CN114868019A - 用于口服吸入药物产品的体外释放测试(ivrt)装置 - Google Patents
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Abstract
用于口服吸入药物产品的体外释放测试(IVRT)装置，在IVRT仪器中使用，所述装置包括装载有表示一定剂量的口服吸入药物产品的颗粒材料的透气过滤器(F)，所述装置包括：‑上过滤器支承元件(130；230；330)和下过滤器支承元件(140；240；340)，所述装载的过滤器(F)被周向地保持在所述上支承元件和所述下支承元件之间，‑过滤器盖(120；220；320)，覆盖所述装载的过滤器(F)的上表面，以及‑过滤器盖保持器(110；210；310)，设置用于组装和密封IVRT装置。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于口服吸入药物产品的体外释放测试(IVRT)装置。
背景技术
体外释放测试(IVRT)已经通常用于测量局部作用的半固体剂型对基于局部的产品的释放和扩散。释放曲线能够确定体外释放速率(IVRR)，这是一种动力学参数，该动力学参数能够提供关于活性药物成分的物理和化学性质以及制剂产品的微结构特征的关键质量属性。尽管IVRT在研究界已得到广泛认可，并且与口服给药制剂的药典溶出方法具有相同的基本原理，但是最近，管理机构已经开始解决IVRT作为局部作用局部药物产品的替代生物等效性评估工具的应用和验证。在2016年，美国食品和药品管理局(FDA)起草了关于5％阿昔洛韦乳膏的IVRT测试开发和验证方法的指南。
这些IVRT关键测试需要以与美国药典(USP)通则<1724>中规定的一般程序和统计分析方法兼容的方式进行：半固体药物产品-性能测试。这些包括与USP仪器4一起使用的垂直扩散池(VDC)、浸没池和流通池的不同模型。这些系统在图1至图3中示出。
最常见的IVRT技术是垂直扩散池(VDC)系统，或更通常称为Franz池，如图1所示，其由两个腔室(供体腔室和受体腔室)组成，这两个腔室由用作用于扩散的物理屏障的膜隔开。理想的膜需要对药物的传质具有最小的阻力、没有药物结合和最小的厚度。VDC腔室通过夹具、螺旋盖或其它装置保持在一起。对于大多数半固体剂量测试，规定量的样品位于包含在用玻璃支承盘封闭的样品腔室腔内的合成惰性膜上。在测试期间，受体介质保持在恒定温度下并且保持在水槽条件下。
该体外释放速率也可以使用图2所示的浸没池型仪器测定。这个系统是基于用于测试透皮贴剂的USP桨碟法(paddle-over-disk)仪器V的方法，其中，将特氟龙(Teflon)池置于溶出容器的底部。该池通过合成膜保持剂型和受体介质与受体媒介分离。
第三种方法是基于图3所示的USP 4流通池仪器，其中，样品包含在小插入池中，该小插入池包含贮液器和用于保持合成膜的环。可以获得不同尺寸的贮液器以容纳不同体积的半固体产品。将该池插入USP 4流通池中，使膜面朝下，并且将准备好的池插入加热套中。释放贮液器体积需要适于实现水槽条件并确保分析方法的精度。
这些技术的一般原理非常相似，需要通过安装的合成膜分离药物受体和受体腔室，具有用于药物释放的已知扩散区域的暴露的孔口。
发明内容
本发明的一个目的是使上述系统适于接受用于任何口服吸入药物产品的释放测试的代表性气雾剂剂量。
本发明的目的还在于提供一种制造和组装简单且廉价、易于以可靠方式使用的IVRT仪器。
因此，本发明提供了一种用于口服吸入药物产品的体外释放测试(IVRT)装置，在IVRT仪器中使用，所述装置包括装载有表示一定剂量的口服吸入药物产品的颗粒材料的透气过滤器，所述装置包括：
-上过滤器支承元件和下过滤器支承元件，所述装载的过滤器被周向地保持在所述上支承元件和所述下支承元件之间，
-过滤器盖，覆盖所述装载的过滤器的上表面，以及
-过滤器盖保持器，设置用于组装和密封所述IVRT装置。
有利地，所述装置还包括：保持器构件，容纳所述下过滤器支承元件，并且与所述过滤器盖保持器配合用于所述IVRT装置的密封的组件。
有利地，网设置在所述下过滤器支承元件和所述装载的过滤器之间，以覆盖所述装载的过滤器的下表面。
