CN114867467A - 用于产生水包油乳剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于高效产生优选用于肠胃外施用的水包油乳剂的方法，所述方法特征在于仅在预乳剂的能量密集型匀浆化后添加大部分水相，即首先产生具有低含水量的乳剂并且随后将所述乳剂“稀释”。

Description

用于产生水包油乳剂的方法
技术领域
本发明涉及水包油乳剂的产生、根据本发明的方法产生的乳剂以及它们作为药物或提供肠胃外营养的用途。
背景技术
乳剂是两种不互溶的液体的分散体系。在乳剂中，在内相或分散相(分为离散液滴)与外相(分散剂)之间形成区分。
此类体系在没有其他添加剂的情况下是不稳定的，但是可以例如通过添加乳化剂来稳定。乳化剂属于表面活性物质。它们附于相边界，促进液滴(所述液滴在外相中形成内相)的形成，并且抗衡相分离。
在水包油乳剂中油滴分散在水相中。
水包油乳剂的产生用于多种多样的目的，例如作为用于肠胃外营养的乳剂或作为含有药物(例如像丙泊酚)的乳剂的基础。
用于肠胃外施用的水包油乳剂必须(至少在以较大体积施用时)还具有与血液尽可能相似的重量摩尔渗透压浓度，即必须向所述乳剂中添加等渗剂。
这些水包油乳剂的缺点在于它们的产生(特别是在肠胃外施用所需的品质方面)是复杂的并且具有极高的不良率。
用于肠胃外应用的药用水包油乳剂以作为标准的两阶段方法产生，在所述方法中首先从水相(含有等渗剂)、乳化剂和油相产生预乳剂，在所述预乳剂中油滴的直径在微米范围内。预乳剂可以例如借助转子-定子分散器产生。
然后例如通过多阶段高压匀浆化方法从预乳剂获得乳剂。在此方法中，油滴被最小化，则使得这种乳剂也满足肠胃外施用的制剂(尤其是在液滴尺寸分布方面)的要求。
在用于肠胃外施用的水包油乳剂的情况下，出于生理原因(由于血管的解剖结构和尺寸)油滴的平均直径不可超过0.5μm。
此外，在肠胃外施用的乳剂的情况下，PFAT5值(水包油乳剂的油相中直径大于5μm的油滴的百分比比例)必须低于0.05％(参见USP 729)。
然而，经常会发生超出此限制值的情况。实际上，在大约20％至30％的所制造的乳剂中发现PFAT5值高于0.05％。这些批次必须销毁，这造成了巨大的经济损失。
此外，目前作为标准实施的方法非常耗时且是能量密集的。
因此，本发明的目的是提供一种用于产生水包油乳剂的节约时间和节能的方法，所述方法允许可靠地和可再现地获得符合用于肠胃外施用的组合物的高要求的乳剂。
发明内容
通过以下方式出乎意料地实现了该目的：在根据本发明的水包油乳剂的产生方法中，仅在预乳剂的能量密集型匀浆化之后添加大部分水相，即首先产生具有较低含水量的乳剂，然后将所述乳剂稀释。
因此，本发明涉及一种用于产生水包油乳剂的方法，所述水包油乳剂包含水相和相对于所述乳剂的总重量的1％至40％、优选5％至30％、最优选10％至30％的油相，其中所述方法包括以下步骤：
a)提供油相，所述油相包含一种或多种油和任选地至少一种药学上可接受的抗氧化剂和/或至少一种药学上可接受的助乳化剂，
b)提供水相1，所述水相1包含水和任选地至少一种药学上可接受的助乳化剂和/或至少一种用于设定pH值的物质和/或至少一种药学上可接受的防腐剂和/或至少一种药学上可接受的等渗剂，其中所述等渗剂以相对于所述水相1的总重量的至多18％、优选15％、特别优选至多14.3％的浓度存在，
c)通过将步骤a)中提供的所述油相与步骤b)中提供的所述水相1混合产生预乳剂，
d)通过将步骤c)中提供的所述预乳剂匀浆化产生第一乳剂，
e)提供水相2，所述水相2包含水和任选地至少一种药学上可接受的等渗剂和/或至少一种用于设定pH值的物质和/或至少一种药学上可接受的防腐剂，
f)通过将步骤d)中提供的所述第一乳剂与步骤e)中提供的所述水相2混合产生所述乳剂，以及
g)将步骤f)中获得的乳剂进行灭菌，
其中在灭菌之前或之后将所述乳剂填充到合适的容器中，
其中在步骤a)和/或步骤b)中添加至少一种药学上可接受的乳化剂，并且
其中步骤b)中提供的所述水相1提供了所述乳剂中包含的水的总量的不多于70％、优选不多于50％、特别优选不多于30％并且最优选不多于20％。
本发明还涉及根据此方法获得的水包油乳剂及其作为药物或提供肠胃外营养的用途。
此外，本发明涉及步骤d)中获得的第一乳剂。
具体实施方式
在用于产生水包油乳剂的已知方法的情况下，首先在存在至少一种乳化剂(根据其化学性质先前添加至油相或水相)的情况下通过来自整个水相和来自整个油相的密集混合产生预乳剂，先前向所述水相中添加(如果适用)至少一种等渗剂以及(如果适用)至少一种防腐剂、(如果适用)至少一种用于设定pH值的药剂和/或其他水溶性物质，先前向所述油相中添加(如果适用)至少一种抗氧化剂和(如果适用)其他亲脂性组分。
通过匀浆化，例如借助高压匀浆器、逆喷式分散器或使用超声，将此预乳剂转移到乳剂中，与所述预乳剂相比，在所述乳剂中油滴的平均尺寸显著降低。
这些过程是耗时且能量密集的，并且在某些情形下需要大体积设备。
现在已经出乎意料地发现，当产生预乳剂和获得乳剂时，水相部分可以被省略并仅在乳化后添加而不会对乳剂的品质产生负面影响，前提是在乳化过程期间水相1中的等渗剂的浓度不超过相对于水相1的总重量的18％、优选15％、特别优选14.3％。
根据本发明的用于产生水包油乳剂(所述水包油乳剂包含水相和相对于所述乳剂的总重量的1％至40％、优选5％至30％、最优选10％至30％的油相)的方法包括以下步骤：
a)提供油相，所述油相包含一种或多种油和任选地至少一种药学上可接受的抗氧化剂和/或至少一种药学上可接受的助乳化剂，
b)提供水相1，所述水相1包含水、任选地至少一种药学上可接受的助乳化剂和/或至少一种用于设定pH值的物质和/或至少一种药学上可接受的防腐剂和/或至少一种药学上可接受的等渗剂，其中所述等渗剂以相对于所述水相1的总重量的至多18％、优选15％、特别优选至多14.3％的浓度存在，
c)通过将步骤a)中提供的所述油相与步骤b)中提供的所述水相1混合产生预乳剂，
d)通过将步骤c)中提供的所述预乳剂匀浆化产生第一乳剂，
e)提供水相2，所述水相2包含水、任选地至少一种药学上可接受的等渗剂和/或至少一种用于设定pH值的物质和/或至少一种药学上可接受的防腐剂，
f)通过将步骤d)中提供的所述第一乳剂与步骤e)中提供的所述水相2混合产生所述乳剂，以及
g)将步骤f)中获得的乳剂进行灭菌，
其中在灭菌之前或之后将所述乳剂填充到合适的容器中，
其中在步骤a)和/或步骤b)中添加至少一种药学上可接受的乳化剂，并且
