus粘附性能。
4、组织黏附特性表征
通过180°剥离实验(ASTM F2256)对粘性凝胶复合材料与不同组织(猪皮、肠、胃、肺和心脏组织)的粘着强度进行了测量表征[图12(a)，剥离速度：50mm·min-1]。
图12(b)展示了GmTAC1、GmTAC3和GmTAC5在猪皮组织上的剥离力曲线(图中曲线按箭头方向依次为GmTAC1、GmTAC3和GmTAC5)。图12(c)对比了GmTAC1、GmTAC3和GmTAC5在猪皮组织上的粘着强度；结果显示，具有不同PCL二维纤维网络层数的粘性凝胶复合材料的剥离粘附能都大于400J m-2，且无显著性差异，说明PCL二维纤维网络的层数对于粘性凝胶复合材料的化学界面没有影响。图12(d)进一步说明GmTAC1可应用于各种组织表面(包括肠、胃、肺和心脏)，粘附能>210J m-2。
5、爆破压性能表征
爆裂压力是粘性凝胶重要的机械性能，它表示导致被粘合剂密封的组织破裂或爆裂所需的最小压力。当粘性凝胶用于防止心脏、肺或胃肠道等组织伤口泄漏时，这一特性变得尤为重要。
爆破压的测试方法如图13(a)所示，将猪小肠(直径：40mm；中心处有5mm的切口)，将粘性凝胶复合材料贴片或纯粘性凝胶贴片(15mm×15mm)粘附伤口。粘附时需保证粘性凝胶复合材料的中线正好位于切口之上。2小时后，以2mL/min的速率注射PBS溶液，至样品失效，并记录材料破坏失效前的最大压力。
图13(b)对比了不同材料的爆破压。在62.5±12.1mmHg(n＝3)的低压下，纯粘性凝胶失效。GmTAC1、GmTAC3和GmTAC5的破裂压力分别为397.5±52.5mmHg，650mmHg和890mmHg，足以应用于大多数腹部器官。该结果表明，PCL二维纤维网络显著增强了粘性凝胶复合材料的抗爆破强度。
6、体外抗动态伤口撕裂表征
为了测试粘性凝胶复合材料保护伤口免受动态撕裂的能力，根据ASTM F2458-05进行了体外试验，如图14(a)。将15mm宽50mm长的猪小肠切成两段，用GmTAC1、GmTAC 3、GmTAC 5和纯粘性凝胶贴片(15mm×15mm)进行桥接(粘性凝胶复合材料中线位于切口上)，进行拉伸实验至破坏。经测量，肠组织模量为341.0±11.1kPa，表明GmTAC3适用于该组织的伤口闭合。
图14(b)对比了不同材料搭接的组织应力-应变曲线，图14(c)为由不同材料搭接的组织在0.15应变下的伤口间隙。从图14(b)可以看出，由GmTAC3桥接的组织几乎完美地模拟了完整肠组织的拉伸反应；相比之下，由纯粘性凝胶贴片桥接的组织太过柔软；由于其低承载能力，纯粘性凝胶修补的伤口在应变为0.15时有约5mm的大间隙。而GmTAC1、GmTAC3和GmTAC5修补的间隙明显减小，其中GmTAC3修补的间隙减小到约1mm，如图14(c)所示。
7、体外降解特性表征
将GmTAC1样品(7mm×15mm)用75％乙醇灭菌，并用杜尔贝科磷酸盐缓冲盐水(DPBS)溶液清洗。将10mg胶原酶溶解在100mLDPBS制备胶原酶/PBS溶液。将单个GmTAC1样品浸入15mL胶原酶/DPBS溶液或者DPBS溶液(37℃)。溶液每12小时更换一次。在第2、4、7、10和14天，将样品取出并冷冻干燥，测量样品重量。降解率由每个时间间隔相对于初始重量(n＝4)的相对重量减少表示。