有利地，所述过滤器盖保持器包括在所述保持器构件上提供卡口型装配的支脚。
有利地，所述过滤器盖保持器直接与所述下过滤器支承元件配合用于所述IVRT装置的密封的组件。
有利地，所述过滤器选自织造织物、非织造织物、网和透气膜。
有利地，所述过滤器包括由玻璃微纤维、合成纤维素基材料形成的织物，或由选自聚碳酸酯、聚酯、聚烯烃、聚酰胺、聚氯乙烯和聚醚醚酮的聚合材料的长丝形成的织物。
有利地，所述过滤器包括金属网，例如不锈钢网。
有利地，所述过滤器具有不大于5μm、优选不大于3μm的孔径。
有利地，所述过滤器具有至少1μm的孔径。
有利地，所述过滤器具有透气性，所述透气性使得所述过滤器相对于不存在过滤器产生不超过20％、优选不超过15％、更优选不超过10％的流速降低。
附图说明
下面将参考作为非限制性示例给出的附图来描述本发明的某些实施方式，其中：
图1是垂直扩散池系统的示意图；
图2是浸没池型仪器的示意图；
图3是USP 4流通池仪器的示意图；
图4是根据有利实施方式的剂量收集装置的剖视图；
图5是图4中细节D1的放大视图；
图6是根据本发明第一有利实施方式的IVRT装置的示意性分解立体图；
图7示出了通过图6中IVRT装置的截面；
图8示出了根据本发明的第二有利实施方式的IVRT装置的示意性分解立体图；
图9示出了根据本发明第三有利实施方式的IVRT装置的示意性分解立体图；
图10至图18示出了用于剂量收集的步骤的示意图；
图19至图21示出了用于在如图6和图7所示的IVRT装置中转移装载的过滤器的步骤的示意图；
图22和图23是图6和图7的IVRT装置放置在如图2所示的浸没池仪器中的示意图；
图24是图8的IVRT装置放置在如图1所示的VDC仪器上的示意图；以及
图25是图9的IVRT装置放置在图3所示的USP 4流通池仪器中的示意图。
具体实施方式
本发明利用用于收集可吸入制剂的颗粒的仪器。文献WO2017051180A1公开了这种仪器，该文献作为引用并入本文。
WO2017051180A1的仪器包括剂量收集部分，该剂量收集部分包括过滤器F。过滤器F相对于孔口下游的气动流的流动方向正交地布置。有利地，在与过滤器碰撞的点处，条件是相对均匀和低速的气动流。
在图4和图5中示出了剂量收集部分10的一个有利实施方式。
图4的剂量收集装置10从图4的顶部到底部，包括上适配器元件20、上本体30、过滤器单元40、下本体50和夹持装置60，用于将上本体和下本体夹持在一起。
上本体30包括限定入口孔口32的漏斗31。漏斗31是锥形的，以减少可能引起湍流的尖锐边缘的出现，并且被布置成将流体流输送到从孔口32向下朝向过滤器单元40延伸的畅通的垂直路径中。
过滤器F由下文将更详细描述的过滤器单元40支承。
孔口32的面积类似于但略小于在过滤器F发生沉积的暴露面积。
在图4和图5中，抽吸源(图中未示出)在远离孔口32的一侧与过滤器F气动连通，并且用于通过包括孔口32的路径抽吸空气，并且在向下的方向上抽吸过滤器F。
流量控制器(未示出)可以与抽吸源相关联，用于保持适当的流量条件。
下本体50在其顶表面上容纳过滤器单元40。如图15所示，所述顶表面包括O形环70，其在夹持时提供仪器的主气路密封。顶表面还包括第一凹部51，以提供过滤器单元40在下本体50上的旋转对准。设置第二凹部52以允许在松开夹持装置60时手动、半自动或自动地将过滤器单元40从下本体50中抽出。
过滤器F可以是适于保持至多5μm，例如0.5μm至5μm范围内的颗粒的任何过滤器。例如，可以使用孔径高达3μm的过滤器。
有利地，过滤器具有这样的透气性，即与没有过滤器时的流速相比，过滤器产生的流速降低不超过20％，优选不超过15％，更优选不超过10％。这种过滤器可以但不一定具有至少1μm的孔径。
例如，过滤器可以选自织造织物、非织造织物、网和透气膜。在一些实施方式中，过滤器包括由玻璃微纤维或由选自聚碳酸酯、聚酯、聚烯烃、聚酰胺(例如，尼龙)、丙烯酸树脂、丙烯酸共聚物、聚氯乙烯和聚醚醚酮的聚合材料的长丝形成的织物。例如，合适的聚烯烃包括聚乙烯、聚丙烯以及乙烯和丙烯与一种或多种其它单体的共聚物。过滤器还可以包括合成纤维素基材料，例如，醋酸纤维素、硝酸纤维素和混合纤维素酯合成膜。