其中步骤b)中提供的所述水相1提供了所述乳剂中包含的水的总量的不多于70％、优选不多于50％、特别优选不多于30％并且最优选不多于20％。
本发明还涉及根据此方法产生的水包油乳剂及其作为药物或提供肠胃外营养的用途。
本发明还涉及在根据本发明的步骤e)、f)和g)中对在所述方法的步骤d)中获得的乳剂进一步加工之前，可以被包装、储存和运输的所述乳剂。
本发明还涉及在步骤d)中获得的乳剂，其用于根据本发明的方法的步骤e)、f)和g)的进一步加工。
根据本发明的方法在以下多个方面是有利的：
首先，由于水相的体积减少，节省了匀浆化工具的容量，这导致匀浆化时间缩短，并且因此显著改善产量/效率。(因此，例如，高压匀浆器需要大约一小时以将1000kg的预乳剂匀浆化。)
其次，由于必须在能量密集的工作步骤中加工较小的质量，因此节省了时间和能量。除了上述匀浆化期间效率的提高之外，特别是水相的加热由于其质量减少而在能量和时间方面更高效。
第三，在生产设施内的器皿和空间尺寸的方面也存在显著的节约潜力。
所述方法还出乎意料地提供了品质更好的乳剂。特别是在液滴尺寸分布方面可以发现改善。
因此，在根据本发明的方法产生的乳剂的液滴尺寸分布更可再现且更窄。
另外，在根据本发明的方法产生的乳剂的PFAT5值显著较低。
根据本发明的方法产生的乳剂优选具有低于0.05％、特别优选低于0.04％、更优选低于0.03％并且最优选低于0.02％的PFAT5值。
根据本发明的方法产生的乳剂优选具有低于0.035％、特别优选低于0.030％、并且特别优选低于0.025％的平均PFAT5值。相当特别优选地，根据本发明的方法产生的乳剂更优选低于0.020％、甚至更优选低于0.015％并且最优选低于0.010％。必须使用至少10的样品量来确定此平均值。
在根据已知标准方法生产的情况下，在实践中通常会发现PFAT5值高于0.05％。出乎意料地，根据本发明的方法将PFAT5值降低至远低于0.05％，并且平均PFAT5值远低于0.035％。本发明还涉及一种用于产生水包油乳剂的体系，其中所述水包油乳剂包含水相和相对于所述乳剂的总重量的1％至40％t、优选5％至30％、最优选10％至30％的油相，所述体系包括
a)第一器皿以及用于混合和/或分散优选搅拌所述第一器皿中的组分的第一装置，所述第一器皿用于提供包含以下组分的油相：一种或多种油和任选地至少一种药学上可接受的抗氧化剂和/或至少一种药学上可接受的助乳化剂，
b)第二器皿以及用于混合和/或分散优选搅拌所述第二器皿中的组分的第二装置，所述第二器皿用于提供包含以下组分的水相1：水、任选地至少一种药学上可接受的助乳化剂和/或至少一种用于设定pH值的物质和/或至少一种药学上可接受的防腐剂和/或至少一种药学上可接受的等渗剂，其中所述等渗剂以相对于所述水相1的总重量的至多18％t、优选至多15％的浓度存在，
c)用于经由第一无菌过滤器接收来自所述第一器皿的组分并且经由第二无菌过滤器接收来自所述第二器皿的组分的罐，其中所述罐具有用于混合和/或分散的第三装置，以用于通过将来自所述第一器皿的油相和来自所述第二器皿的水相1混合来产生预乳剂，
d)匀浆器，优选高压匀浆器，以用于通过使所述预乳剂匀浆化产生第一乳剂，
e)储存罐以及(如果适用)用于混合优选搅拌所述储存罐中的组分的第三装置，所述储存罐用于提供包含以下组分的水相2：水和任选地至少一种药学上可接受的等渗剂和/或至少一种用于设定pH值的物质和/或至少一种药学上可接受的防腐剂，
f)用于将所述乳剂转移至所述储存罐的装置，以通过将来自所述匀浆器的第一乳剂与来自所述储存罐的水相2混合来产生乳剂，以及
g)用于将所述乳剂灭菌的装置，
h)用于在灭菌之前或之后将所述乳剂填充到合适的容器中的装置，
其中在所述第一器皿中和/或第二器皿中添加至少一种药学上可接受的乳化剂，并且
其中所述第二器皿中提供的水相1提供了所述乳剂中包含的水的总量的不多于70％、优选不多于50％、特别优选不多于30％并且最优选不多于20％。
根据本发明，罐c)可以与用于产生水包油乳剂的体系中的器皿a)或器皿b)相同。
根据本发明产生的水包油乳剂的用途
根据本发明的方法产生的水包油乳剂优选肠胃外施用，特别优选静脉内施用，并且用作药物或提供肠胃外营养。
成分
其中所述成分的浓度以百分比给出，百分比信息涉及质量比例(质量/质量)。因此，“相对于乳剂的总重量的10％油相”的意义与“10g油相/100g乳剂”相同。
油
根据本发明的方法产生的水包油乳剂含有相对于乳剂的总重量的1％至40％、优选5％至30％、最优选10％至30％(例如10％、20％或30％)的油相。
油相可以包含许多不同的油，例如，它包含一种或多种选自以下的油：动物油(如鱼油、鱼油提取物或磷虾油)、微生物产生的油、藻油、真菌油、合成或部分合成油以及植物油(如大豆油、葵花油、椰子油、橄榄油、菜籽油、花生油、棕榈油、芝麻油、红花油、杏仁油、亚麻籽油或棉籽油)。
优选地，所述油相包含大豆油、葵花油、椰子油、中链甘油三酯(MCT)、橄榄油、菜籽油、鱼油、鱼油提取物、磷虾油或其混合物。
特别优选地，所述油相包含大豆油、MCT、橄榄油、鱼油或其混合物，例如大豆油和MCT的混合物或鱼油、大豆油、橄榄油和MCT的混合物。
在特别优选的实施方案中，所述油相包含相对于所述油相的总重量的25％至35％、优选30％的大豆油，25％至35％、优选30％的MCT，20％至30％、优选25％的橄榄油，以及10％至20％、优选15％的鱼油。
根据欧洲药典6.0，在本发明的上下文中，将“鱼油”理解为“经纯化的鱼油”和“富含n-3脂肪酸的经纯化的鱼油”。它含有相对于鱼油的总重量的至少9％的二十二碳六烯酸(DHA)和至少13％的二十碳五烯酸(EPA)作为甘油三酯。
术语“鱼油提取物”是指具有高EPA和DHA含量的混合物，所述混合物例如是从鱼油通过超临界液体萃取和随后的(例如色谱)纯化获得的。可替代地，油可以如US6750048中所述提取。另外的提取和/或纯化方法描述于WO2001/076715和WO2001/076385中。鱼油提取物含有呈酯化形式(例如呈甘油三酯或乙酯形式)的EPA和DHA。
术语“中链甘油三酯”是指具有6至12个碳原子的链长的脂肪酸(例如辛酸、羊油酸、羊蜡酸和月桂酸)的甘油三酯。
水
由于根据本发明的方法产生的水包油乳剂是优选肠胃外施用的，所以用于提供水相1和水相2的水优选是注射用水(WFI)。
乳化剂
根据本发明的方法包括添加至少一种乳化剂。术语“乳化剂”是指通过降低油相与水相之间的界面张力来稳定乳剂的两亲性物质。