降解实验的结果如图15所示。结果表明制备的粘性凝胶复合材料具备良好的降解特性。本发明的粘性凝胶复合材料可以通过调整组成成分来定制降解曲线，例如使用聚乳酸制备微孔网或使用其他粘附性生物聚合物制备基质，使粘性凝胶复合材料的降解速率与其所在组织的修复速率相当，提高伤口闭合性能。
8、安全性体外实验
采用乙醇和紫外照射对GmTAC1进行消毒，将40mg GmTAC1放置在2mL培养基(DMEM)溶液中浸泡24小时后，提取上清液作为粘性凝胶复合材料培养基。将原始DMEM作为对照组。
将小鼠成纤维细胞(3T3)分别接种在粘性凝胶复合材料培养基和对照培养基上(37℃)培育24小时后，添加钙黄绿素乙酰氧基甲酯/碘化丙啶(钙黄绿素/PI)，使用活/死染色试剂盒(BB-4126-1，BestBio)测定细胞存活率。
实验结果如图16(a)所示，与普通培养基相比，在经粘性凝胶复合材料处理的培养基中培养的细胞，存活率没有显著降低，细胞形态无明显差异[图16(b)]，表明粘性凝胶复合材料具有良好的生物安全性。
9、粘性凝胶复合材料抗伤口动态撕裂的体内实验及有限元仿真
为了验证粘性凝胶复合材料(GmTAC)对动态伤口的动态闭合效果，在麻醉的兔子身上进行了体内试验。经测量，肠道的杨氏模量约为482.6kPa，表明GmTAC3对该组织的伤口封闭是最佳的。
动物实验模型如图17所示。选取长度为100mm的小肠作为研究对象；将小肠一端切开，与固定在平移台上的刚性塑料管连接。刚性塑料管的另一端连接注射泵。小肠另一端用手术止血钳夹紧，保证在刚性塑料管连接处和止血钳之间的小肠段长度为100mm。使用手术刀在小肠中部创建一个5mm长的周向伤口，用PBS溶液适当清洁伤口周围的组织。随后将GmTAC3(15mm×15mm)的中心线与伤口应对齐后，按压10s使得材料与组织充分贴合。纯粘性凝胶贴片(TA)和TA-PU贴片(软TA层与高模量PU背膜)被用作对照。两小时后，通过移动刚性管对肠组织进行20％的轴向拉伸，通过注射泵以2mL/min的速率注入PBS溶液，对肠组织施加内部压力。使用两个正交放置的摄像头从顶部和侧面捕捉组织变形。
为了更好地了解GmTAC的动态伤口闭合机制，使用COMSOL仿真软件建立了伤口动态闭合的有限元仿真模型，如图18所示。小肠简化为圆柱形管(外径：8mm：厚度：0.5mm；长度：100mm)。伤口模拟为周长5mm宽1mm的切口(圆角0.5mm)。伤口闭合材料的尺寸设置为15mm×15mm×0.2mm。将材料和组织接触界面绑为一体，模拟理想化黏附。仿真中，对管道两侧面施加20％的轴向拉伸，内部施加压力。
对于材料参数，兔小肠组织，利用Ogden超弹性模型拟合(材料常数α＝25和μ＝5kPa；泊松比为0.495)。对于纯粘性凝胶贴片(TA)和高模量TA-PU贴片，利用Neo-Hookan超弹性模型拟合(材料参数μ分别为27kPa和2.3MPa)。按照图9(b)设置粘性凝胶复合材料的梯度模量。
图19展示了在20％轴向拉伸以及70mmHg内压下，不同材料闭合伤口的变形实验图及仿真的位移云图。与体外观察相似，柔软的TA贴片具有很强的伸展性，以至于不能保护伤口不被撕裂。在动态拉伸和内压的情况下，纯TA闭合的伤口有严重的撕裂和变形；过度变形的TA贴片最终在70.8±7.0毫米汞柱的低压下破裂(n＝3)。
对于TA-PU贴片(杨氏模量：6.9MPa)，虽然它可以防止伤口在低压下的撕裂，但其高模量约束了组织变形，并在伤口周围产生了瓶颈几何形状，导致了严重的应力集中；在81.1±24.7mmHg的低内压下(n＝3)，观察到了界面粘着失效和液体渗漏，与纯TA贴片相比，没有明显的优势。