合适的玻璃微纤维包括，例如，硼硅酸盐玻璃，诸如可以从美国Pall Corporation(颇尔公司)商购获得的A/E型玻璃纤维过滤器，其标称孔径为1μm。合适的聚合物过滤器的示例包括孔径为3μm或更小的丙烯酸丙烯过滤器，例如孔径为0.2μm、0.45μm、0.8μm、1.2μm和3μm的那些过滤器。标称孔径为3μm或更小的聚酰胺或聚氯乙烯的聚合物过滤器也可广泛商购。这对于基于纤维素的膜也是如此。
在其它实施方式中，过滤器包含金属网，例如，不锈钢网，其有利地具有小于3μm的孔径。其它合适的材料包括，例如，聚合物膜，只要它们具有合适水平的透气性即可。
在使用剂量收集装置之后，将含有收集的颗粒的过滤器F受到IVRT，并因此需要使用IVRT装置将其转移到相应的IVRT仪器中。
图6至图9示出根据本发明的IVRT装置的三个实施方式。
图6和图7示出了第一实施方式，其中，IVRT装置100适于图2所示的浸没池仪器。
图8示出了第二实施方式，其中，IVRT装置200适于图1所示的VDC仪器。
图9示出了第三实施方式，其中，IVRT装置300适于图3所示的USP 4流通池仪器。
根据第一实施方式的IVRT装置100包括过滤器盖保持器110、过滤器盖120、上过滤器支承元件130、过滤器F、下过滤器支承元件140、插入过滤器F和下过滤器支承元件140之间的网145以及保持器构件150。
根据第二实施方式的IVRT装置200包括过滤器盖保持器210、过滤器盖220、上过滤器支承元件230、过滤器F、下过滤器支承元件240、保持器构件250和O形环260。
根据第三实施方式的IVRT装置300包括过滤器盖保持器310、过滤器盖320、上过滤器支承元件330、过滤器F和下过滤器支承元件340。
图10至图18示出了使用上述剂量收集装置10的所有三个IVRT装置的剂量收集中所涉及的基本步骤。在剂量收集时，根据要使用的IVRT装置，存在用于密封膜的不同选择，这将在后面详细描述。
如图10至图18所示的用于处理过滤器F的步骤与下本体50相关，并且所述步骤从所述下本体的上方示出。对于所有三个IVRT装置，所述步骤是相同的。
图10示出了从上方看去的下本体50，其具有第一凹部51和第二凹部52。
图11示出了设置有过滤器基座的下本体50，该过滤器基座永久地结合到下本体50上，或者可以装配到下本体上或从下本体上移除。
图12示出了添加在所述过滤器基座上的下过滤器支承元件140。
图13示出了添加到下过滤器支承元件上的过滤器F。
图14示出了添加到过滤器F上的上过滤器支承元件130。
图15示出上本体30在下本体50上的组装和夹持，从而压缩O形环70并将过滤器F保持在其剂量收集位置。在该位置中，如上所述，剂量收集装置10可用于收集过滤器F上的剂量。
图16示出了在移除上本体30之后的装置，因此与图14中类似，但是过滤器F装载有颗粒。
图17示出了将过滤器盖120装配到药物涂覆的过滤器F上以封闭和保护所收集的剂量。
图18示出了下本体50和过滤器基座的移除，如果没有结合到下部主体中的话。如图18所示，通过将下本体倒置来完成该步骤。
在该阶段，剩下由下过滤器支承元件140、装载的过滤器F、上过滤器支承元件130和过滤器盖120形成的单元。然后，将该单元放置在IVRT装置中，以便在相应的IVRT仪器中使用。
图19至图21示出了如何针对图2所示的浸没池仪器组装组件。图19是从下面看到的，并且图20和图21是从上面看到的。由下过滤器支承元件140、装载的过滤器F、上过滤器支承元件130和过滤器盖120形成的单元通过添加合适的网145而定位在保持器构件150中。过滤器盖保持器110包括三个支腿，并具有弹簧111以控制保持器构件150、下过滤器支承元件140、过滤器F、上过滤器支承元件130和过滤器盖120之间的压缩载荷。该过滤器盖保持器110将组件夹持在一起，并确保药物涂覆的过滤器F被溶出容器中的受体介质封闭，并因此能够被完全浸没。如图21所示，过滤器盖保持器110装配在保持器构件150上，并且通过公知的卡口装配旋转以密封组件。
如图22和图23所示，组装的池然后可以插入溶出容器中。保持器构件150的外部尺寸和节距被设计成相对于容器的曲率位于玻璃容器内的水平位置。这能够控制容器内的池的正确高度，并确保池表面相对于浸没池仪器的搅拌桨对准。