乳化剂可以是适合于产生水包油乳剂的任何药学上可接受的乳化剂。合适的乳化剂是卵磷脂、化学改性的卵磷脂(例如水合和/或乙氧基化卵磷脂)、磷脂、鞘脂、甾醇(例如胆固醇以及胆固醇的衍生物和碱性盐和碱土盐、豆固醇)、胆汁酸及其盐(例如胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠)、嵌段聚合物和嵌段共聚物(例如泊洛沙姆如普朗尼克F-68、F-127，和泊洛沙胺(poloxamines)如Totronic 1304)、聚甘油醚、聚甘油酯、糖与脂肪酸和/或脂肪醇的酯(例如蔗糖单硬脂酸酯、甘油单油酸酯)和乙氧基化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，Tween 20、40、60、80)。
以相对于乳剂的总重量的0.1％至5％、优选0.6％至3％的浓度使用它们。
优选地，所述乳化剂是卵磷脂，其可以是动物(例如来自磷虾或蛋黄)或植物(例如大豆卵磷脂)来源的。根据本发明最优选的乳化剂是蛋卵磷脂。
优选以相对于乳剂的总重量的0.3％至2.5％的浓度、优选0.6％至1.5％的浓度使用蛋卵磷脂。
助乳化剂
根据本发明的方法可以包括添加至少一种助乳化剂。术语“助乳化剂”是指通过降低油相与水相之间的界面张力来稳定乳剂并且与乳化剂一起积聚在相界面的两亲性物质。与乳化剂不同，单独的助乳化剂并非必须适合于形成自缔合结构，例如像胶束。通常以比乳化剂更小的浓度使用助乳化剂。
合适的助乳化剂是例如饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸及其盐。
以相对于乳剂的总重量的0.005％至1％的浓度使用它们。
助乳化剂优选是不饱和的，优选是长链的单不饱和脂肪酸或其碱性盐，最优选油酸或油酸钠。所用的助乳化剂的量优选在相对于乳剂的总重量的0.01％与1％之间、特别优选0.02％与0.5％之间。
助溶剂
根据本发明的方法可以包括添加至少一种助溶剂。术语“助溶剂”是指可以改善根据本发明的方法产生的乳剂的稳定性的分子。它们降低了水的介电常数，并且使其环境更具疏水性。另外，助溶剂增加了水相中分子分散的乳化剂的量。游离乳化剂的利用度支持疏水性分子的溶解。
合适的助溶剂是例如乙醇、丙二醇(1,2-丙二醇)、分子量为100-20,000克/摩尔的聚乙二醇(PEG)和分子量为180至7000克/摩尔的聚丙二醇(PPG)。
以相对于乳剂的总重量的0.1％至2.0％、优选0.70％至1.40％、特别优选0.80％至1.30％并且最优选0.90％至1.20％的浓度使用它们。
优选在根据本发明的方法的步骤e)中添加它们。
助溶剂优选是PEG，特别优选PEG 200或PEG 400。
所使用的PEG的量优选在相对于乳剂的总重量的0.7％与1.4％之间、特别优选0.9％与1.2％之间。
等渗剂
根据本发明的方法可以包括添加至少一种药学上可接受的等渗剂。
合适的等渗剂是盐(例如氯化钠)、多元醇(例如甘露糖醇或甘油)和糖(例如乳糖或葡萄糖)。
以相对于乳剂的总重量的0.1％至10％、优选0.5％至5％、特别优选0.7％至3％的浓度使用它们。
等渗剂优选是多元醇，特别优选甘油。
优选以相对于乳剂的总重量的1％至5％、特别优选1％至3％、最优选2％至2.5％的量使用甘油。
根据本发明的方法产生的乳剂的重量摩尔渗透压浓度优选在305与420mOsmol/kg之间，根据USP 785用蒸气压渗透压计型号5520(VaproTM)测量。
抗氧化剂
根据本发明的方法可以包括添加至少一种抗氧化剂。抗氧化剂可以是具有抗氧化作用的任何药学上可接受的物质。合适的抗氧化剂的例子是偏亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代亚硫酸钠、硫代甘油、硫代山梨糖醇、巯基乙酸、半胱氨酸(优选作为半胱氨酸盐酸盐)、n-乙酰半胱氨酸、柠檬酸、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、维生素E的亲水性衍生物、维生素E的亲脂性衍生物(例如维生素E乙酸酯)、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、叔丁基氢醌(TBHQ)、单硫代甘油、没食子酸丙酯、组氨酸、辅酶Q10、生育三烯酚、类胡萝卜素、醌类、生物类黄酮、多酚类、抗坏血酸(维生素C)和抗坏血酸衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯、异抗坏血酸)和尿酸。
以相对于乳剂的总重量的0.001％至0.5％、优选0.01％至0.3％的浓度使用抗氧化剂。
抗氧化剂优选选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚及其混合物。
抗氧化剂最优选是α-生育酚。
以相对于乳剂的总重量的0.01％至0.3％、特别优选0.05％至0.2％的浓度使用α-生育酚。
用于设定pH值的物质
根据本发明的方法可以包括添加至少一种用于设定pH值的物质。
用于设定pH值的物质可以是任何药学上合适的酸或碱。
合适的酸是柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸(HCl)。
酸优选是稀盐酸，特别优选0.1M或1M盐酸。
合适的碱是碱性碱和碱土碱。
碱优选是氢氧化钠，并且以水溶液的形式(苛性钠)使用。
用于设定pH值的物质最优选是0.1M或1M苛性钠。
防腐剂
根据本发明的方法可以包括添加至少一种药学上可接受的防腐剂。
合适的防腐剂是对羟基苯甲酸以及对羟基苯甲酸的衍生物和盐、山梨酸以及山梨酸的衍生物和盐、苯甲醇、氯丁醇、硫柳汞、氯己定及其盐、苯基汞盐、氯甲酚、乙二胺四乙酸及其盐、和苯氧乙醇。
以相对于乳剂的总重量的0.001％至2.0％的浓度使用它们。
防腐剂优选是乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐，并且以相对于乳剂的总重量的0.05％至0.8％、优选0.1％至0.7％的浓度使用。
容器
在灭菌之前或之后将根据本发明的方法产生的乳剂填充到合适的容器中。
合适的容器是瓶、注射筒、安瓿、小瓶、罐或袋。它们可以由任何合适的材料(例如玻璃、金属、复合材料或塑料)组成，并且如果适用，例如用塑料或硅酮包被。
合适的容器优选是玻璃或塑料的瓶、玻璃或塑料的注射筒、玻璃或塑料的小瓶或塑料袋。
也可以在进一步加工之前将根据本发明的方法的步骤d)中获得的乳剂填充到合适的容器中。