与纯TA贴片或TA-PU贴片相比，GmTAC3能够帮助具有伤口的肠道恢复其最初的几何形状。在动态拉伸和内压下，由GmTAC3保护的伤口甚至可以承受130毫米汞柱的高压和120％的高拉伸，而没有明显的隆起、径缩、或伤口撕裂(如图20所示)。用GmTAC3粘附的伤口可以像完整的组织一样运作和变形，变形行为几乎相同(图21)，并且，其伤口撕裂最小(图22)。图19至图22的结果表明，GmTAC3在动态伤口封闭方面，具有出色的表现。
为了更好地理解伤口的闭合机制，对不同材料闭合的伤口周围的应力分布进行了分析，结果如图23所示。在纯TA组中，TA贴片中的应力σTA小于伤口周围组织中的应力σtissue[图23(a)]，说明柔软的TA贴片不能有效地保护伤口免受外部负荷；同时，在伤口处产生的严重应力集中会导致TA破裂。在TA-PU组中，高模量的TA-PU会约束组织变形，在伤口周围的组织中产生异常的高应力，并在贴片周围造成严重的应力集中[图23(b)]，应力集中将导致粘附失效。然而，在GmTAC3组中，当用优化设计的GmTAC3贴片粘附的伤口受到拉伸或内压时，外围较软的GmTAC3材料将优先被拉伸；变形的粘性凝胶基质将应力传递到拓扑纠缠的纤维网络上；由于梯度模量设计，靠近伤口的具有高弹性模量的GmTAC3材料的应力将高于下方伤口组织的应力，从而对伤口产生应力遮蔽和应变抑制效应[图23(c)]，有效地保护伤口不受动态撕裂的影响，促进伤口愈合。
因此，本发明为潮湿环境下承受动态载荷的伤口闭合，提供了一种有效的解决方案。本发明构建的“应力遮蔽”式、梯度模量粘性凝胶复合材料，其粘性凝胶基体能够使该材料高强度地粘着与潮湿的组织表面，实现伤口密封；其背部的抗黏附表面，能够有效避免伤口与周围组织的黏连；同时，由于其梯度弹性模量，该材料能够调控伤口周围的机械环境，防止伤口的动态撕裂，有实现无疤痕组织伤口修复的潜力。有了这种新颖的梯度模量组织粘性凝胶复合材料，伤口组织可以像完整的组织一样变形，并且没有伤口撕裂、组织液渗漏或与周围组织的粘连。这些优点是粘性凝胶基质、梯度模量纤维增强网络设计和以及抗黏连表面的共同作用结果。在本发明提出的设计方案下，可以采用具有更高粘附强度生物粘合剂和可生物降解的聚合物[如聚乳酸或聚(乳酸-乙醇酸)等]，以提高粘附性能或调整材料的降解特性曲线。
综上，本发明提出了一种具有梯度模量组织粘性凝胶复合材料(GmTAC)以及基于该材料实现伤口动态闭合的策略，为复杂伤口的闭合难题(如渗漏、粘连和伤口撕裂)提供了有效的解决方案。该材料具有一系列的功能特性：首先，它能在非平面的湿润组织表面上实现强力粘附，密封伤口并防止渗漏。其次，该材料背部的抗黏连表面，能够阻止伤口与周围组织发生不必要的粘连。更重要的是，该材料具有优化设计的梯度模量特性，可以帮助伤口组织在动态载荷下像完整的组织一样变形，而不会产生撕裂或应力集中。此外，该材料具有优异的生物相容性和降解性，可以在生理条件下降解，无需二次手术进行移除。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种粘性凝胶复合材料，其特征在于：所述粘性凝胶复合材料包括A区域和B区域，所述B区域分布在A区域的外围，或者所述B区域分布在A区域的两侧，所述粘性凝胶复合材料的弹性模量由B区域向A区域增高。