图24涉及具有图8的IVRT装置的VDC仪器。如图24所示，这使得被封闭的池能够直接插入与带夹套的垂直扩散池内的受体介质接触。通过受体媒介与过滤器的接触，在封闭的气雾剂剂量和贮液器之间发生扩散连通。应当注意，限定用于测试的剂量输送表面积的暴露的过滤器、供体腔室和受体腔室的直径需要相似并且在指定直径的±5％内。
图25涉及具有图9的IVRT装置的USP 4流通池仪器。USP 4流通池的保持器组件与上述其它两个组件完全不同。其在下空气腔室中具有不同的下过滤器支承元件340(其具有用于夹持的三个部分)，能够在没有保持器构件的情况下夹持和封闭气雾剂剂量。在图25中示出了在USP 4流通池中组装的和密封的插入池。在密封和封闭组件时，用于三腿夹具的初始对准的区域使得受体媒介(在开放系统或封闭系统中)的流动具有足够的间隙，以与暴露的过滤器的扩散区域接触，并通过USP 4池的顶部排出连续流。
在前面的描述中，提到了具有已知的，明显的或可预见的等同物的整体或元件，则这些等同物在本文中被并入，就好像单独阐述一样。应当参考用于确定本发明的真实范围的权利要求书，其应当被解释为包括任何这样的等同物。读者还将理解，作为优选、有利、方便等描述的本发明的整体或特征是可选的，并且不限制独立权利要求的范围。此外，应当理解，这种可选的整体或特征，尽管在本发明的一些实施方式中可能具有益处，但在其它实施方式中可能不是理想的，因此可能不存在。
Claims (11)
1.一种用于口服吸入药物产品的体外释放测试(IVRT)装置，在IVRT仪器中使用，所述装置包括装载有表示一定剂量的口服吸入药物产品的颗粒材料的透气过滤器(F)，所述装置包括：
-上过滤器支承元件(130；230；330)和下过滤器支承元件(140；240；340)，所述装载的过滤器(F)被周向地保持在所述上支承元件和所述下支承元件之间，
-过滤器盖(120；220；320)，覆盖所述装载的过滤器(F)的上表面，以及
-过滤器盖保持器(110；210；310)，设置用于组装和密封所述IVRT装置。
2.根据权利要求1所述的装置，还包括：保持器构件(150；250)，容纳所述下过滤器支承元件(140；240)，并且与所述过滤器盖保持器(110；210)配合用于所述IVRT装置的密封的组件。
3.根据权利要求2所述的装置，其中，网(145)设置在所述下过滤器支承元件(140；240)和所述装载的过滤器(F)之间，以覆盖所述装载的过滤器的下表面。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的装置，其中，所述过滤器盖保持器(110；210)包括在所述保持器构件(150；250)上提供卡口型装配的支脚。
5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述过滤器盖保持器(310)直接与所述下过滤器支承元件(340)配合用于所述IVRT装置的密封的组件。
6.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述过滤器(F)选自织造织物、非织造织物、网和透气膜。
7.根据权利要求6所述的装置，其中，所述过滤器(F)包括由玻璃微纤维、合成纤维素基材料形成的织物，或由选自聚碳酸酯、聚酯、聚烯烃、聚酰胺、聚氯乙烯和聚醚醚酮的聚合材料的长丝形成的织物。
8.根据权利要求6所述的装置，其中，所述过滤器(F)包括金属网，例如不锈钢网。
9.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述过滤器(F)具有不大于5μm、优选不大于3μm的孔径。
10.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述过滤器(F)具有至少1μm的孔径。
11.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述过滤器(F)具有透气性，所述透气性使得所述过滤器相对于不存在过滤器产生不超过20％、优选不超过15％、更优选不超过10％的流速降低。
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