合适的容器包括例如钢、不锈钢或塑料的无菌中型散装容器。
步骤a)
提供油相包括将不同的油混合(如果使用油的混合物)，以及任选地添加至少一种乳化剂和/或至少一种助乳化剂和/或至少一种抗氧化剂。
提供油相还可以包括添加溶解、悬浮或分散优选溶解于油相中的至少一种药物，优选亲脂性药物。
亲脂性药物可以例如是氯维地平、多西紫杉醇、紫杉醇、地塞米松、地西泮、环孢菌素、依托咪酯、氟比洛芬、布比卡因、两性霉素B或丙泊酚。
在优选的实施方案中，将丙泊酚添加到油相中。
提供油相还可以包括添加溶解、悬浮或分散优选溶解于油相中的至少一种维生素或一种维生素衍生物，优选亲脂性维生素或亲脂性维生素衍生物。亲脂性维生素是维生素A、D、E和K。亲脂性衍生物是例如抗坏血酸棕榈酸酯。
油相优选是通过搅拌和加热提供的。
优选将油相加热至40℃至90℃、优选50℃至80℃。
如果将乳化剂添加到油相中，则优选将其加热至在70℃与80℃之间的温度以便于促进/加速乳化剂和/或助乳化剂的溶解/分散。
如果将乳化剂添加到水相1中，则优选将油相加热至在50℃与60℃之间的温度，使得在步骤c)中，所述油相具有与水相1相同的温度。
步骤b)
步骤b)中提供的所述水相1提供了所述乳剂中包含的水的总量的不多于70％、优选不多于50％、特别优选不多于30％并且最优选不多于20％。
水相1优选提供所述乳剂中包含的水的总量的不少于1％、2％或3％。
提供水相1可以包括将水与至少一种乳化剂混合和/或至少一种助乳化剂和/或至少一种防腐剂混合。
它还可以包括将pH值优选设定为在6.0与10.0之间、特别是在7.0与9.0之间、特别优选在8.0与9.0之间的值。
另外，提供水相1可以包括添加至少一种药学上可接受的等渗剂。等渗剂的浓度不应超过相对于水相1的总重量的18％、优选15％、特别优选14.3％。
提供水相1还可以包括添加溶解、悬浮或分散优选溶解于水相1中的至少一种药物，优选水溶性药物。
提供水相1还可以包括添加溶解、悬浮或分散优选溶解于水相1中的至少一种维生素，优选至少一种水溶性维生素。水溶性维生素是维生素B1、B2、B6、B12、叶酸、生物素和维生素C。
水相1优选是通过搅拌和加热提供的。搅拌工具可以是内部或外部高剪切混合器(例如，来自公司IKA或Ystral的转子-定子系统)。
优选将水相1加热至40℃至90℃、特别优选50℃至80℃。
如果将乳化剂添加到油相中，则优选将水相1加热至在70℃与80℃之间的温度，使得在步骤c)中，所述水相1具有与油相相同的温度。
如果将乳化剂添加到水相1中，则优选将水相1加热至在50℃与60℃之间的温度以便于促进/加速乳化剂和/或助乳化剂的溶解/分散。
步骤c)
通过将步骤a)中提供的所述油相与步骤b)中提供的所述水相1混合提供预乳剂。混合优选通过搅拌进行。搅拌工具可以是内部或外部高剪切混合器(例如，来自公司IKA或Ystral的转子-定子系统)。
可以将乳剂在乳剂形成期间通过输入剪切能量进行加热。温度保持(例如经由热交换器)优选在50℃至65℃之间。
步骤d)
根据本发明，在步骤d)中通过高压匀浆化、超声处理或借助逆喷式分散器产生乳剂。优选通过高压匀浆化产生乳剂。
匀浆化优选在40℃至70℃、特别优选40℃至60℃、最优选50℃至60℃的温度下进行。
高压匀浆化可以借助所有常规的高压匀浆器(例如使用来自公司GEA的Ariete类型的设备)进行。
高压匀浆化优选在2阶段高压匀浆器中(优选在阶段1中在350至600巴下并且在阶段2中在0至150巴下)进行多个优选4至6个循环。
步骤e)
提供水相2可以包括将水与至少一种药学上可接受的等渗剂和/或至少一种用于设定pH值的物质和/或至少一种药学上可接受的防腐剂和/或至少一种助溶剂混合。
它还可以包括将pH值优选设定为在6.0与10.0之间、特别是在7.0与9.0之间、特别优选在8.0与9.0之间的值。
还可以将至少一种药物或维生素，优选水溶性药物或水溶性维生素添加到水相2中。将药物和/或维生素溶解、悬浮或分散，优选溶解于水相2中。水溶性维生素是维生素B1、B2、B6、B12、叶酸、生物素和维生素C。
水相1优选是通过搅拌提供的。搅拌工具可以是内部或外部高剪切混合器(例如，来自公司IKA或Ystral的转子-定子系统)。
优选将水相2调温至5℃至25℃、特别优选10℃至20℃、最优选10℃至15℃。
步骤f)
通过以下方式在步骤f)中产生乳剂：将步骤d)中获得的乳剂与步骤e)中提供的水相2混合，优选通过将所述乳剂添加到水相2(其优选储存在合适的罐/器皿中)中来混合。
优选通过用内部螺旋桨搅拌器搅拌来产生乳剂。
乳剂优选用氮气充气，使得乳剂的氧含量优选低于0.5mg/l。
步骤g)
乳剂可以使用所有合适的方法(例如通过辐射、高压蒸汽灭菌或充气)灭菌。
灭菌优选通过高压蒸汽灭菌进行。高压蒸汽灭菌优选在2巴的压力和116℃至123℃的温度下进行8至21分钟。
在高压蒸汽灭菌之前，优选将乳剂填充到上述合适的容器中的一种中。
实施方案
1.一种用于产生水包油乳剂的方法，所述水包油乳剂包含水相和相对于所述乳剂的总重量的1％至40％、优选5％至30％、最优选10％至30％的油相，其中所述方法包括以下步骤：
a)提供油相，所述油相包含一种或多种油和任选地至少一种药学上可接受的抗氧化剂和/或至少一种药学上可接受的助乳化剂，
b)提供水相1，所述水相1包含水、任选地至少一种药学上可接受的助乳化剂和/或至少一种用于设定pH值的物质和/或至少一种药学上可接受的防腐剂和/或至少一种药学上可接受的等渗剂，
其中所述等渗剂以相对于所述水相1的总重量的至多18％、优选15％、特别优选至多14.3％的浓度存在，
c)通过将步骤a)中提供的所述油相与步骤b)中提供的所述水相1混合产生预乳剂，
d)通过将步骤c)中提供的所述预乳剂匀浆化产生第一乳剂，
e)提供水相2，所述水相2包含水、任选地至少一种药学上可接受的等渗剂和/或至少一种用于设定pH值的物质和/或至少一种药学上可接受的防腐剂，
f)通过将步骤d)中提供的所述第一乳剂与步骤e)中提供的所述水相2混合产生所述乳剂，以及
g)将步骤f)中获得的乳剂进行灭菌，
其中在灭菌之前或之后将所述乳剂填充到合适的容器中，
其中在步骤a)和/或步骤b)中添加至少一种药学上可接受的乳化剂，并且
其中步骤b)中提供的所述水相1提供了所述乳剂中包含的水的总量的不多于70％、优选不多于50％、特别优选不多于30％并且最优选不多于20％。
2.根据实施方案1所述的方法，其中所述乳剂被提供用于肠胃外施用，并且其中用于在步骤b)和e)中提供所述水相的水优选是注射用水(WFI)。