2.根据权利要求1所述粘性凝胶复合材料，其特征在于：所述粘性凝胶复合材料包括粘性凝胶基体和与所述粘性凝胶基体拓扑缠结的二维纤维网络；所述粘性凝胶复合材料具有如下(1)、(2)中的任意一种或两种情形：(1)所述二维纤维网络包括第一区域和第二区域，所述第二区域分布在第一区域的外围，或者所述第二区域分布在第一区域的两侧，所述二维纤维网络的弹性模量由第二区域向第一区域增高；(2)所述粘性凝胶基体包括第i区域和第ii区域，所述第ii区域分布在第i区域的外围，或者所述第ii区域分布在第i区域的两侧，所述二维纤维网络的弹性模量由第ii区域向第i区域增高。
3.根据权利要求2所述粘性凝胶复合材料，其特征在于：所述粘性凝胶复合材料还包括抗黏连层，所述抗黏连层设置在所述粘性凝胶复合材料的一个表面上；或者所述抗黏连层设置于所述二维纤维网络背向粘性凝胶基体的一面。
4.根据权利要求3所述粘性凝胶复合材料，其特征在于：所述抗黏连层由抗黏连组分组成，部分所述抗黏连组分渗入所述二维纤维网络中。
5.根据权利要求2所述粘性凝胶复合材料，其特征在于：所述二维纤维网络位于所述粘性凝胶基体内部和/或粘性凝胶基体表面。
6.根据权利要求2所述粘性凝胶复合材料，其特征在于：所述粘性凝胶复合材料具有(1)所述情形，所述二维纤维网络的弹性模量由第二区域向第一区域呈梯度渐变式或阶跃式增高，第一区域的中心或中线为弹性模量的最高点，第二区域的外围或两侧为弹性模量最低点。
7.根据权利要求1所述粘性凝胶复合材料，其特征在于：所述粘性凝胶复合材料的弹性模量由B区域向A区域呈梯度渐变式或阶跃式增高，A区域的中心或中线为弹性模量的最高点，B区域的外围或两侧为弹性模量最低点。
8.权利要求1～7任一项所述粘性凝胶复合材料，其特征在于：所述粘性凝胶复合材料应用于组织伤口闭合或连接，所述粘性凝胶复合材料A区域的弹性模量大于目标组织的弹性模量，所述粘性凝胶复合材料B区域的弹性模量小于或等于目标组织的弹性模量。
9.根据权利要求8所述粘性凝胶复合材料，其特征在于，所述粘性凝胶复合材料的弹性模量分布在1kPa～5000MPa之间。
10.权利要求1～9任一项所述粘性凝胶复合材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将所述二维纤维网络与粘性凝胶预聚液结合并交联，制得所述粘性凝胶复合材料。
11.根据权利要求10所述制备方法，其特征在于：在将所述二维纤维网络与粘性凝胶预聚液结合并交联的步骤前，还包括使抗黏连组分浸润二维纤维网络的步骤。
12.一种权利要求2所述二维纤维网络的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
以聚合物溶液为原料，通过静电纺丝、溶液吹纺或3D打印技术形成二维纤维网络；
所述静电纺丝或溶液吹纺技术中用于收集二维纤维网络的收集器具有一定弯折角度；或者，所述静电纺丝或溶液吹纺技术中用于收集二维纤维网络的收集器为平面收集器，所述平面收集器和同轴气纺喷嘴的轴线有一定倾斜角度，倾斜的平面收集器围绕某一轴线进行摇摆或旋转以收集二维纤维网络。
13.根据权利要求12所述制备方法，其特征在于：所述收集器的弯折角度α为：0°<α<180°。
14.权利要求12或13所述制备方法得到的二维纤维网络。
15.权利要求1～9任一项所述粘性凝胶复合材料在制作伤口闭合贴片或组织连接贴片中的应用。
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