3.根据实施方案1或2所述的方法，其中以相对于所述乳剂的总重量的0.1％至5％的浓度添加所述药学上可接受的乳化剂。
4.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中所述药学上可接受的乳化剂是卵磷脂。
5.根据实施方案4所述的方法，其中在步骤a)中添加所述卵磷脂。
6.根据实施方案4所述的方法，其中在步骤b)中添加所述卵磷脂。
7.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中所述药学上可接受的助乳化剂是油酸钠并且在步骤b)中添加。
8.根据实施方案1至6中的一项所述的方法，其中所述药学上可接受的助乳化剂是油酸并且在步骤a)中添加。
9.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中所述水包油乳剂包含药学上可接受的等渗剂。
10.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中所述药学上可接受的等渗剂是多元醇，优选甘油。
11.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中在步骤b)中添加所述药学上可接受的等渗剂。
12.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中在步骤b)和步骤e)中添加所述药学上可接受的等渗剂。
13.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中仅在步骤e)中添加所述等渗剂。
14.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中所述油相包含选自以下的一种或多种油：动物油、微生物产生的油、藻油、真菌油、合成或部分合成油和植物油。
15.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中所述乳剂包含相对于所述乳剂的总重量的10％或20％的油相。
16.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中所述油相包含至少一种植物油和/或至少一种动物油。
17.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中所述油相包含大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、结构化脂质、鱼油、鱼油提取物、磷虾油或其混合物。
18.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中所述油相包含大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、鱼油、鱼油提取物或其混合物。
19.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中所述油相包含大豆油、中链甘油三酯、橄榄油和鱼油。
20.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中所述油相包含相对于所述油相的总重量的25％至35％、优选30％的大豆油，25％至35％、优选30％的中链甘油三酯，20％至30％、优选25％的橄榄油，以及10％至20％、优选15％的鱼油。
21.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中在步骤b)和/或步骤e)中将所述pH值用NaOH设定至在6.0与10.0之间、优选在7.0与9.0之间、特别优选在8.0与9.0之间的值。
22.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中在步骤d)中匀浆化后的第一乳剂以及在步骤f)中获得并在步骤g)中灭菌之后的乳剂中的油滴的平均直径在100与500nm之间、优选在150与450nm之间。
23.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中步骤d)中匀浆化后的第一乳剂以及在步骤f)中获得并在步骤g)中灭菌之前和之后的乳剂的PFAT5值低于0.05％、优选低于0.04％、特别优选低于0.03％并且最优选低于0.02％。
24.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中在步骤d)中匀浆化后的第一乳剂以及在步骤f)中获得并在步骤g)中灭菌之前和之后的乳剂的平均PFAT5值低于0.035％、优选低于0.030％、特别优选低于0.025％、更优选低于0.020％、甚至更优选低于0.015％并且最优选低于0.010％。
25.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中在步骤a)和/或步骤b)和/或步骤e)和/或步骤f)中添加至少一种药物和/或至少一种维生素，其中在步骤a)中添加的所述药物和/或在步骤a)中添加的所述维生素优选是亲脂性的，并且在步骤b)和/或e)中添加的所述药物和/或在步骤b)和/或e)中添加的所述维生素优选是水溶性的。
26.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中，在步骤a)中，向所述油相添加药物，优选亲脂性药物，特别优选选自以下的亲脂性药物：氯维地平、多西紫杉醇、紫杉醇、地塞米松、地西泮、环孢菌素、依托咪酯、氟比洛芬、布比卡因、两性霉素B或丙泊酚，最优选丙泊酚。
27.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中步骤d)中的所述匀浆化在两阶段高压匀浆器中进行4至6个循环，并且其中在350至600巴下的阶段1中以及在0至150巴下的阶段2中进行匀浆化。
28.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中将步骤a)中提供的所述油相和步骤b)中提供的所述水相1调温至40℃至90℃、优选调温至50℃至80℃，然后在步骤c)中产生所述预乳剂。
29.根据实施方案28所述的方法，其中将步骤a)中提供的所述油相和步骤b)中提供的所述水相1调温至70℃至80℃，然后在步骤c)中产生所述预乳剂。
30.根据实施方案28所述的方法，其中将步骤a)中提供的所述油相和步骤b)中提供的所述水相1调温至55℃至65℃，然后在步骤c)中产生所述预乳剂。
31.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中将步骤e)中的所述水相2调温至5℃至25℃、优选调温至10℃至20℃、特别优选调温至10℃至15℃。
32.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中将所述乳剂填充到合适的容器中，然后进行灭菌，并且其中所述灭菌优选通过高压蒸汽灭菌进行。
33.根据前述实施方案中的一项所述的方法，其中所述合适的容器是玻璃瓶、塑料或玻璃注射筒、或塑料袋。
34.一种水包油乳剂，所述水包油乳剂包含水相和相对于根据实施方案1至32中的一项所述的方法可获得的乳剂的总重量的1％至40％、优选5％至30％、最优选10％至30％的油相。
35.根据实施方案34所述的水包油乳剂，用作药物。
36.根据实施方案34或35所述的水包油乳剂，用于提供肠胃外营养。
37.根据实施方案1至30中的一项所述的方法的步骤d)中获得的水包油乳剂。
38.根据实施方案37所述的水包油乳剂用于根据实施方案1至33中的一项所述的方法的步骤e)、f)和g)的进一步加工的用途。
39.一种用于产生水包油乳剂的体系，所述水包油乳剂包含水相和相对于所述乳剂的总重量的1％至40％、优选5％至30％、最优选10％至30％的油相，所述体系包括
a)第一器皿以及用于混合和/或分散优选搅拌所述第一器皿中的组分的第一装置，所述第一器皿用于提供包含以下组分的油相：一种或多种优选选自动物油、微生物产生的油、藻油、真菌油、合成或部分合成油和植物油的油以及任选地至少一种药学上可接受的抗氧化剂和/或至少一种药学上可接受的助乳化剂，
b)第二器皿以及用于混合和/或分散优选搅拌所述第二器皿中的组分的第二装置，所述第二器皿用于提供包含以下组分的水相1：水、任选地至少一种药学上可接受的助乳化剂和/或至少一种用于设定pH值的物质和/或至少一种药学上可接受的防腐剂和/或至少一种药学上可接受的等渗剂，其中所述等渗剂以相对于所述水相1的总重量的至多18％、优选至多15％的浓度存在，
c)用于经由第一无菌过滤器接收来自所述第一器皿的组分并且经由第二无菌过滤器接收来自所述第二器皿的组分的罐，其中所述罐具有用于混合和/或分散的第三装置，以用于通过将来自所述第一器皿的油相和来自所述第二器皿的水相1混合来产生预乳剂，
d)匀浆器，优选高压匀浆器，以用于通过使所述预乳剂匀浆化产生第一乳剂，
e)储存罐以及(如果适用)用于混合优选搅拌所述储存罐中的组分的第三装置，所述储存罐用于提供包含以下组分的水相2：水、任选地至少一种药学上可接受的等渗剂和/或至少一种用于设定pH值的物质和/或至少一种药学上可接受的防腐剂，
f)用于将所述乳剂转移至所述储存罐的装置，以通过将来自所述匀浆器的第一乳剂与来自所述储存罐的水相2混合来产生乳剂，以及
g)用于将所述乳剂灭菌的装置，
h)用于在灭菌之前或之后将所述乳剂填充到合适的容器中的装置，其中在所述第一器皿和/或所述第二器皿中添加至少一种药学上可接受的乳化剂，并且其中所述第二器皿中提供的水相1提供了所述乳剂中包含的水的总量的不多于70％、优选不多于50％、特别优选不多于30％并且最优选不多于20％。
实施例
实施例1
在一系列测试中测定可以将水相1减少为多至多少相体积比(相对于水相1和油相的总量而言内相(在这里因此是油相)的量)以及什么影响等渗剂(在这里为甘油)的浓度。
测试I中进行的方法对应于已知的标准方法。
Figure BDA0003701168270000181
表1
油(根据实施例2或3的大豆油、MCT、橄榄油和鱼油的混合物)已经调温至55℃至60℃，添加抗氧化剂(α-生育酚)并且搅拌另外的15分钟。
与此平行，将表1中指示的注射用水(WFI)的量、表中指示的甘油的量和设定pH值为8.5至8.75所需的苛性钠的量各自称重在另一个器皿中，调温至55℃至65℃，并且相继添加乳化剂(蛋卵磷脂)和助乳化剂(油酸钠)并且分散在WFI中(水相1)。
将加热的油相经由无菌过滤器掺入水相1中并且混合另外的30分钟。
将剩余的WFI和甘油(水相2)以表1中指示的量储存在罐中并且调温至5℃至15℃。
将预乳剂用来自公司Microfluidics的MF-110F微流化器进行高压匀浆化(在400/100巴下4个循环)，并且添加至具有WFI或多元醇/WFI混合物的储存罐中。
出乎意料地发现，可以将水相1减少为至少多至0.67的相体积比(测试IV)。在匀浆化步骤中，用在水相1中20％的甘油浓度的情况下，乳剂形成失败。
在乳化步骤中，用在水相1中多至14.3％的甘油浓度的情况下(测试IV)，乳剂形成成功。因此，乳化步骤中的多元醇浓度应低于相对于水相1的总重量的18％、优选低于15％。
实施例2
使用表2中所指示的原材料，根据常规的生产方法(A)产生157个批次的乳剂，并且根据本发明的方法(B)产生156个批次。
方法A)
将大豆油、MCT油、橄榄油和鱼油合并并且调温至55℃至60℃；然后添加抗氧化剂(α-生育酚)，并且将其搅拌另外的15分钟。
与此平行，将240kg WFI和设定8.5至8.75的pH值所需的苛性钠的量称重在另一个器皿中，调温至55℃至65℃，并且相继添加甘油、蛋卵磷脂和油酸钠并且分散在WFI中(水相1)。
将加热的油相经由无菌过滤器掺入水相1中并且混合另外的30分钟。
将原乳剂用来自公司APV的Rannie 12.51H高压匀浆器进行高压匀浆化(在400/100巴下4个循环)。然后，将pH值重新设定为在8.5至8.75之间的值，并且还设定含水量。
Figure BDA0003701168270000191
Figure BDA0003701168270000201
表2
方法B)
将大豆油、MCT油、橄榄油和鱼油合并并且调温至55℃至60℃；然后添加抗氧化剂，并且将其搅拌另外的15分钟。
与此平行，将148.50kg WFI和设定8.5至8.75的pH值所需的苛性钠的量称重在另一个器皿中，调温至55℃至65℃，并且相继添加甘油、蛋卵磷脂和油酸钠并且分散在WFI(水相1)中。
将加热的油相经由无菌过滤器掺入水相1中并且混合另外的30分钟。
将剩余的WFI储存在罐中并且调温至5℃至15℃。
将预乳剂用来自公司APV的Rannie 12.51H高压匀浆器进行高压匀浆化(在400/100巴下4个循环)，并且添加至具有甘油/WFI混合物的储存罐中。然后，设定pH值和含水量。
测定每个批次的PFAT5值。
得出以下平均值和标准偏差：
平均PFAT5(方法A，n＝157)：0.035±0.021
平均PFAT5(方法B，n＝156)：0.006±0.004
因此，根据本发明的方法显著降低了平均PFAT5值(还参见图1)。
根据本发明的方法生产的批次均不必被破坏，因为它们具有多于0.05％的PFAT5值。特别地，根据本发明的方法产生的批次均不具有大于0.017％的PFAT5值。
平均液滴直径(D50)没有不同。然而，根据本发明的方法B导致平均液滴直径的较小偏差。
已经测量了以下液滴尺寸(指示平均值和标准偏差)：
D50(方法A)：351nm±18nm
D50(方法B)：353nm±6nm
实施例3
Figure BDA0003701168270000202
Figure BDA0003701168270000211
表3
将大豆油、MCT油、橄榄油和鱼油合并并且调温至55℃至60℃；然后添加抗氧化剂，并且将其搅拌另外的15分钟。
与此平行，将115kg WFI和设定8.5至8.75的pH值所需的苛性钠的量称重在另一个器皿中，调温至55℃至65℃，并且相继添加蛋卵磷脂和油酸钠并且分散在WFI中(水相1)。
将加热的油相经由无菌过滤器掺入水相1中并且混合另外的30分钟。
将甘油和剩余的WFI(水相2)储存在罐中并且调温至5℃至15℃。
将预乳剂用来自公司APV的Rannie 12.51H高压匀浆器进行高压匀浆化(在400/100巴下4个循环)，并且添加至具有甘油/WFI混合物的储存罐中。
然后，设定pH值和含水量。
就在产生后，平均液滴直径为360nm(D50)，PFAT5值为0.006％，并且非酯化脂肪酸(NEFA)的含量为2.0mEq/L。
实施例4
Figure BDA0003701168270000212
Figure BDA0003701168270000221
表4
将大豆油、MCT油、油酸和丙泊酚合并，调温至55℃至65℃并且搅拌15分钟。
与此平行，将99kg WFI和设定8.0至8.75的pH值所需的苛性钠的量称重在另一个器皿中，调温至55℃至65℃，并且添加蛋卵磷脂并且分散在WFI中(水相1)。
将加热的油相经由无菌过滤器掺入水相1中并且混合另外的30分钟。
将甘油和剩余的WFI(水相2)储存在罐中并且调温至5℃至15℃。
将预乳剂用来自公司Microfluidics的MF-110F微流化器进行高压匀浆化(在400/100巴下4个循环)，并且添加至具有甘油/WFI混合物的储存罐中。
然后，设定pH值(至8.2)和含水量。平均液滴直径为236nm(D50)。
实施例5
原料 量(kg)
注射用水(WFI) 76.00
EDTA 0.06
甘油 22.50
油酸钠 0.30
蛋卵磷脂 12.00
NaOH 1M 适量
大豆油 100.00
丙泊酚 10.00
WFI 添加至1000
氮气 适量
表5
将大豆油调温至73℃至77℃。分批添加蛋卵磷脂并且搅拌另外的15分钟直至所有蛋卵磷脂溶解。
与此平行，将76kg WFI和设定8.5至9.5的pH值所需的苛性钠的量称重在另一个器皿中，并且调温至73℃至77℃。然后添加EDTA以及油酸钠并且溶解(水相1)。
将加热的油相经由无菌过滤器掺入水相1中并且混合另外的30分钟。
将甘油和剩余的WFI(水相2)储存在罐中并且调温至5℃至15℃。
将预乳剂用来自公司Microfluidics的MF-110F微流化器进行高压匀浆化(在490/0巴下6个循环)，并且添加至具有甘油/WFI混合物的储存罐中。
然后，设定含水量和pH值。
平均液滴直径为267nm(D50)。
实施例6
Figure BDA0003701168270000231
表6
将大豆油调温至73℃至77℃。分批添加蛋卵磷脂并且搅拌另外的15分钟直至所有蛋卵磷脂溶解。
与此平行，将113 140kg WFI、0.30kg油酸钠和设定8.5至9.5的pH值所需的苛性钠的量称重在另一个器皿中，并且调温至73℃至77℃(水相1)。
将加热的油相经由无菌过滤器掺入水相1中并且混合另外的30分钟。
将甘油和剩余的WFI(水相2)储存在罐中并且调温至5℃至15℃。
将预乳剂用来自公司Microfluidics的MF-110F微流化器进行高压匀浆化(在560/120巴下6个循环)，并且添加至具有甘油/WFI混合物的储存罐中。
然后，设定含水量和pH值。
平均液滴直径为
Figure BDA0003701168270000241
图的描述
图1示出了根据实施例2获得的乳剂批次的PFAT5值(根据USP 729，方法2测定)的平均值(及标准偏差)。在这种情况下，灰色条代表根据方法A产生的批次的PFAT5值的平均值，而黑色条表示根据本发明的方法B产生的批次的PFAT5值的平均值。

Claims (30)

1.一种用于产生水包油乳剂的方法，所述水包油乳剂包含水相和相对于所述乳剂的总重量的1％至40％、优选5％至30％、最优选10％至30％的油相，其中所述方法包括以下步骤
a)提供油相，所述油相包含一种或多种选自动物油、微生物产生的油、藻油、真菌油、合成或部分合成油和植物油的油，以及任选地药学上可接受的抗氧化剂和/或至少一种药学上可接受的助乳化剂，
b)提供水相1，所述水相1包含水和任选地至少一种药学上可接受的助乳化剂和/或至少一种用于设定pH值的物质和/或至少一种药学上可接受的防腐剂和/或至少一种药学上可接受的等渗剂，其中所述等渗剂以相对于所述水相的总重量的至多18％的浓度存在，
c)通过将步骤a)中提供的所述油相与步骤b)中提供的所述水相1混合产生预乳剂，
d)通过将步骤c)中提供的所述预乳剂匀浆化产生第一乳剂，
e)提供水相2，所述水相2包含水和任选地至少一种药学上可接受的等渗剂和/或至少一种用于设定pH值的物质和/或至少一种药学上可接受的防腐剂，
f)通过将步骤d)中提供的所述第一乳剂与步骤e)中提供的所述水相2混合产生所述乳剂，以及
g)将步骤f)中获得的乳剂进行灭菌，
其中在灭菌之前或之后将所述乳剂填充到合适的容器中，
其中在步骤a)和/或步骤b)中添加至少一种药学上可接受的乳化剂，并且
其中步骤b)中提供的所述水相1提供了所述乳剂中包含的水的总量的不多于30％、优选不多于20％。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述乳剂被提供用于肠胃外施用，并且其中用于在步骤b)和e)中提供所述水相1和水相2的水是注射用水(WFI)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中将所述药学上可接受的乳化剂以相对于所述乳剂的总重量的0.1％至5％的浓度添加。
4.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中所述药学上可接受的乳化剂是卵磷脂。
5.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中所述药学上可接受的助乳化剂是油酸钠并且在步骤b)中添加。
6.根据权利要求1至4中的一项所述的方法，其中所述药学上可接受的助乳化剂是油酸并且在步骤a)中添加。
7.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中所述水包油乳剂包含药学上可接受的等渗剂。
8.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中所述药学上可接受的等渗剂是多元醇，优选甘油。
9.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中在步骤b)中添加所述药学上可接受的等渗剂。
10.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中所述药学上可接受的等渗剂以相对于所述水相1的总重量的至多15％、优选至多14.3％的浓度存在于步骤b)中。
11.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中仅在步骤e)中添加所述等渗剂。
12.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中所述乳剂包含相对于所述乳剂的总重量的10％或20％的油相。
13.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中所述油相包含植物油和/或动物油。
14.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中所述油相包含大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、结构化脂质、鱼油、鱼油提取物、磷虾油或其混合物。
15.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中所述油相包含大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、鱼油、鱼油提取物或其混合物。
16.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中所述油相包含大豆油、中链甘油三酯、橄榄油和鱼油。
17.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中所述油相包含相对于所述油相的总重量的25％至35％、优选30％的大豆油，25％至35％、优选30％的MCT，20％至30％、优选25％的橄榄油，以及10％至20％、优选15％的鱼油。
18.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中在步骤b)和/或步骤e)中将所述pH值用NaOH设定至在6.0与10.0之间、优选在7.0与9.0之间、特别优选在8.0与9.0之间的值。
19.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中在步骤d)中获得的乳剂以及在步骤f)中获得并在步骤g)中灭菌之后的乳剂中的油滴的平均直径在100与500nm之间、优选在150与450nm之间。
20.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中在步骤d)中获得的乳剂以及在步骤f)中获得并在步骤g)中灭菌之前和之后的乳剂的PFAT5值低于0.05％、优选低于0.04％、特别优选低于0.03％并且最优选低于0.02％。
21.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中在步骤d)中获得的乳剂以及在步骤f)中获得并在步骤g)中灭菌之前和之后的乳剂的平均PFAT5值低于0.035％、优选低于0.030％、特别优选低于0.025％、更优选低于0.020％、甚至更优选低于0.015％并且最优选低于0.010％。
22.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中在步骤a)和/或步骤b)和/或步骤e)和/或步骤f)中添加一种或多种药物和/或一种或多种维生素。
23.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中将药物丙泊酚添加至步骤a)中的所述油相中。
24.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中步骤d)中的高压匀浆化在两阶段高压匀浆器中进行4至6个循环，并且其中在350至600巴下的阶段1中以及在0至150巴下的阶段2中进行匀浆化。
25.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中将步骤a)中提供的所述油相和步骤b)中提供的所述水相1调温至40℃至90℃、优选调温至50℃至80℃，然后在步骤c)中产生所述预乳剂。
26.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中将步骤e)中提供的所述水相2调温至5℃至25℃、优选调温至5℃至20℃、特别优选调温至10℃至15℃。
27.根据前述权利要求中的一项所述的方法，其中将所述乳剂填充到合适的容器中，优选玻璃瓶、塑料注射筒或塑料袋中，然后进行灭菌并且其中所述灭菌优选通过高压蒸汽灭菌进行。
28.一种水包油乳剂，所述水包油乳剂包含水相和相对于根据权利要求1至27中的一项所述的方法获得的乳剂的总重量的1％至40％、优选5％至30％、最优选10％至30％的油相。
29.根据权利要求28所述的水包油乳剂，用作药物或用于提供肠胃外营养。
30.根据权利要求1至25中的一项所述的方法的步骤d)中获得的水包油乳剂。
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